KR100532546B1 - 방향족 질소 함유 6-원 고리 화합물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 우수한 선택적 PDE Ⅴ 저해 작용을 나타내고, 음경 발기부전 등에 대한 예방 또는 치료약으로서 유용한, 하기 화학식 Ⅰ 의 방향족 질소 함유 6-원 고리 화합물, 또는 그의 약제학적 허용가능 염에 관한 것이다:
[화학식 Ⅰ]
[식 중, A 는 임의적으로 치환된 질소 함유 복소환식 기이고; R1 은 임의적으로 치환된 저급 알킬, -NH-Q-R3 (식 중, R3 는 임의적으로 치환된 질소 함유 복소환식 기이고, Q 는 저급 알킬렌 또는 단일 결합임) 또는 -NH-R4 (식 중, R4 는 임의적으로 치환된 시클로알킬임) 이고; R2 는 임의적으로 치환된 아릴이고; Y 및 Z 중 하나는 〓CH━ 이고, 다른 하나는 〓N━ 이다].

Description

방향족 질소 함유 6-원 고리 화합물{AROMATIC NITROGENOUS SIX-MEMBERED RING COMPOUNDS}
본 발명은 cGMP 특이적 포스포디에스테라제 (PDE) 저해 작용 (PDE Ⅴ 저해 작용) 을 나타내고 의약으로서 유용한 신규한 방향족 질소 함유 6-원 환식 화합물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
일반적으로, 세포내 2 차 전령 (second messenger) 인 cGMP 는, 생체의 다수 세포 유형 및 조직에 광범하게 분포하는 포스포디에스테라제에 의해 분해 및 불활성화되고, PDE 활성이 불활성화되는 경우, 세포내의 cGMP 의 농도가 증가하여, 결과적으로, 각종 약리 작용, 예를 들어, 혈관 평활근의 이완, 기관지 평활근의 이완, 및 혈소판 응집 제어 작용이 나타난다.
또한, 상기 cGMP 특이적 PDE 저해제 (즉, PDE Ⅴ 저해제) 는 cGMP 계 시그날 전달의 기능 장애에 기인하는 질환의 치료에 유용하며, 상기 질환은 고혈압증, 협심증, 심근경색, 만성 또는 급성 심부전증, 폐고혈압증 등 [PCT 특허 공개 WO 96/05176 등 참조], 및 전립선비대 [호주 특허 공개 제 9955977 호] 를 포함한다. 또한, PDE Ⅴ 저해제는 여성 성기능 부전 [Vemulapalli 등, Life Sciences, 67: 23-29 (2000)], 당뇨병성 위부전 마비 [Watkins 등, J. Clin. Invest. 106: 373-384 (2000)], 이완불능증 (achalasia) [Bortolotti 등, Gastroenterology; 118: 253-257 (2000)], 설사 [Mule 등, Br. J. Pharmacol., 127: 514-520 (1999)], 변비 [Bakre 등, J. Cell. Biochem. 77: 159-167 (2000)], 천식 [Turner 등, Br. J. Pharmacol., 111: 1198-1204 (1994)] 의 치료에 유용할 수 있다는 것이 보고되어 있다.
또한, PDE Ⅴ 저해 작용을 갖는 1-[4-에톡시-3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐술포닐]-4-메틸피페라진 [일반명:실데나필(Sildenafil)] 이 음경 발기부전 (성교불능증) 등의 질환의 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다 (문헌 [Boolell 등, The Journal of Urology, Supplement, vol. 155, no. 5, p. 495A739 (1996)]; [Terrett 등, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, no. 15, p. 1819 (1996)] 및 [Ballard 등, British Journal of Pharmacology, Proceeding Supplement, vol. 118, p. 153 (1996)] 참조).
하지만, 실데나필은 두통, 안면홍조, 소화관 장애, 비염, 색각 이상, 발기 지속증 등의 부작용을 갖는다는 것이 공지되어 있다(문헌 [Irwin 등, The New England Journal of Medicine, vol. 338, no. 20, p. 1397-1404 (1998)]; [Morales 등, International Journal of Impotence Research, vol. 10, no. 2, p. 69-73 (1998)]; 및 [Goldenberg, Clinical Therapeutics, vol. 20, no. 6, p. 1033-1048 (1998)]).
또한, 개의 실험에 있어서, 실데나필은 망막 조직의 광응답에 영향을 주어, 그의 PDE Ⅵ 저해 작용과 상관이 있다는 것이 보고되어 있고 [Morales 등, International Journal of Impotence Research, vol. 10, no.2, p. 69-73 (1998)], 한편 망막의 PDE Ⅵ 가 빛의 지각 기능에 중요한 역할을 한다는 것이 보고되어 있다 [Morales 등, International Journal of Impotence Research, vol. 10, no.2, p. 69-73 (1998); Estrade 등, European Journal of Pharmacology, vol. 352, p. 157-163(1998)].
본 발명의 목적은 우수한 포스포디에스테라제 Ⅴ (PDE Ⅴ) 저해 작용을 나타내고, 부작용이 적은 음경 발기부전의 예방 또는 치료를 위한 치료약으로서 유용한 신규한 방향족 질소 함유 6-원 환식 화합물을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 방향족 질소 함유 6-원 환식 화합물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 Ⅰ 의 방향족 질소 함유 6-원 환식 화합물, 또는 그의 약제학적 허용가능 염, 및 그의 제조 방법에 관한 것이다:
[식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기이고; R1 은 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 화학식 -NH-Q-R3 (식 중, R3 는 치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기이고, Q 는 저급 알킬렌기 또는 단일 결합임) 의 기 또는 화학식 -NH-R4 (식 중, R4 는 치환 또는 비치환 시클로알킬기임) 의 기이고; R2 는 치환 또는 비치환 아릴기이고; Y 및 Z 중 하나는 화학식 〓CH━ 의 기이고, 다른 하나는 화학식 〓N━ 의 기이다].
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중에서, 고리 A 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기는, 5- 내지 10- 원 단일환식 또는 이환식 질소 함유 복소환식 기, 더욱 특히는 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기 및 8- 내지 10- 원 질소 함유 복소이환식 기, 가장 특히는 피롤리디닐 기, 피페라지닐 기, 피페리딜 기, 모르폴리노 기 등과 같은 5- 또는 6-원 비(非)방향족 질소함유 복소단일환식 기, 이미다졸릴 기, 피롤릴 기 등과 같은 5- 또는 6-원 방향족 질소 함유 복소단일환식 기, 및 6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일 기, 5,6,7,8-테트라히드로이미다조 [1,2-a]-피라진-7-일 기, 5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘-7-일 기, 1,2,3,4-테트라히드로-2-이소퀴놀리닐 기, 1H-2,3,4,5,6,7-헥사히드로-피라졸로[4,3-c]피리딘-5-일 기, 4,5,6,7-테트라히드로티아졸로[5,4-c]-피리딘-6-일 기, 5,6,7,8-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-6-일 기, 4,5,6,7-테트라히드로-3H-이미다조[4,5-c]피리딘-3-일 기 등과 같은 질소 함유 복소이환식 기이다.
R3 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기는 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기 또는 8- 내지 10- 원 질소 함유 복소이환식 기, 예를 들어, 모르폴리닐 기, 피페라지닐 기, 피페리딜 기, 티아디아졸릴 기, 디히드로피리미디닐 기, 디히드로피라졸릴 기 등의 5- 또는 6- 원 비방향족 질소 함유 복소단일환식 기, 피리미디닐 기, 피리다지닐 기, 피리딜 기, 피라졸릴 기, 이미다졸릴 기, 옥사졸릴 기, 티아졸릴 기, 피라지닐 기 등의 5- 또는 6- 원 방향족 질소 함유 복소단일환식 기, 및 벤조티아졸릴 기, 퀴놀릴 기, 디히드로벤족사졸릴 기 등의 8- 내지 10- 원 질소 함유 복소이환식 기 등이다.
고리 A 및 R3 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 치환체는, 예를 들어, (1) 저급 알킬기, (2) 히드록시 치환된 저급 알킬기, (3) 포르밀기, (4) 옥소기, (5) 아미노기, (6) 디-(저급 알킬)아미노기, (7) 히드록시기, (8) 저급 알콕시기, (9) 저급 알콕시카르보닐기, (10) 저급 알콕시 치환된 저급 알카노일기, (11) 저급 알카노일 기, (12) 시아노 치환된 저급 알킬기, 및 (13) (ⅰ) 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 치환된 벤질아미노기 및 (ⅱ) 히드록시기로 치환된 시클로알킬카르바모일기로 치환된 피리미디닐기 등이다.
R2 에 대한 "치환 또는 비치환 아릴기" 의 아릴기는, 예를 들어, 5- 내지 10- 원 단일환식 또는 이환식 방향족 탄화수소기, 예컨대 페닐기, 나프틸기 등이다.
R2 에 대한 "치환 또는 비치환 아릴기" 의 치환체는, 예를 들어, 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 히드록시기, 저급 알킬기 등이다.
R1 에 대한 "치환 또는 비치환 저급 알킬기" 의 치환체, 및 R4 에 대한 "치환 또는 비치환 시클로 알킬기" 의 치환체는, 예를 들어, 저급 알콕시기, 히드록시기, 모르폴리닐기, 저급 알킬술포닐기, 디-(저급 알킬)포스피노기, 디-(저급 알킬)아미노 기, 피리미디닐 치환된 저급 알킬아미노기, 피리딜기, 피리딜아미노기, 저급 알킬 치환된 피페라지닐기, 피리미디닐옥시기 등이다.
본 명세서 및 청구 범위에서, "저급 알킬기" 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 의미한다. "저급 알콕시기" 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로필옥시, 부틸옥시, 이소부틸옥시, tert-부틸옥시 등을 의미한다.
"시클로알킬기" 는 탄소수 3 내지 8 의 시클로알킬, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등을 의미한다. "저급 알킬렌기" 는 탄소수 1 내지 6 의 직쇄 또는 분지쇄 알킬렌기, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌 등을 의미한다.
"할로겐 원자" 는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중에서, 바람직한 화합물은, 고리 A 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기 또는 8- 내지 10- 원 질소 함유 복소이환식 기이고, 상기 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 치환체가, (1) 저급 알킬기, (2) 히드록시 치환된 저급 알킬기, (3) 포르밀기, (4) 옥소기, (5) 아미노기, (6) 히드록시기, (7) 저급 알콕시카르보닐기, 및 (8) (ⅰ) 할로겐 원자 및 저급 알콕시기로 치환된 벤질아미노기 및 (ⅱ) 히드록시기로 치환된 시클로알킬카르바모일기로 치환된 피리미디닐기로 구성된 군에서 선택되고, R1 은 저급 알콕시기, 히드록시기, 모르폴리닐기, 저급 알킬술포닐기, 디-(저급 알킬)포스피노기, 디-(저급 알킬)아미노 기, 피리미디닐 치환된 저급 알킬아미노기, 피리딜기, 피리딜아미노기 및 저급 알킬 치환된 피페라지닐기로 구성된 군에서 선택된 기로 임의적으로 치환 가능한 저급 알킬기, 화학식 -NH-Q-R3 의 기 또는 화학식 -NH-R4 의 기이고, R3 에 대한 "치환 또는 비치환된 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기 또는 8- 내지 10- 원 질소 함유 복소이환식 기이고, 상기 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 치환체가, 저급 알킬기, 히드록시 치환된 저급 알킬기, 옥소기, 아미노기, 디-(저급 알킬)아미노기, 저급 알카노일기 및 시아노 치환된 저급 알킬기로 구성된 군에서 선택되고, R4 가 히드록시기, 저급 알콕시기 및 피리미디닐옥시기로 구성된 군에서 선택된 기로 치환된 시클로알킬기이고, R2 가 저급 알콕시기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 히드록시기 및 저급 알킬기로 구성된 군에서 선택된 기로 치환된 페닐기인 화학식 Ⅰ 의 화합물이다.
더욱 특히는, 본 발명의 바람직한 화합물은, 고리 A 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 하기 화학식의 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기:
또는, 상기 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기와 5- 또는 6- 원 환식 기가 축합된 하기 화학식의 질소 함유 복소이환식 기이고:
R3 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 하기 화학식의 비방향족 질소 함유 복소단일환식 기:
또는, 하기 화학식의 방향족 질소함유 복소환식 기인, 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중에서, 다른 바람직한 화합물은 고리 A 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기 또는 8- 내지 10- 원 질소 함유 복소이환식 기이고, 상기 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 치환체가 저급 알킬기, 히드록시 치환된 저급 알킬기, 포르밀기 및 옥소기로 구성된 군에서 선택되고, R1 은 저급 알콕시기 및 모르폴리닐기로 구성된 군에서 선택된 기로 임의적으로 치환 가능한 저급 알킬기, 화학식 -NH-Q-R3 의 기 또는 화학식 -NH-R4 의 기이고, R3 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 는 저급 알킬기로 임의적으로 치환 가능한 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기이고, R4 는 히드록시기 및 저급 알콕시기로 구성된 군에서 선택된 기로 치환된 시클로알킬기이고, R2 는 저급 알콕시기, 할로겐 원자 및 시아노기로 구성된 군에서 선택된 기로 치환된 페닐기인, 화학식 Ⅰ 의 화합물이다.
더욱 특히는, 본 발명의 바람직한 화합물은, 고리 A 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 하기 화학식의 5- 또는 6- 원 비방향족 질소 함유 복소단일환식 기:
또는, 상기 5- 또는 6- 원 비방향족 질소 함유 복소단일환식 기와 5- 또는 6- 원 방향족 질소 함유 복소단일환식 기가 축합된 하기 화학식의 질소 함유 복소이환식 기이고:
R3 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 하기 화학식의 비방향족 질소 함유 복소단일환식 기:
또는, 하기 화학식의 방향족 질소 함유 복소단일환식 기인, 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
더욱 특히는, 본 발명의 바람직한 화합물은 고리 A 가 하기 화학식의 기이고:
R1 은 저급 알킬기, 저급 알콕시 치환된 저급 알킬기, 모르폴리닐 치환된 저급 알킬기, 화학식 -NH-Q-R3 의 기 또는 화학식 -NH-R4 의 기이고, R3 는 하기 화학식의 기이고:
R4 는
화학식 의 기이고;
R2 는
화학식 의 기인 화학식 Ⅰ 의 화합물이다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중에서, 더욱 바람직한 화합물은 고리 A 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기 또는 8- 내지 10- 원 질소 함유 복소이환식 기이고, 상기 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 치환체가 저급 알킬기, 히드록시 치환된 저급 알킬기, 포르밀기 및 옥소기로 구성된 군에서 선택되는 기이고, R1 은 저급 알콕시 치환된 저급 알킬기, 화학식 -NH-Q-R3 의 기 또는 화학식 -NH-R4 의 기이고, R3 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 는 저급 알킬기로 임의적으로 치환 가능한 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기이고, R4 는 히드록시 치환된 시클로알킬기이고, R2 는 저급 알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택되는 기로 치환되는 페닐기인, 화학식 Ⅰ 의 화합물이다.
더욱 특히, 더욱 바람직한 본 발명의 화합물은, 고리 A 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 하기 화학식의 5- 또는 6- 원 비방향족 질소 함유 복소단일환식 기:
또는 하기 화학식의 기이고:
R3 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 하기 화학식의 비방향족 질소 함유 복소단일환식 기:
하기 화학식의 방향족 질소 함유 복소단일환식 기인, 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
.
더욱 특히는, 더욱 바람직한 본 발명의 화합물은, 고리 A 가 하기 화학식의 기이고:
R1 은 저급 알콕시 치환된 저급 알킬기, 화학식 -NH-Q-R3 의 기 또는 화학식 -NH-R4 의 기이고, R3 는 하기 화학식의 기이고:
R4 는
화학식 의 기이고,
R2 는
화학식 의 기인 화학식 Ⅰ 의 화합물이다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중에서, 더 더욱 바람직한 화합물은, 고리 A 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기 또는 8- 내지 10- 원 질소 함유 복소이환식 기이고, 상기 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 치환체가 히드록시 치환된 저급 알킬기이고, R1 은 화학식 -NH-Q-R3 의 기이고, R3 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 는 저급 알킬기로 임의적으로 치환 가능한 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기이고, R2 는 저급 알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택되는 기로 치환되는 페닐기인, 화학식 Ⅰ 의 화합물이다.
더욱 특히는, 더욱 바람직한 본 발명의 화합물은, 고리 A 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 하기 화학식의 5- 또는 6- 원 비방향족 질소 함유 복소단일환식 기:
또는, 하기 화학식의 기이고:
R3 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식기는 하기 화학식의 비방향족 질소 함유 복소단일환식 기:
또는, 하기 화학식의 방향족 질소 함유 복소단일환식 기인 화학식 Ⅰ 의 화합물이다:
.
더욱 특히는, 본 발명의 바람직한 화합물은, 고리 A 가 하기 화학식의 기이고:
R1 은 화학식 -NH-Q-R3 의 기이고, R3 는 하기 화학식의 기이고:
R2 는
화학식 의 기인 화학식 Ⅰ 의 화합물이다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중에서, 가장 바람직한 화합물은, Y 가 화학식 〓N━ 의 기이고, Z 는 화학식 〓CH━ 의 기인, 화학식 Ⅰ 의 화합물이다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중에서, 약제학적으로 바람직한 화합물은 하기 군에서 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적 허용 가능 염이다.
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-4-(3-시아노-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)카르바모일]피리미딘;
2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-4-(3-시아노-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]피리미딘;
2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-4-(3-시아노-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘;
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘;
2-[(2S)-2-히드록시메틸-1-피롤리디닐]-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-[[(2R)-4-메틸-2-모르폴리닐]메틸]카르바모일]피리미딘;
2-[(2S)-2-히드록시메틸-1-피롤리디닐]-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-[[(2S)-4-메틸-2-모르폴리닐]메틸]카르바모일]피리미딘;
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(4-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
2-(4-메틸-3-옥소-1-피페라지닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]피리미딘;
2-(4-포르밀-1-피페라지닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]피리미딘;
2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]피리미딘;
2-[시스-2,5-비스(히드록시메틸)-1-피롤리디닐]-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘;
2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘;
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-아세틸피리미딘;
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(4-피리다지닐메틸)카르바모일]피리미딘;
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(5-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리딜메틸)카르바모일]피리미딘;
(S)-2-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[2-히드록시메틸-1-피롤리디닐]피라진;
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(2-모르폴리노에틸)카르보닐]피리미딘;
2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-[(4-메틸-2-모르폴리닐)메틸]카르바모일]피리미딘;
(S)-2-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[2-히드록시메틸-1-피롤리디닐]피라진;
2-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)피라진;
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(2-메톡시에틸)카르보닐]피리미딘;
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(1,3,5-트리메틸-4-피라졸릴)카르바모일]피리미딘, 또는 그의 약제학적 허용 가능염.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중에서, 약제학적으로 더욱 바람직한 화합물은 하기 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약제학적 허용 가능염이다.
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(4-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
2-(4-메틸-3-옥소-1-피페라지닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]피리미딘;
2-(4-포르밀-1-피페라지닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]피리미딘;
2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘;
2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘;
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(5-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
(S)-2-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피라진;
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(2-메톡시에틸)카르보닐]피리미딘;
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(1,3,5-트리메틸-4-피라졸릴)카르바모일]피리미딘, 또는 그의 약제학적 허용 가능염.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중에서, 약제학적으로 바람직한 다른 화합물은 하기 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약제학적 허용 가능염이다.
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘;
2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘;
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(5-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘
(S)-2-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피라진;
(S)-2-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피라진;
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(1,3,5-트리메틸-4-피라졸릴)카르바모일]피리미딘, 또는 그의 약제학적 허용 가능염.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중에서, 특히 약제학적으로 바람직한 화합물은 하기 군에서 선택된 화합물 또는 그의 약제학적 허용 가능염이다.
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘, 또는 그의 약제학적 허용 가능염, 2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘, 또는 그의 약제학적 허용 가능염; 및 추가로 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(1,3,5-트리메틸-4-피라졸릴)카르바모일]피리미딘, 또는 그의 약제학적 허용 가능염.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 약제학적 허용 가능염이 고리 A, R1 및/또는 R2 에 비대칭 탄소를 갖고 있는 경우, 이는 그의 상기 비대칭 탄소 원자에 기인하여 그의 광학 활성 이성질체의 형태로 존재할 수 있으며, 또한, 본 발명은 이들 광학 이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 약제학적 허용 가능염은 우수한 선택적 PDE Ⅴ 저해 작용을 갖지만, 실질적으로 색각(色覺) 이상 등의 부작용이 적으므로, 음경 발기부전의 예방 및 치료에 사용 가능하다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 유리 형태, 또는 그의 약제학적 허용 가능염의 형태로 임상적으로 사용 가능하다. 화합물 (Ⅰ) 의 약제학적 허용 가능염은 염산염, 황산염, 질산염 또는 브롬화수소산염 등의 무기산과의 염, 또는 아세테이트, 푸마레이트, 옥살레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, 토실레이트 또는 말레에이트 등의 유기산과의 염을 포함한다.
본 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 염은, 그의 분자내 염 또는 첨가물, 및 그의 용매화물 또는 그의 수화물을 포함한다
본 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 약제학적 허용 가능염은, 경구적 또는 비경구적으로 투여 가능하며, 정제, 과립, 미세 과립, 환제, 캡슐, 분말, 주사제, 흡입제, 협측제, 설하제, 시럽, 건조 시럽, 젤리, 좌약, 연고, 엘릭시르, 리니멘트, 로션, 드링크, 점비제, 경피제제, 및 구강내의 속붕괴제제 등의 통상의 약제학적 제제로 제형될 수 있다. 상기 약제학적 제제는 부형제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 증량제 등의 약제학적 허용 가능 첨가제와 함께 통상의 방법으로 제형될 수 있다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 또는 그의 약제학적 허용 가능염의 투여량은, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 상태에 따라 다를 수 있다. 예를 들어, 주사제로 투여되는 경우, 이는 통상적으로 약 0.001 - 100 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 - 10 mg/kg/일의 범위이다. 경구 제제로 투여되는 경우, 이는 통상적으로 약 0.1 - 200 mg/kg/일, 바람직하게는 약 0.1 - 80 mg/kg/일의 범위이다.
또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ), 또는 그의 약제학적 허용 가능염이 우수한 선택적 PDE Ⅴ 저해 작용을 나타내기 때문에, 이는 cGMP 계 시그날 전달의 기능 장애에 기인하는 질환, 예를 들어, 상기 발기 부전외의 폐고혈압증, 당뇨병성 위부전 마비, 고혈압증, 협심증, 심근경색, 만성 또는 급성 심부전증, 여성 성기능 부전, 전립선비대, 천식, 설사, 변비 및 이완불능증, 예방 또는 치료에 유용할 수도 있다.
[본 발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 하기 A 법 ~ F 법에 의해 제조 가능하다.
A 법
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중에서, R1 이 화학식 -NH-Q-R3 또는 -NH-R4 인 화합물, 즉 하기 화학식 Ⅰ- a 의 화합물은:
(식 중, R11 은 화학식 -NH-Q-R3 또는 -NH-R4 의 기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음)
하기 화학식 Ⅱ 의 화합물을 하기 화학식 Ⅲ 의 화합물과 반응시키고:
(식 중, X1 은 할로겐 원자이고, R5 는 카르복실기의 보호기이고, R9 는 치환 또는 비치환 저급 알킬기이거나, 치환 또는 비치환 아릴기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음)
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
생성된 하기 화학식 Ⅳ 의 화합물을 산화시켜:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음)
하기 화학식 Ⅴ 의 술포닐 (또는 술피닐) 화합물을 수득하고:
(식 중, n 은 1 또는 2 이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음),
화합물 (Ⅴ) 를 하기 화학식 Ⅵ 의 화합물, 또는 그의 염과 반응시켜:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음)
하기 화학식 Ⅶ 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
화합물 (Ⅶ) 의 카르복실기에 대한 보호기 R5 를 제거하여 화학식 Ⅷ 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
이어서 화합물 (Ⅷ) 을 화학식 Ⅸ-a 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
R11-H
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다).
또한, 화합물 (Ⅰ- a) 는 화합물 (Ⅷ) 을 할로겐화시켜 화학식 Ⅹ 의 화합물을 수득하고:
(식 중, X2 는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음),
이어서, 화합물 (Ⅹ) 를 화합물 (Ⅸ-a) 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 상기 화합물 (Ⅶ) 은, 화학식 XI 의 디할로게노 화합물을 이산화탄소로 처리하고:
(식 중, X3 및 X4 는 할로겐 원자이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음),
생성된 화학식 XⅡ 의 화합물의 카르복실기를 보호하여:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음)
하기 화학식 XⅢ 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
화합물 (XⅢ) 를 화합물 (Ⅲ) 과 반응시켜 화학식 XⅣ 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
이어서 화합물 (XⅣ) 를 화합물 (Ⅵ) 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
추가로, 또한 상기 화합물 (XⅣ) 는 화합물 (Ⅴ) 를 가수분해시키고, 이어서 생성된 화학식 XⅤ 의 화합물을 할로겐화시킴으로써 제조될 수 있다:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같다).
B 법
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중에서, R1 이 치환 또는 비치환 저급 알킬기인 화학식 Ⅰ 의 화합물, 즉 화학식 Ⅰ- b 의 화합물은:
(식 중, R12 는 치환 또는 비치환 저급 알킬기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음)
화합물 (Ⅳ) 의 환원으로 수득된 하기 화학식 XⅥ 의 화합물을 산화시켜:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음)
화학식 XⅦ 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
추가로 화합물 (XⅦ) 를 산화시켜 화학식 XⅧ 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
화합물 (XⅧ) 을 화합물 (Ⅵ) 와 반응시켜 하기 화학식 XⅨ 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
화합물 (XⅨ) 를 하기 화학식 Ⅸ-b 의 화합물의 금속염과 반응시켜:
R12-H
(식 중, R12 는 상기 정의된 바와 같음)
하기 화학식 XX 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
이어서, 화합물 (XX) 를 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 중에서, R1 이 저급 알콕시 치환된 에틸기, 모르폴리노 치환된 에틸기, 4-저급 알킬피페라지닐기 치환된 에틸기, 3-피리딜아미노 치환된 에틸기, 2-피리딜 저급 알킬아미노기 치환된 에틸기, 디-저급 알킬아미노에틸기 또는 히드록시에틸기인 화학식 Ⅰ 의 화합물, 즉 하기 화학식 Ⅰ- c 의 화합물은:
(식 중, R6 는 저급 알콕시기, 모르폴리노기, 4-저급 알킬피페라지닐기, 3-피리딜아미노기, 2-피리미딜 저급 알킬아미노기, 디-저급 알킬아미노기 또는 히드록시기이고, 다른 기호는 상기 정의된 바와 같음)
화합물 (XⅨ) 를 하기 화학식 XXI 의 그리냐르 (Grignard) 화합물과 반응시켜:
CH2＝CHMgBr
하기 화학식 XXⅡ 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
화합물 (XXⅡ) 를 산화시켜 하기 화학식 XXⅢ 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
이어서, 화합물 (XXⅢ) 을 하기 화학식 XXⅣ 의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
R6-H
(식 중, R6 는 상기 정의된 바와 같다).
C 법
화합물 (Ⅰ- a) 는, 화합물 (Ⅳ) 의 카르복실기에 대한 보호기 R5 를 제거함으로써 수득된 하기 화학식 XXⅤ 의 화합물을:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
화합물 (Ⅸ-a) 와 반응시켜 하기 화학식 XXⅥ-a 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
화합물 (XXⅥ-a) 를 산화시켜, 하기 화학식 XXⅦ-a 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
이어서, 화합물 (XXⅦ-a) 를 화합물 (Ⅵ) 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
D 법
화합물 (Ⅰ- b) 는, 화합물 (XⅦ) 를 화합물 (Ⅸ-b) 의 금속염과 반응시킴으로써 수득되는 하기 화학식 XXⅧ 의 화합물을 산화시켜:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음)
하기 화학식 XXⅥ-b 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
추가로 화합물 (XXⅥ-b) 을 산화시켜 하기 화학식 XXⅦ-b 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
이어서, 화합물 (XXⅦ-b) 를 화합물 (Ⅵ) 와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
E 법
화합물 (Ⅰ- b) 는, 디할로게노 화합물 (XI) 를 하기 화학식 XXⅨ 의 화합물과 반응시킴으로서 수득된 하기 화학식 XXX 의 화합물을 산화시켜:
R12-CHO
(식 중, R12 는 상기 정의된 바와 같음)
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음)
하기 화학식 XXXI 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
화합물 (XXXI) 를 화합물 (Ⅲ) 과 반응시켜 하기 화학식 XXXⅡ 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
이어서, 화합물 (XXXⅡ) 를 화합물 (Ⅵ) 과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
또한, 상기 화합물 (XXXⅡ) 는 화합물 (XXX) 를 화합물 (Ⅲ) 과 반응시켜 하기 화학식 XXXⅢ 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
이어서, 화합물 (XXXⅢ) 을 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
F 법
화합물 (Ⅰ- a) 는, 화합물 (XⅢ) 을 하기 화학식 XXXⅣ 의 화합물과 반응시켜:
RSH
(식 중, R 은 치환 또는 비치환 저급 알킬기, 또는 치환 또는 비치환 아릴기임)
하기 화학식 XXXⅤ 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
화합물 (XXXⅤ) 를 화합물 (Ⅵ) 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 XXXⅥ 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
화합물 (XXXⅥ) 의 카르복실기에 대한 보호기 R5 를 제거하여, 하기 화학식 XXXⅦ 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
화합물 (XXXⅦ) 을 화합물 (Ⅸ-a) 와 반응시켜 하기 화학식 XXXⅨ 의 화합물을 수득하고:
(식 중, 기호는 상기 정의된 바와 같음),
화합물 (XXXⅨ) 를 산화시켜 술포닐 또는 술피닐 화합물을 수득하고,
이어서, 생성물을 화합물 (Ⅲ) 과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
A 법 ~ F 법을 하기와 같이 실시할 수 있다.
A 법
화합물 (Ⅱ) 과 화합물 (Ⅲ) 의 반응을 탈산제의 존재 또는 부재하에, 용매중에서 수행한다. 탈산제는, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 유기 염기, 수소화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기 염기를 포함한다. 용매는, 예를 들어, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디메톡시에탄, 자일렌, N,N-디메틸포름아미드 등의 반응을 저해하지 않는 임의의 용매일 수 있다. 반응을 -10 ℃ 내지 실온의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 수행한다.
화합물 (Ⅳ) 를 산화시켜 술포닐 (또는 술피닐) 화합물 (Ⅴ) 을 수득하는 반응을 산화제의 존재하에 용매중에서 수행한다. 산화제는 예를 들어, m-클로로퍼벤조산, 퍼아세트산 등과 같은 과산류, 및 이산화망간, 과요오드산 나트륨, 과산화수소, 사산화 이질소, 할로겐, 히드로퍼옥시드, 요오도벤젠, 아세테이트, 하이포아염소산 t-부틸, 염화 술푸릴, 칼륨 퍼옥시모노술페이트 등의 무기 산화제를 포함한다. 용매는, 예를 들어, 클로로포름, 염화 메틸렌, 디클로로에탄, 아세트산 등의 반응을 저해하지 않는 임의의 용매일 수 있다. 반응을 -78 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도, 바람직하게는 - 10 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도에서 수행한다.
화합물 (Ⅴ) 와 화합물 (Ⅵ) 또는 그의 염과의 반응을 탈산제의 존재 또는 부재하에, 용매 중에서 수행할 수 있다. 탈산제는, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 유기 염기, 수소화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기 염기를 포함한다. 화합물 (Ⅵ) 의 염은 나트륨 염, 칼륨 염 등의 알칼리 금속염인 것이 바람직하다. 용매는, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸술폭시드 등의 반응을 저해하지 않는 임의의 용매일 수 있다. 반응을 0 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도, 바람직하게는 실온 내지 60 ℃ 의 온도에서 수행한다. 화합물 (Ⅶ) 의 카르복실기에 대한 보호기 R5 를 제거하여 화합물 (Ⅷ) 을 수득하는 반응을, 가수분해, 촉매적 환원등과 같은 통상적인 방법으로 수행할 수 있으며, 이는 제거되는 카르복실기에 대한 보호기의 유형에 따라 선택된다. 카르복실기에 대한 보호기가 가수분해에 의해 제거되는 경우, 가수분해는 예를 들어 염기의 존재하에 용매중에서 수행된다. 염기는, 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등과 같은 알칼리 금속 수산화물, 또는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등과 같은 알칼리 금속 탄산염인 것이 바람직하다. 용매는 물, 또는 물과 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드등의 혼합물일 수 있다. 반응을 0 내지 80 ℃ 의 온도, 바람직하게는 5 내지 60 ℃ 의 온도에서 수행한다. R5 로 표현되는 카르복실기에 대한 보호기는 저급 알킬기, 벤질기 등과 같은, 카르복실기에 대한 임의의 통상적 보호기일 수 있다.
화합물 (Ⅷ) 과 화합물 (Ⅸ-a) 의 반응을 축합제, 염기 또는 활성화제의 존재 또는 부재하에, 적당한 용매중에서 수행할 수 있다. 축합제는, 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸-아미노프로필)카르보디이미드, 디페닐포스포릴 아지드, 디에틸시아노-포스포네이트 등을 포함하고, 이는 일반적으로 펩티드 합성에 사용된다. 염기는, 예를 들어, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등과 같은 유기 염기를 포함하고, 활성화제는, 예를 들어 1-히드록시벤조트리아졸 등을 포함한다. 용매는, 예를 들어 염화 메틸렌, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, N,N-디메틸아세트아미드, 에틸 아세테이트 등의 반응을 저해하지 않는 임의의 용매일 수 있다. 반응을 -30 ℃ 내지 50 ℃ 의 온도, 바람직하게는 - 10 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도에서 수행한다.
화합물 (Ⅷ) 을 화합물 (Ⅹ) 로 전환시킨 후, 화합물 (Ⅸ-a) 와 추가로 반응시키는 대안적인 방법은, 우선 화합물 (Ⅷ) 을 통상적인 방법으로 활성화제의 존재 또는 부재하에 할로겐화제와 반응시키고, 생성된 화합물 (Ⅹ) 를 화합물 (Ⅸ-a) 와 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 화합물 (Ⅷ) 의 할로겐화제와의 반응은 용매중에서 수행된다. 할로겐화제는 염화 티오닐, 염화 옥살릴, 오염화인 등인 것이 바람직하다. 활성화제는 N,N-디메틸포름아미드 등의 아미드 화합물인 것이 바람직하다. 용매는, 예를 들어, 염화 메틸렌, 클로로포름, 테트라히드로푸란, 벤젠, 톨루엔, 디옥산 등과 같이 반응을 저해하지 않는 임의의 용매일 수 있다. 반응을 -30 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도, 바람직하게는 - 5 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도에서 수행한다.
이어서, 화합물 (Ⅸ-a) 와의 반응을 탈산제의 존재하에, 용매 중에서 수행한다. 탈산제는, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등과 같은 유기 염기, 및 수소화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기 염기를 포함한다. 용매는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 염화 메틸렌, 클로로포름, 톨루엔, 벤젠, 디옥산, 에틸 아세테이트 등과 같이 반응을 저해하지 않는 임의의 용매일 수 있다. 반응을 -30 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도, 바람직하게는 - 5 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도에서 수행한다.
디할로게노 화합물 (XI) 을 이산화탄소로 처리하여 화합물 (XⅡ) 를 수득하는 반응을, 염기의 존재하에 용매 중에서 수행할 수 있다. 염기는, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드 등과 같은 유기 염기의 알칼리 금속 염을 포함한다. 용매는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등과 같이 반응을 저해하지 않는 임의의 용매일 수 있다. 반응을 -100 ℃ 내지 -30 ℃ 의 온도, 바람직하게는 -100 ℃ 내지 -70 ℃ 의 온도에서 수행한다.
화합물 (XⅡ) 의 카르복실기를 보호화하여 화합물 (XⅢ) 을 수득하는 반응을, 보호기가 저급 알킬기인 경우, 통상의 방법, 예를 들어 염기의 존재하에 용매 중에서 알킬화제와 반응시킴으로써 수행할 수 있다. 알킬화제는 요오드화 메틸과 같은 저급 알킬 할라이드가 바람직하다. 염기는 탄산수소나트륨과 같은 알칼리 금속 탄산 수소염이 바람직하고, 용매는, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등과 같이 반응을 저해하지 않는 임의의 용매일 수 있다. 반응을 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도, 바람직하게는 실온 내지 70 ℃ 의 온도에서 수행한다.
화합물 (XⅢ) 과 화합물 (Ⅲ) 을 반응시켜 화합물 (XⅣ) 를 수득하는 반응을, 화합물 (Ⅱ) 와 화합물 (Ⅲ) 의 반응과 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화합물 (XⅣ) 과 화합물 (Ⅵ) 을 반응시켜 화합물 (Ⅶ) 을 수득하는 반응을, 화합물 (Ⅴ) 와 화합물 (Ⅵ) 의 반응과 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화합물 (Ⅴ) 를 가수분해시켜 화합물 (XⅤ) 를 수득하는 반응을, 염기의 존재하에 용매 중에서 수행할 수 있다. 염기는, 예를 들어 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등과 같은 알칼리금속 수산화물, 및 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 등의 알칼리금속 탄산염을 포함한다. 용매는 물, 또는 물과 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등과의 혼합물이 바람직하다. 반응을 -20 ℃ 내지 80 ℃ 의 온도, 바람직하게는 -5 ℃ 내지 60 ℃ 의 온도에서 수행한다.
화합물 (XⅤ) 를 할로겐화시켜 화합물 (XⅣ) 를 수득하는 반응을, 할로겐화제에 의해 화합물 (XⅢ) 를 할로겐화시킴으로써 화합물 (X) 를 수득하는 반응과 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
B 법
화합물 (Ⅳ) 를 환원시켜 화합물 (XⅥ) 를 수득하는 반응을 환원제의 존재하에 적당한 용매 중에서 수행할 수 있다. 환원제로서 수소화 알루미늄 리튬과 같은 수소화 알루미늄 알칼리 금속, 및 수소화붕소 리튬 등과 같은 수소화 붕소 알칼리 금속이 바람직하다. 용매는, 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 등과 같이 반응을 저해하지 않는 임의의 용매일 수 있다. 반응을 -78 ℃ 내지 사용되는 용매의 비점 온도, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 실온의 온도에서 수행한다.
화합물 (XⅥ) 를 산화시켜 화합물 (XⅦ) 를 수득하는 반응을 산화제의 존재하에 용매 중에서 수행할 수 있다. 산화제는, 예를 들어 이산화망간, 과망간산 바륨, 과망간산 칼륨, 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논, 피리디늄 클로로크로메이트, 피리디늄 디클로로메이트 등과 같이, 알콜을 카르보닐 화합물로 전환시킬 수 있는 임의의 것일 수 있다. 용매는, 예를 들어, 클로로포름, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 1,2-디클로로에탄, 염화 메틸렌, 테트라히드로푸란 등의, 반응을 저해하지 않는 임의의 용매일 수 있다. 반응을 0 ℃ 내지 100 ℃ 의 온도, 바람직하게는 실온 내지 70 ℃ 의 온도에서 수행한다.
화합물 (XⅦ) 을 산화시켜 화합물 (XⅧ) 를 수득하는 반응을, 화합물 (Ⅳ) 를 산화시킴으로써 화합물 (Ⅴ) 를 수득하는 반응에서와 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (XⅧ) 과 화합물 (Ⅵ) 을 반응시켜 화합물 (XⅨ) 를 수득하는 반응을, 화합물 (Ⅴ) 와 화합물 (Ⅳ) 의 반응에서와 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (XⅨ) 와 화합물 (Ⅸ-b) 의 금속염을 반응시켜 화합물 (XX) 를 수득하는 반응을 적당한 용매중에서 수행할 수 있다. 화합물 (Ⅸ-b) 의 금속염은 리튬 염 등인 것이 바람직하다. 용매는 예를 들어, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르, 디메톡시에탄 등과 같이 반응을 저해하지 않는 임의의 용매일 수 있다. 반응은 -78 ℃ 내지 실온의 온도에서 바람직하게 진행될 수 있다.
화합물 (XX) 을 산화시켜 화합물 (Ⅰ- b) 를 수득하는 반응을, 화합물 (XⅥ) 를 산화시킴으로써 화합물 (XⅦ) 를 수득하는 반응에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화합물 (XⅨ) 와 그리냐르 화합물(XXⅠ)과의 반응을 적당한 용매 중에서 수행할 수 있다. 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디에틸 에테르 등이 바람직하다. 반응은 -78 ℃ 내지 60 ℃ 의 온도, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 실온의 온도에서 바람직하게 진행될 수 있다.
화합물 (XXⅡ) 을 산화시켜 화합물 (XXⅢ) 를 수득하는 반응을, 화합물 (XⅥ) 를 산화시킴으로써 화합물 (XⅦ) 를 수득하는 반응에서와 동일한 방식으로 수행한다.
화합물 (XXⅢ) 과 R6 가 모르폴리노기, 4-저급 알킬피페라지닐기, 3-피리딜아미노기, 2-피리미디닐-저급 알킬아미노기, 또는 디-저급 알킬아미노기인 화합물 (XXⅣ)을 반응시켜, R6 가 모르폴리노기, 4-저급 알킬피페라지닐기, 3-피리딜아미노기, 2-피리미디닐-저급 알킬아미노기 또는 디-저급 알킬아미노기인 화합물 (Ⅰ- c) 을 수득하는 반응을 염기의 존재 또는 부재하에 적당한 용매중에서 수행할 수 있다. 염기는, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘 등의 유기 염기, 및 수산화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소나트륨 등의 무기 염기를 포함한다. 용매는 바람직하게 에탄올, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸술폭시드 등일 수 있다. 반응은 0 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도, 바람직하게는 실온 내지 60 ℃ 의 온도에서 진행될 수 있다.
한편, 화합물 (XXⅢ) 와 R6 가 히드록시기 또는 저급 알콕시기인 화합물 (XXⅣ) 을 반응시켜, R6 가 히드록시기 또는 저급 알콕시기인 화합물 (XXI) 을 수득하는 반응을 산의 존재하에 적당한 용매중에서 또는 용매 없이 수행할 수 있다. 산은, 예를 들어 황산 등의 무기산, 또는 메탄술폰산, 캄포르술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산 등의 유기산을 포함한다. 용매는 바람직하게는 디에틸 에테르, 톨루엔, 벤젠, N,N-디메틸포름아미드, 디메톡시에탄, 디메틸술폭시드 등일 수 있다. 반응은 0 ℃ 내지 150 ℃ 의 온도, 바람직하게는 실온 내지 60 ℃ 의 온도에서 진행될 수 있다.
C 법
화합물 (Ⅳ) 의 카르복실기에 대한 보호기 R5 를 제거하여 화합물 (XXⅤ) 를 수득하는 반응을, 화합물 (Ⅶ) 의 카르복실기에 대한 보호기 R5 를 제거하여 화합물 (Ⅷ) 를 수득하는 반응에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화합물 (XXⅤ) 와 화합물 (Ⅸ-a) 을 반응시켜 화합물 (XXⅥ-a) 를 수득하는 반응을, 화합물 (Ⅷ) 과 화합물 (Ⅸ-a) 의 반응에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화합물 (XXⅥ-a) 을 산화시켜 화합물 (XXⅦ-a) 를 수득하는 반응을, 화합물 (Ⅳ) 를 산화시킴으로써 화합물 (Ⅴ) 를 수득하는 반응에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화합물 (XXⅦ-a) 와 화합물 (Ⅵ) 를 반응시켜 본 발명의 화합물 (Ⅰ- a) 를 수득하는 반응을, 화합물 (Ⅴ) 와 화합물 (Ⅵ) 의 반응에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
D 법
화합물 (XⅦ) 과 화합물 (Ⅸ-b) 의 금속염을 반응시켜 화합물 (XXⅧ) 을 수득하는 반응을, 화합물 (XⅨ) 와 화합물 (Ⅸ-b) 의 금속염의 반응에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화합물 (XXⅧ) 을 산화시켜 화합물 (XXⅥ-b) 를 수득하는 반응을, 화합물 (XⅥ) 를 산화시킴으로써 화합물 (XⅦ) 를 수득하는 반응에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화합물 (XXⅥ-b) 를 산화시켜 화합물 (XXⅦ-b) 를 수득한 후, 추가적으로 본 발명의 화합물 (Ⅰ- b) 로 전환시키는 방법은, 화합물 (XXⅥ-a) 를 산화시켜 화합물 (XXⅦ-a) 를 수득한 후, 추가적으로 본 발명의 화합물 (Ⅰ- a) 로 전환시키는 방법에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
E 법
화합물 (XI) 와 화합물 (XXⅨ) 을 반응시켜 화합물 (XXX) 를 수득하는 반응을, 염기의 존재하에 적당한 용매 중에서 수행한다. 염기는, 예를 들어 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리디드 등과 같은 유기 염기의 알칼리 금속 염을 포함한다. 용매는, 예를 들어 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르 등과 같이 반응을 저해하지 않는 임의의 용매일 수 있다. 반응은 -100 ℃ 내지 -30 ℃ 의 온도, 바람직하게는 -100 ℃ 내지 -70 ℃ 의 온도에서 수행된다.
화합물 (XXX) 을 산화시켜 화합물 (XXXI) 를 수득하는 반응을, 화합물 (XⅥ) 를 산화시킴으로써 화합물 (XⅦ) 를 수득하는 반응에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화합물 (XXXI) 과 화합물 (Ⅲ) 을 반응시켜 화합물 (XXXⅡ) 을 수득하는 반응을, 화합물 (Ⅱ) 와 화합물 (Ⅲ) 의 반응에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화합물 (XXXⅡ) 와 화합물 (Ⅵ) 또는 그의 염을 반응시켜 본 발명의 화합물 (Ⅰ- b) 를 수득하는 반응을, 화합물 (Ⅴ) 와 화합물 (Ⅵ) 의 반응에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화합물 (XXX) 과 화합물 (Ⅲ) 을 반응시켜 화합물 (XXXⅢ) 을 수득하는 반응을, 화합물 (Ⅱ) 와 화합물 (Ⅲ) 의 반응에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다. 또한, 화합물 (XXXⅢ) 을 산화시켜 화합물 (XXXⅡ) 를 수득하는 반응을, 화합물 (XⅥ) 를 산화시킴으로써 화합물 (XⅦ) 를 수득하는 반응에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
F 법
화합물 (XⅢ) 과 화합물 (XXXⅣ) 의 반응을 탈산제의 존재 또는 부재하에 용매 중에서 수행할 수 있다. 탈산제는, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르폴린, 트리에틸아민, 피리딘 등과 같은 유기 염기, 또는 수소화 나트륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기 염기를 포함한다. 용매는, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 디메톡시에탄, 자일렌, 디메틸포름아미드 등과 같이 반응을 저해하지 않는 임의의 용매일 수 있다. 반응을 -10 ℃ 내지 실온의 온도, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온의 온도에서 수행한다.
화합물 (XXXⅤ) 와 화합물 (Ⅵ) 또는 그의 염과의 반응을, 화합물 (Ⅴ) 와 화합물 (Ⅵ) 의 반응에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화합물 (XXXⅥ) 의 카르복실기에 대한 보호기 R5 를 제거하여 화합물 (XXXⅦ) 을 수득하는 반응을, 화합물 (Ⅶ) 의 카르복실기에 대한 보호기 R5 를 제거하여 화합물 (Ⅷ) 을 수득하는 반응에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화합물 (XXXⅦ) 과 화합물 (Ⅸ-a) 의 반응을 화합물 (Ⅷ) 과 화합물 (Ⅸ-a) 의 반응에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
화합물 (XXXⅨ) 의 산화 반응을 화합물 (Ⅴ) 를 수득하기 위한 화합물 (Ⅳ) 의 반응과 동일한 방식으로 수행할 수 있다. 산화제는 m-클로로퍼벤조산 등이 바람직하다. 용매는, 예를 들어 클로로포름, 염화 메틸렌, 디클로로에탄, 아세트산 등과 같이 반응을 저해하지 않는 임의의 용매일 수 있다. 반응을 -78 ℃ 내지 50 ℃, 바람직하게는 -10 ℃ 내지 10 ℃ 의 온도에서 수행한다.
연속적인 화합물 (Ⅲ) 과의 반응을 화합물 (Ⅱ) 와 화합물 (Ⅲ) 의 반응에서와 동일한 방식으로 수행할 수 있다.
상기와 같이 수득된 화합물 (Ⅰ) 을 그의 약제학적 허용 가능염으로 전환시킬 수 있다.
출발 화합물 (Ⅱ) 는, 예를 들어 문헌 [Journal of American Chemical Society, p. 350, vol. 65, 1943] 에 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 예시된 방법에 의해 제조 가능한 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 예가 하기에 설명되지만, 본 발명을 제한하려는 것으로 간주되어서는 안된다.
실시예 1
(1) N,N-디메틸포름아미드 (85 ml) 중 4-클로로-5-에톡시카르보닐-2-메틸티오-피리미딘 (25.33 g) 의 용액에, N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 중 3-클로로-4-메톡시벤질아민 (19.62 g) 의 용액 및 트리에틸아민 (16.7 ml) 을 빙냉(氷冷)하에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 거기에 3-클로로-4-메톡시벤질아민 (940 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 15 분 동안 교반했다. 혼합물에 추가로 상기 아민 (940 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉수와 시트르산의 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 10 % 시트르산 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 n-헥산으로 세척하여, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐-2-메틸-티오피리미딘 (38.34 g, 융점 86 ℃) 을 수득했다.
(2) 클로로포름 (50 ml) 중 상기 (1) 에서 수득된 화합물 (5.00 g) 의 용액에, 클로로포름 (50 ml) 중 m-클로로퍼벤조산 (4.00 g) 의 용액을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 유기 층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켜, 조 생성물 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐-2-메틸술피닐피리미딘(MS (m/z): 447 (MH+)) 을 수득했다.
(3) 상기 (2) 에서 수득된 조 생성물을 테트라히드로푸란 (40 ml) 에 용해시키고, 거기에 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 L-프롤리놀 (1.50 g) 및 트리에틸아민 (1.60 g) 의 용액을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 하룻밤 동안 교반시키고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액 및 염수로 세척했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매;클로로포름) 으로 정제하고, 에테르와 n-헥산의 혼합물로부터 결정화시켜, (S)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피리미딘 (4.72 g, 융점 88-90 ℃, MS (m/z):421 (MH+)) 을 수득했다.
(4) 상기 (3) 에서 수득된 화합물 (3.4 g), 10 % 수산화나트륨 수용액 (23 ml), 및 디메틸술폭시드 (34 ml) 의 혼합물을 실온에서 15 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 10 % 시트르산 수용액에 붓고, 침전물을 테트라히드로푸란과 에테르의 혼합물로부터 결정화하여 (S)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피리미딘 (2.52 g, 융점 205-208 ℃, MS (m/z):391 (M-H)-) 을 수득했다.
(5) 상기 (4) 에서 수득된 화합물 (600 mg), 2-아미노메틸피리미딘 (217 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카르보디이미드 히드로클로라이드 (323 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (227 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (12 ml) 의 혼합물을 실온에서 8 시간동안 교반하고, 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:메탄올 = 50:1) 로 정제하여 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미딜메틸)카르바모일]피리미딘 (610 mg, 융점 160-163 ℃) 을 수득했다.
실시예 2
(1) 테트라히드로푸란 (150 ml) 중 수소화 알루미늄 리튬 (4.15 g) 의 현탁액에, 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 (38.32 g) 의 용액을, 빙냉하에 5 ℃ 내지 10 ℃ 에서 1 시간에 걸쳐 첨가했다. 첨가 후에, 얼음 조(槽)를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물에, 물 (4.15 ml) 를 빙냉하에 첨가하고, 거기에 추가로 3N 수산화 나트륨 수용액 (4.15 ml) 를 첨가했다. 혼합물에 물 (4.15 ml) 을 3 회 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 황산 마그네슘으로 처리하고, 수득된 고형 침전물을 여과시켰다. 침전물을 테트라히드로푸란으로 세척했다. 여액과 세척액을 합한 후, 감압하에 농축시키고, 에틸 아세테이트와 이소프로필 에테르의 혼합물로 트리튜레이션 (trituration) 한다. 생성된 결정을 여과로 수합하고, 이소프로필 에테르로 충분히 세척하여 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-히드록시메틸피리미딘을 담황색 결정 분말로서 수득했다.
제 1 회 생성: 수득량; 25.10 g, 융점 162-163 ℃
제 2 회 생성: 수득량; 2.32 g, 융점 159-160 ℃
또한, 상기 고형 침전물을 이소프로필 에테르로 재세척하고, 여액을 감압하에 농축시켜 무색 결정을 수득했다. 생성된 고형물을 이소프로필 에테르 중에 현탁시키고, 여과시키고, 침전물을 이소프로필 에테르 및 헥산으로 충분히 세척하여, 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-히드록시메틸피리미딘 (4.26 g) 을 무색 결정(융점 161-162 ℃)으로 수득했다.
(2) 클로로포름 (150 ml) 중 상기 (1) 에서 수득된 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-히드록시메틸피리미딘 (25.10 g) 의 현탁액에, 이산화망간 분말 (37.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 하루 동안 실온에서 격렬하게 교반했다. 혼합물에, 이산화망간 (12.6 g, 출발 화합물의 0.5 배의 양임) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 3 일간 교반했다. 불용성 물질을 셀라이트 여과로써 재빨리 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 이소프로필 에테르의 혼합물 중에 현탁시켰다. 침전물을 여과하고, 이소프로필 에테르 및 헥산으로 연속적으로 세척하여, 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-포르밀피리미딘 (22.43 g) 을 무색 결정(융점 124-125 ℃)으로 수득했다.
(3) 클로로포름 (20 ml) 중 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-포르밀피리미딘 (2.057 g) 의 용액을 0 ℃ 에서 30 분 동안 m-클로로퍼벤조산 (80 %, 1.468 g) 으로 처리했다. 반응 혼합물에 L-프롤리놀 (0.901 g), 및 이어서 트리에틸아민 (1.33 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시켰다. 침전물을 실리카 플러그를 통해 여과 제거했다. 여액을 감압 하에 농축시켜 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-포르밀피리미딘 (1.9990 g) 을 무색 무정형(MS (m/z): 377 (MH+))으로 수득했다.
(4) 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-포르밀피리미딘 (91.0 mg) 의 용액에, 에테르 중 메틸 리튬의 1.10 M 용액 (1.1 ml) 을 -78 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 반응시키고, 거기에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 조생성물 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(1-히드록시에틸)피리미딘(MS (m/z): 393 (MH+)) 을 수득했다.
(5) 상기 (4) 에서 수득한 조생성물을 실온에서 이산화망간 (0.5 g) 으로 처리하고, 혼합물을 하룻밤 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 환류하에 5 시간 동안 가열하고, 불용성 물질을 여과로써 제거했다. 여액을 감압하에 농축시키고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:에틸아세테이트 = 3:1) 로 정제하여 (S)-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-아세틸피리미딘 (56.7 mg) 을 무색 오일(MS (m/z): 391 (MH+)) 로서 수득했다.
실시예 3
(1) 테트라히드로푸란 (약 1 ml) 중 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-포르밀피리미딘 (84 mg) 의 용액에, 테트라히드로푸란 중 브롬화 마그네슘 비닐의 1.0 M 용액을 드라이아이스 아세톤 조에서 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃ 에서 10 분 동안 교반하고, 실온에서 10 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 얼음과 탄산수소나트륨 포화 수용액의 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다.
수득된 조생성물을 분취 박층 크로마토그래피 (용매; 에틸 아세테이트:메탄올 = 20:1) 하여, (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(1-히드록시-2-프로펜-1-일)피리미딘 (30 mg) 을 무색 오일(MS (m/z): 405 (MH+)) 로서 수득했다.
(2) 클로로포름 (2.5 ml) 중 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(1-히드록시-2-프로펜-1-일)피리미딘 (144 mg) 의 용액에, 이산화망간 (432 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 일 동안 격렬하게 교반했다. 불용성 물질을 셀라이트로 여과 제거하고, 여액을 감압하에 농축시켜 담황색 오일 (124 mg) 을 수득했다. 생성된 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔 20 g, 용매; 클로로포름:에틸아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(아크릴로일)피리미딘 (90 mg) 을 무색 결정(융점 113-115 ℃, MS (m/z): 403 (MH+))으로 수득했다.
(3) 에탄올 (2 ml) 중 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(아크릴로일)피리미딘 (72 mg) 의 용액에, 모르폴린 (78 ㎕) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 40 분간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 잔류물을 물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시키고, 감압하에 농축 건조시켜 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(2-모르폴리노에틸)카르보닐]-피리미딘 (91 mg) 을 수득했다.
상기 수득된 조생성물을 에틸 아세테이트 (10 ml) 에 용해시키고, 용액을 메탄올 중 염산의 포화 용액 (5 ml) 로 처리하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 여과했다. 생성된 고형물을 헥산으로 충분히 세척하여 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(2-모르폴리노에틸)카르보닐]-피리미딘 디히드로클로라이드 (65 mg)(MS (m/z): 490 (MH+)) 를 수득했다.
실시예 4
클로로포름 (8 ml) 중 상기 실시예 1-(1) 에서 수득된 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐-2-메틸티오피리미딘 (972 mg) 의 용액에, 클로로포름 (10 ml) 중 m-클로로퍼벤조산 (80 %, 598 mg) 의 용액을 빙냉하에 30 분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 빙냉하에 1 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 희석시키고, 클로로포름 층을 수합하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2-메틸술피닐-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘을 무색 캐러맬(MS (m/z): 384 (MH+))로서 정량적으로 수득했다.
(2) 테트라히드로푸란 (6 ml) 중 상기 (1) 에서 수득된 2-메틸술피닐-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 (전량) 의 용액에, 2N 수산화나트륨 수용액 (1.32 ml) 을 빙냉하에 2 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 빙냉하에 30 분간 교반하고, 거기에 테트라히드로푸란 (8 ml) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (6 ml) 를 첨가했다. 반응 혼합물을 빙냉하에 30 분간 교반하고, 거기에 물 (5 ml) 및 N,N-디메틸아세트아미드 (2 ml) 를 첨가하고, 빙냉하에 1 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 10 % 시트르산 수용액으로 산성화하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 추출물을 합하고, 물 및 염화나트륨 포화수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔: 20 g, 용매; 클로로포름:에틸 아세테이트 = 5:1 →클로로포름:이소프로판올 = 30:1) 로 분리하여 2-히드록시-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 (618 mg) 을 연한 황색의 결정 분말(융점 195-197 ℃) 로 수득했다.
(3) 상기 (2) 에서 수득된 2-히드록시-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 (500 mg), 디에틸아미노벤젠 (2 ml) 및 포스포러스 옥시클로라이드 (4 ml) 의 혼합물을 80 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 100 ℃ 에서 5 시간 동안 교반했다. 냉각 후, 반응 용액을 빙수에 붓고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔: 7 g, 용매: 클로로포름) 로 정제하여 2-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 (375 mg) 을 연한 황색 결정 분말, 융점 114-115 ℃, MS (m/z): 356 (MH+) 로 수득했다.
(4) 상기 (3) 에서 수득된 2-클로로-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 (285 mg), 5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진 (197 mg), 트리에틸아민 (0.22 ml) 및 클로로포름 (3 ml) 의 혼합물을 실온에서 2.5 시간동안 교반하고, 60 ℃ 에서 2.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척했다. 수성층을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산 나트륨으로 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔: 10 g, 용매; 클로로포름:메탄올 = 50:1) 로 정제하고, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 이소프로필 에테르로 트리튜레이션하여 2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 (290 mg) 을 무색 결정 분말(융점 179-182 ℃, MS (m/z): 443 (MH+))로 수득했다.
(5) 디메틸술폭시드 (5 ml) 와 물 (1 ml) 의 혼합물 중의, 상기 (4) 에서 수득된 2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 (290 mg) 및 2N 수산화나트륨 수용액 (1.64 ml) 의 현탁액을 실온에서 1 시간동안 교반했다. 혼합물에 테트라히드로푸란 (5 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 13 시간동안 교반했다. 테트라히드로푸란을 감압하에 증발시키고, 생성된 용액을 물로 희석하고, 10 % 시트르산 수용액으로 중화시켰다. 침전물을 여과로 수합하고, 물, 메탄올 및 이소프로필 에테르로 세척하여, 2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조 [1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시피리미딘 (187 mg) 을 무색 결정 분말(융점 223-226 ℃ (분해됨), MS (m/z): 413 (M-H)-) 로서 수득했다.
(6) 2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시피리미딘 (60 mg), 4-메틸-2-아미노메틸모르폴린 (22.7 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (30.6 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (21.6 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 의 혼합물을 실온에서 22 시간동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 무색 결정 (70.0 mg) 을 수득하고, 이를 클로로포름과 헥산의 혼합물로부터 추가적으로 재결정하여 2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-[(4-메틸-2-모르폴리닐)메틸]카르바모일]피리미딘 (51.7 mg) 을 무색 침상(융점 132-134 ℃, MS (m/z): 527 (MH+))으로 수득했다.
실시예 5-6
대응하는 출발 물질을 실시예 4-(6) 에서와 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 1 에 열거된 화합물을 수득했다.
실시예 7-21
대응하는 출발 물질을 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 2 에 열거된 화합물을 수득했다.
실시예 22
테트라히드로푸란 (40 ml) 중 디이소프로필아민 (0.78 g) 의 용액에, 헥산 (4.82 ml) 중 n-부틸 리튬의 1.6 M 용액을, 드라이아이스 아세톤 조에서 3 분에 걸쳐 적가했다. 동일한 조에서 상기 혼합물을 30 분동안 교반했다. 혼합물에 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 2,6-디클로로피라진 (0.50 g) 의 용액을 동일한 온도에서 15 분에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 1 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 드라이아이스에 붓고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 그의 pH 값이 약 2 로 조정되도록 10 % 염산 수용액으로 희석한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층들을 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 추출하고, 수성 추출물을 에틸 아세테이트로 세척하고, 10 % 수성 염산으로 산성화시키고, 에틸아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 클로로포름과 헥산의 혼합물 (1:1) 로 트리튜레이션하여 2-카르복시-3,5-디클로로피라진 (234 mg) 을 연한 갈색 결정 분말, 융점 139-141 ℃, MS (m/z): 191 (M-H)- 로 수득했다.
(2) 상기 (1) 에서 수득된 2-카르복시-3,5-디클로로피라진 (226 mg), 탄산수소나트륨 (118 mg), 요오드화메틸 (0.5 ml) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1.8 ml) 의 혼합물을 실온에서 14 시간동안 교반했다. 혼합물을 10 % 시트르산 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 조합된 유기층을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 2-메톡시카르보닐-3,5-디클로로피라진 (245 mg) 을 담갈색 결정 분말, 융점 60-63 ℃, MS (m/z): 206 (M+) 로 수득했다.
(3) 상기 (2) 에서 수득된 2-메톡시카르보닐-3,5-디클로로피라진 (234 mg), 3-클로로-4-메톡시벤질아민 (204 mg), 트리에틸아민 (0.17 ml) 및 건조 톨루엔 (3 ml) 의 혼합물을 실온에서 7 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 10 % 시트르산 수용액으로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (실리카겔: 5 g, 용매; 헥산:클로로포름 = 1:1) 로 분리 및 정제하고, 목적 분획을 감압하에 농축하여 2-메톡시카르보닐-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-클로로피라진 (102 mg) 을 담황색 결정 분말(융점 149-151 ℃, MS (m/z): 342 (MH+))로서 수득했다.
(4) 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 2-메톡시카르보닐-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-클로로피라진 (150 mg), 2-히드록시메틸피롤리딘 (88.6 mg), 및 트리에틸아민 (0.12 ml) 의 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 2 시간동안 가열했다. 혼합물에 2-히드록시메틸피롤리딘 (44.3 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 50 ℃ 에서 1 시간동안 교반했다. 냉각 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 황색 오일을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:헥산 = 1:1) 로 정제하여, (S)-2-메톡시카르보닐-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-피라진 (123 mg) 을 담황색 분말(MS (m/z): 407 (MH+))로서 수득했다.
(5) 에탄올 (8 ml) 중 상기 (4) 에서 수득된 (S)-2-메톡시카르보닐-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-피라진 (775 mg) 의 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 (1.43 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 10 % 염산 수용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시키고, 디이소프로필 알콜로 세척하여, (S)-2-카르복시-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피라진 (537 mg) 을 황색 결정(융점 169-171 ℃, MS (m/z): 391 (M-H)-)으로서 수득했다.
(6) N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중의 상기 (5) 에서 수득된 (S)-2-카르복시-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피라진 (80 mg), 2-아미노메틸피리미딘 (26.7 mg), 1,2-디클로로에탄 (43 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (30.3 mg) 의 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물로 세척하고, 탄산수소나트륨 포화수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 에틸 아세테이트) 로 정제하여 (S)-2-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피라진 (87.6 mg, MS (m/z): 484 (MH+))으로 수득했다.
실시예 23-24
대응하는 출발 물질을 실시예 22 에서와 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 3 에 열거된 화합물을 수득했다.
실시예 25
(S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(아크릴로일)피리미딘 (31 mg), 메탄올 (1 ml) 및 진한 황산 (1 방울) 의 혼합물을 환류하에 2 일 동안 가열했다. 반응 완결 후, 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:메탄올 = 30:1) 로 분리하여 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(2-메톡시에틸)카르보닐]피리미딘 (27 mg) 을 무색 오일(MS (m/z): 435 (MH+))로서 수득했다.
실시예 26
메탄올 (1000 ml) 중 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘 (82.48 g) 및 벤젠술폰산 모노히드레이트 (60.06 g) 의 용액을 농축시키고, 메탄올과 아세톤의 혼합물로부터 재결정화하여 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘 디벤젠술포네이트 (121.8 g) 을 무색 결정(융점 158.5-161.5 ℃)으로 수득했다.
실시예 27
실시예 1-(4) 에서 수득된 (S)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피리미딘 (100 mg), 4-아미노-1,3,5-트리메틸피라졸 (47.9 mg), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (58.7 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 모노히드레이트 (41.3 mg), 및 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 의 혼합물을 실온에서 8 시간동안 교반하고, 탄산수소나트륨 수용액에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용매; 클로로포름:메탄올 = 5:1) 로 정제하여 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(1,3,5-트리메틸-4-피라졸릴)카르바모일]피리미딘 (115 mg, MS (m/z): 500 (MH+)) 을 수득했다.
실시예 28
(1) 염화 술푸릴 (20 ml) 중 4-클로로-5-에톡시카르보닐-2-메틸티오피리미딘 (5.0 g) 의 용액을 50 ℃ 에서 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축시키고, 거기에 탄산수소나트륨 포화 수용액을 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용매; 에틸 아세테이트:헥산 = 1:10) 로 정제하여, 2,4-디클로로-5-에톡시카르보닐피리미딘 (4.87 g) 을 황색 오일(MS (m/z): 220 (M+))로서 정량적으로 수득했다.
(2) 톨루엔 (40 ml) 중 상기 (1) 에서 수득된 2,4-디클로로-5-에톡시카르보닐피리미딘 (4.2 g) 과 메르캅토벤젠 (2.30 g) 의 용액에, 탄산칼륨 (3.94 g) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하고, 50 ℃ 에서 1 시간동안 교반하고, 추가로 100 ℃ 에서 10 분간 교반했다. 상기 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용매; 에틸 아세테이트:헥산 = 1:20 →에틸 아세테이트:헥산 = 1:10) 로 정제하여, 2-클로로-4-페닐티오-5-에톡시카르보닐 피리미딘 (4.16 g) 을, 무색 결정(MS (m/z): 295 (MH+))으로 수득했다.
(3) 테트라히드로푸란 (40 ml) 중 상기 (2) 에서 수득된 2-클로로-4-페닐티오-5-에톡시카르보닐 피리미딘 (4.05 g) 의 용액에, L-프롤리놀 (1.66 g) 및 트리에틸아민 (2.77 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반했다. 물을 반응 혼합물에 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 염수로 유기층을 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용매; 에틸 아세테이트:헥산 = 1:2) 로 정제하여, (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-페닐티오-5-에톡시카르보닐피리미딘 (4.16 g) 을 무색 점성 오일(MS (m/z): 360 (MH+))으로서 수득했다.
(4) 에탄올 (50 ml) 중 상기 (3) 에서 수득된 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-페닐티오-5-에톡시카르보닐피리미딘 (4.10 g) 의 용액에, 4N 수산화나트륨 수용액 (8.6 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반했다. 용액이 약산성이 될때까지 반응 용액에 10 % 시트르산 수용액 (30 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-페닐티오-5-카르복시피리미딘 (3.65 g) 을 무색 결정(MS (m/z): 330 (M-H)-)으로 수득했다.
(5) N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 중에, 상기 (4) 에서 수득된 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-페닐티오-5-카르복시피리미딘 (2.55 g), 2-아미노메틸피리미딘 (1.09 g), 1,2-디클로로에탄 (1.77 g) 및 1-히드록시벤조트리아졸 (1.25 g) 의 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반했다. 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 담황색 결정 (4.05 g) 을 수득한 후, 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용매; 에틸 아세테이트) 로 추가로 정제하여 2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-페닐티오-5-[N-(2-피리미딜메틸)카르바모일]피리미딘 (2.39 g) 을 무색 결정(융점 154-156 ℃, IR (Nujol): 1633 cm-1, MS (m/z): 423 (MH+))으로 수득했다.
(6) 클로로포름 (3 ml) 중 상기 (5) 에서 수득된 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-페닐티오-5-[N-(2-피리미딜메틸)카르바모일]피리미딘 (100 mg) 의 용액에, m-클로로퍼벤조산 (70.1 mg) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물에 3-클로로벤질아민 (50.3 mg) 및 트리에틸아민 (48.0 mg) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 17 시간동안 교반했다. 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 오일 (169 mg) 을 수득하고, 이를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용매; 에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물과 트리튜레이션하여 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로벤질아미노)-5-[N-(2-피리미딜메틸)-카르바모일]피리미딘 (95.3 mg) 을 무색 분말(융점 153-156 ℃, IR (Nujol): 3241, 1637 cm-1, MS (m/z): 454 (MH+))로 수득했다.
(7) 클로로포름 (3 ml) 중 상기 (5) 에서 수득된 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-페닐티오-5-[N-(2-피리미딜메틸)카르바모일]피리미딘 (100 mg) 의 용액에, m-클로로퍼벤조산 (70%, 70.1 mg) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물에 4-메톡시벤질아민 (48.8 mg) 및 트리에틸아민 (48.0 mg) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 농축시켜 황색 오일 (143 mg) 을 수득하고, 이를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용매; 에틸 아세테이트) 로 정제하여 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미딜메틸)-카르바모일]피리미딘 (88.2 mg) 을 무색 분말(IR (Neat): 3296, 1633 cm-1, MS (m/z): 450 (MH+)) 로 수득했다.
실시예 29
(1) 테트라히드로푸란 (1.0 ml) 중 실시예 2 (3) 에서 수득된 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-포르밀피리미딘 (10.0 mg) 의 용액을, 헥산 (83 ㎕) 중 n-부틸 리튬의 1.6 M 용액으로 -78 ℃ 에서 3 분간 처리하고, 거기에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하여 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(1-히드록시펜틸)피리미딘 (13.7 mg) 을 오일로서 수득했다.
(2) 상기에서 수득된 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(1-히드록시펜틸)피리미딘을 이산화망간 (25 mg) 으로 실온에서 처리하고, 거기에 부가적인 이산화망간 (100 mg) 을 서서히 첨가하고, 혼합물을 하룻밤동안 교반했다. 반응 혼합물을 환류하에 5 시간동안 가열하고, 불용성 물질을 여과 제거했다. 여액을 감압하에 농축시키고, 분취 박층 크로마토그래피로 분리하여 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-펜타노일피리미딘 (5.8 mg) 을 무색 오일(MS (m/z): 433 (MH+)) 로 수득했다.
실시예 30-83
대응하는 출발 화합물을 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 4 에 열거된 화합물을 수득했다.
실시예 84-86
대응하는 출발 화합물을 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 5 에 열거된 화합물을 수득했다.
실시예 87
N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 실시예 22 (5) 에서 수득된 (S)-2-카르복시-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피라진 (80 mg), 2-아미노메틸-4-메틸모르폴린 (31.9 mg), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드 (43 mg), 1-히드록시벤조트리아졸 (30.3 mg) 의 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반했다. 반응 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 물, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용매; 에틸 아세테이트) 로 정제하여 (S)-2-[N-(4-메틸-2-모르폴리닐)메틸카르바모일]-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피라진 (80.5 mg, MS (m/z): 505 (MH+), IR (Nujol): 3295, 1635 cm-1)을 수득했다.
실시예 88-91
대응하는 출발 화합물을 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 6 에 열거된 화합물을 수득했다.
실시예 92-145
대응하는 출발 화합물을 유사한 방식으로 처리하여, 하기 표 7 에 열거된 화합물을 수득했다.
실시예 146
대응하는 출발 화합물을 유사한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물을 폼(MS (m/z): 464 (MH+)으로 수득했다.
실시예 147
대응하는 출발 화합물을 유사한 방식으로 처리하여, 하기 화학식의 화합물(융점 140-144 ℃)을 수득했다.
실시예 148
염화 메틸렌 (6 ml) 중 실시예 1-(5) 에서 수득된 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미딜메틸)카르바모일]피리미딘 (307 mg) 의 용액에, 브롬화 붕소 (300 ㎕) 를 빙냉하에 적가했다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 4 시간동안 교반하고, 거기에 메탄올, 및 이어서 탄산수소나트륨 포화 수용액을 빙냉하에 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 테트라히드로푸란의 혼합물로 추출하고, 유기층을 물 및 염수로 연속적으로 세척했다. 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 연한 갈색 무정형물 (227 mg) 을 수득했다. 생성물을 클로로포름에 현탁시키고, 생성된 불용성 물질을 여과로써 제거했다. 여액을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피하고, 추가로 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-히드록시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미딜메틸)카르바모일]피리미딘 (129 mg) 을 무색 폼(MS (m/z): 470 (MH+), IR (Nujol): 3279, 1632, 1593, 1569, 1518, 1463 cm-1)으로 수득했다.
실시예 149
(1) 디메틸술폭시드 (10 ml) 중 실시예 1 (1) 에서 수득된 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-에톡시카르보닐피리미딘 (2.00 g) 의 현탁액을, 10 % 수산화나트륨 수용액 (10 ml) 로 실온에서 처리했다. 반응 혼합물에 디메틸술폭시드 (5 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 용액이 산성이 될 때까지, 생성된 무색 용액에 시트르산을 첨가했다. 용액에 과량의 물 (약 50 ml) 를 첨가하고, 생성된 침전물을 여과로써 수합했다. 침전물을 이소프로필 알콜 및 이소프로필 에테르로 연속적으로 세척하고, 감압하에 건조시켜 2-메틸티오-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시피리미딘 (1.864 g) 을 담황색 무형의 분말(융점 238-240 ℃ (분해됨))로 수득했다.
(2) 염화 메틸렌 (5 ml) 중 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시-2-메틸티오피리미딘 (200 mg) 의 현탁액에, 염화 옥살릴 (150 mg) 및 N,N-디메틸포름아미드를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 농축시켰다. 염화 메틸렌 (5 ml) 중의 생성된 산 클로라이드 화합물 및 5-아미노피리미딘 (84.0 mg) 의 현탁액에, 디메틸아미노피리딘 (144 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반했다 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 추출물을 탄산수소나트륨 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 n-헥산의 혼합물로 트리튜레이션하여, 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(5-피리미디닐아미노카르보닐)-2-메틸티오피리미딘 (216 mg) 을 담황색 침상(융점 238-240 ℃, IR (Nujol): 3251, 1666 cm-1 MS (m/z): 416 (M+))으로 수득했다.
(3) 클로로포름 (10 ml) 중의 상기 (2) 에서 수득된 화합물 (150 mg) 의 현탁액에, m-클로로퍼벤조산 (107 mg) 을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 1 시간동안 교반하고, 실온에서 1 시간동안 교반했다. 혼합물에 m-클로로퍼벤조산 (53 mg) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물에 L-프롤리놀 (43.7 mg) 과 트리에틸아민 (72.9 mg) 을 0 ℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간동안 교반했다. 혼합물에 물을 붓고, 혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산 나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 황색 점성 오일 (201 mg) 을 수득했고, 이를 NH-실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피 (용매; 에틸 아세테이트) 로 정제하고, 에틸 아세테이트와 헥산의 혼합물로 세척하여 (S)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(5-피리미디닐아미노카르보닐)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피리미딘 (81 mg) 을 무색 침상(융점 192-195 ℃, IR (Nujol): 3279, 1669 cm-1 MS (m/z): 470 (MH+))로 수득했다.
실시예 150-157
대응하는 출발 화합물을 실시예 149 에서와 유사한 방식으로 처리하여, 하기표 8 에 열거된 화합물을 수득했다.
실시예 158
(1) 염화 메틸렌 (5 ml) 중 실시예 149 (1) 에서 수득된 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-카르복시-2-메틸티오피리미딘 (154.0 mg) 의 현탁액을, 실온에서 염화 옥살릴 (119 ㎕) 로 처리하고, 거기에 N,N-디메틸포름아미드를 첨가했다. 혼합물을 1 시간동안 교반하고, 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 에테르로 처리하고, 냉장고에 하룻밤 동안 방치했다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔류물을 과량의 디아조메탄으로 0 ℃ 에서 처리하고, 냉장고에 하룻밤 동안 방치했다. 메탄올로 반응을 켄칭 (quenching) 시키고, 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피 (용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(디아조메틸카르보닐)-2-메틸티오피리미딘 (21.5 mg) 을 담황색 고형물(IR (Nujol): 3277, 2115, 1607, 1567, 1461, 1377, 1357, 1141 cm-1, MS (m/z): 364 (MH+), 융점 162-165 ℃ (분해))로 수득했다.
(2) 메탄올 (3 ml) 중 상기 (1) 에서 수득된 화합물 (16.5 mg) 의 현탁액을, 실온에서 톨루엔 술폰산 모노히드레이트 (16.5 mg) 로 처리했다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔류물을 분취 TLC (용매; 헥산:에틸 아세테이트 = 2:1) 로 정제하여 4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(메톡시메틸카르보닐)-2-메틸티오피리미딘 (11.0 mg) 을 무색 오일로서 수득했다.
(3) 클로로포름 (1.0 ml) 중 상기 (2) 에서 수득된 화합물 (11.0 mg) 의 용액을 0 ℃ 에서 m-클로로퍼벤조산 (7.4 mg) 으로 처리했다. 혼합물을 실온에서 트리에틸아민 (8.3 ㎕) 및 L-프롤리놀 (36 mg) 로 처리하고, 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 탄산수소나트륨 포화 수용액 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켰다. 잔류물을 분취 TLC (용매; 클로로포름:에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 (S)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(메톡시메틸카르보닐)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피리미딘 (8.5 mg) 을 무색 오일(MS (m/z): 421 (MH+)) 로 수득했다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 및 그의 약제학적 허용 가능염은 우수한 PDE Ⅴ 저해 작용을 나타내며, 이들은 음경 발기부전 등의 예방 또는 치료에 대해 유용한 약제학적 화합물이다.

Claims (26)

  1. 하기 화학식 Ⅰ 의 방향족 질소 함유 6-원 환식 화합물, 또는 그의 약제학적 허용가능 염:
    [화학식 Ⅰ]
    [식 중, 고리 A 는 치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기이고; R1 은 치환 또는 비치환 탄소수 1~6의 알킬기, 화학식 -NH-Q-R3 (식 중, R3 는 치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기이고, Q 는 탄소수 1~6의 알킬렌기 또는 단일 결합임) 의 기 또는 화학식 -NH-R4 (식 중, R4 는 치환 또는 비치환 시클로알킬기임) 의 기이고; R2 는 치환 또는 비치환 아릴기이고; Y 및 Z 중 하나는 화학식 〓CH━ 의 기이고, 다른 하나는 화학식 〓N━ 의 기임].
  2. 제 1 항에 있어서, 고리 A 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기 또는 8- 내지 10- 원 질소 함유 복소이환식 기이고, 상기 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 치환체가, (1) 탄소수 1~6의 알킬기, (2) 히드록시 치환된 탄소수 1~6의 알킬기, (3) 포르밀기, (4) 옥소기, (5) 아미노기, (6) 히드록시기, (7) 탄소수 1~6의 알콕시카르보닐기 및 (8) (ⅰ) 할로겐 원자 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 치환된 벤질아미노기 및 (ⅱ) 히드록시기로 치환된 시클로알킬카르바모일기 등으로 치환된 피리미디닐기로 구성된 군에서 선택되고, R1 은 탄소수 1~6의 알콕시기, 히드록시기, 모르폴리닐기, 탄소수 1~6의 알킬술포닐기, 디-(탄소수 1~6의 알킬)포스피노기, 디-(탄소수 1~6의 알킬)아미노 기, 피리미디닐 치환된 탄소수 1~6의 알킬아미노기, 피리딜기, 피리딜아미노기 및 탄소수 1~6의 알킬 치환된 피페라지닐기로 구성된 군에서 선택된 기로 임의적으로 치환 가능한 탄소수 1~6의 알킬기, 화학식 -NH-Q-R3 의 기, 또는 화학식 -NH-R4 의 기이고, R3 에 대한 "치환 또는 비치환된 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기 또는 8- 내지 10- 원 질소 함유 복소이환식 기이고, 상기 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 치환체가, 탄소수 1~6의 알킬기, 히드록시 치환된 탄소수 1~6의 알킬기, 옥소기, 아미노기, 디-(탄소수 1~6의 알킬)아미노기, 탄소수 1~6의 알카노일기 및 시아노 치환된 탄소수 1~6의 알킬기로 구성된 군에서 선택되고, R4 가 히드록시기, 탄소수 1~6의 알콕시기 및 피리미디닐옥시기로 구성된 군에서 선택된 기로 치환된 시클로알킬기이고, R2 가 탄소수 1~6의 알콕시기, 할로겐 원자, 시아노기, 니트로기, 히드록시기 및 탄소수 1~6의 알킬기로 구성된 군에서 선택된 기로 치환된 페닐기이고, Q 는 탄소수 1~6의 알킬렌기 또는 단일 결합인 화합물.
  3. 제 2 항에 있어서, 고리 A 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 하기 화학식의 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기:
    또는, 상기 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기와 5- 또는 6- 원 환식 기가 축합된 하기 화학식의 질소 함유 복소이환식 기이고:
    R3 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 하기 화학식의 비(非)방향족 질소 함유 복소단일환식 기:
    또는, 하기 화학식의 방향족 질소함유 복소환식 기인 화합물:
    .
  4. 제 1 항에 있어서, 고리 A 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기 또는 8- 내지 10- 원 질소 함유 복소이환식 기이고, 상기 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 치환체가 탄소수 1~6의 알킬기, 히드록시 치환된 탄소수 1~6의 알킬기, 포르밀기 및 옥소기로 구성된 군에서 선택되고, R1 은 탄소수 1~6의 알콕시기 및 모르폴리닐기로 구성된 군에서 선택된 기로 임의적으로 치환 가능한 탄소수 1~6의 알킬기, 화학식 -NH-Q-R3 의 기 또는 화학식 -NH-R4 의 기이고, R3 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 는 탄소수 1~6의 알킬기로 임의적으로 치환 가능한 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기이고, R4 는 히드록시기 및 탄소수 1~6의 알콕시기로 구성된 군에서 선택된 기로 치환된 시클로알킬기이고, R2 는 탄소수 1~6의 알콕시기, 할로겐 원자 및 시아노기로 구성된 군에서 선택된 기로 치환된 페닐기이고, Q 는 탄소수 1~6의 알킬렌기 또는 단일 결합인 화합물.
  5. 제 4 항에 있어서, 고리 A 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 하기 화학식의 5- 또는 6- 원 비방향족 질소 함유 복소단일환식 기:
    또는, 상기 5- 또는 6- 원 비방향족 질소 함유 복소단일환식 기와 5- 또는 6- 원 방향족 질소 함유 복소단일환식 기가 축합된 하기 화학식의 질소 함유 복소이환식 기이고:
    R3 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 하기 화학식의 비방향족 질소 함유 복소단일환식 기:
    또는, 하기 화학식의 방향족 질소 함유 복소단일환식 기인 화합물:
    .
  6. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 하기 화학식의 기이고:
    R1 은 탄소수 1~6의 알킬기, 탄소수 1~6의 알콕시 치환된 탄소수 1~6의 알킬기, 모르폴리닐 치환된 탄소수 1~6의 알킬기, 화학식 -NH-Q-R3 의 기 또는 화학식 -NH-R4 의 기이고, R3 는 하기 화학식의 기이고:
    R4 는
    화학식 의 기이고;
    R2 는
    화학식 의 기이고;
    Q 는 탄소수 1~6의 알킬렌기 또는 단일 결합인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, 고리 A 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기 또는 8- 내지 10- 원 질소 함유 복소이환식 기이고, 상기 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 치환체가 탄소수 1~6의 알킬기, 히드록시 치환된 탄소수 1~6의 알킬기, 포르밀기 및 옥소기로 구성된 군에서 선택되는 기이고, R1 은 탄소수 1~6의 알콕시 치환된 탄소수 1~6의 알킬기, 화학식 -NH-Q-R3 의 기 또는 화학식 -NH-R4 의 기이고, R3 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 는 탄소수 1~6의 알킬기로 임의적으로 치환 가능한 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기이고, R4 는 히드록시 치환된 시클로알킬기이고, R2 는 탄소수 1~6의 알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택되는 기로 치환되는 페닐기이고, Q 는 탄소수 1~6의 알킬렌기 또는 단일 결합인 화합물.
  8. 제 7 항에 있어서, 고리 A 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 하기 화학식의 5- 또는 6- 원 비방향족 질소 함유 복소단일환식 기:
    또는 하기 화학식의 기이고:
    R3 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 하기 화학식의 비방향족 질소 함유 복소단일환식 기:
    하기 화학식의 방향족 질소 함유 복소단일환식 기인 화합물:
    .
  9. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 하기 화학식의 기이고:
    R1 은 탄소수 1~6의 알콕시 치환된 탄소수 1~6의 알킬기, 화학식 -NH-Q-R3 의 기 또는 화학식 -NH-R4 의 기이고, R3 는 하기 화학식의 기이고:
    R4 는
    화학식 의 기이고,
    R2 는
    화학식 의 기이고,
    Q 는 탄소수 1~6의 알킬렌기 또는 단일 결합인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, 고리 A 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기 또는 8- 내지 10- 원 질소 함유 복소이환식 기이고, 상기 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 치환체가 히드록시 치환된 탄소수 1~6의 알킬기이고, R1 은 화학식 -NH-Q-R3 의 기이고, R3 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 는 탄소수 1~6의 알킬기로 임의적으로 치환 가능한 5- 또는 6- 원 질소 함유 복소단일환식 기이고, R2 는 탄소수 1~6의 알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택되는 기로 치환되는 페닐기이고, Q 는 탄소수 1~6의 알킬렌기 또는 단일 결합인 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, 고리 A 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기가 하기 화학식의 5- 또는 6- 원 비방향족 질소 함유 복소단일환식 기:
    또는, 하기 화학식의 기이고:
    R3 에 대한 "치환 또는 비치환 질소 함유 복소환식 기" 의 질소 함유 복소환식 기는 하기 화학식의 비방향족 질소 함유 복소단일환식 기:
    또는, 하기 화학식의 방향족 질소 함유 복소단일환식 기인 화합물:
    .
  12. 제 1 항에 있어서, 고리 A 가 하기 화학식의 기이고:
    R1 은 화학식 -NH-Q-R3 의 기이고, R3 는 하기 화학식의 기이고:
    R2 는
    화학식 의 기이고,
    Q 는 탄소수 1~6의 알킬렌기 또는 단일 결합인 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, Y 가 화학식 〓N━ 의 기이고, Z 는 화학식 〓CH━ 의 기인 화합물.
  14. 제 1항에 있어서,
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
    2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-4-(3-시아노-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
    2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-메톡시시클로헥실)카르바모일]피리미딘;
    2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-4-(3-시아노-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]피리미딘;
    2-(6,7-디히드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-4-(3-시아노-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘;
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘;
    2-[(2S)-2-히드록시메틸-1-피롤리디닐]-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-[[(2R)-4-메틸-2-모르폴리닐]메틸]카르바모일]-피리미딘;
    2-[(2S)-2-히드록시메틸-1-피롤리디닐]-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-[[(2S)-4-메틸-2-모르폴리닐]메틸]카르바모일]-피리미딘;
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(4-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
    2-(4-메틸-3-옥소-1-피페라지닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]피리미딘;
    2-(4-포르밀-1-피페라지닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]피리미딘;
    2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]피리미딘;
    2-[시스-2,5-비스(히드록시메틸)-1-피롤리디닐]-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
    2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
    2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘;
    2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘;
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-아세틸피리미딘;
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(4-피리다지닐메틸)카르바모일]피리미딘;
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(5-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리딜메틸)카르바모일]피리미딘;
    (S)-2-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[2-히드록시메틸-1-피롤리디닐]피라진;
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(2-모르폴리노에틸)카르보닐]피리미딘;
    2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-[(4-메틸-2-모르폴리닐)메틸]카르바모일]피리미딘;
    (S)-2-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피라진;
    2-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)피라진;
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(2-메톡시에틸)카르보닐]피리미딘; 및
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(1,3,5-트리메틸-4-피라졸릴)카르바모일]피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적 허용 가능염.
  15. 제 1항에 있어서,
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(4-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
    2-(4-메틸-3-옥소-1-피페라지닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]피리미딘;
    2-(4-포르밀-1-피페라지닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]피리미딘;
    2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
    2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘;
    2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘;
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(5-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
    (S)-2-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[2-히드록시메틸-1-피롤리디닐]피라진;
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[(2-메톡시에틸)카르보닐]피리미딘; 및
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(1,3,5-트리메틸-4-피라졸릴)카르바모일]피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적 허용 가능염.
  16. 제 1항에 있어서,
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘;
    2-(5,6,7,8-테트라히드로이미다조[1,2-a]피라진-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘;
    2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘;
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(5-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘
    (S)-2-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피라진;
    (S)-2-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]-3-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)피라진; 및
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(1,3,5-트리메틸-4-피라졸릴)카르바모일]피리미딘으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 약제학적 허용 가능염.
  17. 제 1항에 있어서,
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-피리미디닐메틸)카르바모일]피리미딘 또는 그의 약제학적 허용 가능염.
  18. 제 1항에 있어서,
    2-(5,6,7,8-테트라히드로-1,7-나프티리딘-7-일)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(2-모르폴리노에틸)카르바모일]피리미딘 또는 그의 약제학적 허용 가능염.
  19. 제 1항에 있어서,
    (S)-2-(2-히드록시메틸-1-피롤리디닐)-4-(3-클로로-4-메톡시벤질아미노)-5-[N-(1,3,5-트리메틸-4-피라졸릴)카르바모일]피리미딘 또는 그의 약제학적 허용 가능염.
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 음경 발기부전 치료용 의약을 제조하기 위하여, 제 1항 내지 제 12항 및 제 14항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적 허용가능 염을 사용하는 방법.
  25. 당뇨병성 위부전 마비 치료용 의약을 제조하기 위하여, 제 1항 내지 제 12항 및 제 14항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적 허용가능 염을 사용하는 방법.
  26. 폐고혈압증 치료용 의약을 제조하기 위하여, 제 1항 내지 제 12항 및 제 14항 내지 제 19항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적 허용가능 염을 사용하는 방법.
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