RU2233273C2 - Ароматические азотсодержащие 6-членные циклические соединения и фармацевтическая композиция - Google Patents

Ароматические азотсодержащие 6-членные циклические соединения и фармацевтическая композиция Download PDF

Info

Publication number
RU2233273C2
RU2233273C2 RU2002109792/04A RU2002109792A RU2233273C2 RU 2233273 C2 RU2233273 C2 RU 2233273C2 RU 2002109792/04 A RU2002109792/04 A RU 2002109792/04A RU 2002109792 A RU2002109792 A RU 2002109792A RU 2233273 C2 RU2233273 C2 RU 2233273C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
group
nitrogen
formula
methoxybenzylamino
chloro
Prior art date
Application number
RU2002109792/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002109792A (ru
RU2233273C3 (ru
Inventor
Коитиро ЯМАДА (JP)
Коитиро ЯМАДА
Кендзи МАЦУКИ (JP)
Кендзи МАЦУКИ
Кендзи ОМОРИ (JP)
Кендзи ОМОРИ
Кохеи КИККАВА (JP)
Кохеи КИККАВА
Original Assignee
Танабе Сейяку Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26545273&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2233273(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Танабе Сейяку Ко., Лтд. filed Critical Танабе Сейяку Ко., Лтд.
Publication of RU2002109792A publication Critical patent/RU2002109792A/ru
Publication of RU2233273C2 publication Critical patent/RU2233273C2/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2233273C3 publication Critical patent/RU2233273C3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Abstract

Изобретение относится к новым ароматическим азотсодержащим 6-членным циклическим соединениям формулы (I) или их фармацевтически приемлемым солям, демонстрирующим отличную селективную PDE V ингибирующую активность. Следовательно, указанные соединения могут быть использованы для лечения, например, дисфункции, связанной с нарушением эрекции, диабетического гастропареза, легочной гипертонии. В соединениях формулы (I):
Figure 00000001
кольцо А представляет собой замещенную 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, имеющую 1-2 атома азота и также возможно содержащую атом кислорода или серы в гетероциклическом остатке, или 8-10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу, имеющую 1-3 атома азота и также возможно содержащую атом кислорода или серы в гетероциклическом остатке; R1 представляет собой (1) замещенную C1-6алкильную группу, которая может быть необязательно замещена, (2) группу формулы -NH-Q-R3 (в которой R3 представляет собой замещенную 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, имеющую 1-2 атома азота, и также возможно содержащую атом кислорода или серы в гетероциклическом остатке, или 8-10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу, имеющую 1-3 атома азота и также возможно содержащую атом кислорода или серы в гетероциклическом остатке; и Q представляет собой C1-6алкиленовую группу или простую связь) или (3) группу формулы: -NH-R4 (в которой R4 представляет собой замещенную С3-8циклоалкильную группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы и пиримидинилоксигруппы); R2 представляет собой замещенную арильную группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6алкоксигруппы, атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы и C1-6алкильной группы; один из Y и Z представляет собой группу формулы =СН—, а другой представляет собой группу формулы =N-. 2 с. и 23 з.п. ф-лы, 10 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому ароматическому азотсодержащему 6-членному циклическому соединению, проявляющему cGMP специфичную ингибиторную активность по отношению к фосфодиэстеразе (PDE) (PDE V ингибиторная активность) и которое может быть полезным в качестве лекарственного средства, а также способу его получения.
Предшествующий уровень техники
Вообще известно, что cGMP, который является межклеточным вторичным связующим, разрушается и инактивируется фосфодиэстеразой, которая широко распространена во многих типах клеток и тканей живого организма и, когда снижается активность указанной PDE, уровень cGMP в клетках повышается, как следствие этого, возникают различные виды фармакологическиой активности, например расслабление васкулярной гладкой мышцы, расслабление бронхиальной гладкой мышцы и ингибирование аггрегации тромбоцитов.
Кроме того, сообщалось, что такие cGMP специфичные PDE ингибиторы (т.е. PDE V ингибиторы) пригодны для лечения заболеваний, вызванных функциональными расстройствами cGMP-связи, включая гипертонию, стенокардию, инфаркт миокарды, хроническую или острую сердечную недостаточность, легочную гипертонию и т.д. (см. WO 96/05176 и т.д.), а также простатическую гиперплазию (AU 9955977). Сообщалось также, что PDE V ингибиторы могут использоваться для лечения женских сексуальных расстройств (Vemulapalli и др. Life Sciences, 67, 23-29 (2000)), диабетического гастропареза (Watkins и др. J. Clin. Invest. 106: 373-384 (2000)), ахалазии (Bortolotti и др. Gastroenterology; 118: 253-257 (2000)), диареи (Mule и др. Вr. J. Pharmacol., 127, 514-520 (1999)), запора (Bakre и др. J. Cell. Biochem. 77: 159-167 (2000)) и астмы (Turner и др. Br. J. Pharmacol., 111, 1198-1204 (1994)).
Кроме того, сообщалось, что 1-[4-этокси-3-(6,7-дигидро-1-метил-7-оксо-3-пропил-1Н-пиразоло[4,3-d]пиримидин-5-ил)фенилсульфонил]-4-метилпиперазин [общее название: силденафил], обладающий PDE V ингибиторной активностью, пригоден для лечения заболеваний, таких как нарушение эрекции (детородная импотенция) и т.д. (см. Boolell и др. Journal Urology, Supplement, vol. 155, no. 5, р. 495А739 (1996); Terrett и др. Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, vol. 6, no. 15, p. 1819 (1996); и Ballard и др. British Journal Pharmacology, Proceeding Supplement, vol. 118, p. 153(1996)).
Однако силденафил, как сообщалось, вызывает побочные эффекты, такие как головная боль, румянец, кишечные расстройства, ринит, нарушение восприятия цвета, продление эрекции и т.д. (Irwin и др. New England Journal Medicine, vol. 338, no. 20, p. 1397-1404 (1998); Morales и др. International Journal Impotence Research, vol. 10, no. 2, p. 69-73 (1998); и Goldenberg, Clinical Therapeutics, vol. 20, no. 6, p. 1033-1048 (1998)).
К тому же, как было показано в опытах на собаках, воздействие силденафила на ткани сетчатки в отношении ее ответа на свет и его PDE VI ингибиторная активность находятся в связи друг с другом (Morales и др. International Journal Impotence Research, vol. 10, no. 2, p. 69-73 (1998)), при этом было показано, что PDE VI на сетчатке играет важную роль с точки зрения чувствительности к свету (Morrales и др. International Journal of Impotence Research, vol. 10, no. 2, p. 69-73 (1998); Estrade и др. European Journal of Pharmacology, vol. 352, p. 157-163 (1998)).
Сущность изобретения
Объектом настоящего изобретения является новое ароматическое азотсодержащее 6-членное циклическое соединение, проявляющее отличную ингибиторную активность по отношению к фосфодиэстеразе V (PDE V), которое может быть полезным в качестве лекарственного средства для профилактики или лечения нарушения эрекции с небольшими побочными эффектами. Другой объект настоящего изобретения относится к способу получения указанного нового ароматического азотсодержащего 6-членного циклического соединения.
Настоящее изобретение относится к ароматическому азотсодержащему 6-членному циклическому соединению формулы (I):
Figure 00000002
где кольцо А представляет собой замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу; R1 представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, группу формулы: -NH-Q-R3 (в которой R3 представляет собой замещенную или незамещенную азотсодержащую гетероциклическую группу и Q представляет собой низшую алкиленовую группу или простую связь) или группу формулы: -NH-R4 (в которой R4 представляет собой замещенную или незамещенную циклоалкильную группу); R2 представляет собой замещенную или незамещенную арильную группу; один из Y и Z представляет собой группу формулы: =СН-, и другой представляет собой группу формулы: =N- или его фармацевтически приемлемую соль, а также способ его получения.
Среди соединений (I) настоящего изобретения азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой от 5- до 10-членную моноциклическую или бициклическую азотсодержащую гетероциклическую группу, более предпочтительно 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу и от 8- до 10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу и наиболее предпочтительно 5- или 6-членную неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую как пирролидинильная группа, пиперазинильная группа, пиперидинильная группа, морфолиногруппа и т.д., 5- или 6-членную ароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую как имидазолильная группа, пирролильная группа и т.д., и азотсодержащую гетеробициклическую группу, такую как 6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ильная группа, 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-]-пиразин-7-ильная группа, 5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ильная группа, 1,2,3,4-тетрагидро-2-изохинолинильная группа, 1Н-2,3,4,5,6,7-гексагидропиразоло[4,3-с]пиридин-5-ильная группа, 4,5,6,7-тетрагидротиазоло[5,4-с]пиридин-6-ильная группа, 5,6,7,8-тетрагидропиридо[4,3-d]пиримидин-6-ильная группа, 4,5,6,7-тетрагидро-3Н-имидазо[4,5-с]пиридин-3-ильная группа и т.д.
Азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для R3 представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или от 8- до 10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу, например 5- или 6-членную неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую как морфолинильная группа, пиперазинильная группа, пиперидильная группа, тиадиазолильная группа, дигидропиримидинильная группа, дигидропиразолильная группа, 5- или 6-членную ароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, такую как пиримидинильная группа, пиридазинильная группа, пиридильная группа, пиразолильная группа, имидазолильная группа, оксазолильная группа, тиазолильная группа, пиразинильная группа, и от 8- до 10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу, такую как бензотиазолильная группа, хинолильная группа, дигидробензоксазолильная группа и т.д.
Заместитель "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А и R представляет собой, например, (1) низшую алкильную группу, (2) гидроксизамещенную низшую алкильную группу, (3) формильную группу, (4) оксогруппу, (5) аминогруппу, (6) ди-(низший алкил)аминогруппу, (7) гидроксигруппу, (8) низшую алкоксигруппу, (9) низшую алкоксикарбонильную группу, (10) низшую алкоксизамещенную низшую алканоильную группу, (11) низшую алканоильную группу, (12) цианозамещенную низшую алкильную группу и (13) пиримидинильную группу, замещенные (i) бензиламиногруппой, замещенной атомом галогена и низшей алкоксигруппой, и (ii) циклоалкилкарбамоильной группой, замещенной гидроксигруппой и т.д.
Арильная группа "замещенной или незамещенной арильной группы" для R2 представляет собой, например, от 5- до 10-членную моноциклическую или бициклическую ароматическую углеводородную группу, такую как фенильная группа, нафтильная группа и т.д.
Заместитель "замещенной или незамещенной арильной группы" для R2 представляет собой, например, низшую алкоксигруппу, атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, гидроксигруппу, низшую алкильную группу и т.д.
Заместитель "замещенной или незамещенной низшей алкильной группы" для R1 и заместитель "замещенной или незамещенной циклоалкильной группы" для R4 представляет собой, например, низшую алкоксигруппу, гидроксигруппу, морфолинильную группу, низшую алкилсульфонильную группу, ди-(низший алкил)фосфиногруппу, ди-(низший алкил)аминогруппу, пиримидинилзамещенную низшую алкиламиногруппу, пиридильную группу, пиридиламиногруппу, низшую алкилзамещенную пиперазинильную группу, пиримидинилоксигруппу и т.д.
В соответствии с настоящим изобретением "низшая алкильная группа" обозначает линейную или разветвленную алкильную группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метил, этил, пропил изопропил, бутил изобутил, трет-бутил и т.д. "Низшая алкоксигруппа" обозначает линейную или разветвленную алкоксигруппу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метокси, этокси, пропокси изопропилокси, бутилокси изобутилокси, трет-бутилокси и т.д.
"Циклоалкильная группа" обозначает циклоалкил, имеющий от 3 до 8 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и т.д. "Низшая алкиленовая группа" обозначает линейную или разветвленную алкиленовую группу, имеющую от 1 до 6 атомов углерода, такую как метилен, этилен, триметилен и т.д.
"Атом галогена" обозначает атом фтора, атом хлора, атом брома или атом йода.
Среди соединений (I) настоящего изобретения предпочтительными являются соединения формулы (I), в которых азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или от 8- до 10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу и заместитель указанной "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" выбирают из группы, состоящей из (1) низшей алкильной группы, (2) гидроксизамещенной низшей алкильной группы, (3) формильной группы, (4) оксогруппы, (5) аминогруппы, (6) гидроксигруппы, (7) низшей алкоксикарбонильной группы и (8) пиримидинильной группы, замещенной (i) бензиламиногруппой, замещенной атомом галогена и низшей алкоксигруппой, и (ii) циклоалкилкарбамоильной группой, замещенной гидроксигруппой, R1 представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкоксигруппы, гидроксигруппы, морфолинильной группы, низшей алкилсульфонильной группы, ди-(низший алкил)фосфиногруппы, ди-(низший алкил)аминогруппы, пиримидинилзамещенной низшей алкиламиногруппы, пиридильной группы, пиридиламиногруппы и низшей алкилзамещенной пиперазинильной группы, группу формулы: -NH-Q-R3 или группу формулы: -NH-R4, азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для R3 представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или от 8- до 10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу и заместитель указанной "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" выбирают из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксизамещенной низшей алкильной группы, оксогруппы, аминогруппы, ди-(низший алкил)аминогруппы, низшей алканоильной группы и цианозамещенной низшей алкильной группы, R4 представляет собой циклоалкильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксигруппы, низшей алкоксигруппы и пиримидинилоксигруппы, R2 представляет собой фенильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкоксигруппы, атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы и низшей алкильной группы.
В частности, предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которых азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:
Figure 00000003
или азотсодержащую гетеробициклическую группу следующей формулы, где указанная выше 5- или 6-членная азотсодержащая гетеромоноциклическая группа и 5- или 6-членная циклическая группа являются конденсированными:
Figure 00000004
и азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для R3 представляет собой неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:
Figure 00000005
или ароматическую азотсодержащую гетероциклическую группу формулы:
Figure 00000006
Среди соединений (I) настоящего изобретения другими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), где азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или от 8- до 10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу и заместитель указанной "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" выбирают из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксизамещенной низшей алкильной группы, формильной группы и оксогруппы, R1 представляет собой низшую алкильную группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкоксигруппы и морфолинильной группы, группу формулы: -NH-Q-R3 или группу формулы: -NH-R4, "замещенная или незамещенная азотсодержащая гетероциклическая группа" для R3 представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, которая может быть необязательно замещена низшей алкильной группой, R4 представляет собой циклоалкильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксигруппы и низшей алкоксигруппы, R2 представляет собой фенильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкоксигруппы, атома галогена и цианогруппы.
В особенности, предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:
Figure 00000007
или азотсодержащую гетеробициклическую группу следующей формулы, где указанная выше 5- или 6-членная неароматическая азотсодержащая гетеромоноциклическая группа и 5- или 6-членная ароматическая азотсодержащая гетеромоноциклическая группа являются конденсированными:
Figure 00000008
азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для R3 представляет собой неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:
Figure 00000009
или ароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:
Figure 00000010
Figure 00000011
В особенности, предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где кольцо А представляет собой группу формулы:
Figure 00000012
R1 представляет собой низшую алкильную группу, низшую алкоксизамещенную низшую алкильную группу, морфолинилзамещенную низшую алкильную группу, группу формулы: -NH-Q-R3 или группу формулы: -NH-R4, R3 представляет собой группу формулы:
Figure 00000013
R4 представляет собой группу формулы:
Figure 00000014
R2 представляет собой группу формулы:
Figure 00000015
Среди соединений (I) настоящего изобретения более предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), в которых азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или от 8- до 10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу и заместитель указанной "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" представляет собой группу, выбираемую из группы, состоящей из низшей алкильной группы, гидроксизамещенной низшей алкильной группы, формильной группы и оксогруппы, R1 представляет собой низшую алкоксизамещенную низшую алкильную группу, группу формулы: -NH-Q-R3 или группу формулы: -NH-R4, "замещенная или незамещенная азотсодержащая гетероциклическая группа" для R3 представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, которая может быть необязательно замещена низшей алкильной группой, R4 представляет собой гидроксизамещенную циклоалкильную группу и R2 представляет собой фенильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкоксигруппы и атома галогена.
В особенности, более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которых азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:
Figure 00000016
или группу формулы:
Figure 00000017
азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для R3 представляет собой неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:
Figure 00000018
или ароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:
Figure 00000019
В особенности, более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где кольцо А представляет собой группу формулы:
Figure 00000020
Figure 00000021
R1 представляет собой низшую алкоксизамещенную низшую алкильную группу, группу формулы: -NH-Q-R3 или группу формулы: -NH-R4, R3 представляет собой группу формулы:
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
R4 представляет собой группу формулы:
Figure 00000025
и R2 представляет собой группу формулы:
Figure 00000026
Среди соединений (I) настоящего изобретения следующими предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), где азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или от 8- до 10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу и заместитель указанной "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" представляет собой гидроксизамещенную низшую алкильную группу, R1 представляет собой группу формулы: -NH-Q-R3, "замещенная или незамещенная азотсодержащая гетероциклическая группа" для R3 представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, которая может быть необязательно замещена низшей алкильной группой и R2 представляет собой фенильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из низшей алкоксигруппы и атома галогена.
В особенности, более предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которых азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:
Figure 00000027
или группу формулы:
Figure 00000028
азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной или незамещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для R3 представляет собой неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:
Figure 00000029
или ароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы:
Figure 00000030
В особенности, предпочтительными соединениями настоящего изобретения являются соединения формулы (I), где кольцо А представляет собой группу формулы:
Figure 00000031
Figure 00000032
R1 представляет собой группу формулы: -NH-Q-R3, R3 представляет собой группу формулы:
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
и R2 представляет собой группу формулы:
Figure 00000036
Среди соединений (I) настоящего изобретения наиболее предпочтительными соединениями являются соединения формулы (I), в которых Y представляет собой группу формулы: =N- и Z представляет собой группу формулы: =СН-.
Среди соединений (I) настоящего изобретения фармацевтически предпочтительными соединениями являются соединения, выбираемые из следующей группы или их фармацевтически приемлемой соли.
(S)-2-(2-Гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино) - 5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-4-(3-циано-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-метоксициклогексил)карбамоил]пиримидин;
2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-4-(3-циано-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]пиримидин;
2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-4-(3-циано-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;
2-[(2S)-2-гидроксиметил-1-пирролидинил]-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-[[(2R)-4-метил-2-морфолинил]метил]карбамоил]пиримидин;
2-[(2S)-2-гидроксиметил-1-пирролидинил]-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-[[(2S)-4-метил-2-морфолинил]метил]карбамоил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(4-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
2-(4-метил-3-оксо-1-пиперазинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]пиримидин;
2-(4-формил-1-пиперазинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-мeтoкcибeнзилaминo)-5-[N-(тpaнc-4-гидpoкcициклoгeкcил)кapбaмoил]пиpимидин;
2-[цис-2,5-бис(гидроксиметил)-1-пирролидинил]-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-мopфoлинoэтил)кapбaмoил]пиpимидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-ацетилпиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(4-пиридазинилметил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(5-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиридилметил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[2-гидроксиметил-1-пирролидинил]пиразин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[(2-морфолиноэтил)карбонил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-[(4-метил-2-морфолинил)метил]карбамоил]пиримидин;
(S)-2-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразин;
2-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)пиразин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(1,3,5-триметил-4-пиразолил)карбамоил]пиримидин или их фармацевтически приемлемая соль.
Среди соединений (I) настоящего изобретения фармацевтически более предпочтительными соединениями являются соединения, выбираемые из следующей группы или их фармацевтически приемлемой соли.
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(4-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
2-(4-метил-3-оксо-1-пиперазинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]пиримидин;
2-(4-формил-1-пиперазинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(5-пиpимидинилмeтил)кapбaмoил]пиpимидин;
(S)-2-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(l,3,5-тpимeтил-4-пиpaзoлил)кapбaмoил]пиpимидин или их фармацевтически приемлемая соль.
Среди соединений (I) настоящего изобретения другими фармацевтически предпочтительными соединениями являются соединения, выбираемыми из следующей группы или их фармацевтически приемлемой соли.
(S)-2-(2-Гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(5-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразин;
(S)-2-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(1,3,5-триметил-4-пиразолил)карбамоил]пиримидин или их фармацевтически приемлемая соль.
Среди соединений (I) настоящего изобретения особенно фармацевтически предпочтительными соединениями являются соединения, выбираемые из следующей группы или их фармацевтически приемлемой соли.
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин или его фармацевтически приемлемая соль, 2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин или его фармацевтически приемлемая соль; далее (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(1,3,5-триметил-4-пиразолил)карбамоил]пиримидин или его фармацевтически приемлемая соль.
Если соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемая соль имеет асимметричный атом углерода при кольце А, R1 и/или R2, оно может существовать в форме его оптически активного изомера по отношению к его указанному асимметричному атому углерода и настоящее изобретение также включает их оптические изомеры и их смеси.
Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемая соль проявляет отличную селективную PDE V ингибиторную активность, но по существу вызывает несколько побочных эффектов, таких как нарушение восприятия цвета, и, следовательно, оно может использоваться для профилактики или лечения нарушения эрекции.
Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением может использоваться для лечения или в свободном виде, или в виде его фармацевтически приемлемой соли. Фармацевтически приемлемая соль соединения (I) включает его соль с неорганической кислотой, такую как гидрохлорид, сульфат, нитрат или гидробромид, или его соль с органической кислотой, такую как ацетат, фумарат, оксалат, цитрат, метансульфонат, бензолсульфонат, тозилат или малеат.
Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением или его соль включает как его внутримолекулярную или аддитивную соль, так и их сольваты или гидраты.
Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемую соль вводят или орально, или парентерально, при этом они могут быть введены в обычные фармацевтические препараты, такие как таблетки, гранулы, тонкие гранулы, пилюли, капсулы, порошки, инъекции, ингаляции, трансбуккальные препараты, подъязычные таблетки, сиропы, сухие сиропы, желе, суппозитории, мази, элексиры, линименты, примочки, напитки, капли для носа, препараты для подкожного введения и таблетки, быстро измельчающиеся в полости рта, и так далее. Указанные фармацевтические препараты могу быть приготовлены путем их формования с фармацевтически приемлемыми аддитивами, такими как эксципиент, связующее, увлажняющий агент, дезинтегратор, уплотняющий агент и так далее, обычным методом.
Дозу соединения (I) в соответствии с настоящим изобретением или его фармацевтически приемлемой соли варьируют в зависимости от способа введения, возраста, веса и состояния пациента. Например, если вводят препарат путем инъекции, то доза обычно находится в интервале около 0.001-100 мг/кг/день, предпочтительно в интервале около 0.1-10 мг/кг/день. Если препарат вводят орально, то обычно в интервале около 0.1-200 мг/кг/день, предпочтительно в интервале около 0.1-80 мг/кг/день.
Кроме того, поскольку соединение (I) по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемая соль обладают отличной селективной PDE V ингибирующей активностью, они также могут быть полезны при профилактике или лечении заболеваний, вызванных функциональными расстройствами cGMP-связи, такими как легочная гипертония, диабетический гастропарез, гипертензия, стенокардия, инфаркт миокарда, хроническая или острая сердечная недостаточность, женская сексуальная дисфункция, простатическая гиперплазия, астма, диарея, запор и ахалазия в дополнение к упомянутой выше эректильной дисфункции
Предпочтительные пути осуществления изобретения.
Соединения (I) в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены в соответствии со следующими способами от А до F.
Способ А
Среди соединений (I) в соответствии с настоящим изобретением соединение формулы (I), в котором R1 представляет собой группу формулы: -NH-Q-R3 или -NH-R4, то есть соединение формулы (I-а):
Figure 00000037
(где R11 представляет собой группу формулы: -NH-Q-R3 или -NH-R4 и другие радикалы имеют значения, как определено выше) может быть получено путем взаимодействия соединения (II):
Figure 00000038
где X1 представляет собой атом галогена, R5 представляет собой группу, защищающую карбоксильную группу, R9 представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкильную группу или замещенную или незамещенную арильную группу, а другие радикалы определены выше, с соединением формулы (III):
Figure 00000039
где значения радикалов определены выше, окислением полученного в результате соединения формулы (IV):
Figure 00000040
где радикалы имеют значения, определенные выше, до получения сульфонильного (или сульфинильного) соединения формулы (V):
Figure 00000041
где n имеет значение 1 или 2, а другие радикалы имеют значения, определенные выше, взаимодействием соединения формулы (V) с соединением формулы (VI):
Figure 00000042
где радикалы имеют значения такие, как определено выше, или с его солью, что приводит к получению соединения формулы (VII):
Figure 00000043
где радикалы имеют значения такие, как определено выше, удалением защитной группы R5 карбоксильной группы соединения (VII) с получением соединения формулы (VIII):
Figure 00000044
где радикалы имеют значения такие, как определено выше,
с последующим взаимодействием соединения (VIII) с соединением формулы (IX-a):
Figure 00000045
где радикалы имеют значения такие, как определено выше.
Соединение (I-а) может быть также получено путем галогенирования соединения (VIII) с образованием соединения формулы (X):
Figure 00000046
где X2 представляет собой атом галогена, а другие радикалы имеют значения такие, как определено выше, с последующим взаимодействием соединения (X) с соединением (IX-а). Кроме того, указанное выше соединение (VII) может быть также получено путем обработки дигалоидного производного формулы (XI):
Figure 00000047
где X3 и X4 представляют собой атом галогена, а другие радикалы имеют значения такие, как определено выше, с двуокисью углерода, введением защиты карбоксильной группы в полученном в результате соединении формулы (ХII):
Figure 00000048
где радикалы имеют значения такие, как определено выше, с образованием соединения формулы (ХIII):
Figure 00000049
где радикалы имеют значения такие, как определено выше,
взаимодействием соединения (ХIII) с соединением (III), при этом получают соединение формулы (XIV):
Figure 00000050
где радикалы имеют значения такие, как определено выше,
с последующим взаимодействием соединения (XIV) с соединением (VI). Кроме того, приведенное выше соединение (XIV) может быть также получено путем гидролиза соединения (V) с последующим галогенированием образующегося в результате соединения формулы (XV):
Figure 00000051
где радикалы имеют значения такие, как определено выше.
Способ В
Среди соединений (I) в соответствии с настоящим изобретением соединение формулы (I), где R1 представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, то есть соединение формулы (I-b):
Figure 00000052
(где R12 представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкильную группу, а другие радикалы имеют значения такие, как определено выше) может быть получено путем окисления соединения формулы (XVI):
Figure 00000053
где радикалы имеют значения такие, как определено выше, которое получают восстановлением соединения (IV), с образованием соединения формулы (XVII)
Figure 00000054
где радикалы имеют значения такие, как определено выше,
затем, окисляя соединение (XVII), получают соединение формулы (XVIII):
Figure 00000055
где радикалы имеют значения такие, как определено выше,
в результате взаимодействия соединения (XVIII) с соединением (VI) получают соединение формулы (XIX):
Figure 00000056
где радикалы имеют значения такие, как определено выше,
при взаимодействии соединения (XIX) с металлической солью соединения формулы (IX-b):
Figure 00000057
где R12 такой, как определено выше, получают соединение формулы (XX):
Figure 00000058
где радикалы имеют значения такие, как определено выше,
с последующим окислением соединения (XX).
Кроме того, среди соединений (I) по настоящему изобретению соединение формулы (I), где группа R1 представляет собой низшую алкоксизамещенную этильную группу, морфолинозамещенную этильную группу, 4-низшую алкилпиперазинилзамещенную этильную группу, 3-пиридиламинозамещенную этильную группу, 2-пиридил-низшую алкиламинозамещенную этильную группу, ди-низшую алкиламиноэтильную группу или гидроксиэтильную группу, то есть соединение формулы (I-с):
Figure 00000059
где R6 представляет собой низшую алкоксигруппу, морфолиногруппу, 4-низшую алкилпиперазинильную группу, 3-пиридиламиногруппу, 2-пиримидил-низшую алкиламиногруппу, ди-низшую алкиламиногруппу или гидроксигруппу, а другие радикалы имеют значения такие, как определено выше, могут быть получены путем взаимодействия соединения (XIX) с реагентом Гриньяра формулы:
Figure 00000060
с получением соединения формулы (ХХII):
Figure 00000061
где радикалы имеют значения такие, как определено выше, которое при окислении дает соединение формулы (ХХIII):
Figure 00000062
где радикалы имеют значения такие, как определено выше,
с последующим взаимодействием соединения (ХХШ) с соединением формулы (XXIV):
Figure 00000063
где значение R6 определено выше.
Способ С
Соединение (I-а) может быть получено путем взаимодействия соединения формулы (XXV):
Figure 00000064
где радикалы имеют значения такие, как определено выше, которое в свою очередь получают путем удаления защитной группы R с карбоксильной группы соединения (IV), с соединением (IХ-а) с образванием соединения формулы (XXVI-a):
Figure 00000065
где радикалы имеют значения такие, как определено выше,
окислением соединения (XXVI-a), что приводит к соединению формулы (XXVII-а):
Figure 00000066
где радикалы имеют значения такие, как определены выше,
с последующим взаимодействием соединения (XXVD-a) с соединением (VI).
Способ D
Соединение (I-b) может быть получено путем окисления соединения формулы (XXVIII):
Figure 00000067
где радикалы имеют значения такие, как определено выше, которое в свою очередь получают путем взаимодействия соединения (XVII) с металлической солью соединения (IX-b), что дает соединение формулы (XXVI-b):
Figure 00000068
где радикалы имеют значения такие, как определено выше, затем окислением соединения (XXVI-b) с получением соединение формулы (XXVII-b):
Figure 00000069
где радикалы имеют значения такие, как определено выше,
с последующим взаимодействием соединения (XXVII-b) с соединением (VI).
Способ Е
Соединение (I-b) может быть получено путем окисления соединения формулы (XXX):
Figure 00000070
где радикалы имеют значения такие, как определено выше, которое в свою очередь получают путем взаимодействия дигалоидного производного (XI) с соединением формулы (XXIX):
Figure 00000071
где R12 определено выше, с образованием соединения формулы (XXXI):
Figure 00000072
где радикалы имеют значения такие, как определено выше,
взаимодействия соединения (XXXI) с соединением (III), что приводит к получению соединения формулы (ХХХII):
Figure 00000073
где радикалы имеют значения такие, как определено выше,
с последующим взаимодействием соединения (ХХХII) с соединением (VI). Упомянутое выше соединение (ХХХII) может быть также получено путем взаимодействия соединения (XXX) с соединением (III) с образованием соединения формулы (ХХХIII):
Figure 00000074
где радикалы имеют значения, определенные выше, с последующим окислением соединения (ХХХIII).
Процесс F
Соединение (I-а) может быть получено путем взаимодействия соединения (ХIII) с соединением формулы (XXXIV):
RSH (XXXIV),
где R представляет собой замещенную или незамещенную низшую алкильную группу или замещенную или незамещенную арильную группу, с получением соединения формулы (XXXV):
Figure 00000075
где радикалы имеют значения такие, как определено выше,
взаимодействия соединения (XXXV) с соединением (VI) или его солью с получением соединения формулы (XXXVI):
Figure 00000076
где радикалы имеют значения, которые определены выше,
удалением защитной группы R5 с карбоксильной группы соединения (XXXVI), с получением соединения формулы (XXXVII):
Figure 00000077
где радикалы имеют значения такие, как определено выше,
взаимодействием соединения (XXXVII) с соединением (IХ-а), что дает соединение формулы (XXXIX):
Figure 00000078
где радикалы имеют значения, которые определены выше,
окисление соединения (XXXIX) с получением сульфонильного или сульфинильного соединения, с последующим взаимодействием полученного в результате продукта с соединением (III).
Указанные выше способы от А до F могут быть выполнены следующим образом.
Способ А
Взаимодействие соединения (II) с соединением (III) осуществляют в присутствии или отсутствии акцептора кислоты в растворителе. Акцептор кислоты включает, например, органическое основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, триэтиламин, пиридин и так далее, и неорганическое основание, такое как гидрид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и так далее. Растворитель может быть любым растворителем, который не нарушает режим реакции, например диметилсульфоксид, тетрагидрофуран, толуол, этилацетат, хлороформ, диметоксиэтан, ксилол, N,N-диметилформамид и так далее. Процесс выполняют при температуре от -10°С до комнатной, предпочтительно при температуре от 0°С до комнатной.
Реакцию окисления соединения (IV) для получения сульфонил (или сульфинил) соединения (V) осуществляют в присутствии окисляющего агента и растворителя. Окисляющий агент включает, например, перкислоты, такие как м-хлорпербензойная кислота, перуксусная кислота и так далее, и неорганический окисляющий агент, такой как диоксид марганца, периодат натрия, пероксид водорода, диазотный тетроксид, галоген, гидропероксид, иодбензолацетат, трет-бутил гипохлорит, хлорид сульфурила, пероксимоносульфат калия и так далее. Растворитель может быть любым растворителем, который не мешает режиму реакции, например хлороформ, хлористый метилен, дихлорэтан, уксусная кислота и так далее. Реакцию выполняют при температуре от -78°С до 50°С, предпочтительно при температуре от -10°С до 10°С.
Взаимодействие соединения (V) с соединением (VI) или его солью может быть выполнено в присутствии или в отсутствии акцептора кислоты в растворителе. Акцептор кислоты включает, например, органическое основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, триэтиламин, пиридин и так далее, и неорганическое основание, такое как гидрид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и так далее. Соль соединения (VI) представляет собой предпочтительно соль щелочного металла, такую как натриевая соль, калиевая соль и так далее. Растворитель может быть любым растворителем, который не нарушает режим реакции, например N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, диметоксиэтан, диметилсульфоксид и так далее. Реакцию выполняют при температуре от 0°С до 150°С, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 60°С.
Реакцию по удалению защитной группы R5 с карбоксильной группы соединения (VII) для получения соединения (VIII) может быть выполнена стандартным методом, таким как гидролиз, каталитическое восстановление и так далее, который выбирают в соответствии с типом удаляемой защитной группы для карбоксильной группы. Если группу, защищающую карбоксильную группу, удаляют гидролизом, гидролиз осуществляют, например, в присутствии основания в растворителе. Основанием является предпочтительно, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и так далее, или карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия и так далее. Растворителем может быть вода или смесь воды и метанола, этанол, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и так далее. Процесс выполняют при температуре от 0 до 80°С, предпочтительно при температуре от 5°С до 60°С. Защитная группа для карбоксильной группы, представленная как R5, может быть любой стандартной групой, защищающей карбоксильную группу, такой как низшая алкильная группа, бензильная группа и так далее.
Реакция соединения (VIII) с соединением (IХ-а) может быть осуществлена в присутствии или отсутствии конденсирующего агента, основания или активирующего агента в подходящем растворителе. Конденсирующий агент представляет собой, например, дициклогексилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид, дифенилфосфорилазид, диэтилцианофосфонат и так далее, который обычно используют в пептидном синтезе. Основание включает, например, органическое основание, такое как триэтиламин, N-метилморфолин и так далее, и активирующий агент, представляющий собой, например 1-гидроксибензотриазол и так далее. Растворитель может быть любым растворителем, который не препятствует режиму реакции, например, хлористый метилен, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид, ацетонитрил, N,N-диметилацетамид, этилацетат и так далее. Процесс выполняют при температуре от -30°С до 50°С, предпочтительно при температуре от -10°С до 10°С.
Альтернативный процесс превращения соединения (VIII) в соединение (X), которое затем взаимодействует с соединением (IХ-а), может быть осуществлен вначале путем взаимодействия соединения (VIII) с галогенирующим агентом в присутстии или отсутствии активирующего агента стандартным методом, а затем взаимодействием полученного соединения (X) с соединением (IX-а). Взаимодействие соединения (VIII) с галогенирующим агентом осуществляют в растворителе. В качестве галогенирующего агента используют предпочтительно тионилхлорид, оксалилхлорид, пентахлоридфосфора и так далее. В качестве активирующего агента предпочтительно используют амидное соединение, такое как N,N-диметилформамид и так далее. Растворитель может быть любым растворителем, который не нарушает режим реакции, например хлористый метилен, хлороформ, тетрагидрофуран, бензол, толуол, диоксан и так далее. Процесс выполняют при температуре от -30°С до 100°С, предпочтительно при температуре от -5°С до 10°С.
Последующее взаимодействие с соединением (IХ-а) выполняют в присутствии акцептора кислоты в растворителе. Акцептор кислоты включает, например, органическое основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, триэтиламин, пиридин, диметиламинопиридин и так далее, и неорганическое основание, такое как гидрид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и так далее. В качестве растворителя может быть использован любой растворитель, который не нарушает режим реакции, например тетрагидрофуран, хлористый метилен, хлороформ, толуол, бензол, диоксан, этилацетат и так далее. Процесс осуществляют при температуре от -30°С до 100°С, предпочтительно при температуре от -5°С до 10°С.
Процесс взаимодействия дигалоидного соединения (XI) с диоксидом углерода для получения соединения (ХII) может быть выполнен в присутствии основания в растворителе. Основание включает, например, соль щелочного металла органического основания, такого как диизопропиламид лития, литий 2,2,6,6-тетраметилпиперидин и так далее. В качестве растворителя может быть любой растворитель, который не нарушает режим реакции, например тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диэтиловый эфир и так далее. Процесс осуществляют при температуре от -100°С до -30°С, предпочтительно при температуре от -100°С до -70°С.
Реакция по введению защиты по карбоксильной группе соединения (ХII) дает соединение (ХIII), и она может быть выполнена стандартным методом, например путем взаимодействия с алкилирующим агентом в присутствии основания в растворителе, где защитная группа представляет собой низшую алкильную группу. Алкилирующий агент представляет собой предпочтительно низший галоидный алкил, такой как йодистый метил. Основание - это бикарбонаты щелочного металла такие как гидрокарбонат натрия, растворитель может быть любым растворителем, который не нарушает режим реакции, например N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран и так далее. Процесс осуществляют при температуре от 0°С до 100°С, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 70°С.
Взаимодействие соединения (XIII) с соединением (III) для получения соединения (XIV) может быть выполнено таким же способом, что и взаимодействие соединения (II) с соединением (III).
Реакция соединения (XIV) с соединением (VI) для получения соединения (VII) может быть выполнена таким же образом, как и взаимодействие соединения (V) с соединением (VI).
Гидролиз соединения (V) для получения соединения (XV) проводят в присутствии основания в растворителе. Основание включает, например, гидроксид щелочного металла, такой как гидроксид натрия, гидроксид калия, гидроксид лития и так далее, и карбонат щелочного металла, такой как карбонат натрия, карбонат калия и так далее. Растворитель представляет собой предпочтительно воду или смесь воды и метанола, этанол, тетрагидрофуран, диоксан, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид и так далее. Реакцию осуществляют при температуре от -20°С до 80°С, предпочтительно при температуре от -5°С до 60°С.
Реакция галогенирования соединения (XV), приводящая к соединению (XIV), может быть осуществлена тем же способом, что и реакция получения соединения (X) путем галогенирования соединения (XIII) галогенирующим агентом.
Способ В
Реакция восстановления соединения (IV) для получения соединения (XVI) может быть выполнена в присутствии восстанавливающего агента в подходящем растворителе. Восстанавливающий агент представляет собой предпочтительно алюмогидрид щелочного металла, такой как алюмогадрид лития и боргидрид щелочного металла, такой как боргидрид лития, и так далее. Растворитель может быть использован любой, который не нарушает режим реакции, например тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, диметоксиэтан и так далее. Процесс осуществляют при температуре от -78°С до температуры кипения растворителя, который был использован предпочтительно при температуре от -10°С до комнатной температуры.
Реакцию окисления соединения (XVI) для получения соединения (ХVII) выполняют в присутствии окисляющего агента в растворе. Окисляющий агент может быть любой, который может превратить спирт в карбонильное соединение, например диоксид марганца, перманганат бария, перманаганат калия, 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон, хлорхромат пиридина, дихромат пиридина и так далее. В качестве растворителя может быть выбран любой растворитель, который не нарушает режим реакции, например хлороформ, толуол, этилацетат, 1,2-дихлорэтан, метиленхлорид, тетрагидрофуран и так далее. Процесс выполняют при температуре от 0°С до 100°С, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 70°С.
Реакцию окисления соединения (XVII) для получения соединения (XVIII) выполняют в тех же условиях, как и реакцию получения соединения (V) путем окисления соединения (IV).
Реакцию взаимодействия соединения (XVIII) с соединением (VI) для получения соединения (XIX) выполняют таким же образом, как и реакцию соединения (V) с соединением (IV).
Реакция взаимодействия соединения (XIX) с металлической солью (IX-b) для получения соединения (XX) может быть выполнена в подходящем растворителе.
Металлическая соль соединения (IX-b) представляет собой предпочтительно литиевую соль и так далее. В качестве растворителя может быть любой растворитель, который не нарушает режим реакции, например тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир, диметоксиэтан и так далее. Реакция может предпочтительно протекать при температуре от -78°С до комнатной температуры.
Реакция окисления соединения (XX), приводящая к получению соединения (I-b), может быть выполнена тем же способом, что и реакция получения (XVII) путем окисления соединения (XVI).
Реакция взаимодействия соединения (XIX) с соединением Гриньяра может быть выполнена в подходящем растворителе. Растворитель представляет собой предпочтительно тетрагидрофуран, диоксан, диэтиловый эфир и так далее. Реакция может быть предпочительно осуществлена при температуре от -78°С до 60°С, предпочтительно при температуре от -78°С до комнатной температуры.
Реакцию окисления соединения (ХХII) для получения соединения (ХХIII) выполняют так же, как и реакцию получения соединения (XVII) путем окисления соединения (XVI).
Взаимодействие соединения (ХХIII) с соединением (XXIV), где R6 представляет собой морфолиногруппу, 4-низшую алкилпиперазинильную группу, 3-пиридиламиногруппу, 2-пиримидил-низшую алкиламиногруппу или ди-низшую алкиламиногруппу для получения соединения (I-с), где R6 представляет собой морфолиногруппу, 4-низшую алкилпиперазинильную группу, 3-пиридиламиногруппу, 2-пиримидинил-низшую алкиламиногруппу или ди-низшую алкиламиногруппу, может быть выполнена в присутствии или отсутствии основания в подходящем растворителе. Основание включает, например, органическое основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин, N- метилморфолин, триэтиламин, пиридин и так далее, и неорганическое основание, такое как гидроксид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат калия и так далее. Растворитель предпочтительно может быть этанолом, N,N-диметилформамидом, тетрагидрофураном, диметоксиэтаном, диметилсульфоксидом и так далее. Реакция может быть предпочтительно осуществлена при температуре от 0°С до 150°С, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 60°С.
С другой стороны, реакция соединения (ХХIII) с соединением (XXIV), где R6 - гидроксигруппа или низшая алкоксигруппа, для получения соединения (XXI), где R6 представляет собой гидроксигруппу или низшую алкоксигруппу, может быть выполнена в присутствии кислоты в растворителе или без растворителя. Кислота представляет собой, например, неорганическую кислоту, такую как серная кислота и так далее, или органическую кислоту, такую как метансульфокислота, камфоросульфокислота, толуолсульфокислота, бензолсульфокислота и так далее. Растворителем может быть предпочтительно диэтиловый эфир, толуол, бензол, N,N-диметилформамид, диметоксиэтан, диметилсульфоксид и так далее. Реакция может предпочтительно протекать при температуре от 0°С до 150°С, предпочтительно при температуре от комнатной температуры до 60°С.
Способ С
Реакция удаления защитной группы R5 с карбоксильной группы соединения (IV) для получения соединения (XXV) может быть выполнена в тех же условиях, что и реакция получения соединения (VIII), путем удаления защитной группы R5 с карбоксильной группы соединения (VII).
Реакция соединения (XXV) с соединением (IХ-а) для получения соединения (XXVI-a) может быть осуществлена тем же способом, что и реакция соединения (VIII) с соединением (IХ-а).
Реакция окисления соединения (XXVI-a) для получения соединения (XXVII-1) может быть выполнена таким же образом, что и реакция получения соединения (V) путем окисления указанного выше соединения (IV).
Реакция соединения (XXVII-a) с соединением (VI) для получения соединения (I-а) в соответствии с настоящим изобретением может быть выполнена тем же способом, что и реакция соединения (V) с соединением (VI).
Способ D
Реакция соединения (XVII) с металлической солью соединения (IX-b) для получения соединения (XXVIII) может быть выполнена таким же способом, что и реакция соединения (XIX) с металлической солью соединения (IX-b).
Реакция окисления соединения (XXVIII) для получения соединения (XXVI-b) может быть выполнена таким же способом, что и реакция получения соединения (ХVII) путем окисления соединения (XVI).
Процесс, при котором соединение (XXVI-b) окисляют, что дает соединение (XXVII-b), которое в дальнейшем превращают в соединение (I-b) в соответствии с настоящим изобретением, может быть выполнен таким же образом, как и процесс, при котором соединение (XXVI-a) окисляют с получением соединения (XXVII-b), которое в дальнейшем превращают в соединение (I-а) в соответствии с настоящим изобретением.
Способ Е
Взаимодействие соединения (XI) с соединением (XXIX) для получения соединения (XXX) осуществляют в присутствии основания в подходящем растворителе. Основание включает, например, соль щелочного металла органического основания, такую как диизопропиламид лития, 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития и так далее. Растворителем может быть любой растворитель, который не нарушает режим реакции, например тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан, диэтиловый эфир и так далее. Реакцию осуществляют при температуре от -100°С до -30°С, предпочтительно при температуре от -100°С до -70°С.
Реакция окисления соединения (XXX) для получения соединения (XXXI) может быть выполнена таким же способом, как и реакция окисления соединения (XVI) при получении соединения (XVII).
Взаимодействие соединения (XXXI) с соединением (III) для получения соединения (ХХХII) может быть выполнено в тех же условиях, что и реакция соединения (II) с соединением (III).
Реакция соединения (ХХХII) с соединением (VI) или его солью с тем, чтобы получить соединение (I-b) в соответствии с настоящим изобретением, может быть выполнена таким же способом, как и реакция соединения (V) с соединением (VI).
Взаимодействие соединения (XXX) с соединением (III) для получения соединения (ХХХIII) может быть выполнено таким же способом, что и реакция соединения (II) с соединением (III). Кроме того, реакция окисления соединения (ХХХIII) для получения соединения (ХХХII) может быть выполнена таким же образом, что и реакция окисления соединения (XVI) для получения соединения (XVII).
Способ F
Реакция соединения (ХIII) с соединением (XXXIV) может быть выполнена в присутствии или отсутствии акцептора кислоты в растворителе. Акцептор кислоты включает, например, органическое основание, такое как N,N-диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, триэтиламин, пиридин и так далее, или неорганические основание, такое как гидрид натрия, карбонат натрия, карбонат калия, гидрокарбонат натрия и так далее. Растворитель может быть любым растворителем, не нарушающим режим реакции, например, N,N-диметилформамид, тетрагидрофуран, толуол, этилацетат, хлороформ, диметоксиэтан, ксилол, диметилформамид и так далее. Реакцию выполняют при температуре от -10°С до комнатной температуры, предпочтительно при температуре от 0°С до комнатной температуры.
Взаимодействие соединения (XXXV) с соединением (VI) или его солью может быть выполнено таким же образом, что и реакция соединения (V) с соединением (VI).
Реакция удаления защитной группы R5 с карбоксильной группы соединения (XXXVI) для получения соединения (XXXVII) может быть выполнена таким же образом, как реакция удаления защитной группы R5 с карбоксильной группы соединения (VII) с получением соединения (VIII).
Реакция соединения (XXXVII) с соединением (IХ-а) может быть выполнена таким же образом, что и реакция соединения (VIII) с соединением (IХ-а).
Реакция окисления соединения (XXXIX) может быть выполнена таким же образом, что и реакция соединения (IV) с получением соединения (V). Окисляющий агент представляет собой предпочтительно m-хлорпербензойную кислоту и так далее. Растворитель может быть любым растворителем, который не нарушает режим реакции, например хлороформ, метиленхлорид, дихлорэтан, уксусная кислота и так далее. Реакцию осуществляют при температуре от -78°С до 50°С, предпочтительно при температуре от -10°С до 10°С.
Последующая реакция с соединением (III) может быть выполнена таким же образом, что и реакция соединения (II) и соединения (III).
Соединение (I), полученное выше, может быть превращено в его фармацевтически приемлемую соль.
Исходное соединение (II) может быть получено, например, по методике, раскрытой в Journal of American Chemical Society, p. 350, vol. 65, 1943.
Примеры соединения (I) в соответствии с настоящим изобретением, которое может быть получено указанными выше способами, иллюстрирует настоящее изобретение, но оно не должно быть ограничено ими.
Пример 1
(1) При охлаждении льдом к раствору 4-хлор-5-этоксикарбонил-2-метилтиопиримидина (25.33 г) в N,N-диметилформамиде (85 мл) добавляют раствор 3-хлор-4-метоксибензиламина (19.62 г) в N,N-диметилформамиде (15 мл) и триэтиламин (16.7 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут, после чего добавляют 3-хлор-4-метоксибензиламин (940 мг) и перемешивают еще в течение 15 минут. Затем к смеси добавляют указанный амин (940 мг) и перемешивают еще в течение 15 минут. Реакционную массу выливают в смесь ледяной воды и лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают последовательно 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, водой и рассолом, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток промывают н-гексаном, что дает 4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-этоксикарбонил-2-метилтиопиримидин (38.34 г), т.пл. 86°С.
(2) При охлаждении льдом к раствору полученного выше соединения (5.00 г), как указано в (1), в хлороформе (50 мл) добавляют раствор м-хлорпербензойной кислоты (4.00 г) в хлороформе (50 мл) и смесь перемешивают в течение 2 часов. Затем реакционную смесь промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении, что дает сырой 4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-этоксикарбонил-2-метилсульфинилпиримидин, MS (м/е): 447 (МН+).
(3) Полученный выше сырой продукт, как указано в (2), растворяют в тетрагидрофуране (40 мл), после чего при комнатной температуре добавляют раствор L-пролинола (1.50 г) и триэтиламина (1.60 г) в тетрагидрофуране (10 мл). Смесь перемешивают в течение ночи, реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель; хлороформ) и кристаллизуют из смеси эфира и н-гексана, что дает (S)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-этоксикарбонил-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиримидин (4.72 г), т.пл. 88-90°С, MS (м/е): 421 (МН+).
(4) Полученную выше смесь соединения (3.4 г), как указано в (3), а также 10%-ный водный раствор гидроксида натрия (23 мл) и диметилсульфоксид (34 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. Реакционную смесь выливают в 10%-ный водный раствор лимонной кислоты и осадок кристаллизуют из смеси тетрагидрофурана и эфира, что дает (S)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-карбокси-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиримидин (2.52 г), т.пл. 205-208°С, MS (м/е): 391 (М-Н)-.
(5) Смесь соединения (600 мг), как указано в (4), 2-аминометилпиримидина (217 мг), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (323 мг), моногидрата 1-гидроксибензотриазола (227 мг) и N,N-диметилформамида (12 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов, после чего реакционную смесь выливают в водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом, промывают рассолом и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель; хлороформ : метанол = 50:1), что дает (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидилметил)карбамоил]пиримидин (610 мг), т.пл. 160-163°С. Пример 2
(1) К суспензии алюмогидрата лития (4.15 г) в тетрагидрофуране (150 мл) добавляют раствор 2-метилтио-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-этоксикарбонилпиримидина (38.32 г) в тетрагидрофуране (100 мл) при охлаждении льдом при температуре от 5°С до 10°С в течение более одного часа. После прибавления ледяную баню удаляют и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Затем к реакционной смеси добавляют воду (4.15 мл) вновь при охлаждении льдом, после чего добавляют 3N водный раствор гидроксида натрия (4.15 мл). Затем в смесь добавляют воду (4.15 мл) три раза и перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Реакционную смесь обрабатывают сульфатом магния и выпавший твердый осадок фильтруют. Осадок промывают тетрагидрофураном. Фильтрат и промывные воды объединяют и концентрируют при пониженном давлении, затем растирают со смесью этилацетата и изопропилового эфира. Полученные кристаллы собирают фильтрованием и промывают тщательно изопропиловым эфиром, что дает 2-метилтио-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-гидроксиметилпиримидин в виде бледно-желтого кристаллического порошка.
Первая порция: выход 25.10 г, т.пл. 162-163°С.
Вторая порция: выход 2.32 г, т.пл. 159-160°С.
Дополнительно полученный выше твердый осадок промывают вновь изопропиловым эфиром и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает бесцветные кристаллы. Полученное твердое вещество суспендируют в изопропиловом эфире, фильтруют и осадок тщательно промывают изопропиловым эфиром и гексаном, после чего получают 2-метилтио-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-гидроксиметилпиримидин (4.26 г) в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 161-162°С.
(2) К суспензии 2-метилтио-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-гидроксиметилпиримидина (25.10 г), полученного выше в (1), в хлороформе (150 мл) добавляют порошок диоксида марганца (37.6 г) и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение одного дня. Затем к смеси вновь добавляют порошок диоксида марганца (12.6 г, 0.5 часть исходного соединения) и смесь вновь перемешивают в течение трех дней. Нерастворимые продукты быстро удаляют фильтрованием на целите, а фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Остаток суспендируют в смесь этилацетата и изопропилового эфира. Осадок фильтруют и промывают последовательно изопропиловым эфиром и гексаном, что дает 2-метилтио-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-формилпиримидин (22.43 г) в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 124-125°С.
(3) Раствор 2-метилтио-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-формилпиримидина (2.057 г) в хлороформе (20 мл) обрабатывают с м-хлорпербензойной кислотой (80%, 1.468 г) при 0°С в течение 30 минут. К реакционной смеси добавляют L-пролинол (0.901 г) и затем триэтиламин (1.33 мл), и реакция протекает при 0°С в течение одного часа. Реакционную смесь нагревают до комнатной температуры и растворяют этилацетатом. Смесь промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным раствором хлорида натрия, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Осадок удаляют фильтрованием через силикагельную подушку. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-формилпиримидин (1.9990 г) в виде бесцветного аморфного вещества, MS (м/е): 377 (МН+).
(4) К раствору (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-формилпиримидина (91.0 мг) в тетрагидрофуране (20 мл) добавляют 1.10 М раствор метиллития в эфире (1.1 мл) при -78°С, после чего смесь реагирует в течение 10 минут, затем к ней добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, что дает сырой (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(1-гидроксиэтил)пиримидин, MS (м/е): 393 (МН+).
(5) Сырой продукт, полученный выше, как указано в (4), обрабатывают диоксидом марганца (0.5 г) при комнатной температуре, после чего смесь перемешивают в течение ночи. Затем реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов и нерастворимые продукты удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель; хлороформ : этилацетат = 3:1), что дает (S)-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-ацетилпиримидин (56.7 мг) в виде бесцветного масла, MS (м/е): 391 (МН+).
Пример 3
(1) К раствору (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-формилпиримидина (84 мг) в тетрагидрофуране (около 1 мл) добавляют по капле 1.0 М раствор винилбромида магния в тетрагидрофуране в сухой бане изо льда и ацетона. Реакционную смесь перемешивают при -78°С в течение 10 минут, а затем перемешивают при комнатной температуре в течение 10 минут. Затем ее выливают в смесь льда и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, затем концентрируют при пониженном давлении.
Полученный выше сырой продукт подвергают препаративной тонкослойной хроматографии (растворитель; этилацетат : метанол = 20:1), что дает (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(1-гидрокси-2-пропен-1-ил)пиримидин (30 мг) в виде бесцветного масла, MS (м/е): 405 (МН+).
(2) К раствору (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(1-гидрокси-2-пропен-1-ил)пиримидина (144 мг) в хлороформе (2.5 мл) добавляют диоксид марганца (432 мг) и смесь энергично перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней. Нерастворимые продукты отделяют фильтрованием на целите и фильтрат концентрируют при пониженном давлении, что дает бледно-желтое масло (124 мг). Полученный сырой продукт очищают на хроматографической колонке с силикагелем (силикагель 20 г, растворитель; хлороформ : этилацетат = 2:1), что дает (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(акрилоил)пиримидин (90 мг) в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 113-115°С, MS (м/е): 403 (МН+).
(3) К раствору (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(акрилоил)пиримидина (72 мг) в этаноле (2 мл) добавляют морфолин (78 мкл) при комнатной температуре и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 40 минут. Затем реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и остаток выливают в воду, после чего смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом магния и концентрируют досуха при пониженном давлении, что дает (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[(2-морфолиноэтил)карбонил]пиримидин (91 мг).
Полученный выше сырой продукт растворяют в этилацетате (10 мл) и раствор обрабатывают насыщенным раствором соляной кислоты в метаноле (5 мл) и концентрируют при пониженном давлении. К остатку добавляют этилацетат и смесь фильтруют. Полученное твердое вещество промывают гексаном, что дает (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[(2-морфолиноэтил)карбонил]пиримидин дигидрохдорид (65 мг), MS (м/е): 490 (МН+).
Пример 4
(1) При охлаждении льдом к раствору 4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-этоксикарбонил-2-метилтиопиримидина (972 мг), полученного выше, как указано в примере 1-(1), в хлороформе (8 мл) добавляют раствор м-хлорпербензойной кислоты (80%, 598 мг) в хлороформе (10 мл) в течение более 30 минут. Реакционную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение одного часа. Затем ее разбавляют раствором насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и хлороформовый слой собирают, промывают последовательно насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, что дает с количественным выходом 2-метилсульфинил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-этоксикарбонилпиримидин в виде бесцветных карамелек, MS (м/е): 384 (MH+).
(2) При охлаждении льдом к раствору 2-метилсульфинил-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-этоксикарбонилпиримидина (общее количество), полученного выше, как указано в (1), в тетрагидрофуране (6 мл) добавляют по капле 2N водный раствор гидроксида натрия (1.32 мл) в течение более 2 минут. Реакционную смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут и к ней добавляют тетрагидрофуран (8 мл) и N,N-диметилацетамид (6 мл). Затем ее вновь перемешивают при охлаждении льдом в течение 30 минут, а затем добавляют воду (5 мл) и N,N-диметилацетамид (2 мл), а затем перемешивают при охлаждении льдом в течение одного часа. Реакционную смесь подкисляют 10%-ным водным раствором лимонной кислоты, разбавляют водой и экстрагируют дважды этилацетатом. Экстракты объединяют, промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток отделяют на хроматографической колонке с силикагелем (силикагель: 20 г, растворитель; хлороформ : этилацетат = 5:1 → хлороформ : изопропанол = 30:1), что дает 2-гидрокси-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-этоксикарбонилпиримидин (618 мг) в виде слегка желтого кристаллического порошка, т.пл. 195-197°С.
(3) Смесь 2-гидрокси-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-этоксикарбонилпиримидина (500 мг), полученного выше, как указано в (2), диэтиламинобензола (2 мл) и оксихлорида фосфора (4 мл) перемешивают при 80°С в течение 30 минут, а затем при 100°С в течение 5 часов. После охлаждения реакциионный раствор выливают в ледяную воду и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. Затем ее экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (силикагель: 7 г, растворитель; хлороформ), что дает 2-хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-этоксикарбонилпиримидин (375 мг) в виде слегка желтого кристаллического порошка, т.пл. 114-115°, MS (м/е): 356 (MH+).
(4) Смесь 2-хлор-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-этоксикарбонилпиримидина (285 мг), полученного выше, как указано в (3), 5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-]пиразина (197 мг), триэтиламина (0.22 мл) и хлороформа (3 мл) перемешивают в течение 2.5 часов при комнатной температуре, а затем в течение еще 2.5 часов при 60°С. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом и промывают водой. Водный слой экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (силикагель: 10 г, растворитель; хлороформ : метанол = 50:1) и концентрируют при пониженном давлении. Реакционную смесь обрабатывают изопропиловым эфиром, что дает 2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-этоксикарбонилпиримидин (290 мг) в виде бесцветного кристаллического порошка, т.пл. 179-182°С, MS (м/е): 443 (MH+).
(5) Суспензию 2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-этоксикарбонилпиримидина (290 мг), полученного, как указано в (4), и 2N водного раствора гидроксида натрия (1.64 мл) в смеси диметилсульфоксида (5 мл) и воды (1 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Затем в смесь добавляют тетрагидрофуран (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 13 часов. Тетрагидрофуран упаривают при пониженном давлении и полученный раствор разбавляют водой и нейтрализуют 10%-ным водным раствором лимонной кислоты. Осадок собирают фильтрованием, промывают водой, метанолом и изопропиловым эфиром, что дает 2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-карбоксипиримидин (187 мг) в виде бесцветного кристаллического порошка, т.пл. 223-226°С (разложение), MS (м/е): 413 (М-Н)-.
(6) Смесь 2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-карбоксипиримидина (60 мг), 4-метил-2-аминоэтилморфолина (22.7 мг), 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида гидрохдорида (30.6 мг), 1-гидроксибензотриазола (21.6 мг) и N,N-диметилформамида (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 22 часов. В реакционную смесь вливают воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают последовательно водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, что дает бесцветные кристаллы (70.0 мг), которые в дальнейшем перекристаллизовывают из смеси хлороформа и гексана, что приводит к 2-(5,б,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]-пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-[(4-метил-2-морфолинил)метил]карбамоил]пиримидину (51.7 мг) в виде бесцветных игл, т.пл. 132-134°С, MS (м/е): 527 (МН+).
Примеры 5-6
Соответствующие исходные продукты аналогично обрабатывают в соответствии с методикой примера 4-(6), что дает соединения, представленные в таблице 1.
Figure 00000079
Пример 7-21
Соответствующие исходные продукты аналогично обрабатывают, что дает соединения, представленные в таблице 2.
Figure 00000080
Figure 00000081
Пример 22
(1) К раствору диизопропиламина (0.78 г) в тетрагидрофуране (40 мл) по капле добавляют 1.6 М раствор н-бутиллития в гексане (4.82 мл) в сухой бане изо льда и ацетона в течение более 3 минут. Смесь перемешивают в той же бане еще в течение 30 минут. Затем к смеси добавляют по капле раствор 2,6-дихлорпиразина (0.50 г) в тетрагидрофуране (5 мл) при той же температуре в течение более 15 минут, после чего смесь перемешивают в течение одного часа. Реакционную смесь выливают в сухой лед и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Затем разбавляют 10%-ным водным раствором соляной кислоты, чтобы довести значение ее рН до около 2, и затем экстрагируют этилацетатом. Объединенные органические слои экстрагируют насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и водный экстракт промывают этилацетатом, подкисляют 10%-ным водным раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток обрабатывают смесью хлороформа и гексана (1:1), что дает 2-карбокси-3,5-дихлорпиразина (234 мг) в виде слегка коричневого кристаллического порошка, т.пл. 139-141°С, MS (м/е): 191 (М-Н)-.
(2) Смесь 2-карбокси-3,5-дихлорпиразина (226 мг), полученного выше, как указано в (1), гидрокарбоната натрия (118 мг), йодистого метила (0.5 мл) и N,N-диметилформамида (1.8 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 14 часов. Смесь разбавляют 10% водным раствором лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Объединенный органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, что дает 2-метоксикарбонил-3,5-дихлорпиразин (245 мг) в виде бледно-коричневого кристаллического порошка, т.пл. 60-63°С, MS (м/е): 206 (М+).
(3) Смесь 2-метоксикарбонил-3,5-дихлорпиразина (234 мг), полученного выше, как указано в (2), 3-хлор-4-метоксибензиламина (204 мг), триэтиламина (0.17 мл) и сухого толуола (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 7 часов. Реакционную смесь разбавляют 10%-ным водным раствором лимонной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток отделяют и очищают на хроматографической колонке с силикагелем (силикагель: 5 г, растворитель; гексан : хлороформ = 1:1) и желаемые фракции концентрируют при пониженном давлении, что дает 2-метоксикарбонил-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-хлорпиразин (102 мг) в виде бледно-желтого кристаллического порошка, т.пл. 149-151°С, MS (м/е): 342 (МН+).
(4) Смесь 2-метоксикарбонил-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-хлорпиразина (150 мг), 2-гидроксиметилпирролидина (88.6 мг) и триэтиламина (0.12 мл) в тетрагидрофуране (5 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 4 часов и нагревают при 50°С в течение 2 часов. Затем к смеси добавляют 2-гидроксиметилпирролидин (44.3 мг) и ее перемешивают при 50°С в течение одного часа. После охлаждения к смеси добавляют воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Полученное желтое масло очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель; хлороформ : гексан = 1:1), что дает (S)-2-метоксикарбонил-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразин (123 мг) в виде бледно-желтого порошка, MS (м/е): 407 (МH+).
(5) К раствору (S)-2-метоксикарбонил-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразина (775 мг), полученного выше, как указано в (4), в этаноле (8 мл) добавляют 4N водный раствор гидроксида натрия (1.43 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 24 часов. Реакционную смесь подкисляют 10%-ным водным раствором соляной кислоты и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия, концентрируют при пониженном давлении и промывают дизопропиловым спиртом, что дает (S)-2-карбокси-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразин (537 мг) в виде желтых кристаллов, т.пл. 169-171°С, MS (м/е): 391 (М-Н)-.
(6) Смесь (S)-2-карбокси-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразина (80 мг), полученного выше, как указано в (5), 2-аминометилпиримидина (26.7 мг), 1,2-дихлорэтана (43 мг), 1-гидроксибензотриазола (30.3 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь выливают воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель; этилацетат), что дает (S)-2-[N-(2-пиримидилметил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразин (87.6 мг), MS (м/е):484 (МН+).
Примеры 23-24
Соответствующие исходные продукты аналогично обрабатывают, как указано в примере 22, что дает соединения, представленные в таблице 3.
Figure 00000082
Пример 25
Смесь (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(акрилоил)пиримидин (31 мг), метанола (1 мл) и концентрированной серной кислоты (одна капля) нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 2 дней. После того как реакция завершена, растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток разделяют тонкослойной хроматографией на силикагеле (растворитель; хлороформ : метанол = 30:1), что дает (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[(2-метоксиэтил)карбонил] пиримидин (27 мг) в виде бесцветного масла, MS (м/е): 435 (МН+).
Пример 26
Раствор (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидилметил)карбамоил]пиримидина (82.48 г) и моногидрата бензолсульфокислоты (60.06 г) в метаноле (1000 мл) концентрируют и перекристаллизовывают из смеси метанола и ацетона, что дает (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)-карбамоил]пиримидин дибензосульфанат (121.8 г) в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 158.5-161.5°С.
Пример 27
Смесь (S)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-карбокси-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиримидина (100 мг), полученного выше в примере 1-(4), 4-амино-1,3,5-триметилпиразола (47.9 мг), гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (58.7 мг), моногидрада 1-гидроксибензотриазола (41.3 мг) и N,N-диметилформамида (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 8 часов и выливают в водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и насыщенным рассолом, а затем сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают на хроматографической колонке с силикагелем (растворитель; хлороформ : метанол = 5:1), что дает (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(1,3,5-триметил-4-пиразолил)карбамоил] пиримидин (115 мг), MS (м/е): 500 (МH+).
Пример 28
(1) Раствор 4-хлор-5-этоксикарбонил-2-метилтиопиримидина (5.0 г) в сульфурилхлориде (20 мл) нагревают при 50°С в течение одного часа. Реакционную смесь концентрируют и затем в нее вливают насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом и органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (растворитель; этилацетат : гексан = 1:10), что дает с количественным выходом 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидин (4.87 г) в виде желтого масла, MS (м/е): 220 (М+).
(2) К раствору 2,4-дихлор-5-этоксикарбонилпиримидина (4.2 г), полученного выше, как указано в (1), и меркаптобензола (2.30 г) в толуоле (40 мл) добавляют карбонат калия (3.94 г) при 0°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа, а затем перемешивают при 50°С в течение еще одного часа, а затем при 100°С еще в течение 10 минут. Затем в смесь вливают воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (растворитель; этилацетат : гексан = 1:20 - этилацетат : гексан = 1:10), что дает 2-хлор-4-фенилтио-5-этоксикарбонилпиримидин (4.16 г) в виде бесцветных кристаллов, MS (м/е): 295 (МН+).
(3) К раствору 2-хлор-4-фенилтио-5-этоксикарбонилпиримидина (4.05 г), полученного выше, как указано в (2), в тетрагидрофуране (40 мл), добавляют L-пролинол (1.66 г) и триэтиламин (2.77 г) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. В реакционную смесь вливают воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш хроматографией на колонке с силикагелем (растворитель; этилацетат : гексан = 1:2), что дает (S)-2-(2-гидроксиметил- 1-пирролидинил)-4-фенилтио-5-этоксикарбонилпиримидин (4.16 г) в виде бесцветного вязкого масла, MS (м/е): 360 (MH+).
(4) К раствору (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-фенилтио-5-этоксикарбонилпиримидина (4.10 г), полученного выше, как указано в (3), в этаноле (50 мл) добавляют 4N водный раствор гидроксида натрия (8.6 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15 часов. К реакционному раствору добавляют 10%-ный водный раствор лимонной кислоты (30 мл), пока раствор не станет слабокислым, и смесь экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, что дает (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-фенилтио-5-карбоксипиримидин (3.65 г) в виде бесцветных кристаллов, MS (м/е): 330 (М-Н)-.
(5) Смесь (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-фенилтио-5-карбоксипиримидина (2.55 г), полученного выше, как указано в (4), 2-аминометилпиримидина (1.09 г), 1,2-дихлорэтана (1.77 г) и 1-гидроксибензотриазола (1.25 г) в N,N-диметилформамиде (40 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Затем в смесь вливают воду и экстрагируют этилацетатом. Органический слой промывают водой, насыщенный водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, что дает бледно-желтые кристаллы (4.05 г), которые в дальнейшем очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (растворитель; этилацетат), что дает 2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-фенилтио-5-[N-(2-пиримидилметил)карбамоил]пиримидин (2.39 г) в виде бесцветных кристаллов, т.пл. 154-156°С, ИК (Nujol): 1633 см-1, MS (м/е): 423 (МН+).
(6) К раствору (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-фенилтио-5-[N-(2-пиримидилметил)карбамоил]пиримидина (100 мг), полученного выше, как указано в (5), в хлороформе (3 мл) добавляют м-хлорпербензойную кислоту (70.1 мг) при 0°С и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут. Затем к смеси добавляют 3-хлорбензиламин (50.3 мг) и триэтиламин (48.0 мг) при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. После этого в смесь вливают воду и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, что дает желтое масло (169 мг), которое очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (растворитель; этилацетат) и растирают в порошок со смесью этилацетата и гексана, что дает (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлорбензиламино)-5-[N-(2-пиримидилметил)карбамоил]пиримидин (95.3 мг) в виде бесцветного порошка, т.пл. 153-156°С, ИК (Nujol): 3241, 1637 см-1, MS (м/е): 454 (MH+).
(7) К раствору (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-фенилтио-5-[N-(2-пиримидилметил)карбамоил]пиримидина (100 мг), полученного выше, как указано в (5), в хлороформе (3 мл) добавляют м-хлорпербензойную кислоту (70%, 70.1 мг) при 0°С и смесь перемешивают при 0°С в течение 30 минут. Затем к смеси добавляют 4-метоксибензиламин (48.8 мг) и триэтиламин (48.0 мг) при 0°С и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 минут. Затем в смесь вливают воду и экстрагируют хлороформом и органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют, что дает желтое масло (143 мг), которое очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (растворитель; этилацетат), что дает (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидилметил)карбамоил]пиримидин (88.2 мг) в виде бесцветного порошка, ИК (чистый): 3296, 1633 см-1, MS (м/е): 450 (MH+).
Пример 29
(1) Раствор (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-формилпиримидина (10.0 мг) в тетрагидрофуране (1.0 мл), полученного выше в примере 2 (3), обрабатывают 1.6 М раствором н-бутиллития в гексане (83 мкл) при -78°С в течение 3 минут, затем добавляют водный раствор гидрокарбоната натрия. Реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, что дает (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(1-гидроксипентил] пиримидин (13.7 мг) в виде масла.
(2) (S)-2-(2-Гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(1-гидроксипентил)пиримидин, полученный как указано выше, обрабатывают диоксидом марганца (25 мг) при комнатной температуре и в полученную смесь постепенно добавляют дополнительное количество диоксида марганца (100 мг), затем перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь нагревают при кипении с обратным холодильником в течение 5 часов и нерастворимые продукты удаляют фильтрованием. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и отделяют с помощью препаративной тонкослойной хроматографии, что дает (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-пентанолпиримидин (5.8 мг) в виде бесцветного масла, MS (м/е): 433 (МН+).
Примеры 30-83
Соответствующие исходные соединения обрабатывают по аналогичной методике, что дает соединения, приведенные в таблице 4.
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Примеры 84-86
Соответствующие исходные соединения обрабатывают по аналогичной методике, что дает соединения, приведенные в таблице 5.
Figure 00000088
Пример 87
Смесь (S)-2-карбокси-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразина (80 мг), полученного выше в примере 22 (5), 2-аминометил-4-метилморфолина (31.9 мг), гидрохлорида 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (43 мг), 1-гидроксибензотриазола (30.3 мг) в N,N-диметилформамиде (3 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 18 часов. В реакционную смесь вливают воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и рассолом, сушат над безводным сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (растворитель; этилацетат), что дает (S)-2-[N-(4-метил-2-морфолинил)метилкарбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразин (80.5 мг), MS (м/е): 505 (МН+), ИК (Nujol): 3295, 1635 см-1.
Примеры 88-91
Соответствующие исходные соединения обрабатывают по аналогичной методике, что дает соединения, приведенные в таблице 6.
Figure 00000089
Примеры 92-145
Соответствующие исходные соединения обрабатывают по аналогичной методике, что дает соединения, приведенные в таблице 7.
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Пример 146
Соответствующие исходные соединения обрабатывают по аналогичной методике, что дает соединение следующей формулы в виде пены MS (м/е): 464 (МН+)
Figure 00000096
Пример 147
Соответствующие исходные соединения обрабатывают по аналогичной методике, что дает соединение следующей формулы, т.пл. 140-144°С
Figure 00000097
Пример 148
К раствору (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[Н-(2-пиримидилметил)карбамоил]пиримидина (307 мг), полученного выше в примере 1-(5), в хлористом метилене (6 мл) добавляют по капле бромид брома (300 мкл) при охлаждении льдом. Реакционную смесь перемешивают при 0°С в течение 4 часов, а затем добавляют метанол и насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при охлаждении льдом. Смесь экстрагируют смесью этилацетата и тетрагидрофурана, органический слой промывают последовательно водой и рассолом. Смесь сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, что дает слегка коричневое аморфное вещество (227 мг). Его суспендируют в хлороформе и полученные нерастворимые продукты удаляют фильтрованием. Фильтрат подвергают хроматографии на колонке с силикагелем, а затем очищают с помощью колоночной хроматографии на NH-силикагеле, что дает (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-гидроксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидилметил)карбамоил]пиримидин (129 мг) в виде бесцветной пены, MS (м/е): 470 (MH+), ИК (Nujol): 3279, 1632, 1593, 1569, 1518, 1463 см-1.
Пример 149
(1) Суспензию 2-метилтио-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-этоксикарбонилпиримидина (2.00 г), полученного выше в примере 1 (1), в диметилсульфоксиде (10 мл) обрабатывают 10%-ным водным раствором гидроксида натрия (10 мл) при комнатной температуре. К реакционной смеси добавляют диметилсульфоксид (5 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. К полученному бесцветному раствору добавляют лимонную кислоту, пока раствор не станет кислым. К раствору добавляют избыточное количество воды (около 50 мл) и полученный осадок собирают фильтрованием. Осадок последовательно промывают изопропиловым спиртом и изопропиловым эфиром и сушат при пониженном давлении, что дает 2-метилтио-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-карбоксипиримидин (1.864 г) в виде бледно-желтого мельчайшего порошка, т.пл. 238-240°С (разложение).
(2) К суспензии 4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-карбокси-2-метилтиопиримидина (200 мг) в хлористом метилене (5 мл) добавляют оксалилхлорид (150 мг) и N,N-диметилформамид и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут и концентрируют. К суспензии полученных хлорида кислоты и 5-аминопиримидина (84.0 мг) в хлористом метилене (5 мл) добавляют диметиламинопиримидин (144 мг) при комнатной температуре и смесь перемешивают при комнатной температуре. Затем в смесь вливают воду и экстрагируют этилацетатом. Экстракт промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток обрабатывают смесью этилацетата и н-гексана, что дает 4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(5-пиримидиниламинокарбонил)-2-метилтиопиримидин (216 мг) в виде бледно-желтых игл, т.пл. 238-240°С, ИК (Nujol): 3251, 1666 см-1, MS (м/е): 416 (М+).
(3) К суспензии соединения (150 мг), полученного выше, как указано в (2), в хлороформе (10 мл) добавляют м-хлорпербензойную кислоту (107 мг) при 0°С и смесь перемешивают при 0°С в течение одного часа, затем при комнатной температуре в течение еще одного часа. После этого к смеси добавляют м-хлорпербензойную кислоту (53 мг) при 0°С и перемешивают при 0°С в течение 30 минут. Затем добавляют L-пролинол (43.7 мг) и триэтиламин (72.9 мг) при 0°С и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 часов. Затем в смесь вливают воду и экстрагируют хлороформом. Органический слой промывают рассолом, сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении, что дает желтое вязкого масло (201 мг), которое очищают с помощью флэш-хроматографии на NH-силикагелевой колонке (растворитель; этилацетат), промывают смесью этилацетата и гексана, что дает (S)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(5-пиримидиниламинокарбонил)-2-(гидроксиметил-1-пирролидинил)пиримидин (81 мг) в виде бесцветных игл, т.пл. 192-195°С, ИК (Nujol): 3279, 1669 см-1, MS (м/е): 470 (МН+).
Примеры 150-157
Соответствующие исходные соединения обрабатывают по аналогичной методике, что дает соединения, приведенные в таблице 8.
Figure 00000098
Пример 158
(1) Суспензию 4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-карбокси-2-метилтиопиримидина (154.0 мг), полученного выше в примере 149 (1), в хлористом метилене (5 мл) обрабатывают оксалилхлоридом (119 мкл) при комнатной температуре и в нее добавляют N,N-диметилформамид. Смесь перемешивают в течение одного часа и растворитель упаривают при пониженном давлении. Остаток обрабатывают эфиром и выдерживают в холодильнике в течение ночи. Летучие продукты удаляют при пониженном давлении и остаток обрабатывают избыточным количеством диазометана при 0°С, после чего оставляют в холодильнике на ночь. Реакцию захолаживают метанолом и смесь очищают с помощью хроматографии на силикагеле (растворитель; гексан : этилацетат = 2:1), что дает 4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(диазометилкарбонил)-2-метилтиопиримидин (21.5 мг) в виде бледно-желтого твердого вещества ИК (Nujol): 3277, 2115, 1607, 1567, 1461, 1377, 1357, 1141 см-1, MS (м/е): 364 (МН+), т.пл. 162-165°С (разложение).
(2) Суспензию соединения, полученного выше, как указано в (1), (16.5 мг) в метаноле (3 мл) обрабатывают моногидратом толуолсульфокислоты (16.5 мг) при комнатной температуре. Растворитель упаривают при пониженном давлении и остаток очищают препаративной ТСХ (растворитель; гексан : этилацетат = 2:1), что дает 4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(метоксиметилкарбонил)-2-метилтиопиримидин (11.0 мг) в виде бесцветного масла.
(3) Раствор соединения (11.0 мг), полученного выше (2), в хлороформе (1 мл) обрабатывают с м-хлорпербензойной кислотой (7.4 мг) при 0°С. Смесь обрабатывают триэтиламином (8.3 мкл) и L-пролинолом (36 мг) при комнатной температуре и полученную реакционную смесь перемешивают в течение ночи. Затем ее разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия и сушат над сульфатом натрия. Остаток очищают препаративной ТСХ (растворитель; хлороформ : этилацетат = 1:1), что дает (S)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(метоксиметилкарбонил)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиримидин (8.5 мг) в виде бесцветного масла, MS (м/е): 421 (МН+).
Промышленная применимость
Соединение (I) в соответствии с настоящим изобретением и его фармацевтически приемлемая соль демонстрируют отличную PDE V ингибирующую активность и они применимы в качестве фармацевтических соединений для профилактики и лечения заболеваний, таких как нарушение эрекции, дисфункции и т.д.
Результаты фармакологических экспериментов
Эксперимент 1. Ингибирующая активность в отношении фосфодиэстеразы (PDE V)
[Получение PDE V]
Гомогенат легкого, извлеченного из нечистокровного кобеля, центрифугируют, и супернатант фракционируют методом анионообменной колоночной хроматографии. Фракции, удовлетворяющие приведенным далее условиям 1-5, смешивают и получают образец частично очищенной PDE V.
Условие 1. Она может селективно гидролизовать cGMP.
Условие 2. На гидролизующую активность в отношении cGMP не влияют EGTA*1 или калмодулин.
Условие 3. Ее активность не подавляется селективным ингибитором фосфодиэстеразы III С1930*2.
Условие 4. Ее активность не подавляется селективным ингибитором фосфодиэстеразы IV ролипрамом*3.
Условие 5. Ее активность не подавляется селективным ингибитором фосфодиэстеразы V Е-4021*4.
[Примечания]
*1 - EGTA представляет собой образующий хелатный комплекс с кальцием агент формулы (xv)
[-CH2OCH2CH2N(CH2COOH)2]2 (XV),
который может ингибировать активность PDE I, образуя хелатный комплекс с ионом кальция в растворе фермента.
*2 - CI930 является селективным ингибитором PDE III формулы (xvi)
Figure 00000099
Его используют с целью подтверждения отсутствия примеси PDE III в растворе фермента PDE V.
*3 - Ролипрам является селективным ингибитором PDE IV формулы (xvii)
Figure 00000100
Его используют с целью подтверждения отсутствия примеси PDE IV в растворе фермента PDEV.
*4 - Е-4021 является селективным ингибитором PDE V формулы (xviii)
Figure 00000101
[Измерение активности PDE V]
Измерение осуществляют с использованием частично модифицированного способа процедуры Thompson et al. (см. Advances in Cyclic Nucleotide Research, Vol. 10, Raven Press, New York, pp. 69-92, 1979) следующим образом.
Образец частично очищенной PDE V разводят в 50 мМ трис-НСl (рН 8,0) таким образом, чтобы можно было гидролизовать примерно 10% всего субстрата. Указанный образец (100 мкл) вводят в стеклянную пробирку. В пробирку добавляют буфер для анализа (50 мМ трис-HCl, рН 8,0, содержащий 12,5 мМ MgCl2, 10 мМ 2-меркаптоэтанола) (200 мкл) и добавляют также раствор (5 мкл) испытываемого соединения (соединения примеров) (100-кратная концентрация) в диметилсульфоксиде. После инкубации при 37°С в течение 5 минут добавляют 2,5 мкМ [3H]-cGMP (3,7 кБк/200 мкл) (200 мкл) для инициации реакции (конечная концентрация 50 мМ трис-HCl, рН 8,0, 5 мМ MgCb, 4 мМ 2-меркаптоэтанола). После взаимодействия при 37°С в течение 30 минут пробирку переносят в кипящую водяную баню для прекращения реакции. Через 90 секунд пробирку переносят в баню со смесью воды со льдом для охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры. После предварительной инкубации при 37°С в течение 5 минут в пробирку добавляют водный раствор (100 мкл) змеиного яда и проводят реакцию в смеси при 37°С в течение 30 минут. Реакцию прекращают, добавляя в пробирку метанол (500 мкл), и реакционную смесь (1 мл) загружают в колонку, заполненную смолой Dowex (торговое наименование Dowex 1×8, производится Sigma Inc.) (200 мл). Смолу промывают метанолом (1 мл). Реакционный раствор, пропущенный через колонку, объединяют с промывочным раствором, и определяют активность PDE V в объединенном растворе, определяя радиоактивность [3H]-гуанозина в растворе.
Такую же процедуру осуществляют для раствора-пустышки (используют только буфер для анализа без добавления образца фермента) и также для растворителя (диметилсульфоксида) вместо испытываемого раствора, в то время как образец фермента добавляют.
Показатель ингибирования испытываемых соединений определяют, вычисляя процент ингибирующей активности каждого испытываемого соединения относительно ингибирующей активности контрольного раствора, и ингибирующую активность в отношении PDE V оценивают по IC50 (т.е. по количеству (нМ) испытываемого соединения, показывающего степень ингибирования 50% относительно контроля). IС50 вычисляют методом линейной регрессии на основе ингибирующих концентраций для 3 или большего числа концентраций испытываемого соединения. Результаты показаны в таблице 9.
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Эксперимент 2. Релаксация пещеристого тела, иссеченного из кроликов
[Получение образца]
Используют новозеландских белых кроликов (в возрасте 10-20 недель). Сразу же после того, как кроликов умерщвляют, спуская кровь под наркозом, из полового члена кроликов иссекают пещеристое тело. После удаления соединительной ткани иссеченное пещеристое тело нарезают на полоски (длиной примерно 5 мм) и получают образцы. На образцы в виде полосок дают остаточную нагрузку 1,5 г в пробирке Магнуса, содержащей питательную жидкость* (10 мл), и напряжение на образцах стабилизируют в течение примерно 60 минут. После подтверждения сократительной реакции образцов в водном растворе КСl высокой концентрации (120 нМ) образцы подвергают испытанию. Во время испытания питательную жидкость выдерживают при температуре 37±0,5°С при пропускании газа 95% О2 - 5% CO2. Изометрическое напряжение измеряют с помощью U-образного датчика и усилителя деформации (серия АР600, изготовляется Nippon Koden) и регистрируют на перьевом самописце (Graphtec Multicorder MC6621).
*) Питательная жидкость содержит 118,0 мМ NaCl; 4,7 мМ КСl; 1,5 мМ СаСl2; 1,2 мМ КН2РO4; 1,2 мМ MgSO4; 25,0 мМ NaHCO3; 11,0 мМ глюкозы и 0,023 мМ ЭДТК.
[Релаксация образца, сокращенного фенилэфрином]
Образец сокращается под действием фенилэфрина. После сокращения образцов, ставших непрерывной фазой, кумулятивно добавляют испытываемое соединение в количестве 0,1, 1, 10, 100 и 1000 нМ с интервалом 30 минут. Наконец, добавляют папаверин (100 мкМ), с помощью которого определяют максимальную реакцию релаксации. Степень релаксации от испытываемых соединений при каждой концентрации вычисляют, основываясь на максимальной релаксации под действием папаверина (100 мкМ), которую принимают за 100%. Степень релаксации испытываемого соединения оценивают как ЕС30 (т.е. количество (нМ) испытываемого соединения, при котором наблюдают степень релаксации в 30% от релаксации в случае папаверина). Результаты показаны в таблице 10.
Figure 00000107
Пример приготовления фармацевтической композиции в виде таблетки.
К (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидину (т.е. ингибитору PDE-V) (250 г), маннитолу (325 г) и фумаровой кислоте (100 г) добавляют 25 мас.% водный раствор гидроксипропилцеллюлозы (HPC-SL, Nippon Soda Co., Ltd.) (70 г) и смешивают для грануляции с помощью планетарной мешалки (5DMV-01-r, Dalton Co., Ltd.). Гранулы сушат, сортируют по размеру с помощью классификатора (P-02S, Dalton Co., Ltd.) и просеивают через сито №22. К аликвоте (650 г) полученных гранул добавляют гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения (L-НРС, Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) (41,9 г) и стеарат магния (7,0 г) и смешивают с помощью барабанного смесителя двухконусного типа (Yashima Chemical Engineering Co., Ltd.) при 55 об/мин в течение 3 минут и получают гранулы для таблетирования. Гранулы прессуют на роторной таблетирующей машине (СРС818 HUK-DC-AWC, Kikusui Seisakusyo Ltd., пуансон 07,5, 11R, давление сжатия 6 кН/пуансон) и получают таблетки, содержащие ингибитор PDE-V (150 мг/таблетку).
Данные по токсичности:
При пероральном введении коротконогим гончим соединения примера 1 в дозе 100 мг/кг в течение одной недели ни одно животное не погибло.

Claims (27)

1. Ароматическое азотсодержащее 6-членное циклическое соединение формулы (I)
Figure 00000108
где кольцо А представляет собой замещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где азотсодержащая гетероциклическая группа представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, имеющую 1-2 атома азота и также возможно содержащую атом кислорода или серы в гетероциклическом остатке, или 8-10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу, имеющую 1-3 атома азота и также возможно содержащую атом кислорода или серы в гетероциклическом остатке; заместитель азотсодержащей гетероциклической группы выбирают из группы, состоящей из (1) C1-6алкильной группы, (2) гидроксизамещенной C1-6алкильной группы, (3) формильной группы, (4) оксогруппы, (5) аминогруппы, (6) гидроксигруппы, (7) (C1-6алкокси)карбонильной группы, (8)пиримидильной группы, замещенной (i) бензиламиногруппой, замещенной атомом галогена и C1-6алкоксигруппой, и (ii) (С3-8циклоалкил)карбамоильной группой, замещенной гидроксигруппой;
R1 представляет собой (1) замещенную C1-6 алкильную группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6алкоксигруппы, гидроксигруппы, морфолинильной группы, C1-6 алкилсульфонильной группы, ди(C1-6алкил)фосфиногруппы, ди(C1-6алкил)аминогруппы, пиримидинилзамещенной C1-6алкиламиногруппы, пиридильной группы, пиридиламиногруппы и C1-6алкилзамещенной пиперазинильной группы, группы формулы -NH-Q-R3, где Q и R3 имеют значения, определенные ниже, или группы формулы: -NH-R4, где R4 имеет значения, определенные ниже, (2) группу формулы -NH-Q-R3 (в которой R3 представляет собой замещенную азотсодержащую гетероциклическую группу, где азотосодержащая гетероциклическая группа представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, имеющую 1-2 атома азота, и также возможно содержащую атом кислорода или серы в гетероциклическом остатке, или 8-10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу, имеющую 1-3 атома азота и также возможно содержащую атом кислорода или серы в гетероциклическом остатке; заместитель азотсодержащей гетероциклической группы выбирают из группы, состоящей из C1-6алкильной группы, гидроксизамещенной C1-6алкильной группы, оксогруппы, аминогруппы, ди(C1-6алкил)аминогруппы, C2-7алканоильной группы и цианозамещенной C1-6алкильной группы, и Q представляет собой C1-6алкиленовую группу или простую связь) или (3) группу формулы -NH-R4 (в которой R4 представляет собой замещенную С3-8циклоалкильную группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы и пиримидинилоксигруппы);
R2 представляет собой замещенную арильную группу, которая может быть необязательно замещена группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6алкоксигруппы, атома галогена, цианогруппы, нитрогруппы, гидроксигруппы и C1-6алкильной группы;
один из Y и Z представляет собой группу формулы =СН—, а другой представляет собой группу формулы =N—,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п.1, в котором азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
или азотсодержащую гетеробициклическую группу следующей формулы, где указанная выше 5- или 6-членная азотсодержащая гетеромоноциклическая группа и 5- или 6-членная циклическая группа являются конденсированными:
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
и азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для R3 представляет собой неароматическую азотсодержащую гетероциклическую группу формулы
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
или ароматическую азотсодержащую гетероциклическую группу формулы
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Соединение по п.1, в котором азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или 8-10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу и заместитель указанной "замещенной азотсодержащей гетероциклической группы" выбирают из группы, состоящей из C1-6алкильной группы, гидроксизамещенной C1-6алкильной группы, формильной группы, оксогруппы, R1 представляет собой C1-6алкильную группу, которая может необязательно иметь заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-6алкоксигруппы, морфолинильной группы, группу формулы -NH-Q-R3 или группу формулы -NH-R4, "замещенная азотсодержащая гетероциклическая группа" для R3 представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, которая может быть необязательно замещена C1-6алкильной группой; R4 представляет собой циклоС3-8алкильную группу, имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из гидроксигруппы, C1-6алкоксигруппы; R2 представляет собой фенильную группу, имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-6алкоксигруппы, атома галогена, цианогруппы.
4. Соединение по п.3, в котором азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы
Figure 00000128
Figure 00000129
или азотсодержащую гетеробициклическую группу следующей формулы, где указанная выше 5- или 6-членная неароматическая азотсодержащая гетеромоноциклическая группа и 5- или 6-членная ароматическая азотсодержащая гетеромоноциклическая группа являются конденсированными:
Figure 00000130
Figure 00000131
азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для R3 представляет собой неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы
Figure 00000132
или ароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
5. Соединение по п.1, в котором кольцо А представляет собой группу формулы
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
R1 представляет собой C1-6алкильную группу, C1-6алкоксизамещенную C1-6алкильную группу, морфолинилзамещенную C1-6алкильную группу, группу формулы -NH-Q-R3 или группу формулы -NH-R4; R3 представляет собой группу формулы
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
R4 представляет собой группу формулы
Figure 00000144
или
Figure 00000145
и R2 представляет собой группу формулы
Figure 00000146
6. Соединение по п.1, в котором азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или 8-10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу и заместитель указанной "замещенной азотсодержащей гетероциклической группы" выбирают из группы, состоящей из C1-6алкильной группы, гидроксизамещенной C1-6алкильной группы, формильной группы, оксогруппы; R1 представляет собой C1-6алкоксизамещенную C1-6алкильную группу, группу формулы -NH-Q-R3 или группу формулы -NH-R4, "замещенная азотсодержащая гетероциклическая группа" для R3 представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, которая может быть необязательно замещена C1-6алкильной группой; R4 представляет собой гидроксизамещенную С3-8циклоалкильную группу; R2 представляет собой фенильную группу, имеющую заместитель, выбранный из группы, состоящей из C1-6 алкоксигруппы и атома галогена.
7. Соединение по п.6, в котором азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы
Figure 00000147
или группу формулы
Figure 00000148
азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для R3 представляет собой неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы
Figure 00000149
ароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы
Figure 00000150
Figure 00000151
8. Соединение по п.1, в котором кольцо А представляет собой группу формулы
Figure 00000152
Figure 00000153
или
Figure 00000154
R1 представляет собой C1-6алкоксизамещенную C1-6алкильную группу, группу формулы -NH-Q-R3 или группу формулы -NH-R4, R3 представляет собой группу формулы
Figure 00000155
Figure 00000156
или
Figure 00000157
R4 представляет собой группу формулы
Figure 00000158
и R2 представляет собой группу формулы
Figure 00000159
9. Соединение по п.1, в котором азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу или 8-10-членную азотсодержащую гетеробициклическую группу и заместитель указанной "замещенной азотсодержащей гетероциклической группы" представляет собой гидроксизамещенную C1-6алкильную группу; R1 представляет собой группу формулы -NH-Q-R3, "замещенная азотсодержащая гетероциклическая группа" для R3 представляет собой 5- или 6-членную азотсодержащую гетеромоноциклическую группу, которая может быть необязательно замещена C1-6алкильной группой; R2 представляет собой фенильную группу, замещенную группой, выбранной из группы, состоящей из C1-6алкоксигруппы и атома галогена.
10. Соединение по п.9, в котором азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для кольца А представляет собой 5- или 6-членную неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы
Figure 00000160
или группу формулы
Figure 00000161
азотсодержащая гетероциклическая группа "замещенной азотсодержащей гетероциклической группы" для R3 представляет собой неароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы
Figure 00000162
или ароматическую азотсодержащую гетеромоноциклическую группу формулы
Figure 00000163
или
Figure 00000164
11. Соединение по п.1, в котором кольцо А представляет собой группу формулы
Figure 00000165
или
Figure 00000166
R1 представляет собой группу формулы -NH-Q-R3, где R3 является группой формулы
Figure 00000167
Figure 00000168
и R2 представляет собой группу формулы
Figure 00000169
12. Соединение по любому из пп.1-11, в котором Y представляет собой группу формулы =N-, и Z представляет собой группу формулы =СН-.
13. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
(S)-2-(2-Гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-4-(3-циано-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-метоксициклогексил)карбамоил]пиримидин;
2-(6,7-дигидро-5Н-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-4-(3-циано-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]пиримидин;
2-(6,7-дигидро-5H-пирроло[3,4-b]пиридин-6-ил)-4-(3-циано-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;
2-[(2S)-2-гидроксиметил-1-пирролидинил]-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-[[(2R)-4-метил-2-морфолинил]метил]карбамоил]пиримидин;
2-[(2S)-2-гидроксиметил-1-пирролидинил]-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-[[(2S)-4-метил-2-морфолинил]метил]карбамоил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(4-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
2-(4-метил-3-оксо-1-пиперазинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]пиримидин;
2-(4-формил-1-пиперазинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]пиримидин;
2-[цис-2,5-бис(гидроксиметил)-1-пирролидинил]-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-ацетилпиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(4-пиридазинилметил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидpoкcимeтил-1-пиppoлидинил)-4-(3-xлop-4-мeтoкcибeнзилaминo)-5-[N-(5-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиридилметил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[2-гидроксиметил-1-пирролидинил]пиразин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[(2-морфолиноэтил)карбонил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-[(4-метил-2-морфолинил)метил]карбамоил]пиримидин;
(S)-2-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразин;
2-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)пиразин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(1,3,5-триметил-4-пиразолил)карбамоил]пиримидин
или его фармацевтически приемлемая соль.
14. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей
(S)-2-(2-Гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(4-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
2-(4-метил-3-оксо-1-пиперазинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]пиримидин;
2-(4-формил-1-пиперазинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(транс-4-гидроксициклогексил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(5-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[(2-метоксиэтил)карбонил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(1,3,5-триметил-4-пиразолил)карбамоил]пиримидин
или его фармацевтически приемлемая соль.
15. Соединение по п.1, выбранное из группы, включающей:
(S)-2-(2-Гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-а]пиразин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(5-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин;
(S)-2-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразин;
(S)-2-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]-3-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)пиразин;
(S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(1,3,5-триметил-4-пиразолил)карбамоил]пиримидин
или его фармацевтически приемлемая соль.
16. Соединение по п.1, представляющее собой (S)-2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-пиримидинилметил)карбамоил]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль.
17. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(5,6,7,8-тетрагидро-1,7-нафтиридин-7-ил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(2-морфолиноэтил)карбамоил]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль.
18. Соединение по п.1, представляющее собой 2-(2-гидроксиметил-1-пирролидинил)-4-(3-хлор-4-метоксибензиламино)-5-[N-(1,3,5-триметил-4-пиразолил)карбамоил]пиримидин или его фармацевтически приемлемую соль.
19. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-18, обладающие PDE V ингибирующей активностью, пригодные для лечения пациента от дисфункции, связанной с нарушением эрекции.
20. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-18, обладающие PDE V ингибирующей активностью, пригодные для лечения пациента от диабетического гастропареза.
21. Соединение или его фармацевтически приемлемая соль по любому из пп.1-18, обладающие PDE V ингибирующей активностью, пригодные для лечения пациента от легочной гипертонии.
22. Фармацевтическая композиция, обладающая PDE V ингибирующей активностью, содержащая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемую соль.
23. Соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемая соль для использования при лечении пациента от дисфункции, связанной с нарушением эрекции.
24. Соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемая соль для использования при лечении пациента от легочной гипертонии.
25. Соединение по любому из пп.1-18 или его фармацевтически приемлемая соль для использования при лечении пациента от диабетического гастропареза.
Приоритет по пунктам:
28.04.200 по п.1 (за исключением соединений, охарактеризованных в п.16 и 17), 2-15. 18-25;
16.09.1999 по пп.16 и 17.
RU2002109792A 1999-09-16 2000-09-13 Ароматические азотсодержащие 6-членные циклические соединения и фармацевтическая композиция RU2233273C3 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP26185299 1999-09-16
JP11/261852 1999-09-16
JP2000130371 2000-04-28
JP2000/130371 2000-04-28

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2002109792A RU2002109792A (ru) 2003-12-27
RU2233273C2 true RU2233273C2 (ru) 2004-07-27
RU2233273C3 RU2233273C3 (ru) 2019-07-17

Family

ID=26545273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002109792A RU2233273C3 (ru) 1999-09-16 2000-09-13 Ароматические азотсодержащие 6-членные циклические соединения и фармацевтическая композиция

Country Status (27)

Country Link
US (2) US6656935B2 (ru)
EP (1) EP1219609B1 (ru)
KR (1) KR100532546B1 (ru)
CN (2) CN1374953A (ru)
AR (1) AR025668A1 (ru)
AT (1) ATE358670T1 (ru)
AU (1) AU767558B2 (ru)
BE (1) BE2013C051I2 (ru)
BG (1) BG65453B1 (ru)
BR (1) BRPI0014526C1 (ru)
CA (1) CA2383466C (ru)
CY (2) CY1106534T1 (ru)
DE (1) DE60034239T2 (ru)
DK (1) DK1219609T3 (ru)
ES (1) ES2283315T3 (ru)
FR (1) FR13C0050I2 (ru)
HK (1) HK1044535A1 (ru)
HU (1) HU225917B1 (ru)
IL (2) IL148291A0 (ru)
LU (1) LU92249I2 (ru)
MY (1) MY123528A (ru)
NO (2) NO322038B1 (ru)
PT (1) PT1219609E (ru)
RU (1) RU2233273C3 (ru)
TR (1) TR200200701T2 (ru)
TW (1) TWI258471B (ru)
WO (1) WO2001019802A1 (ru)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6403597B1 (en) * 1997-10-28 2002-06-11 Vivus, Inc. Administration of phosphodiesterase inhibitors for the treatment of premature ejaculation
WO2001083460A1 (fr) * 2000-04-28 2001-11-08 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Composes cycliques
US7273868B2 (en) * 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
US20080027037A1 (en) * 2000-04-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic compounds
NZ524572A (en) 2000-09-06 2004-08-27 Tanabe Seiyaku Co Oral compositions comprising phosphodiesterase inhibitors ( PDE inhibitor )and an acidic substance such as fumaric acid with improved drug efficacy due to decrease solubility in neutral and alkaline regions
AU9458401A (en) * 2000-09-20 2002-04-02 Ortho Mcneil Pharm Inc Pyrazine derivatives as modulators of tyrosine kinases
US20020147198A1 (en) * 2001-01-12 2002-10-10 Guoqing Chen Substituted arylamine derivatives and methods of use
US6878714B2 (en) * 2001-01-12 2005-04-12 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US20030134836A1 (en) 2001-01-12 2003-07-17 Amgen Inc. Substituted arylamine derivatives and methods of use
JP4179784B2 (ja) 2001-02-15 2008-11-12 田辺三菱製薬株式会社 口腔内速崩壊性錠
AR036375A1 (es) * 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
EP2090571B1 (de) * 2001-10-17 2012-05-16 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pyrimidinderivate, Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE60221627D1 (de) * 2001-12-21 2007-09-20 Virochem Pharma Inc Thiazolderivate und ihre Verwendung zur Behandlung oder Vorbeugung von Infektionen durch Flaviviren
CA2473510A1 (en) * 2002-01-23 2003-07-31 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyrimidine derivatives as rho-kinase inhibitors
US7176310B1 (en) * 2002-04-09 2007-02-13 Ucb Sa Pyrimidinecarboxamide derivatives and their use as anti-inflammatory agents
US7166595B2 (en) * 2002-05-09 2007-01-23 Cytokinetics, Inc. Compounds, methods and compositions
WO2003101994A1 (en) * 2002-05-29 2003-12-11 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
US7057042B2 (en) 2002-05-29 2006-06-06 Abbott Laboratories Fused bicyclic aromatic compounds that are useful in treating sexual dysfunction
AU2003250482A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
DE60329030D1 (de) 2002-12-04 2009-10-08 Ore Pharmaceuticals Inc Melanocortin-rezeptormodulatoren
EP1745029A1 (en) * 2004-04-30 2007-01-24 Warner-Lambert Company LLC Substituted morpholine compounds for the treatment of central nervous system disorders
GB0409744D0 (en) * 2004-04-30 2004-06-09 Pfizer Ltd Novel compounds
GB0425758D0 (en) 2004-11-23 2004-12-22 Vectura Ltd Preparation of pharmaceutical compositions
CN101163476A (zh) 2005-04-19 2008-04-16 尼科梅德有限责任公司 用于治疗肺动脉高血压的罗氟司特
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
EP2258357A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis with acetylcholinesterase inhibitor
US8247556B2 (en) 2005-10-21 2012-08-21 Amgen Inc. Method for preparing 6-substituted-7-aza-indoles
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20080051413A1 (en) * 2006-08-25 2008-02-28 Kaohsiung Medical University Nitrophenylpiperazine derivative of xanthine which relaxes tracheal airway and increases respiratory performance
US20100179131A1 (en) 2006-09-07 2010-07-15 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
TW200827346A (en) 2006-11-03 2008-07-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200836719A (en) 2007-02-12 2008-09-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200914457A (en) * 2007-05-31 2009-04-01 Kyowa Hakko Kogyo Kk Pyrimidodiazepinone derivative
PT2152663E (pt) 2007-06-04 2014-06-03 Univ Ben Gurion Compostos de triarilo e composições que compreendem os mesmos
US8071557B2 (en) * 2007-06-13 2011-12-06 Vivus, Inc. Treatment of pulmonary hypertension with carbonic anhydrase inhibitors
WO2009013286A1 (en) * 2007-07-24 2009-01-29 Novartis Ag Organic compounds
WO2009051112A1 (ja) * 2007-10-15 2009-04-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited アミド化合物およびその用途
EP2082767A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082768A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082771A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
EP2082766A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Blister Strip Coil Forming
EP2082772A1 (en) 2008-01-24 2009-07-29 Vectura Delivery Devices Limited Inhaler
AU2009225869B2 (en) 2008-03-18 2014-01-23 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted 4-hydroxypyrimidine-5-carboxamides
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2440204B1 (en) 2009-06-12 2013-12-18 Bristol-Myers Squibb Company Nicotinamide compounds useful as kinase modulators
US8354593B2 (en) * 2009-07-10 2013-01-15 Nanocomp Technologies, Inc. Hybrid conductors and method of making same
GB0921481D0 (en) 2009-12-08 2010-01-20 Vectura Ltd Process and product
EP2361912A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-31 GenKyoTex SA Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
EP2361911A1 (en) * 2010-02-18 2011-08-31 GenKyoTex SA Pyrazolo piperidine derivatives as NADPH oxidase inhibitors
WO2011126250A2 (ko) 2010-04-05 2011-10-13 에스케이케미칼 주식회사 Pde5 억제제를 함유하는 피부 주름 개선용 조성물
CN101798301A (zh) * 2010-04-13 2010-08-11 漆又毛 吡咯烷基嘧啶甲磺酰胺衍生物及制备方法
TW201210584A (en) 2010-08-18 2012-03-16 Alcon Res Ltd Bradykinin receptor agonists and uses thereof to treat ocular hypertension and glaucoma
CN102372697A (zh) * 2010-08-19 2012-03-14 山东轩竹医药科技有限公司 取代的嘧啶类化合物
EP2735567B1 (en) * 2011-07-21 2016-10-26 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Heterocyclic substituted pyrimidine compound
US9402877B2 (en) 2011-11-04 2016-08-02 Xion Pharmaceuticals Corporation Methods and compositions for oral administration of melanocortin receptor agonist compounds
US20150119399A1 (en) 2012-01-10 2015-04-30 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
EP2886540B1 (en) * 2012-08-14 2017-07-26 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Bicyclic substituted pyrimidine compounds
BR112015012418A2 (pt) 2012-11-28 2017-07-11 Gruenenthal Gmbh carboxamidas específicas como moduladores de kcnq2/3
US9248122B2 (en) 2012-11-28 2016-02-02 Grünenthal GmbH Heteroquinoline-3-carboxamides as KCNQ2/3 modulators
EP2925316A1 (en) * 2012-11-28 2015-10-07 Grünenthal GmbH Substituted amino-arylcarboxamides as kcnq2/3 modulators
CN104059025B (zh) * 2013-03-20 2017-07-04 广州朗圣药业有限公司 一种用于制备阿伐那非的中间体及其制备方法
EP2980087B1 (en) * 2013-03-29 2018-06-06 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Prodrugs of bicyclic substituted pyrimidine type pde-5 inhibitors
WO2014174529A2 (en) * 2013-04-23 2014-10-30 Hetero Research Foundation Polymorphs of avanafil
CN103254179B (zh) * 2013-05-23 2014-09-10 苏州明锐医药科技有限公司 阿伐那非的制备方法
WO2014187273A1 (zh) * 2013-05-23 2014-11-27 苏州明锐医药科技有限公司 阿伐那非的制备方法
CN103254180B (zh) * 2013-05-23 2014-07-23 苏州明锐医药科技有限公司 一种阿伐那非的制备方法
CN103265534B (zh) * 2013-05-23 2014-07-23 苏州明锐医药科技有限公司 阿伐那非的制备方法
WO2015001567A1 (en) * 2013-07-01 2015-01-08 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (s)-4-[(3-chloro-4-methoxybenzyl)amino]-2-[2- (hydroxymethyl)-1-pyrrolidinyl]-n-(2-pyrimidinyl methyl-5-pyrimidine carboxamide
CN104557877B (zh) * 2013-10-28 2016-08-17 重庆安格龙翔医药科技有限公司 一种阿伐那非中间体及其制备方法和应用
JP6657101B2 (ja) 2013-11-05 2020-03-04 ベン グリオン ユニバーシティ オブ ザ ネガフ リサーチ アンド ディベロップメント オーソリティ 糖尿病及びそれから生じる疾患合併症の治療のための化合物
CN104628707A (zh) * 2013-11-13 2015-05-20 北大方正集团有限公司 一种阿伐那非的无定型及其制备方法、用途和药物组合物
CN104628708A (zh) * 2013-11-13 2015-05-20 北大方正集团有限公司 一种阿伐那非的晶型及其制备方法、用途和药物组合物
CN104650045B (zh) * 2013-11-19 2017-04-19 苏州旺山旺水生物医药有限公司 阿伐那非的制备方法
GB201321748D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
CN103833736A (zh) * 2014-03-04 2014-06-04 北京澳合药物研究院有限公司 一种阿伐那非的制备方法
WO2015177807A1 (en) * 2014-05-22 2015-11-26 Wanbury Ltd. A process for the preparation of avanafil and its novel intermediates
CN104003981A (zh) * 2014-05-28 2014-08-27 河北康泰药业有限公司 阿伐那非的合成方法
CN104151299B (zh) * 2014-08-22 2017-03-08 北京科莱博医药开发有限责任公司 化合物、晶型化合物及其制备方法
CN104356115B (zh) * 2014-11-21 2016-08-24 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[2-(羟甲基)-1-吡咯烷基]嘧啶-5-羧酸乙酯的制备方法
CN104530015B (zh) * 2014-12-10 2017-01-04 齐鲁天和惠世制药有限公司 一种阿伐那非的制备方法
WO2017168174A1 (en) 2016-04-02 2017-10-05 N4 Pharma Uk Limited New pharmaceutical forms of sildenafil
CN105924402A (zh) * 2016-05-06 2016-09-07 蚌埠中实化学技术有限公司 一种2-胺基甲基嘧啶盐酸盐的制备方法
JP2019524716A (ja) 2016-07-14 2019-09-05 ファイザー・インク バニン１酵素の阻害薬としての新規のピリミジンカルボキサミド
CN106496201A (zh) * 2016-10-31 2017-03-15 昆药集团股份有限公司 一种阿伐那非原料药的制备方法
AU2017378409A1 (en) 2016-12-14 2019-07-04 Respira Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders
CN107879986A (zh) * 2017-12-20 2018-04-06 重庆英斯凯化工有限公司 一种阿伐那非杂质的合成方法
CN108658872B (zh) * 2018-05-03 2021-06-22 无锡富泽药业有限公司 一种阿伐那非中间体的制备方法
KR20210041596A (ko) 2018-08-06 2021-04-15 니콕스 에스아 산화질소 방출 포스포디에스테라제 타입 5 억제제
CN109280049B (zh) * 2018-09-25 2021-02-02 重庆奥舍生物化工有限公司 一种医药化合物阿伐那非的合成方法
CN109776505B (zh) * 2019-03-14 2021-07-27 扬州市三药制药有限公司 一种阿伐那非的制备方法
CN110078713B (zh) * 2019-04-10 2021-06-04 北京精华耀邦医药科技有限公司 一种用于治疗男性勃起功能障碍的化合物
CN110117274A (zh) * 2019-05-08 2019-08-13 梯尔希（南京）药物研发有限公司 一种阿伐那非杂质的制备方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1229413A (ru) * 1967-06-14 1971-04-21
JPS5481299A (en) * 1977-12-09 1979-06-28 Daito Koeki Kk Preparation of 2,8-disubstituted-6-formyl-5,8-dihydro-5- oxopyrido 2,3-d pyrimidine derivative
AT392789B (de) * 1985-01-23 1991-06-10 Toyama Chemical Co Ltd Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
EP0257102B1 (en) * 1986-02-24 1997-11-19 Mitsui Petrochemical Industries, Ltd. Agents for treating neurophathy
EP0459918B1 (en) 1990-05-16 1995-12-06 Tomoegawa Paper Co. Ltd. Conductive substrate and printing media using the same
GB9012316D0 (en) 1990-06-01 1990-07-18 Wellcome Found Pharmacologically active cns compounds
US5252604A (en) 1992-07-10 1993-10-12 Hoffmann-La Roche Inc. Compositions of retinoic acids and tocopherol for prevention of dermatitis
GB9301192D0 (en) 1993-06-09 1993-06-09 Trott Francis W Flower shaped mechanised table
DE69408750T2 (de) * 1993-08-26 1998-07-23 Ono Pharmaceutical Co 4-Aminopyrimidin Derivate
AU694465B2 (en) 1993-12-27 1998-07-23 Eisai Co. Ltd. Anthranilic acid derivative
AU705229B2 (en) 1994-08-09 1999-05-20 Eisai R&D Management Co., Ltd. Fused pyridazine compound
KR100239800B1 (ko) 1996-11-28 2000-03-02 손경식 4,5-디아미노 피리미딘 유도체 및 이의 제조방법
JP2000072751A (ja) * 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
IL132406A0 (en) 1998-10-21 2001-03-19 Pfizer Prod Inc Treatment of bph with cgmp elevators
GB9823101D0 (en) * 1998-10-23 1998-12-16 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds

Also Published As

Publication number Publication date
BG106566A (en) 2003-02-28
LU92249I2 (fr) 2013-09-10
US20030032647A1 (en) 2003-02-13
HUP0202795A3 (en) 2003-03-28
US20030229095A1 (en) 2003-12-11
CA2383466A1 (en) 2001-03-22
LU92249I9 (ru) 2019-01-03
WO2001019802A1 (fr) 2001-03-22
FR13C0050I2 (fr) 2014-04-11
ES2283315T3 (es) 2007-11-01
CY1106534T1 (el) 2012-01-25
KR20020047170A (ko) 2002-06-21
DK1219609T3 (da) 2007-05-21
EP1219609B1 (en) 2007-04-04
BR0014526B1 (pt) 2013-09-10
HU225917B1 (en) 2007-12-28
HUP0202795A2 (hu) 2003-02-28
NO20021308D0 (no) 2002-03-15
US6797709B2 (en) 2004-09-28
BR0014526A (pt) 2002-06-18
TR200200701T2 (tr) 2002-06-21
NO322038B1 (no) 2006-08-07
BRPI0014526C1 (pt) 2021-05-25
IL148291A0 (en) 2002-09-12
MY123528A (en) 2006-05-31
CA2383466C (en) 2009-08-25
BE2013C051I2 (ru) 2019-10-16
IL148291A (en) 2006-10-05
CY2013034I1 (el) 2016-04-13
CN102584799A (zh) 2012-07-18
ATE358670T1 (de) 2007-04-15
TWI258471B (en) 2006-07-21
AU767558B2 (en) 2003-11-13
PT1219609E (pt) 2007-06-19
NO2013018I1 (no) 2014-06-02
AR025668A1 (es) 2002-12-11
CY2013034I2 (el) 2017-03-15
BRPI0014526B8 (pt) 2017-03-21
NO20021308L (no) 2002-04-24
EP1219609A4 (en) 2002-11-06
KR100532546B1 (ko) 2005-12-01
US6656935B2 (en) 2003-12-02
NO2013018I2 (no) 2015-01-12
DE60034239D1 (de) 2007-05-16
CN1374953A (zh) 2002-10-16
HK1044535A1 (en) 2002-10-25
EP1219609A1 (en) 2002-07-03
FR13C0050I1 (ru) 2013-09-27
DE60034239T2 (de) 2007-12-27
AU7311800A (en) 2001-04-17
BG65453B1 (bg) 2008-08-29
RU2233273C3 (ru) 2019-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2233273C2 (ru) Ароматические азотсодержащие 6-членные циклические соединения и фармацевтическая композиция
EP1689751B1 (en) 5,7-diaminopyrazolo[4,3-d]pyrimidines with pde-5 inhibiting activity
EP0911333B1 (en) Pyrazolo[4,3-d]pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
JP4178816B2 (ja) 医薬組成物
CA3013618C (en) Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as trk kinase inhibitors
US7268128B2 (en) 1,3,5-trisubstituted-5-phenyl and 5-pyridyl pyrazolopyrimidinone derivatives having PDE7 inhibiting action
KR20170023156A (ko) 단백질 키나제 저해제로서의 아미노피리다지논 화합물
WO1993017682A1 (en) Angiotensin ii receptor antagonists
WO1994005661A1 (en) Pyridopyrimidinone antianginal agents
EP1347980A1 (en) Compounds specific to adenosine-a1,-a2a, and- a3-receptor and uses thereof
JP2002523507A (ja) ジヒドロ−［１，２，３］トリアゾロ−［４，５−ｄ］ピリミジン−７−オン
AU2002233706C1 (en) Pyridopyrimidine or naphthyridine derivative
JP3637961B2 (ja) 芳香族含窒素六員環化合物
JP2004083587A (ja) 医薬組成物
NZ540450A (en) Novel compounds having selective inhibiting effect at GSK3
KR20180088318A (ko) 다중 표적 키나아제 저해제로서 융합피리미딘 유도체
JP5570981B2 (ja) キナーゼ阻害剤としての縮合チアゾール誘導体
CN113754635A (zh) 稠环类化合物及其制备方法和用途
US20090124600A1 (en) N-Alkyl-Azacycloalkyl NMDA/NR2B Antagonists
JP2001233875A (ja) ピリミジン−５−カルボキサミド化合物、その製造法およびその用途

Legal Events

Date Code Title Description
PD4A Correction of name of patent owner
TK4A Correction to the publication in the bulletin (patent)

Free format text: CORRECTION TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL 21-2004

ND4A Extension of patent duration

Effective date: 20190717