JP2002012587A

JP2002012587A - 芳香族含窒素六員環化合物

Info

Publication number: JP2002012587A
Application number: JP2000277652A
Authority: JP
Inventors: Koichiro Yamada; 幸一郎山田; Kenji Matsuki; 健司松木; Kenji Omori; 謙司大森; Kohei Yoshikawa; 公平吉川
Original assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Current assignee: Tanabe Seiyaku Co Ltd
Priority date: 1999-09-16
Filing date: 2000-09-13
Publication date: 2002-01-15
Anticipated expiration: 2020-09-13
Also published as: JP3637961B2

Abstract

(57)【要約】【課題】優れた選択的ＰＤＥＶ阻害作用を示すた
め、陰茎勃起不全等の予防・治療薬として有用である芳
香族含窒素六員環化合物を提供する。【解決手段】一般式(Ｉ) 【化１】 (式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環式
基、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル基、式：
−ＮＨ−Ｑ−Ｒ³(式中、Ｒ³は置換されていてもよい含
窒素複素環式基、Ｑは低級アルキレン基又は単結合を表
す)で示される基又は式：−ＮＨ−Ｒ⁴(式中、Ｒ⁴は置換
されていてもよいシクロアルキル基を表す)で示される
基、Ｒ²は置換されていてもよいアリール基、Ｙ及びＺ
は一方が式：＝ＣＨ−であり、他方が式：＝Ｎ−を表
す)で示される芳香族含窒素六員環化合物又はその薬理
的に許容し得る塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明はｃＧＭＰ特異的ホス
ホジエステラーゼ(ＰＤＥ)阻害作用(ＰＤＥＶ阻害作
用)を有し医薬として有用な新規芳香族含窒素六員環化
合物及びその製法に関する。

【０００２】

【従来の技術】一般に、細胞内セカンドメッセンジャー
であるｃＧＭＰは、生体内の組織に広く分布するホスホ
ジエステラーゼにより分解され不活性化されるが、該Ｐ
ＤＥ活性を阻害すると、細胞内のｃＧＭＰの濃度が上昇
し、その結果、種々の薬理作用、例えば、血管平滑筋弛
緩作用、気管支平滑筋弛緩作用、血小板凝集抑制作用等
が発現することが知られている。また、このようなｃＧ
ＭＰ特異的ＰＤＥ阻害作用(即ち、ＰＤＥＶ阻害作用)
を有する化合物は、ｃＧＭＰ系シグナル伝達の機能障害
に起因する各種疾患、例えば、高血圧症、狭心症、心筋
梗塞、慢性及び急性心不全、肺高血圧症(ＷＯ９６／０
５１７６等)、前立腺肥大(オーストラリア特許公開９９
５５９７７)等の治療に有用であることが知られてお
り、更に女性性機能不全〔Vemulapalli ら、ライフ・サ
イエンシーズ、第６７巻、第２３−２９頁(２０００年)
(Life Sciences)〕、糖尿病性胃不全麻痺〔Watkins
ら、ジャーナル・オブ・クリニカル・インベスティゲー
ション、第１０６巻、第３７３−３８４頁(２０００年)
(J. Clin. Invest.)〕、アカラシア〔Bortolotti ら、
ガストロエンテロロジー、第１１８巻、第２５３−２５
７頁(２０００年) (Gastroenterology)〕、下痢〔Mule
ら、ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロ
ジー、第１２７巻、第５１４−５２０頁(１９９９年)
(Br. J. Pharmacol.)〕、便秘〔Bakre ら、ジャーナル
・オブ・セルラー・バイオケミストリー、第７７巻、第
１５９−１６７頁(２０００年) (J. Cell. Bioche
m.)〕、喘息〔Turner ら、ブリティッシュ・ジャーナル
・オブ・ファーマコロジー、第１１１巻、第１１９８−
１２０４頁(１９９４年) (Br. J. Pharmacol.)〕の治療
に用いうる可能性も報告されている。

【０００３】更に、ＰＤＥＶ阻害作用を有する１−
〔４−エトキシ−３−(６,７−ジヒドロ−１−メチル−
７−オキソ−３−プロピル−１Ｈ−ピラゾロ〔４,３−
ｄ〕ピリミジン−５−イル)フェニルスルホニル〕−４
−メチルピペラジン〔一般名；シルデナフィル(Sildena
fil)〕が陰茎勃起不全等の疾患の治療に有用であること
も報告されている〔Boolell ら、ザ・ジャーナル・オブ
・ウロロジーサプリメント、第１５５巻、第５号、第
４９５Ａ頁７３９ (１９９６年) (The Journal of Urol
ogy, Supplement)、Terrett ら、バイオオルガニック・
アンド・メディシナル・ケミストリー・レターズ、第６
巻、第１５号、第１８１９頁 (１９９６年) (Bioorgani
c & Medicinal Chemistry Letters) 及びBallard ら、
ブリティシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー
プロシーディング・サプリメント、第１１８巻、１５３
Ｐ (１９９６年) (British Journal of Pharmacology,
Proceeding Supplement)〕。

【０００４】しかしながら、シルデナフィルには、頭
痛、顔面紅潮、消化管障害、鼻炎、色覚異常及び勃起持
続症等の副作用があることも報告されている〔Irwin
ら、ザ・ニュー・イングラド・ジャーナル・オブ・メデ
ィシン、第３３８巻、第２０号、第１３９７−１４０４
頁 (１９９８年) (The New England Journal of Medici
ne)、Morales ら、インターナショナル・ジャーナル・
オブ・インポテンス・リサーチ、第１０巻、第２号、第
６９−７３頁 (１９９８年) (International Journal o
f Impotence Research) 及び Goldenberg、クリニカル
・セラピューティクス、第２０巻、第６号、第１０３３
−１０４８頁 (１９９８年) (Clinical Therapeutic
s)〕。

【０００５】また、イヌの実験において、シルデナフィ
ルは網膜組織の光応答の影響に関してＰＤＥＶＩ阻害
作用と相関していることが報告されており〔Morales
ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・インポテ
ンス・リサーチ、第１０巻、第２号、第６９−７３頁
(１９９８年) (International Journal of Impotence R
esearch)〕、一方、網膜のＰＤＥＶＩが視覚機能にお
いて重要な役割を奏していることも報告されている〔Mo
rales ら、インターナショナル・ジャーナル・オブ・イ
ンポテンス・リサーチ、第１０巻、第２号、第６９−７
３頁 (１９９８年)(International Journal of Impoten
ce Research) 及び Estrade ら、ヨーロピアン・ジャー
ナル・オブ・ファーマコロジー、第３５２巻、第１５７
−１６３頁(１９９８年) (European Journal of Pharma
cology)〕。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、優れたホス
ホジエステラーゼＶ(ＰＤＥＶ)阻害作用を有し、かつ
副作用の少ない陰茎勃起不全の予防・治療薬として有用
な新規芳香族含窒素六員環化合物を提供するものであ
る。更に、本発明は、このような新規芳香族含窒素六員
環化合物の製法をも提供するものである。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明は、一般式(Ｉ)

【化２９】 (式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環式
基、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ (式中、Ｒ³は置換されていてもよい含窒素複素環式基、
Ｑは低級アルキレン基又は単結合を表す)で示される基
又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ (式中、Ｒ⁴は置換されていてもよいシクロアルキル基を
表す)で示される基、Ｒ²は置換されていてもよいアリー
ル基、Ｙ及びＺは一方が式：＝ＣＨ−であり、他方が
式：＝Ｎ−を表す)で示される芳香族含窒素六員環化合
物又はその薬理的に許容し得る塩及びその製法である。

【０００８】

【発明の実施の形態】本発明の化合物(Ｉ)において、環
Ａで示される「置換されていてもよい含窒素複素環式
基」の含窒素複素環式基としては、５〜１０員単環式も
しくは二環式含窒素複素環式基、より具体的には、５〜
６員の単環式含窒素複素環式基及び８〜１０員の二環式
含窒素複素環式基があげられ、さらに具体的には、ピロ
リジニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、モルホリ
ノ基等の５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基、
イミダゾリル基、ピロリル基等の５〜６員の芳香族単環
式含窒素複素環式基、６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ
[３,４−ｂ]ピリジン−６−イル基、５,６,７,８−テト
ラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル基、
５,６,７,８−テトラヒドロ−１,７−ナフチリジン−７
−イル基、１,２,３,４−テトラヒドロ−２−イソキノ
リニル基、１Ｈ−２,３,４,５,６,７−ヘキサヒドロピ
ラゾロ[４,３−ｃ]ピリジン−５−イル基、４,５,６,７
−テトラヒドロチアゾロ[５,４−ｃ]ピリジン−６−イ
ル基、５,６,７,８−テトラヒドロピリド[４,３−ｄ]ピ
リミジン−６−イル基、４,５,６,７−テトラヒドロ−
３Ｈ−イミダゾ[４,５−ｃ]ピリジン−３−イル基等の
二環式含窒素複素環式基が挙げられる。

【０００９】Ｒ³で示される「置換されていてもよい含
窒素複素環式基」における含窒素複素環式基としては、
５〜６員の単環式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二
環式含窒素複素環式基があげられ、具体的には、モルホ
リニル基、ピペラジニル基、ピペリジル基、チアジアゾ
リル基、ジヒドロピリミジニル基、ジヒドロピラゾリル
基等の５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基や、
ピリミジニル基、ピリダジニル基、ピリジル基、ピラゾ
リル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、チアゾリル
基、ピラジニル基等の５〜６員の芳香族単環式含窒素複
素環式基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、ジヒドロ
ベンゾオキサゾリル基等の８〜１０員の二環式含窒素複
素環式基があげられる。

【００１０】環Ａ及びＲ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」の置換基としては、(１)低級
アルキル基、(２)水酸基置換低級アルキル基、(３)ホル
ミル基、(４)オキソ基、(５)アミノ基、(６)ジ低級アル
キルアミノ基、(７)水酸基、(８)低級アルコキシ基、
(９)低級アルコキシカルボニル基、(１０)低級アルコキ
シ置換低級アルカノイル基、(１１)低級アルカノイル
基、(１２)シアノ基置換低級アルキル基、及び(１３)
(ｉ)ハロゲン原子と低級アルコキシ基とで置換されたベ
ンジルアミノ基及び(ｉｉ)水酸基置換シクロアルキルカ
ルバモイル基で置換されたピリミジニル基、等があげら
れる。

【００１１】Ｒ²で示される「置換されていてもよいア
リール基」のアリール基としては、５〜１０員単環もし
くは二環式芳香族炭化水素基があげられ、具体的には、
フェニル基、ナフチル基等があげられる。

【００１２】Ｒ²で示される「置換されていてもよいア
リール基」の置換基としては、例えば、低級アルコキシ
基、ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、水酸基、低級
アルキル基等があげられる。

【００１３】Ｒ¹で示される「置換されていてもよい低
級アルキル基」及びＲ⁴で示される「置換されていても
よいシクロアルキル基」の置換基としては、低級アルコ
キシ基、水酸基、モルホリニル基、低級アルキルスルホ
ニル基、ジ低級アルキルホスフィノ基、ジ低級アルキル
アミノ基、ピリミジニル基置換低級アルキルアミノ基、
ピリジル基、ピリジルアミノ基、低級アルキル基置換ピ
ペラジニル基及びピリミジニルオキシ基等があげられ
る。

【００１４】本明細書を通じて、低級アルキル基とは、
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等の炭素数１〜６の直鎖又
は分岐鎖アルキル基を意味する。低級アルコキシ基と
は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロピルオ
キシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブ
チルオキシ等の炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖アルコキ
シ基を意味する。シクロアルキル基とは、シクロプロピ
ル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
シクロヘプチル等の炭素数３〜８のシクロアルキル基を
意味する。低級アルキレン基とは、メチレン、エチレ
ン、トリメチレン等の炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖ア
ルキレン基を意味する。又ハロゲン原子とはフッ素原
子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。

【００１５】本発明の化合物(Ｉ)のうち、好ましい化合
物としては、一般式(Ｉ)において、環Ａで示される「置
換されていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素
複素環式基が、５〜６員の単環式含窒素複素環式基又は
８〜１０員の二環式含窒素複素環式基であり、前記の
「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換基
が、(１)低級アルキル基、(２)水酸基置換低級アルキル
基、(３)ホルミル基、(４)オキソ基、(５)アミノ基、
(６)水酸基、(７)低級アルコキシカルボニル基、及び
(８)(ｉ)ハロゲン原子と低級アルコキシ基とで置換され
たベンジルアミノ基及び(ｉｉ)水酸基置換シクロアルキ
ルカルバモイル基で置換されたピリミジニル基から選ば
れる基であり、Ｒ¹が低級アルコキシ基、水酸基、モル
ホリニル基、低級アルキルスルホニル基、ジ低級アルキ
ルホスフィノ基、ジ低級アルキルアミノ基、ピリミジニ
ル基置換低級アルキルアミノ基、ピリジル基、ピリジル
アミノ基及び低級アルキル基置換ピペラジニル基から選
ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が
５〜６員の単環式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二
環式含窒素複素環式基から選ばれる基であり、前記の
「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換基
が、低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、オキ
ソ基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカ
ノイル基及びシアノ基置換低級アルキル基から選ばれる
基であり、Ｒ⁴が水酸基、低級アルコキシ基及びピリミ
ジニルオキシ基から選ばれる基で置換されたシクロアル
キル基であり、Ｒ²が低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基、水酸基及び低級アルキル基か
ら選ばれる基で置換されたフェニル基である化合物があ
げられる。

【００１６】より具体的には、環Ａで示される「置換さ
れていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素
環式基が、式：

【化３０】で示される５〜６員の単環式含窒素複素環式基又は、
式：

【化３１】で示される前記５〜６員の単環式含窒素複素環式基に５
〜６員の環が縮合した二環式含窒素複素環式基であり、
Ｒ³で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式
基」の含窒素複素環式基が、式：

【化３２】で示される非芳香族含窒素複素環式基又は、式：

【化３３】で示される芳香族含窒素複素環式基である化合物があげ
られる。

【００１７】本発明の化合物(Ｉ)のうち、他の好ましい
化合物としては、一般式(Ｉ)において、環Ａで示される
「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含
窒素複素環式基が、５〜６員の単環式含窒素複素環式基
又は８〜１０員の二環式含窒素複素環式基であり、前記
の「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換基
が、低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、ホル
ミル基及びオキソ基から選ばれる基であり、Ｒ¹が低級
アルコキシ基及びモルホリニル基から選ばれる基で置換
されていてもよい低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」が、低級アルキル基で置換さ
れていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基であ
り、Ｒ⁴が水酸基及び低級アルコキシ基から選ばれる基
で置換されたシクロアルキル基であり、Ｒ²が低級アル
コキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる基で
置換されたフェニル基である化合物があげられる。

【００１８】より具体的には、環Ａで示される「置換さ
れていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素
環式基が、式：

【化３４】で示される５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基
又は、式：

【化３５】で示される前記５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環
式基に５〜６員の芳香族単環式含窒素複素環が縮合した
二環式含窒素複素環式基であり、Ｒ³で示される「置換
されていてもよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式
基が、式：

【化３６】で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、式：

【化３７】で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である化合物
があげられる。

【００１９】更に具体的には、環Ａが式：

【化３８】で示される基であり、Ｒ¹が低級アルキル基、低級アル
コキシ基置換低級アルキル基、モルホリニル基置換低級
アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³が、式：

【化３９】で示される基であり、Ｒ⁴が、式：

【化４０】で示される基であり、Ｒ²が、式：

【化４１】で示される基である化合物があげられる。

【００２０】本発明の化合物(Ｉ)のうち、より好ましい
化合物としては、一般式(Ｉ)において、環Ａで示される
「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における含
窒素複素環式基が、５〜６員の単環式含窒素複素環式基
又は８〜１０員の二環式含窒素複素環式基であり、前記
の「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換基
が、低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、ホル
ミル基及びオキソ基から選ばれる基であり、Ｒ¹が低級
アルコキシ基で置換された低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」が低級アルキル基で置換され
ていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基であ
り、Ｒ⁴が水酸基で置換されたシクロアルキル基であ
り、Ｒ²が低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ば
れる基で置換されたフェニル基である化合物があげられ
る。

【００２１】より具体的には、環Ａで示される「置換さ
れていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素
環式基が、式：

【化４２】で示される５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基
又は、式：

【化４３】で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式基が、式：

【化４４】で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、式：

【化４５】で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である化合物
があげられる。

【００２２】更に具体的には、環Ａが式：

【化４６】で示される基であり、Ｒ¹が低級アルコキシ基で置換さ
れた低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³が式：

【化４７】で示される基であり、Ｒ⁴が式：

【化４８】で示される基であり、Ｒ²が式：

【化４９】で示される基である化合物があげられる。

【００２３】本発明の化合物(Ｉ)のうち、さらに好まし
い化合物としては、一般式(Ｉ)において、環Ａで示され
る「置換されていてもよい含窒素複素環式基」における
含窒素複素環式基が、５〜６員の単環式含窒素複素環式
基又は８〜１０員の二環式含窒素複素環式基であり、前
記の「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換
基が水酸基置換低級アルキル基であり、Ｒ¹が式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」が低級アルキル基で置換され
ていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基であ
り、Ｒ²が低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ば
れる基で置換されたフェニル基である化合物があげられ
る。

【００２４】より具体的には、環Ａで示される「置換さ
れていてもよい含窒素複素環式基」における含窒素複素
環式基が、式：

【化５０】で示される５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基
又は、式：

【化５１】で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式基が、式：

【化５２】で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、式：

【化５３】で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である化合物
があげられる。

【００２５】更に具体的には、環Ａが式：

【化５４】で示される基であり、Ｒ¹が式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基であり、Ｒ³が式：

【化５５】で示される基であり、Ｒ²が式：

【化５６】で示される基である化合物があげられる。

【００２６】本発明の化合物(Ｉ)のうち、とりわけ好ま
しい化合物としては、Ｙが式：＝Ｎ−であり、Ｚが式：
＝ＣＨ−である化合物があげられる。

【００２７】本発明の化合物(Ｉ)のうち、薬効上好まし
い化合物としては、下記の群から選ばれる化合物又はそ
の薬理的に許容し得る塩が挙げられる。(Ｓ)−２−(２
−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−
ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；２−
(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン
−６−イル)−４−(３−シアノ−４−メトキシベンジル
アミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモ
イル]ピリミジン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロイ
ミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(トラ
ンス−４−メトキシシクロヘキシル)カルバモイル]ピリ
ミジン；２−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−
ｂ]ピリジン−６−イル)−４−(３−シアノ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−ヒド
ロキシシクロヘキシル)カルバモイル]ピリミジン；２−
(６,７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン
−６−イル)−４−(３−シアノ−４−メトキシベンジル
アミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイ
ル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバ
モイル]ピリミジン；２−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシメチ
ル−１−ピロリジニル]−４−(３−クロロ−４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−[Ｎ−[[(２Ｒ)−４−メチル−
２−モルホリニル]メチル]カルバモイル]ピリミジン；
２−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニ
ル]−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)
−５−[Ｎ−[[(２Ｓ)−４−メチル−２−モルホリニル]
メチル]カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒ
ドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ
−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(４−ピリ
ミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；２−(４−
メチル−３−オキソ−１−ピペラジニル)−４−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(トラ
ンス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]ピ
リミジン；２−(４−ホルミル−１−ピペラジニル)−４
−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
[Ｎ−(トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)カル
バモイル]ピリミジン；２−(５,６,７,８−テトラヒド
ロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４−(３
−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−
(トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイ
ル]ピリミジン；２−[シス−２,５−ビス(ヒドロキシメ
チル)−１−ピロリジニル]−４−(３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニル
メチル)カルバモイル]ピリミジン；２−(５,６,７,８−
テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミ
ジン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２
−ａ]ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエ
チル)カルバモイル]ピリミジン；２−(５,６,７,８−テ
トラヒドロ−１,７−ナフチリジン−７−イル)−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ
−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−アセチルピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメ
チル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(４−ピリダジニルメ
チル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒド
ロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(５−ピリミ
ジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−
(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３
−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−
(２−ピリジルメチル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)
−２−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]−
３−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
[２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル]ピラジン；
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−[(２−モルホリノエチル)カルボニル]ピリミジン；２
−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピ
ラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−[(４−メチル−２−モルホリ
ニル)メチル]カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−[Ｎ
−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]−３−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(２−ヒドロ
キシメチル−１−ピロリジニル)ピラジン；２−[Ｎ−
(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]−３−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(５,６,７,
８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−
イル)ピラジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−[(２−メトキシエチル)カルボニル]
ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−
ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ)−５−[Ｎ−(１,３,５−トリメチル−４−ピ
ラゾリル)カルバモイル]ピリミジン、又はその薬理学的
に許容し得る塩が挙げられる。

【００２８】本発明の化合物(Ｉ)のうち、より薬効上好
ましい化合物としては、下記の群から選ばれる化合物又
はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。(Ｓ)−２−
(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３
−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−
(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−[Ｎ−(４−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミ
ジン；２−(４−メチル−３−オキソ−１−ピペラジニ
ル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)
−５−[Ｎ−(トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシ
ル)カルバモイル]ピリミジン；２−(４−ホルミル−１
−ピペラジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−ヒドロキシシ
クロヘキシル)カルバモイル]ピリミジン；２−(５,６,
７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７
−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイ
ル]ピリミジン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミ
ダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４−(３−クロ
ロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モ
ルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；２−(５,
６,７,８−テトラヒドロ−１,７−ナフチリジン−７−
イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]
ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−
ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ)−５−[Ｎ−(５−ピリミジニルメチル)カルバ
モイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−ピリミジニ
ルメチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−[２−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル]ピラジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシ
メチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ)−５−[(２−メトキシエチル)カ
ルボニル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチ
ル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(１,３,５−トリメチル
−４−ピラゾリル)カルバモイル]ピリミジン、又はその
薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。

【００２９】本発明の化合物(Ｉ)のうち、他の薬効上好
ましい化合物としては、下記の群から選ばれる化合物又
はその薬理的に許容し得る塩が挙げられる。(Ｓ)−２−
(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３
−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−
(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジ
ン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−
ａ]ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメ
チル)カルバモイル]ピリミジン；２−(５,６,７,８−テ
トラヒドロ−１,７−ナフチリジン−７−イル)−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ
−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−[Ｎ−(５−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミ
ジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カル
バモイル]−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジルア
ミノ)−５−[２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニ
ル]ピラジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)
カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ)−５−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル)ピラジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−[Ｎ−(１,３,５−トリメチル−４−
ピラゾリル)カルバモイル]ピリミジン、又はその薬理学
的に許容し得る塩が挙げられる。

【００３０】本発明の化合物(Ｉ)のうち、特に薬効上好
ましい化合物としては、下記の化合物又はその薬理的に
許容し得る塩が挙げられる。(Ｓ)−２−(２−ヒドロキ
シメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニ
ルメチル)カルバモイル]ピリミジン、又はその薬理学的
に許容し得る塩、並びに２−(５,６,７,８−テトラヒド
ロ−１,７−ナフチリジン−７−イル)−４−(３−クロ
ロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モ
ルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン、又はその薬
理学的に許容し得る塩、及び(Ｓ)−２−(２−ヒドロキ
シメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(１,３,５−トリ
メチル−４−ピラゾリル)カルバモイル]ピリミジン、又
はその薬理学的に許容し得る塩が挙げられる。

【００３１】本発明の化合物(Ｉ)又はその薬理的に許容
し得る塩は、環Ａ、Ｒ¹及び／又はＲ²が不斉原子を有す
る場合、当該不斉原子に基づく光学異性体として存在し
うるが、本発明はこれらの光学異性体及びその混合物の
いずれをも含むものである。

【００３２】本発明の化合物(Ｉ)又はその薬理的に許容
し得る塩は、優れた選択的ＰＤＥＶ阻害作用を有するた
め、色覚異常等の副作用を実質的に示さず、陰茎勃起不
全の予防、治療に用いることができる。

【００３３】本発明の化合物(Ｉ)は、遊離の形でも、ま
た、薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に使用する
ことができる。化合物(Ｉ)の薬理的に許容し得る塩とし
ては、例えば塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩又は臭化水素酸塩
の如き無機酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、シュウ酸塩、ク
エン酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸
塩、トシル酸塩又はマレイン酸塩の如き有機酸塩等が挙
げられる。本発明の化合物(Ｉ)又はその塩は、その分子
内塩や付加物、それらの溶媒和物あるいは水和物等をい
ずれも含むものである。

【００３４】本発明の化合物(Ｉ)又はその薬理的に許容
し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することがで
き、また、錠剤、顆粒剤、細粒剤、丸剤、カプセル剤、
散剤、注射剤、吸入剤、バッカル製剤、舌下製剤、シロ
ップ剤、ドライシロップ剤、ゼリー剤、坐剤、軟膏剤、
エリキシル剤、リニメント剤、ローション剤、ドリンク
剤、点鼻剤、経皮製剤、口腔内速崩壊製剤等の慣用の医
薬製剤として用いることができる。これら医薬製剤は、
医薬上許容される賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、増
量剤等の添加剤と共に、常法により製剤化することによ
り調製される。本発明の化合物(Ｉ)又はその薬理的に許
容し得る塩の投与量は、投与方法、患者の年令、体重、
状態によっても異なるが、注射剤とすれば、通常、１日
当り約０.００１〜１００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０.１
〜１０ｍｇ／ｋｇ程度、経口剤とすれば、通常、１日当
り約０.１〜２００ｍｇ／ｋｇ、とりわけ約０.１〜８０
ｍｇ／ｋｇ程度とするのが好ましい。

【００３５】なお、本発明の化合物(Ｉ)又はその薬理学
的に許容しうる塩は、優れた選択的ＰＤＥＶ阻害作用
を有するので、前述した勃起不全のほかに、ｃＧＭＰ系
シグナル伝達の機能障害に起因する各種疾患(例えば、
肺高血圧症、糖尿病性胃不全麻痺、高血圧症、狭心症、
心筋梗塞、慢性及び急性心不全、女性性機能不全、前立
腺肥大、喘息、下痢、便秘、アカラシアなど)の予防・
治療にも適用できる。

【００３６】本発明によれば、化合物(Ｉ)は、下記[Ａ
法]〜[Ｆ法]によって製造することができる。 [Ａ法]本発明の化合物(Ｉ)のうち、Ｒ¹が式：−ＮＨ−
Ｑ−Ｒ³又は−ＮＨ−Ｒ⁴で示される基である化合物、即
ち、一般式(Ｉ−ａ)：

【化５７】 (但し、Ｒ¹¹は式：−ＮＨ−Ｑ−Ｒ³又は−ＮＨ−Ｒ⁴で
示される基を表し、他の記号は前記と同一意味を有す
る)で示される化合物は、一般式(ＩＩ)

【化５８】 (但し、Ｘ¹はハロゲン原子、Ｒ⁵はカルボキシル基の保
護基を表し、Ｒ⁹は置換されていてもよい低級アルキル
基又は置換されていてもよいアリール基、他の記号は前
記と同一意味を有する)で示される化合物と一般式(ＩＩ
Ｉ) Ｒ²−ＣＨ₂−ＮＨ₂ (ＩＩＩ) (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とを反応させ、得られる一般式(ＩＶ)

【化５９】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を酸化して一般式(Ｖ)

【化６０】 (但し、ｎは１又は２を表し、他の記号は前記と同一意
味を有する)で示されるスルホニル(又はスルフィニル)
化合物とし、さらに一般式(ＶＩ)

【化６１】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物又はその塩と反応させて一般式(ＶＩＩ)

【化６２】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物としたのち、カルボキシル基の保護基Ｒ⁵を脱離して
一般式(ＶＩＩＩ)

【化６３】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに一般式(ＩＸ−ａ) Ｒ¹¹−Ｈ (ＩＸ−ａ) (但し、Ｒ¹¹は前記と同一意味を有する)で示される化合
物と反応させることにより製造することができる。

【００３７】また、化合物(Ｉ−ａ)は、化合物(ＶＩＩ
Ｉ)をハロゲン化して一般式(Ｘ)

【化６４】 (但し、Ｘ²はハロゲン原子を表し、他の記号は前記と同
一意味を有する)で示される化合物としたのち、化合物
(ＩＸ−ａ)と反応させることによっても製造することが
できる。

【００３８】なお、上記化合物(ＶＩＩ)は、一般式(Ｘ
Ｉ)

【化６５】 (但し、Ｘ³及びＸ⁴はハロゲン原子を表し、他の記号は
前記と同一意味を有する)で示されるジハロゲノ化合物
を二酸化炭素で処理し、得られる一般式(ＸＩＩ)

【化６６】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物のカルボキシル基を保護して一般式(ＸＩＩＩ)

【化６７】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物としたのち、化合物(ＩＩＩ)と反応させて一般式(Ｘ
ＩＶ)

【化６８】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに化合物(ＶＩ)と反応させることによって
も製造することができる。

【００３９】また、上記化合物(ＸＩＶ)は、化合物(Ｖ)
を加水分解し、得られる一般式(ＸＶ)

【化６９】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物をハロゲン化することによっても製造することができ
る。

【００４０】[Ｂ法]本発明の化合物(Ｉ)のうち、Ｒ¹が
置換されていてもよい低級アルキル基である化合物、即
ち一般式(Ｉ−ｂ)

【化７０】 (但し、Ｒ¹²は置換されていてもよい低級アルキル基を
表し、他の記号は前記と同一意味を有する)で示される
化合物は、化合物(ＩＶ)を還元して得られる一般式(Ｘ
ＶＩ)

【化７１】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を酸化して一般式(ＸＶＩＩ)

【化７２】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに酸化して一般式(ＸＶＩＩＩ)

【化７３】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物としたのち、化合物(ＶＩ)と反応させて一般式(ＸＩ
Ｘ)

【化７４】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を得、さらに一般式(ＩＸ−ｂ) Ｒ¹²−Ｈ (ＩＸ−ｂ) (但し、Ｒ¹²は前記と同一意味を有する)で示される化合
物の金属塩と反応させて一般式(ＸＸ)

【化７５】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、ついで酸化することにより製造することができ
る。

【００４１】また、本発明の化合物(Ｉ)のうち、基Ｒ¹
が低級アルコキシ基置換エチル基、モルホリノ基置換エ
チル基、４−低級アルキルピペラジニル基置換エチル
基、３−ピリジルアミノ基置換エチル基、２−ピリジル
低級アルキルアミノ基置換エチル基、ジ低級アルキルア
ミノエチル基もしくはヒドロキシエチル基である化合
物、即ち、一般式(Ｉ−ｃ)

【化７６】 (但し、Ｒ⁶は低級アルコキシ基、モルホリノ基、４−低
級アルキルピペラジニル基、３−ピリジルアミノ基、２
−ピリミジル低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルア
ミノ基もしくは水酸基を表し、他の記号は前記と同一意
味を有する)で示される化合物は、化合物(ＸＩＸ)と式ＣＨ₂＝ＣＨＭｇＢｒ (ＸＸＩ) で示されるグリニャール化合物とを反応させ、得られる
一般式(ＸＸＩＩ)

【化７７】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を酸化して一般式(ＸＸＩＩＩ)

【化７８】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに一般式(ＸＸＩＶ) Ｒ⁶−Ｈ (ＸＸＩＶ) (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物と反応させることによっても製造することができる。

【００４２】[Ｃ法]化合物(Ｉ−ａ)は、化合物(ＩＶ)の
カルボキシル基の保護基Ｒ⁵を脱離して得られる一般式
(ＸＸＶ)

【化７９】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物と化合物(ＩＸ−ａ)とを反応させて一般式(ＸＸＶＩ
−ａ)

【化８０】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに酸化して一般式(ＸＸＶＩＩ−ａ)

【化８１】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物としたのち、化合物(ＶＩ)と反応させることによって
も製造することができる。

【００４３】[Ｄ法]化合物(Ｉ−ｂ)は、化合物(ＸＶＩ
Ｉ)と化合物(ＩＸ−ｂ)の金属塩とを反応させて得られ
る一般式(ＸＸＶＩＩＩ)

【化８２】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を酸化し、一般式(ＸＸＶＩ−ｂ)

【化８３】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに酸化して一般式(ＸＸＶＩＩ−ｂ)

【化８４】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物としたのち、化合物(ＶＩ)と反応させることによって
も製造することができる。

【００４４】[Ｅ法]化合物(Ｉ−ｂ)は、ジハロゲノ化合
物(ＸＩ)と、一般式(ＸＸＩＸ) Ｒ¹²−ＣＨＯ (ＸＸＩＸ) (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とを反応させて得られる一般式(ＸＸＸ)

【化８５】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を酸化して、一般式(ＸＸＸＩ)

【化８６】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物に導き、これに化合物(ＩＩＩ)を反応させて一般式
(ＸＸＸＩＩ)

【化８７】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに化合物(ＶＩ)を反応させることによって
も製造することができる。

【００４５】なお、上記化合物(ＸＸＸＩＩ)は、化合物
(ＸＸＸ)と化合物(ＩＩＩ)とを反応させ、得られる一般
式(ＸＸＸＩＩＩ)

【化８８】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物を酸化することによっても製造することができる。

【００４６】[Ｆ法]化合物(Ｉ−ａ)は、化合物(ＸＩＩ
Ｉ)と一般式(ＸＸＸＩＶ) ＲＳＨ (ＸＸＸＩＶ) (但し、Ｒは置換されていてもよい低級アルキル基又は
置換されていてもよいアリール基を表す)で示される化
合物とを反応させて一般式(ＸＸＸＶ)

【化８９】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)とし、ついで化
合物(ＶＩ)又はその塩と反応させて一般式(ＸＸＸＶＩ)

【化９０】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物としたのち、カルボキシル基の保護基Ｒ⁵を脱離して
一般式(ＸＸＸＶＩＩ)

【化９１】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、さらに化合物(ＩＸ−ａ)と反応させて一般式
(ＸＸＸＩＸ)

【化９２】 (但し、記号は前記と同一意味を有する)で示される化合
物とし、ついでスルホニル又はスルフィニル化合物へ酸
化したのち、化合物(ＩＩＩ)と反応させることにより製
造することができる。

【００４７】上記[Ａ法]〜[Ｆ法]は以下のようにして実
施することができる。 [Ａ法]化合物(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)との反応は、脱酸
剤の存在下又は非存在下、溶媒中で実施することができ
る。脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリ
ジン等の有機塩基、水素化ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等の無機塩基等
を好適に用いることができる。溶媒としては、ジメチル
スルホキシド、テトラヒドロフラン、トルエン、酢酸エ
チル、クロロホルム、ジメトキシエタン、キシレン、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等の該反応を阻害しない
溶媒をいずれも好適に用いることができる。本反応は、
−１０℃〜室温、とりわけ０℃〜室温で好適に進行す
る。

【００４８】化合物(ＩＶ)を酸化してスルホニル(又は
スルフィニル)化合物(Ｖ)に導く反応は、酸化剤の存在
下、溶媒中で実施することができる。酸化剤としては、
ｍ−クロロ過安息香酸、過酢酸等の過酸類、二酸化マン
ガン、過ヨウ素酸ナトリウム、過酸化水素、四酸化二窒
素、ハロゲン、ヒドロペルオキシド、酢酸ヨードベンゼ
ン、次亜塩素酸ｔ−ブチル、塩化スルフリル、パーオキ
シモノ硫酸カリウム等の無機酸化剤を好適に用いること
ができる。溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレ
ン、ジクロロエタン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒
を適宜用いることができる。本反応は、−７８℃〜５０
℃、とりわけ−１０〜１０℃で好適に進行する。

【００４９】化合物(Ｖ)と化合物(ＶＩ)又はその塩との
反応は、脱酸剤の存在下もしくは非存在下、溶媒中で実
施することができる。脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイソ
プロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリエ
チルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の無機塩基等を好適に用いることができる。化合物
(ＶＩ)の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のア
ルカリ金属塩を好適に用いることができる。溶媒として
は、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラ
ン、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等の該反
応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることができ
る。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ室温〜６０℃で
好適に進行する。

【００５０】化合物(ＶＩＩ)のカルボキシル基の保護基
Ｒ⁵を脱離して化合物(ＶＩＩＩ)を得るには、カルボキ
シル基の保護基の種類に応じて通常用いられる方法(加
水分解、接触還元等)を適宜利用することができ、加水
分解によりカルボキシル基の保護基を脱離する場合に
は、例えば、塩基の存在下、溶媒中で実施することがで
きる。塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を好
適に用いることができる。溶媒としては、水又はメタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド
等と水との混合溶媒を適宜用いることができる。本反応
は、０〜８０℃、とりわけ５〜６０℃で好適に進行す
る。なお、カルボキシル基の保護基Ｒ ⁵としては、低級
アルキル基、ベンジル基等の通常一般的に用いられるカ
ルボキシル基の保護基を用いることができる。

【００５１】化合物(ＶＩＩＩ)と化合物(ＩＸ−ａ)との
反応は、縮合剤、塩基或いは活性化剤の存在下又は非存
在下、適当な溶媒中で実施することができる。縮合剤と
しては、ペプチド合成で一般的に用いられるジシクロヘ
キシルカルボジイミド、１−エチル−３−(３−ジメチ
ルアミノプロピル)カルボジイミド、ジフェニルホスホ
リルアジド、ジエチルシアノホスホネート等を好適に用
いることができる。塩基としては、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルモルホリン等の有機塩基を、活性化剤として
は、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール等を、それぞれ
好適に用いることができる。溶媒としては、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、Ｎ,Ｎ−ジメチルアセトアミド、
酢酸エチル等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適
に用いることができる。本反応は、−３０〜５０℃、と
りわけ−１０〜１０℃で好適に進行する。

【００５２】また、別法としての化合物(ＶＩＩＩ)を化
合物(Ｘ)とした後、化合物(ＩＸ−ａ)を反応させる方法
は、まず、該化合物(ＶＩＩＩ)を、常法により、活性化
剤の存在下又は非存在下、ハロゲン化剤と反応させて化
合物(Ｘ)とし、ついで化合物(ＩＸ−ａ)を反応させる。
化合物(ＶＩＩＩ)とハロゲン化剤との反応は、溶媒中で
実施することができる。ハロゲン化剤としては、例え
ば、チオニルクロリド、オキザリルクロリド、五塩化リ
ン等を好適に用いることができる。活性化剤としては、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド等のアミド化合物を好適
に用いることができる。溶媒としては、塩化メチレン、
クロロホルム、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエ
ン、ジオキサン等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも
好適に用いることができる。本反応は、−３０〜１００
℃、とりわけ−５〜１０℃で好適に進行する。

【００５３】引き続く、化合物(ＩＸ−ａ)との反応は、
脱酸剤の存在下、溶媒中で実施することができる。脱酸
剤としては、Ｎ,Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ
−メチルモルホリン、トリエチルアミン、ピリジン、ジ
メチルアミノピリジン等の有機塩基、水素化ナトリウ
ム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウ
ム等の無機塩基を好適に用いることができる。溶媒とし
ては、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホル
ム、トルエン、ベンゼン、ジオキサン、酢酸エチル等の
該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用いることが
できる。本反応は、−３０〜１００℃、とりわけ−５〜
１０℃で好適に進行する。

【００５４】また、ジハロゲノ化合物(ＸＩ)を二酸化炭
素で処理し、化合物(ＸＩＩ)を得る反応は、塩基の存在
下、溶媒中で実施することができる。塩基としては、リ
チウムジイソプロピルアミド、リチウム２,２,６,６−
テトラメチルピペリジドなどの有機塩基のアルカリ金属
塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、テト
ラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチル
エーテル等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いること
ができる。本反応は、−１００℃〜−３０℃、とりわけ
−１００℃〜−７０℃で好適に進行する。

【００５５】化合物(ＸＩＩ)のカルボキシル基を保護し
て、化合物(ＸＩＩＩ)を得る反応は、常法により実施す
ることができるが、例えば保護基が低級アルキル基の場
合には、塩基及び溶媒の存在下、アルキル化剤と反応さ
せることにより実施することができる。アルキル化剤と
しては、ヨウ化メチルの如き低級アルキルハライドを好
適に用いることができる。塩基としては、炭酸水素ナト
リウムの如き炭酸水素アルカリ金属を、溶媒としては、
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン等
の該反応を阻害しない溶媒を好適に用いることができ
る。本反応は、０℃〜１００℃、とりわけ室温〜７０℃
で好適に進行する。

【００５６】化合物(ＸＩＩＩ)に化合物(ＩＩＩ)を反応
させ化合物(ＸＩＶ)を得る反応は、化合物(ＩＩ)と化合
物(ＩＩＩ)との反応と同様に実施することができる。化
合物(ＸＩＶ)に化合物(ＶＩ)を反応させ化合物(ＶＩＩ)
を得る反応は、化合物(Ｖ)と化合物(ＶＩ)との反応と同
様に実施することができる。また、化合物(Ｖ)を加水分
解して化合物(ＸＶ)を得る反応は、塩基の存在下、溶媒
中で実施することができる。塩基としては、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアル
カリ金属炭酸塩等を好適に用いることができる。溶媒と
しては、水又はメタノール、エタノール、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシド等と水との混合溶媒を適宜用いる
ことができる。本反応は、−２０〜８０℃、とりわけ−
５〜６０℃で好適に進行する。化合物(ＸＶ)をハロゲン
化して化合物(ＸＩＶ)を得る反応は、化合物(ＶＩＩＩ)
をハロゲン化剤によりハロゲン化して化合物(Ｘ)を得る
反応と同様に実施することができる。

【００５７】[Ｂ法]化合物(ＩＶ)を還元して化合物(Ｘ
ＶＩ)に導く反応は、還元剤の存在下、適当な溶媒中で
実施することができる。還元剤としては、水素化アルミ
ニウムリチウムの如き水素化アルミニウムアルカリ金
属、水素化ホウ素リチウムの如き水素化ホウ素アルカリ
金属等を好適に用いることができる。溶媒としては、テ
トラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、
ジメトキシエタン等の該反応を阻害しない溶媒等を好適
に用いることができる。本反応は、−７８℃〜用いる溶
媒の沸点、とりわけ、−１０℃〜室温で好適に進行す
る。

【００５８】化合物(ＸＶＩ)を酸化して化合物(ＸＶＩ
Ｉ)に導く反応は、酸化剤の存在下、溶媒中で実施する
ことができる。酸化剤としては、アルコールを対応する
カルボニル化合物ヘ誘導できるものであれば特に制限は
ないが、例えば二酸化マンガン、過マンガン酸バリウ
ム、過マンガン酸カリウム、２,３−ジクロロ−５,６−
ジシアノ−１,４−ベンゾキノン、ピリジニウムクロロ
クロメイト、ピリジニウムジクロメイト等を好適に用い
ることができる。溶媒としては、クロロホルム、トルエ
ン、酢酸エチル、１,２−ジクロロエタン、塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン等の該反応を阻害しない溶媒を
適宜用いることができる。本反応は、０℃〜１００℃、
とりわけ室温〜７０℃で好適に進行する。

【００５９】化合物(ＸＶＩＩ)を酸化して化合物(ＸＶ
ＩＩＩ)に導く反応は、化合物(ＩＶ)を酸化して化合物
(Ｖ)に導く反応と同様に実施することができる。化合物
(ＸＶＩＩＩ)に化合物(ＶＩ)を反応させ化合物(ＸＩＸ)
に導く反応は、化合物(Ｖ)と化合物(ＶＩ)の反応と同様
に実施することができる。化合物(ＸＩＸ)に化合物(Ｉ
Ｘ−ｂ)の金属塩を反応させ化合物(ＸＸ)に導く反応
は、適当な溶媒中で実施することができる。化合物(Ｉ
Ｘ−ｂ)の金属塩としては、リチウム塩等を好適に用い
ることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン等の
該反応を阻害しない溶媒を適宜用いることができる。本
反応は、−７８℃〜室温で好適に進行する。

【００６０】化合物(ＸＸ)を酸化して化合物(Ｉ−ｂ)に
導く反応は、化合物(ＸＶＩ)を酸化して化合物(ＸＶＩ
Ｉ)に導く反応と同様に実施することができる。また、
化合物(ＸＩＸ)とグリニャール化合物(ＸＸＩ)との反応
は、適当な溶媒中で実施することができる。溶媒として
は、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテ
ル等を好適に用いることができる。本反応は、−７８℃
〜６０℃、とりわけ、−７８℃〜室温で好適に進行す
る。

【００６１】化合物(ＸＸＩＩ)を酸化して化合物(ＸＸ
ＩＩＩ)に導く反応は、化合物(ＸＶＩ)を酸化して化合
物(ＸＶＩＩ)に導く反応と同様に実施することができ
る。化合物(ＸＸＩＩＩ)にＲ⁶がモルホリノ基、４−低
級アルキルピペラジニル基、３−ピリジルアミノ基、２
−ピリミジニル低級アルキルアミノ基又はジ低級アルキ
ルアミノ基である化合物(ＸＸＩＶ)を反応させてＲ⁶が
モルホリノ基、４−低級アルキルピペラジニル基、３−
ピリジルアミノ基、２−ピリミジニル低級アルキルアミ
ノ基又はジ低級アルキルアミノ基である化合物(Ｉ−ｃ)
を得る反応は、塩基の存在下もしくは非存在下、適当な
溶媒中で実施することができる。塩基としては、Ｎ,Ｎ
−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリ
ン、トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化
ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素
ナトリウム等の無機塩基等を好適に用いることができ
る。溶媒としては、エタノール、Ｎ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジ
メチルスルホキシド等をいずれも好適に用いることがで
きる。本反応は、０〜１５０℃、とりわけ室温〜６０℃
で好適に進行する。

【００６２】一方、化合物(ＸＸＩＩＩ)にＲ⁶が水酸基
又は低級アルコキシ基である化合物(ＸＸＩＶ)を反応さ
せＲ⁶が水酸基又は低級アルコキシ基である化合物(ＸＸ
Ｉ)に導く反応は、酸の存在下、無溶媒もしくは適当な
溶媒中で実施することができる。酸としては、硫酸等の
無機酸及びメタンスルホン酸、カンファースルホン酸、
トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸を
好適に用いることができる。溶媒としては、ジエチルエ
ーテル、トルエン、ベンゼン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルム
アミド、ジメトキシエタン、ジメチルスルホキシド等を
いずれも好適に用いることができる。本反応は、０〜１
５０℃、とりわけ室温〜６０℃で好適に進行する。

【００６３】[Ｃ法]化合物(ＩＶ)のカルボキシル基の保
護基Ｒ⁵を脱離し化合物(ＸＸＶ)を得る反応は、化合物
(ＶＩＩ)のカルボキシルの保護基Ｒ⁵を脱離して化合物
(ＶＩＩＩ)を得る反応と同様に実施することができる。
化合物(ＸＸＶ)に化合物(ＩＸ−ａ)を反応させ化合物
(ＸＸＶＩ−ａ)に導く反応は、化合物(ＶＩＩＩ)と化合
物(ＩＸ−ａ)との反応と同様に実施することができる。
化合物(ＸＸＶＩ−ａ)を酸化して化合物(ＸＸＶＩＩ−
ａ)に導く反応は、上記化合物(ＩＶ)を酸化して化合物
(Ｖ)に導く反応と同様に実施することができる。化合物
(ＸＸＶＩＩ−ａ)に化合物(ＶＩ)を反応させ本発明の化
合物(Ｉ−ａ)に導く反応は、上記化合物(Ｖ)と化合物
(ＶＩ)の反応と同様に実施することができる。

【００６４】[Ｄ法]化合物(ＸＶＩＩ)に化合物(ＩＸ−
ｂ)の金属塩を反応させ化合物(ＸＸＶＩＩＩ)に導く反
応は、化合物(ＸＩＸ)と化合物(ＩＸ−ｂ)の金属塩との
反応と同様に実施することができる。化合物(ＸＸＶＩ
ＩＩ)を酸化して化合物(ＸＸＶＩ−ｂ)に導く反応は、
化合物(ＸＶＩ)を酸化して化合物(ＸＶＩＩ)に導く反応
と同様に実施することができる。化合物(ＸＸＶＩ−ｂ)
を酸化して化合物(ＸＸＶＩＩ−ｂ)に変換後、本発明の
化合物(Ｉ−ｂ)に導く反応は、化合物(ＸＸＶＩ−ａ)を
酸化して化合物(ＸＸＶＩＩ−ａ)に変換後、本発明の化
合物(Ｉ−ａ)に導く反応と同様に実施することができ
る。

【００６５】[Ｅ法]化合物(ＸＩ)に化合物(ＸＸＩＸ)を
反応させ化合物(ＸＸＸ)に導く反応は、塩基の存在下、
適当な溶媒中で実施することができる。塩基としては、
リチウムジイソプロピルアミド、リチウム２,２,６,６
−テトラメチルピペリジドなどの有機塩基のアルカリ金
属塩等を好適に用いることができる。溶媒としては、テ
トラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタン、ジエチ
ルエーテル等の該反応を阻害しない溶媒を適宜用いるこ
とができる。本反応は、−１００℃〜−３０℃、とりわ
け−１００℃〜−７０℃で好適に進行する。

【００６６】化合物(ＸＸＸ)を酸化して化合物(ＸＸＸ
Ｉ)に導く反応は、上記化合物(ＸＶＩ)を酸化して化合
物(ＸＶＩＩ)に導く反応と同様に実施することができ
る。上記化合物(ＸＸＸＩ)に化合物(ＩＩＩ)を反応させ
化合物(ＸＸＸＩＩ)に導く反応は、上記化合物(ＩＩ)と
化合物(ＩＩＩ)の反応と同様に実施することができる。

【００６７】さらに、化合物(ＸＸＸＩＩ)に化合物(Ｖ
Ｉ)又はその塩を反応させ本発明の化合物(Ｉ−ｂ)に導
く反応は、上記化合物(Ｖ)と化合物(ＶＩ)の反応と同様
に実施することができる。

【００６８】なお、化合物(ＸＸＸ)に化合物(ＩＩＩ)を
反応させ化合物(ＸＸＸＩＩＩ)に導く反応は、上記化合
物(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)との反応と同様に実施するこ
とができる。また、化合物(ＸＸＸＩＩＩ)を酸化して化
合物(ＸＸＸＩＩ)に導く反応は、上記化合物(ＸＶＩ)を
酸化して化合物(ＸＶＩＩ)に導く反応と同様に実施する
ことができる。

【００６９】[Ｆ法]化合物(ＸＩＩＩ)と化合物(ＸＸＸ
ＩＶ)との反応は、脱酸剤の存在下又は非存在下、溶媒
中で実施することができる。脱酸剤としては、Ｎ,Ｎ−
ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、
トリエチルアミン、ピリジン等の有機塩基、水素化ナト
リウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナト
リウム等の無機塩基等を好適に用いることができる。溶
媒としては、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒ
ドロフラン、トルエン、酢酸エチル、クロロホルム、ジ
メトキシエタン、キシレン、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド等の該反応を阻害しない溶媒をいずれも好適に用い
ることができる。本反応は、−１０℃〜室温、とりわけ
０℃〜室温で好適に進行する。

【００７０】化合物(ＸＸＸＶ)と化合物(ＶＩ)又はその
塩との反応は、化合物(Ｖ)と化合物(ＶＩ)との反応と同
様に実施することができる。化合物(ＸＸＸＶＩ)のカル
ボキシル基の保護基Ｒ⁵を脱離して化合物(ＸＸＸＶＩ
Ｉ)を得る反応は、化合物(ＶＩＩ)のカルボキシル基の
保護基Ｒ⁵を脱離して化合物(ＶＩＩＩ)を得る反応と同
様に実施することができる。化合物(ＸＸＸＶＩＩ)と化
合物(ＩＸ−ａ)との反応は、化合物(ＶＩＩＩ)と化合物
(ＩＸ−ａ)との反応と同様に実施することができる。

【００７１】化合物(ＸＸＸＩＸ)の酸化反応は、化合物
(ＩＶ)から(Ｖ)への反応と同様に実施でき、酸化剤とし
ては、ｍ−クロロ過安息香酸等を好適に用いることがで
きる。溶媒としては、クロロホルム、塩化メチレン、ジ
クロロエタン、酢酸等の該反応を阻害しない溶媒を適宜
用いることができる。本反応は、−７８℃〜５０℃、と
りわけ−１０℃〜１０℃で好適に進行する。

【００７２】引き続く化合物(ＩＩＩ)との反応は、化合
物(ＩＩ)と化合物(ＩＩＩ)との反応と同様に実施するこ
とができる。かくして得られる化合物(Ｉ)は、所望によ
り、その薬理的に許容し得る塩とすることができる。な
お、出発化合物(ＩＩ)は、例えば、ジャーナル・オブ・
アメリカン・ケミカル・ソサイエティ、３５０頁、６５
巻、１９４３年に記載されている方法に準じて製造する
ことができる。

【００７３】

【実施例】上記例示の各方法で合成される本発明化合物
(Ｉ)の具体例(実施例)を下記に示すが、これにより本発
明が限定されるものではない。

【００７４】実施例１ (１)４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチル
チオピリミジン２５.３３ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド８５ｍｌ溶液に、氷冷下３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミン１９.６２ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムア
ミド１５ｍｌの溶液及びトリエチルアミン１６.７ｍｌ
を加える。室温下２０分攪拌後、３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミン９４０ｍｇを加え１５分攪拌後、さ
らに該アミン９４０ｍｇを加え１５分攪拌する。反応混
合物を氷水−クエン酸混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出
し、１０％クエン酸水溶液、水、食塩水で順次洗浄後、
無水硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧下留去し、
残渣をｎ−ヘキサンで洗浄し、４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−エトキシカルボニル−
２−メチルチオピリミジン３８.３４ｇを得る。融点：
８６℃。

【００７５】(２)上記(１)で得られる化合物５.００ｇ
のクロロホルム５０ｍｌ溶液に、氷冷下ｍ−クロロ過安
息香酸４.００ｇのクロロホルム５０ｍｌ溶液を加え、
２時間攪拌する。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液及び食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−エトキシカルボニ
ル−２−メチルスルフィニルピリミジンの粗成物を得
る。ＭＳ(m/z)：４４７(ＭＨ⁺)。

【００７６】(３)上記(２)で得られる粗成物をテトラヒ
ドロフラン４０ｍｌに溶解し、室温下Ｌ−プロリノール
１.５０ｇ及びトリエチルアミン１.６０ｇのテトラヒド
ロフラン１０ｍｌ溶液を加える。一晩攪拌後、反応混合
物を酢酸エチルで希釈し、炭酸水素ナトリウム水溶液及
び食塩水で洗浄後、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶媒：クロロホルム)にて精製し、エ
ーテル−n−ヘキサンより結晶化し、(Ｓ)−４−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−エトキシカ
ルボニル−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル)ピリミジン４.７２ｇを得る。融点：８８−９０
℃。ＭＳ(m/z)：４２１(ＭＨ⁺)。

【００７７】(４)上記(３)で得られる化合物３.４ｇ、
１０％水酸化ナトリウム水溶液２３ｍｌ、及びジメチル
スルホキシド３４ｍｌを室温下１５時間攪拌する。反応
混合物を１０％クエン酸水溶液に注ぎ、析出物をテトラ
ヒドロフラン−エーテルより結晶化させ、(Ｓ)−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−カル
ボキシ−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニ
ル)ピリミジン２.５２ｇを得る。融点：２０５−２０８
℃。ＭＳ(m/z)：３９１(Ｍ−Ｈ)^-。

【００７８】(５)上記(４)で得られる化合物６００ｍ
ｇ、２−アミノメチルピリミジン２１７ｍｇ、１−(３
−ジメチルアミノプロピル)−３−エチルカルボジイミ
ド・塩酸塩３２３ｍｇ、１−ヒドロキシベンズトリアゾ
ール・一水和物２２７ｍｇ、及びＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド１２ｍｌの混合物を室温下８時間攪拌後、反応
混合物を炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぐ。酢酸エチル
で抽出し、食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶媒；クロロホルム：メタノール＝
５０：１)にて精製し、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチ
ル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジルメチル)
カルバモイル]ピリミジン６１０ｍｇを得る。融点：１
６０−１６３℃。

【００７９】実施例２ (１)水素化リチウムアルミニウム４.１５ｇのテトラヒ
ドロフラン１５０ｍｌ懸濁液に２−メチルチオ−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−エト
キシカルボニルピリミジン３８.３２ｇのテトラヒドロ
フラン１００ｍｌ溶液を氷冷下５〜１０℃で１時間かけ
て加える。添加完了後、氷浴を除き、反応混合物を室温
で１時間攪拌する。反応混合物に水４.１５ｍｌを氷冷
下で加え、ついで３Ｎ水酸化ナトリウム水溶液４.１５
ｍｌを加える。水４.１５ｍｌを３回混合物に加え、室
温で１時間攪拌する。反応混合物を硫酸マグネシウムで
処理したのち析出した固体を濾別し、固体をテトラヒド
ロフランで洗浄する。濾液と洗液を合せた後減圧下濃縮
し、酢酸エチル−イソプロピルエーテルでトリチュレー
ションする。得られた結晶を濾取し、イソプロピルエー
テルで充分洗浄して淡黄色結晶性粉末の２−メチルチオ
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−ヒドロキシメチルピリミジンを得る。第１回生成；収量：２５.１０ｇ、融点：１６２−１６
３℃ 第２回生成；収量：２.３２ｇ、融点：１５９−１６０
℃ さらに、析出固体をイソプロピルエーテルで再度洗浄
し、濾液を減圧下濃縮し無色結晶物を得る。得られた固
体をイソプロピルエーテルに懸濁し、濾過し、ついで沈
澱物をイソプロピルエーテルとヘキサンで充分に洗浄し
て、４.２６ｇの無色結晶２−メチルチオ−４−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ヒドロキシ
メチルピリミジンを得る。融点：１６１−１６２℃。

【００８０】(２)上記(１)で得られる２−メチルチオ−
４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
ヒドロキシメチルピリミジン２５.１０ｇのクロロホル
ム１５０ｍｌ懸濁液に二酸化マンガン粉末３７.６ｇを
加え、反応混合物を室温で１日激しく攪拌する。さらに
二酸化マンガン粉末１２.６ｇ(原料化合物の０.５倍量)
で処理し、３晩攪拌する。不溶物をすばやくセライト濾
過して除き、濾液を減圧下濃縮し、残渣を酢酸エチル−
イソプロピルエーテルに懸濁する。沈澱物を濾過し、イ
ソプロピルエーテルとヘキサンで順次洗浄して無色結晶
状の２−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジン２２.４３ｇ
を得る。融点：１２４−１２５℃。

【００８１】(３)２−メチルチオ−４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジ
ン２.０５７ｇのクロロホルム２０ｍｌ溶液をｍ−クロ
ロ過安息香酸(８０％)１.４６８ｇで０℃で３０分間処
理する。その反応混合物にＬ−プロリノール０.９０１
ｇ、ついでトリエチルアミン１.３３ｍｌを加え、０℃
で１時間反応させる。その反応混合物を室温まで昇温
し、酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、沈澱物をシリカプラグで濾過して除く。濾液を減
圧下濃縮して、無色アモルファス状の(Ｓ)−２−(２−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロ
ロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリ
ミジン１.９９９０ｇを得る。ＭＳ(m/z)：３７７(Ｍ
Ｈ⁺)。

【００８２】(４)(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジン９１.０ｍｇの
テトラヒドロフラン２０ｍｌ溶液に、メチルリチウムの
エーテル溶液１.１ｍｌ(１.１０Ｍ)を−７８℃で１０分
間反応させた後、炭酸水素ナトリウム水溶液を加える。
その反応混合物を酢酸エチルで抽出して、(Ｓ)−２−
(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３
−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(１−ヒ
ドロキシエチル)ピリミジンの粗成物を得る。ＭＳ(m/
z)：３９３(ＭＨ⁺)。

【００８３】(５)上記(４)で得られる粗成物を二酸化マ
ンガン０.５ｇで室温下処理し、混合物を一晩攪拌す
る。その反応混合物を５時間還流下加熱し、不溶物を濾
過して除き、濾液を減圧下濃縮し、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(溶媒：クロロホルム：酢酸エチル＝
３：１)で精製し、無色油状物の(Ｓ)−(２−ヒドロキシ
メチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ)−５−アセチルピリミジン５６.
７ｍｇを得る。ＭＳ(m/z)：３９１(ＭＨ⁺)。

【００８４】実施例３ (１)(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−ホルミルピリミジン８４ｍｇのテトラヒドロ
フラン約１ｍｌ溶液に１.０Ｍビニルマグネシウムブロ
ミドのテトラヒドロフラン溶液をドライアイス−アセト
ン槽上で冷却しながら滴下する。反応混合物を−７８℃
で１０分間、ついで室温下で１０分間攪拌する。反応混
合物を氷−飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に注ぎ、酢
酸エチルで抽出する。有機層を水と食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ついで減圧下濃縮す
る。得られた粗生成物を分取用薄層クロマトグラフィー
(溶媒；酢酸エチル：メタノール＝２０：１)に付して、
無色油状物の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−
ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ)−５−(１−ヒドロキシ−２−プロペン−１−
イル)ピリミジン３０ｍｇを得る。ＭＳ(m/z)：４０５
(ＭＨ⁺)。

【００８５】(２)(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−(１−ヒドロキシ−２−プロペン−
１−イル)ピリミジン１４４ｍｇのクロロホルム２.５ｍ
ｌ溶液に二酸化マンガン４３２ｍｇを加え、室温下激し
く三晩攪拌する。不溶物をセライトで濾過して除き、濾
液を減圧下濃縮して、淡黄色油状物１２４ｍｇを得る。
得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー(シリカゲル２０ｇ、溶媒；クロロホルム：酢酸エチ
ル＝２：１)で精製して、無色結晶の(Ｓ)−２−(２−ヒ
ドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ
−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(アクリロイル)
ピリミジン９０ｍｇを得る。融点：１１３−１１５℃。
ＭＳ(m/z)：４０３(ＭＨ⁺)。

【００８６】(３)(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−(アクリロイル)ピリミジン７２ｍ
ｇのエタノール２ｍｌ溶液に室温下モルホリン７８μｌ
を加え、その混合物を室温下４０分間攪拌する。反応混
合物を減圧下濃縮し、残渣を水中に注ぎ、酢酸エチルで
抽出する。有機層を水と食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下で蒸発乾固して、(Ｓ)−
２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[(２
−モルホリノエチル)カルボニル]ピリミジン９１ｍｇを
得る。

【００８７】得られた粗生成物を酢酸エチル１０ｍｌに
溶解し、その溶液を塩酸／メタノール飽和溶液５ｍｌで
処理し、減圧下濃縮する。残渣に酢酸エチルを加え、濾
過し、得られた固体をヘキサンで充分に洗浄して、(Ｓ)
−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４
−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
[(２−モルホリノエチル)カルボニル]ピリミジン２塩酸
塩６５ｍｇを得る。ＭＳ(m/z)：４９０(ＭＨ⁺)。

【００８８】実施例４ (１)上記実施例１(１)で得られる４−(３−クロロ−４
−メトキシベンジルアミノ)−５−エトキシカルボニル
−２−メチルチオピリミジン９７２ｍｇのクロロホルム
８ｍｌ溶液にｍ−クロロ過安息香酸(８０％)５９８ｍｇ
のクロロホルム１０ｍｌ溶液を氷冷下３０分間で加え
る。反応混合物を氷冷下１時間攪拌する。反応混合物を
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈し、クロロホルム
層を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及び飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧
下濃縮して無色カラメル状の２−メチルスルフィニル−
４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
エトキシカルボニルピリミジンを定量的に得る。ＭＳ(m
/ｚ)：３８４(ＭＨ⁺)。

【００８９】(２)上記(１)で得られる２−メチルスルフ
ィニル−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−エトキシカルボニルピリミジン全量のテトラ
ヒドロフラン６ｍｌ溶液に、氷冷下２Ｎ水酸化ナトリウ
ム１.３２ｍｌを氷冷下２分間で滴下し、反応混合物を
氷冷下３０分間攪拌する。さらにテトラヒドロフラン８
ｍｌとＮ,Ｎ−ジメチルアセトアミド６ｍｌを加え、反
応混合物を氷冷下３０分間攪拌する。水５ｍｌとＮ,Ｎ
−ジメチルアセトアミド２ｍｌを加え、反応液を氷冷下
で１時間攪拌する。反応混合液を１０％クエン酸水溶液
で酸性とし、水で希釈し、酢酸エチルで２回抽出する。
抽出液を集め、水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナト
リウムで乾燥、減圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(シリカゲル２０ｇ、溶媒；クロ
ロホルム：酢酸エチル＝５：１→クロロホルム：イソプ
ロパノ−ル＝３０：１)で分離してわずかに黄色の結晶
粉末状の２−ヒドロキシ−４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−エトキシカルボニルピリミ
ジン６１８ｍｇを得る。融点：１９５−１９７℃。

【００９０】(３)上記(２)で得られる２−ヒドロキシ−
４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
エトキシカルボニルピリミジン５００ｍｇ、ジエチルア
ミノベンゼン２ｍｌ及びオキシ塩化リン４ｍｌの混合液
を８０℃で３０分間、ついで１００℃で５時間攪拌す
る。冷却後、反応液を氷−水中に注ぎ、混合物を室温で
３０分間攪拌する。得られた生成物を酢酸エチルで抽出
し、有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥、減圧濃縮する。残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー(シリカゲル７ｇ、溶媒；クロロホル
ム)で精製してわずかに黄色の結晶粉末の２−クロロ−
４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
エトキシカルボニルピリミジン３７５ｍｇを得る。融
点：１１４−１１５℃。ＭＳ(m/z)：３５６(ＭＨ⁺)。

【００９１】(４)上記(３)で得られる２−クロロ−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−エト
キシカルボニルピリミジン２８５ｍｇ、５,６,７,８−
テトラヒドロイミダゾ[１,２−a]ピラジン１９７ｍｇ、
トリエチルアミン０.２２ｍｌ及びクロロホルム３ｍｌ
の混合物を室温で２.５時間攪拌し、ついで６０℃で２.
５時間攪拌する。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水
洗する。水層を酢酸エチルで抽出し、有機層を水と飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下
濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(シリカゲル１０ｇ、クロロホルム：メタノール＝５
０：１)で精製し、減圧下濃縮する。イソプロピルエー
テルでトリチュレーションして無色結晶粉末状の２−
(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−a]ピラジ
ン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ)−５−エトキシカルボニルピリミジン２９０
ｍｇを得る。融点：１７９−１８２℃。ＭＳ(m/z)：４
４３(ＭＨ⁺)。

【００９２】(５)上記(４)で得られる２−(５,６,７,８
−テトラヒドロイミダゾ[１,２−a]ピラジン−７−イ
ル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)
−５−エトキシカルボニルピリミジン２９０ｍｇと２Ｎ
水酸化ナトリウム１.６４ｍｌのジメチルスルホキシド
−水(５ｍｌ−１ｍｌ)中懸濁液を室温で１時間攪拌す
る。テトラヒドロフラン５ｍｌを添加し、混合物を室温
で１３時間で攪拌する。テトラヒドロフランを減圧下留
去し、得られた溶液を水で希釈し、１０％クエン酸水溶
液で中和する。生じた沈澱物を分取し、水、メタノー
ル、及びイソプロピルエーテルで洗浄して無色結晶粉末
の２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−a]
ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミノ)−５−カルボキシピリミジン１８７ｍ
ｇを得る。融点：２２３−２２６℃(分解)。ＭＳ(m/
z)：４１３(Ｍ−Ｈ)^-。

【００９３】(６)２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミ
ダゾ[１,２−a]ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ
−４−メトキシベンジルアミノ)−５−カルボキシピリ
ミジン６０ｍｇ、４−メチル−２−アミノメチルモルホ
リン２２.７ｍｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)
−３−エチルカルボジミド・塩酸塩３０.６ｍｇ、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール２１.６ｍｇ及びＮ,Ｎ−
ジメチルホルムアミド３ｍｌの混合物を室温で２２時間
攪拌する。水を反応混合物に注ぎ、酢酸エチルで抽出す
る。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水及
び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ついで
減圧下濃縮して、無色結晶７０.０ｍｇを得る。これを
クロロホルム−ヘキサンから再結晶して無色針状結晶の
２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−a]ピ
ラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−[(４−メチル−２−モルホリ
ニル)メチル]カルバモイル]ピリミジン５１.７ｍｇを得
る。融点：１３２−１３４℃。ＭＳ(m/z)：５２７(ＭＨ
⁺)。

【００９４】実施例５〜６対応する出発物質を実施例４(６)と同様に処理して、下
記第１表記載の化合物を得る。

【００９５】

【表１】

【００９６】実施例７〜２１対応する出発物質より同様に処理して、下記第２表記載
の化合物を得る。

【００９７】

【表２】

【００９８】

【表３】

【００９９】実施例２２ (１)ジイソプロピルアミン０.７８ｇのテトラヒドロフ
ラン４０ｍｌ溶液に１.６Ｍｎ−ブチルリチウムのヘキ
サン溶液４.８２ｍｌをドライアイス−アセトン浴で冷
却しながら３分間で滴下する。混合物を同浴上で３０分
間攪拌する。２,６−ジクロロピラジン０.５０ｇのテト
ラヒドロフラン５ｍｌ溶液を同温度で１５分間で滴下
し、混合物を１時間攪拌する。反応混合物をドライアイ
ス中に注ぎ、室温で１時間攪拌する。反応混合物を１０
％塩酸水溶液で希釈してｐＨ値を約２とし、酢酸エチル
で抽出する。集めた有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液で抽出し、水抽出液を酢酸エチルで洗浄し、１０％
塩酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルで抽出する。集めた
有機層を水と飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥、減圧下濃縮する。残渣をクロロホルム−ヘキサ
ン(１：１)でトリチュレーションして、わずかに褐色の
結晶性粉末状の２−カルボキシ−３,５−ジクロロピラ
ジン２３４ｍｇを得る。融点：１３９−１４１℃。ＭＳ
(m/z)：１９１(Ｍ−Ｈ)^-。

【０１００】(２)上記(１)で得られる２−カルボキシ−
３,５−ジクロロピラジン２２６ｍｇ、炭酸水素ナトリ
ウム１１８ｍｇ、沃化メチル０.５ｍｌ及びＮ,Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１.８ｍｌの混合物を室温で１４時間
攪拌する。混合物を１０％クエン酸水溶液で希釈し、酢
酸エチルで抽出する。集めた有機層を水と飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮し
て、淡褐色結晶性粉末状の２−メトキシカルボニル−
３,５−ジクロロピラジン２４５ｍｇを得る。融点：６
０−６３℃。ＭＳ(m/z)：２０６(Ｍ⁺)。

【０１０１】(３)上記(２)で得られる２−メトキシカル
ボニル−３,５−ジクロロピラジン２３４ｍｇ、３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミン２０４ｍｇ、トリエ
チルアミン０.１７ｍｌ及び無水トルエン３ｍｌの混合
物を室温で７時間攪拌する。反応混合物を１０％クエン
酸水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
と飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ついで減
圧下濃縮する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー(シリカゲル５ｇ、溶媒；ヘキサン：クロロホルム
＝１：１)で精製・分離し、所望の分画を減圧下濃縮し
て淡黄色結晶粉末状の２−メトキシカルボニル−３−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−クロ
ロピラジン１０２ｍｇを得る。融点：１４９−１５１
℃。ＭＳ(m/z)：３４２(ＭＨ⁺)。

【０１０２】(４)２−メトキシカルボニル−３−(３−
クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−クロロピ
ラジン１５０ｍｇ、２−ヒドロキシメチルピロリジン８
８.６ｍｇ、トリエチルアミン０.１２ｍｌのテトラヒド
ロフラン５ｍｌ混合物を室温で４時間攪拌し、ついで５
０℃で２時間加熱する。ついで２−ヒドロキシメチルピ
ロリジン４４.３ｍｇを加え、混合物を５０℃で１時間
攪拌する。冷却後、水を混合物に加え、酢酸エチルで抽
出する。抽出液を水、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、減圧濃縮する。得られた黄色油状物をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒；
クロロホルム：ヘキサン＝１：１)で精製して、淡黄色
粉末状の(Ｓ)−２−メトキシカルボニル−３−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(２−ヒドロ
キシメチル−１−ピロリジニル)ピラジン１２３ｍｇを
得る。ＭＳ(m/z)：４０７(ＭＨ⁺)。

【０１０３】(５)上記(４)で得られる(Ｓ)−２−メトキ
シカルボニル−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ)−５−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル)ピラジン７７５ｍｇのエタノール８ｍｌ溶液に４
Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１.４３ｍｌを加え、混合液
を室温で２４時間攪拌する。反応混合液を１０％塩酸で
酸性とし、酢酸エチルで抽出し、有機層を水と食塩水で
洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ついで減圧濃縮し、
イソプロピルアルコールで洗浄して、黄色結晶の(Ｓ)−
２−カルボキシ−３−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリ
ジニル)ピラジン５３７ｍｇを得る。融点：１６９−１
７１℃。ＭＳ(m/z)：３９１(Ｍ−Ｈ)^-。

【０１０４】(６)上記(５)で得られる(Ｓ)−２−カルボ
キシ−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)
−５−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピラ
ジン８０ｍｇ、２−アミノメチルピリミジン２６.７ｍ
ｇ、１,２−ジクロロエタン４３ｍｇ、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール３０.３ｍｇのＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３ｍｌ混合物を室温で１８時間攪拌する。反応
混合物中に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(溶媒；酢酸エチル)で精製して、(Ｓ)−２−[Ｎ−
(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]−３−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(２−ヒドロ
キシメチル−１−ピロリジニル)ピラジン８７.６ｍｇを
得る。ＭＳ(m/z)：４８４(ＭＨ⁺)。

【０１０５】実施例２３〜２４対応する出発物質を実施例２２と同様に処理して、下記
第３表記載の化合物を得る。

【０１０６】

【表４】

【０１０７】実施例２５ (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−(アクリロイル)ピリミジン３１ｍｇ、メタノール１ｍ
ｌ及び濃硫酸１滴の混合物を２日間加熱還流する。反応
後溶媒を留去し、残さをシリカゲル薄層クロマトグラフ
ィー(溶媒：クロロホルム：メタノール＝３０：１)で分
離することにより、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル
−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミノ)−５−[(２−メトキシエチル)カルボニ
ル]ピリミジン２７ｍｇを無色油状物として得る。ＭＳ
(m/z)：４３５(ＭＨ⁺)。

【０１０８】実施例２６ (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミ
ジン８２.４８ｇ及びベンゼンスルホン酸１水和物６０.
０６ｇのメタノール１０００ｍｌ溶液を濃縮し、メタノ
ール−アセトン混液より再結晶することにより、(Ｓ)−
２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ
−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン
・２ベンゼンスルホン酸塩１２１.８ｇを無色結晶とし
て得る。融点：１５８.５−１６１.５℃。

【０１０９】実施例２７実施例１(４)で得られた(Ｓ)−４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−カルボキシ−２−(２−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピリミジン１０
０ｍｇ、４−アミノ−１,３,５−トリメチルピラゾール
４７.９ｍｇ、１−(３−ジメチルアミノプロピル)−３
−エチルカルボジイミド・塩酸塩５８.７ｍｇ、１−ヒ
ドロキシベンズトリアゾール・１水和物４１.３ｍｇ、
及びＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｍｌの混合物を室
温下８時間攪拌後、反応混合物を炭酸水素ナトリウム水
溶液に注ぐ。酢酸エチルで抽出後、有機層を水、および
飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィー(溶媒；クロロホルム：メタノール＝
５：１)にて精製し、(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル
−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(１,３,５−トリメチル−
４−ピラゾリル)カルバモイル]ピリミジン１１５ｍｇを
得る。ＭＳ(m/z)：５００(ＭＨ⁺)。

【０１１０】実施例２８ (１)４−クロロ−５−エトキシカルボニル−２−メチル
チオピリミジン５.０ｇのスルフリルクロリド２０ｍｌ
溶液を５０℃で１時間加熱する。反応混合液を濃縮し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を注ぐ。混合液を酢酸エ
チルで抽出し、有機層を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥し、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィー(溶媒；酢酸エチル：ヘキ
サン＝１：１０)で精製して、黄色油状物の２,４−ジク
ロロ−５−エトキシカルボニルピリミジン４.８７ｇを
定量的に得る。ＭＳ(m/z)：２２０(Ｍ⁺)。

【０１１１】(２)上記(１)で得られる２,４−ジクロロ
−５−エトキシカルボニルピリミジン４.２ｇとメルカ
プトベンゼン２.３０ｇのトルエン４０ｍｌ溶液に０℃
で炭酸カリウム３.９４ｇを加え、室温で１時間、つい
で５０℃で１時間、さらに１００℃で１０分間攪拌す
る。水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ついで濃縮する。残
渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー
(溶媒；酢酸エチル：ヘキサン＝１：２０〜酢酸エチ
ル：ヘキサン＝１：１０)で精製して、無色結晶の２−
クロロ−４−フェニルチオ−５−エトキシカルボニルピ
リミジン４.１６ｇを得る。ＭＳ(m/z)：２９５(Ｍ
Ｈ⁺)。

【０１１２】(３)上記(２)で得られる２−クロロ−４−
フェニルチオ−５−エトキシカルボニルピリミジン４.
０５ｇのテトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液にＬ−プロリ
ノール１.６６ｇとトリエチルアミン２.７７ｇを加え、
混合物を室温で２０時間攪拌する。反応混合物に水を注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥、ついで濃縮する。残渣をシリカ
ゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒；酢酸
エチル：ヘキサン＝１：２)で精製して、無色粘稠油状
物の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル)−４−フェニルチオ−５−エトキシカルボニルピ
リミジン４.１６ｇを得る。ＭＳ(m/z)：３６０(Ｍ
Ｈ⁺)。

【０１１３】(４)上記(３)で得られる(Ｓ)−２−(２−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−フェニル
チオ−５−エトキシカルボニルピリミジン４.１０ｇの
エタノール５０ｍｌ溶液に４Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
８.６ｍｌを加え、混合物を室温で１５時間攪拌する。
反応溶液が弱酸性になるまで、１０％クエン酸水溶液３
０ｍｌを加え、ついで酢酸エチルで抽出する。有機層を
水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て、無色結晶の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル)−４−フェニルチオ−５−カルボキシ
ピリミジン３.６５ｇを得る。ＭＳ(m/z)：３３０(Ｍ−
Ｈ)^-。

【０１１４】(５)上記(４)で得られる(Ｓ)−２−(２−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−フェニル
チオ−５−カルボキシピリミジン２.５５ｇ、２−アミ
ノメチルピリミジン１.０９ｇ、１,２−ジクロロエタン
１.７７ｇ及び１−ヒドロキシベンズトリアゾール１.２
５ｇのＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド４０ｍｌの混合物
を室温で１６時間攪拌する。水を注ぎ、酢酸エチルで抽
出する。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及
び食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し
て、淡黄色結晶４.０５ｇを得る。これをシリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー(溶媒；酢酸エチル)
で精製して、無色結晶の２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−フェニルチオ−５−[Ｎ−(２
−ピリミジルメチル)カルバモイル]ピリミジン２.３９
ｇを得る。融点：１５４−１５６℃。ＩＲ(Nujol)：１
６３３ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：４２３(ＭＨ⁺)。

【０１１５】(６)上記(５)で得られる(Ｓ)−２−(２−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−フェニル
チオ−５−[Ｎ−(２−ピリミジルメチル)カルバモイル]
ピリミジン１００ｍｇのクロロホルム３ｍｌ溶液にｍ−
クロロ過安息香酸７０.１ｍｇを０℃で加え、混合物を
０℃で３０分間攪拌する。ついで、３−クロロベンジル
アミン５０.３ｍｇとトリエチルアミン４８.０ｍｇを０
℃で加え、混合物を室温で１７時間攪拌する。水を注
ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥、ついで濃縮して黄色油状物１６
９ｍｇを得る。これをシリカゲルフラッシュカラムクロ
マトグラフィー(溶媒；酢酸エチル)で精製し、酢酸エチ
ル−ヘキサンでトリチュレーションして、無色粉末状の
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピ
リミジルメチル)カルバモイル]ピリミジン９５.３ｍｇ
を得る。融点：１５３−１５６℃。ＩＲ(Nujol)：３２
４１、１６３７ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：４５４(ＭＨ⁺)。

【０１１６】(７)上記(５)で得られる(Ｓ)−２−(２−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−フェニル
チオ−５−[Ｎ−(２−ピリミジルメチル)カルバモイル]
ピリミジン１００ｍｇのクロロホルム３ｍｌ溶液にｍ−
クロロ過安息香酸(７０％)７０.１ｍｇを０℃で加え、
混合物を０℃で３０分間攪拌する。ついで、４−メトキ
シベンジルアミン４８.８ｍｇとトリエチルアミン４８.
０ｍｇを０℃で加え、混合物を室温で２０時間攪拌す
る。水を注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を食塩水
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥、ついで濃縮して黄色
油状物１４３ｍｇを得る。これをシリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィー(溶媒；酢酸エチル)で精製し
て、無色粉末状の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジルメチル)カルバモイル]
ピリミジン８８.２ｍｇを得る。ＩＲ(Neat)：３２９
６、１６３３ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：４５０(ＭＨ⁺)。

【０１１７】実施例２９ (１)実施例２(３)で得られる(Ｓ)−２−(２−ヒドロキ
シメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−ホルミルピリミジン１
０.０ｍｇのテトラヒドロフラン１.０ｍｌ溶液を１.６
Ｍｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液８３μｌで−７８
℃にて３分間処理した後、炭酸水素ナトリウム水溶液を
加える。その反応混合物を酢酸エチルで抽出して油状の
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−(１−ヒドロキシペンチル)ピリミジン１３.７ｍｇを
得る。

【０１１８】(２)上記で得た(Ｓ)−２−(２−ヒドロキ
シメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−(１−ヒドロキシペンチ
ル)ピリミジンを二酸化マンガン２５ｍｇで室温下処理
し、さらに、二酸化マンガン１００ｍｇをゆっくりと加
え、混合物を一晩攪拌する。その反応混合物を５時間還
流下加熱し、不溶物を濾過して除き、濾液を減圧下に濃
縮し、分取用薄層クロマトグラフィーで分離して、無色
油状の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリ
ジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−ペンタノイルピリミジン５.８ｍｇを得る。Ｍ
Ｓ(m/z)：４３３(ＭＨ⁺)。

【０１１９】実施例３０〜８３対応する出発物質より同様に処理して、下記第４表記載
の化合物を得る。

【０１２０】

【表５】

【０１２１】

【表６】

【０１２２】

【表７】

【０１２３】

【表８】

【０１２４】

【表９】

【０１２５】実施例８４〜８６対応する出発物質より同様に処理して、下記第５表記載
の化合物を得る。

【表１０】

【０１２６】実施例８７実施例２２(５)で得られる(Ｓ)−２−カルボキシ−３−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(２
−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピラジン８０
ｍｇ、２−アミノメチル−４−メチルモルホリン３１.
９ｍｇ、１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピ
ル)カルボジイミド・塩酸塩４３ｍｇ、１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール３０.３ｍｇのＮ,Ｎ−ジメチルホル
ムアミド３ｍｌ混合物を室温で１８時間攪拌する。反応
混合物中に水を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を
水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び食塩水で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ついで減圧濃縮す
る。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー(溶媒；酢酸エチル)で精製して、(Ｓ)−２−[Ｎ−
(４−メチル−２−モルホリニル)メチルカルバモイル]
−３−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピラジン
８０.５ｍｇを得る。ＭＳ(m/z)：５０５(ＭＨ⁺)、ＩＲ
(Nujol)：３２９５、１６３５ｃｍ^-1。

【０１２７】実施例８８〜９１対応する出発物質より同様に処理して、下記第６表記載
の化合物を得る。

【表１１】

【０１２８】実施例９２〜１４５対応する出発物質より同様に処理して、下記第７表記載
の化合物を得る。

【表１２】

【０１２９】

【表１３】

【０１３０】

【表１４】

【０１３１】

【表１５】

【０１３２】

【表１６】

【０１３３】

【表１７】

【０１３４】実施例１４６対応する出発物質より同様に処理して、泡状物の下記式
の化合物を得る。ＭＳ(m/z)：４６４(ＭＨ⁺)。

【化９３】

【０１３５】実施例１４７対応する出発物質より同様に処理して、下記式の化合物
を得る。融点：１４０−１４４℃。

【化９４】

【０１３６】実施例１４８実施例１(５)で得られる(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメ
チル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジルメチ
ル)カルバモイル]ピリミジン３０７ｍｇの塩化メチレン
６ｍｌ溶液に、臭化ホウ素３００μｌを氷冷下滴下す
る。反応混合液を０℃で４時間攪拌する。反応混合物に
メタノール、ついで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を氷
冷下加える。混合物を酢酸エチルとテトラヒドロフラン
の混合溶媒で抽出し、有機層を水、食塩水で順次洗浄、
硫酸ナトリウムで乾燥、真空濃縮してわずかに茶色のア
モルファス状物２２７ｍｇを得る。これをクロロホルム
に懸濁し、生じた不溶物を濾過して除き、濾液をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに供し、ついでＮＨ−シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、無色泡
状物の(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリ
ジニル)−４−(３−クロロ−４−ヒドロキシベンジルア
ミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジルメチル)カルバモイ
ル]ピリミジン１２９ｍｇを得る。ＭＳ(m/z)：４７０
(ＭＨ⁺)。ＩＲ(Nujol)：３２７９、１６３２、１５９
３、１５６９、１５１８、１４６３ｃｍ^-1。

【０１３７】実施例１４９ (１)実施例１(１)で得られる２−メチルチオ−４−(３
−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−エトキ
シカルボニルピリミジン２.００ｇをジメチルスルホキ
シド１０ｍｌに懸濁し、室温下１０％水酸化ナトリウム
水溶液１０ｍｌで処理する。ジメチルスルホキシド５ｍ
ｌを加え、反応混合物を室温下一晩攪拌する。得られる
透明な反応液にクエン酸を加え酸性とする。過剰量の水
(約５０ｍｌ)を加え、生じた沈殿物を濾取し、イソプロ
ピルアルコールで洗浄し、ついでイソプロピルエーテル
でさらに洗浄し、減圧乾燥して、淡黄色微粉末状の、２
−メチルチオ−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジ
ルアミノ)−５−カルボキシピリミジン１.８６４ｇを得
る。融点：２３８−２４０℃(分解)。

【０１３８】(２)４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−カルボキシ−２−メチルチオピリミ
ジン２００ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ懸濁液にオキサリ
ルクロリド１５０ｍｇとＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド
を加え、混合物を室温で３０分間攪拌した。反応混合物
を濃縮し、得られた酸クロリド化合物と５−アミノピリ
ミジン８４.０ｍｇの塩化メチレン５ｍｌ懸濁液にジメ
チルアミノピリジン１４４ｍｇを室温下加え、混合物を
室温で攪拌する。水を注ぎ、酢酸エチルで抽出し、有機
層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、食塩水で洗
浄、硫酸ナトリウムで乾燥、ついで濃縮する。残渣を酢
酸エチルとｎ−ヘキサンの混合溶媒でトリチュレーショ
ンして、淡黄色針状結晶の４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−(５−ピリミジニルアミノカ
ルボニル)−２−メチルチオピリミジン２１６ｍｇを得
る。融点：２３８−２４０℃。ＩＲ(Nujol)：３２５
１、１６６６ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：４１６(Ｍ⁺)。

【０１３９】(３)上記(２)で得られる化合物１５０ｍｇ
のクロロホルム１０ｍｌ懸濁液にｍ−クロロ過安息香酸
１０７ｍｇを０℃で加え、混合物を０℃で１時間、室温
で１時間攪拌し、ついでｍ−クロロ過安息香酸５３ｍｇ
を０℃で加え、０℃で３０分間攪拌する。Ｌ−プロリノ
ール４３.７ｍｇとトリエチルアミン７２.９ｍｇを０℃
で加え、混合物を室温で２０時間攪拌する。水を注ぎ、
クロロホルムで抽出し、有機層を食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥、ついで濃縮して、黄色粘稠油状物２
０１ｍｇを得、これをＮＨ−シリカゲルフラッシュカラ
ムクロマトグラフィー(溶媒；酢酸エチル)で精製し、酢
酸エチルとヘキサンの混合溶媒で洗浄して、無色針状結
晶の(Ｓ)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルア
ミノ)−５−(５−ピリミジニルアミノカルボニル)−２
−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)ピリミジ
ン８１ｍｇを得る。融点：１９２−１９５℃。ＩＲ(Nuj
ol)：３２７９、１６６９ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：４７０
(ＭＨ⁺)。

【０１４０】実施例１５０〜１５７実施例１４９と同様に、対応する出発物質より下記第８
表記載の化合物を得る。

【表１８】

【０１４１】実施例１５８ (１)実施例１４９(１)で得られる４−(３−クロロ−４
−メトキシベンジルアミノ)−５−カルボキシ−２−メ
チルチオピリミジン１５４.０ｍｇの塩化メチレン５ｍ
ｌ懸濁液をオキサリルクロリド１１９μｌで室温下処理
し、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミドを加える。混合物を
１時間攪拌し、溶媒を真空除去する。残渣をエーテルで
処理し、一晩冷蔵する。揮発性物質を真空除去し、残渣
を過剰量のジアゾメタンで０℃で処理し、ついで一晩冷
蔵する。メタノールを加えて反応を止める。シリカゲル
クロマトグラフィー(溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝
２：１)で精製して、４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−(ジアゾメチルカルボニル)−２−
メチルチオピリミジン２１.５ｍｇを淡黄色固体物とし
て得る。ＩＲ(Nujol)：３２７７、２１１５、１６０
７、１５６７、１４６１、１３７７、１３５７、１１４
１ｃｍ^-1。ＭＳ(m/z)：３６４(ＭＨ⁺)。融点：１６２−
１６５℃(分解)。

【０１４２】(２)上記(１)で得られる化合物１６.５ｍ
ｇのメタノール３ｍｌ懸濁液をトルエンスルホン酸１水
和物１６.５ｍｇで室温下処理する。溶媒を真空除去
し、残渣をプレパラティブＴＬＣ(溶媒；ヘキサン：酢
酸エチル＝２：１)で精製して、４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−(メトキシメチルカルボ
ニル)−２−メチルチオピリミジン１１.０ｍｇを無色油
状物で得る。

【０１４３】(３)上記(２)で得られる化合物１１.０ｍ
ｇのクロロホルム１.０ｍｌ溶液をｍ−クロロ過安息香
酸７.４ｍｇで０℃で処理する。混合物を室温下トリエ
チルアミン８.３μｌとＬ−プロリノール３６ｍｇで処
理し、反応混合物を一晩攪拌する。反応混合物を酢酸エ
チルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。残渣をプレ
パラティブＴＬＣ(溶媒；クロロホルム：酢酸エチル＝
１：１)で精製して、無色油状物の(Ｓ)−４−(３−クロ
ロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(メトキシメチ
ルカルボニル)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロ
リジニル)ピリミジン８.５ｍｇを得る。ＭＳ(m/z)：４
２１(ＭＨ⁺)。

【０１４４】

【発明の効果】本発明の化合物(Ｉ)及びその薬理的に許
容し得る塩は、優れたＰＤＥＶ阻害作用を有し、陰茎
勃起不全等の予防・治療剤として有用な医薬化合物であ
る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 15/10 Ａ６１Ｐ 15/10 43/00 １１１ 43/00 １１１Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/12 401/12 401/14 401/14 403/04 403/04 403/14 403/14 413/04 413/04 413/14 413/14 417/14 417/14 471/04 １０４ 471/04 １０４Ｈ１０５１０５Ａ１０５Ｃ１１２１１２Ｚ１１７１１７Ｚ 487/04 １４４ 487/04 １４４ 513/04 ３４３ 513/04 ３４３ (72)発明者吉川公平埼玉県川口市北原台２丁目22番４号Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 CC07 CC08 EE03 FF01 FF03 GG01 GG03 HH04 4C063 AA01 AA03 BB02 CC29 CC54 CC62 CC67 DD03 DD15 DD25 DD29 DD34 EE01 4C065 AA04 AA05 BB04 BB05 BB09 BB10 CC01 DD02 DD03 EE02 HH01 HH08 KK01 LL04 PP04 PP14 PP16 QQ04 4C072 AA01 BB02 CC02 CC16 EE13 FF06 GG08 HH08 JJ03 UU01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC42 BC48 BC50 BC73 BC74 BC82 BC84 BC86 CB05 CB10 GA07 GA08 GA09 GA12 MA01 MA04 NA06 NA14 ZA81 ZC20

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(Ｉ) 【化１】 (式中、環Ａは置換されていてもよい含窒素複素環式
基、Ｒ¹は置換されていてもよい低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ (式中、Ｒ³は置換されていてもよい含窒素複素環式基、
Ｑは低級アルキレン基又は単結合を表す)で示される基
又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ (式中、Ｒ⁴は置換されていてもよいシクロアルキル基を
表す)で示される基、Ｒ²は置換されていてもよいアリー
ル基、Ｙ及びＺは一方が式：＝ＣＨ−であり、他方が
式：＝Ｎ−を表す)で示される芳香族含窒素六員環化合
物又はその薬理的に許容し得る塩。
【請求項２】環Ａで示される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、５〜
６員の単環式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二環式
含窒素複素環式基であり、前記の「置換されていてもよ
い含窒素複素環式基」の置換基が、(１)低級アルキル
基、(２)水酸基置換低級アルキル基、(３)ホルミル基、
(４)オキソ基、(５)アミノ基、(６)水酸基、(７)低級ア
ルコキシカルボニル基、及び(８)(ｉ)ハロゲン原子と低
級アルコキシ基とで置換されたベンジルアミノ基及び
(ｉｉ)水酸基置換シクロアルキルカルバモイル基で置換
されたピリミジニル基から選ばれる基であり、Ｒ¹が低
級アルコキシ基、水酸基、モルホリニル基、低級アルキ
ルスルホニル基、ジ低級アルキルホスフィノ基、ジ低級
アルキルアミノ基、ピリミジニル基置換低級アルキルア
ミノ基、ピリジル基、ピリジルアミノ基及び低級アルキ
ル基置換ピペラジニル基から選ばれる基で置換されてい
てもよい低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が
５〜６員の単環式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二
環式含窒素複素環式基から選ばれる基であり、前記の
「置換されていてもよい含窒素複素環式基」の置換基
が、低級アルキル基、水酸基置換低級アルキル基、オキ
ソ基、アミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、低級アルカ
ノイル基及びシアノ基置換低級アルキル基から選ばれる
基であり、Ｒ⁴が水酸基、低級アルコキシ基及びピリミ
ジニルオキシ基から選ばれる基で置換されたシクロアル
キル基であり、Ｒ²が低級アルコキシ基、ハロゲン原
子、シアノ基、ニトロ基、水酸基及び低級アルキル基か
ら選ばれる基で置換されたフェニル基である請求項１記
載の化合物。
【請求項３】環Ａで示される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、式：【化２】で示される５〜６員の単環式含窒素複素環式基又は、
式：【化３】で示される前記５〜６員の単環式含窒素複素環式基に５
〜６員の環が縮合した二環式含窒素複素環式基であり、
Ｒ³で示される「置換されていてもよい含窒素複素環式
基」の含窒素複素環式基が、式：【化４】で示される非芳香族含窒素複素環式基又は、式：【化５】で示される芳香族含窒素複素環式基である請求項２記載
の化合物。
【請求項４】環Ａで示される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、５〜
６員の単環式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二環式
含窒素複素環式基であり、前記の「置換されていてもよ
い含窒素複素環式基」の置換基が、低級アルキル基、水
酸基置換低級アルキル基、ホルミル基及びオキソ基から
選ばれる基であり、Ｒ¹が低級アルコキシ基及びモルホ
リニル基から選ばれる基で置換されていてもよい低級ア
ルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」が、低級アルキル基で置換さ
れていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基であ
り、Ｒ⁴が水酸基及び低級アルコキシ基から選ばれる基
で置換されたシクロアルキル基であり、Ｒ²が低級アル
コキシ基、ハロゲン原子及びシアノ基から選ばれる基で
置換されたフェニル基である請求項１記載の化合物。
【請求項５】環Ａで示される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、式：【化６】で示される５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基
又は、式：【化７】で示される前記５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環
式基に５〜６員の芳香族単環式含窒素複素環が縮合した
二環式含窒素複素環式基であり、Ｒ³で示される「置換
されていてもよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式
基が、式：【化８】で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、式：【化９】で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である請求項
４記載の化合物。
【請求項６】環Ａが式：【化１０】で示される基であり、Ｒ¹が低級アルキル基、低級アル
コキシ基置換低級アルキル基、モルホリニル基置換低級
アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³が、式：【化１１】で示される基であり、Ｒ⁴が、式：【化１２】で示される基であり、Ｒ²が、式：【化１３】で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項７】環Ａで示される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、５〜
６員の単環式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二環式
含窒素複素環式基であり、前記の「置換されていてもよ
い含窒素複素環式基」の置換基が、低級アルキル基、水
酸基置換低級アルキル基、ホルミル基及びオキソ基から
選ばれる基であり、Ｒ¹が低級アルコキシ基で置換され
た低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」が低級アルキル基で置換され
ていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基であ
り、Ｒ⁴が水酸基で置換されたシクロアルキル基であ
り、Ｒ²が低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ば
れる基で置換されたフェニル基である請求項１記載の化
合物。
【請求項８】環Ａで示される「置換されていてもよい
含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、式：【化１４】で示される５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基
又は、式：【化１５】で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式基が、式：【化１６】で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、式：【化１７】で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である請求項
７記載の化合物。
【請求項９】環Ａが式：【化１８】で示される基であり、Ｒ¹が低級アルコキシ基で置換さ
れた低級アルキル基、式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基又は式： −ＮＨ−Ｒ⁴ で示される基であり、Ｒ³が式：【化１９】で示される基であり、Ｒ⁴が式：【化２０】で示される基であり、Ｒ²が式：【化２１】で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項１０】環Ａで示される「置換されていてもよ
い含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、５
〜６員の単環式含窒素複素環式基又は８〜１０員の二環
式含窒素複素環式基であり、前記の「置換されていても
よい含窒素複素環式基」の置換基が水酸基置換低級アル
キル基であり、Ｒ¹が式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」が低級アルキル基で置換され
ていてもよい５〜６員の単環式含窒素複素環式基であ
り、Ｒ²が低級アルコキシ基及びハロゲン原子から選ば
れる基で置換されたフェニル基である請求項１記載の化
合物。
【請求項１１】環Ａで示される「置換されていてもよ
い含窒素複素環式基」における含窒素複素環式基が、
式：【化２２】で示される５〜６員の非芳香族単環式含窒素複素環式基
又は、式：【化２３】で示される基であり、Ｒ³で示される「置換されていて
もよい含窒素複素環式基」の含窒素複素環式基が、式：【化２４】で示される非芳香族単環式含窒素複素環式基又は、式：【化２５】で示される芳香族単環式含窒素複素環式基である請求項
１０記載の化合物。
【請求項１２】環Ａが式：【化２６】で示される基であり、Ｒ¹が式： −ＮＨ−Ｑ−Ｒ³ で示される基であり、Ｒ³が式：【化２７】で示される基であり、Ｒ²が式：【化２８】で示される基である請求項１記載の化合物。
【請求項１３】Ｙが式：＝Ｎ−であり、Ｚが式：＝Ｃ
Ｈ−である請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合
物。
【請求項１４】 (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カ
ルバモイル]ピリミジン；２−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−(３−
シアノ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２
−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；２−
(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラ
ジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−メトキシシク
ロヘキシル)カルバモイル]ピリミジン；２−(６,７−ジ
ヒドロ−５Ｈ−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−６−イル)
−４−(３−シアノ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−[Ｎ−(トランス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)カ
ルバモイル]ピリミジン；２−(６,７−ジヒドロ−５Ｈ
−ピロロ[３,４−ｂ]ピリジン−６−イル)−４−(３−
シアノ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２
−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−
２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ
−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]ピリミジン；
２−[(２Ｓ)−２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニ
ル]−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)
−５−[Ｎ−[[(２Ｒ)−４−メチル−２−モルホリニル]
メチル]カルバモイル]ピリミジン；２−[(２Ｓ)−２−
ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル]−４−(３−クロ
ロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−[[(２Ｓ)
−４−メチル−２−モルホリニル]メチル]カルバモイ
ル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−[Ｎ−(４−ピリミジニルメチル)カル
バモイル]ピリミジン；２−(４−メチル−３−オキソ−
１−ピペラジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−ヒドロキシ
シクロヘキシル)カルバモイル]ピリミジン；２−(４−
ホルミル−１−ピペラジニル)−４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−
ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]ピリミジン；
２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]
ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシ
ベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−ヒドロキ
シシクロヘキシル)カルバモイル]ピリミジン；２−[シ
ス−２,５−ビス(ヒドロキシメチル)−１−ピロリジニ
ル]−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)
−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピ
リミジン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ
[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミ
ジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；２−(５,６,
７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７
−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]
ピリミジン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,７
−ナフチリジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエ
チル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒド
ロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−アセチルピリミジ
ン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジ
ニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−[Ｎ−(４−ピリダジニルメチル)カルバモイ
ル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１
−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベン
ジルアミノ)−５−[Ｎ−(５−ピリミジニルメチル)カル
バモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチ
ル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリジルメチル)カ
ルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−ピリミ
ジニルメチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−[２−ヒドロキシメチル
−１−ピロリジニル]ピラジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロ
キシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４
−メトキシベンジルアミノ)−５−[(２−モルホリノエ
チル)カルボニル]ピリミジン；２−(５,６,７,８−テト
ラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４
−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
[Ｎ−[(４−メチル−２−モルホリニル)メチル]カルバ
モイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−モルホリノ
エチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−(２−ヒドロキシメチル−１−
ピロリジニル)ピラジン；２−[Ｎ−(２−ピリミジニル
メチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−(５,６,７,８−テトラヒドロ
イミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)ピラジン；
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−[(２−メトキシエチル)カルボニル]ピリミジン、(Ｓ)
−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４
−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
[Ｎ−(１,３,５−トリメチル−４−ピラゾリル)カルバ
モイル]ピリミジン、又はその薬理学的に許容し得る
塩。
【請求項１５】 (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カ
ルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメ
チル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(４−ピリミジニルメ
チル)カルバモイル]ピリミジン；２−(４−メチル−３
−オキソ−１−ピペラジニル)−４−(３−クロロ−４−
メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(トランス−４−
ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]ピリミジン；
２−(４−ホルミル−１−ピペラジニル)−４−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(トラ
ンス−４−ヒドロキシシクロヘキシル)カルバモイル]ピ
リミジン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロイミダゾ
[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミ
ジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；２−(５,６,
７,８−テトラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７
−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミ
ノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カルバモイル]
ピリミジン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,７
−ナフチリジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メ
トキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエ
チル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒド
ロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(５−ピリミ
ジニルメチル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−
[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]−３−
(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[２
−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル]ピラジン；
(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)
−４−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５
−[(２−メトキシエチル)カルボニル]ピリミジン、(Ｓ)
−２−(２−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４
−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
[Ｎ−(１,３,５−トリメチル−４−ピラゾリル)カルバ
モイル]ピリミジン、又はその薬理学的に許容し得る
塩。
【請求項１６】 (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カ
ルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメ
チル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メト
キシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチ
ル)カルバモイル]ピリミジン；２−(５,６,７,８−テト
ラヒドロイミダゾ[１,２−ａ]ピラジン−７−イル)−４
−(３−クロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−
[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カルバモイル]ピリミジ
ン；２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−１,７−ナフチ
リジン−７−イル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホリノエチル)カル
バモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチ
ル−１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキ
シベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(５−ピリミジニルメチ
ル)カルバモイル]ピリミジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−(２−ピ
リミジニルメチル)カルバモイル]−３−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−[２−ヒドロキシメ
チル−１−ピロリジニル]ピラジン；(Ｓ)−２−[Ｎ−
(２−モルホリノエチル)カルバモイル]−３−(３−クロ
ロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−(２−ヒドロキ
シメチル−１−ピロリジニル)ピラジン、(Ｓ)−２−(２
−ヒドロキシメチル−１−ピロリジニル)−４−(３−ク
ロロ−４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(１,
３,５−トリメチル−４−ピラゾリル)カルバモイル]ピ
リミジン、又はその薬理学的に許容し得る塩。
【請求項１７】 (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−ピリミジニルメチル)カ
ルバモイル]ピリミジン、又はその薬理学的に許容し得
る塩。
【請求項１８】２−(５,６,７,８−テトラヒドロ−
１,７−ナフチリジン−７−イル)−４−(３−クロロ−
４−メトキシベンジルアミノ)−５−[Ｎ−(２−モルホ
リノエチル)カルバモイル]ピリミジン、又はその薬理学
的に許容し得る塩。
【請求項１９】 (Ｓ)−２−(２−ヒドロキシメチル−
１−ピロリジニル)−４−(３−クロロ−４−メトキシベ
ンジルアミノ)−５−[Ｎ−(１,３,５−トリメチル−４
−ピラゾリル)カルバモイル]ピリミジン、又はその薬理
学的に許容し得る塩。