AT392789B - Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten Download PDF

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Description

AT 392 789 B
Vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines 1-substituierten Aryl-l,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivat der Formel (I) oder eines Salzes hievon: 0
• 1 o worin R ein Wasserstoffatom oder eine Carboxylschutzgruppe ist, ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkansulfinyl-,
Arensulfmyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygruppe, eine 3-Amino-l-pyiroüdinylgruppe, in welcher die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine 1-Piperazinylgruppe, in welcher die Iminogruppe geschützt sein kann; und X ein
Wasserstoffatom oder Fluoratom ist
Im Programm und in den Zusammenfassungen des 24.1.C.A.A.C., Seiten 102 bis 104 und in der japanischen Patentanmeldung Kokai (ausgelegt) Nr. 228.479/85, wird ausgesagt, daß 1-substituierte Aryl-1,4-dihydro4-oxo-naphthyridinderivate der Formel (1-1) und Salze hievon:
F worin R* und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R^3 eine 3-Amino-l-pyrrolidinylgruppe, in welcher die Aminogruppe geschützt sein kann, ist, eine starke antibakterielle Wirksamkeit gegen gram-positive Bakterien und gram-negative Bakterien besitzen, und daß bei ihrer oralen oder parenteralen Verabreichung ein hoher Blutwert erzielt wird und sie ausgezeichnete Eigenschaften, wie hohe Sicherheit u. dgl. aufweisen.
Diese Verbindungen (1-1) werden in den im genannten Programm und in der Zusammenfassung des 24.1.C.A.A.C. und in der japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) Nr. 228.479/85 geoffenbarten Verfahren über ein 2,6-Dichlor-5-fluorpyridinderivat erhalten, welches Gesundheitsschäden, wie Hautausschläge und dgl, verursacht -2-
AT 392 789 B
Die Erfindung bezieht sich auf das folgende Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze:
Verfahren
(II) (I) oder ein Salz hievon oder ein Salz hievon
In den obigen allgemeinen Formeln (I), (Π) und (ΙΠ) bedeutet Rla eine Carboxylschutzgruppe; und bedeuten und R^, welche gleich oder verschieden sein können, Alkyl-, oder Cycloalkylgruppen, oder sie können miteinander unter Bildung einer Alkylengruppe gebunden sein, welche zusammen mit der /0- -CH gruppe einen Ring bildet; R^ und R^, die gleich oder verschieden sein können, stehen für Alkyl- N0- gruppen oder sie können zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine heterocyclische Gruppe bilden; R*. R2 und X haben die oben angegebenen Bedeutungen.
Gegenstand der Erfindung ist die Schaffung eines Verfahrens zur industriellen und leichten Herstellung eines 1-substituierten Aryl-1,4-dihydio-4-oxonaphthyridinderivats der Formel (I) oder eines Salzes hievon, wobei ein Teil derselben als ein antibakterielles Mittel brauchbar ist und der übrige Teil derselben als ein Zwischenprodukt für die Erzeugung eines anübakteriellen Mittels verwendet werden kann.
Die Erfindung wird nachstehend im Detail erläutert. In dieser Beschreibung umfassen die Carboxylschutzgruppen für R1 und Rla die, welche üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden, wie beispielsweise die in der japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) Nr. 80.665/84 erwähnten Carboxylschutzgruppen, wie Alkyl, Benzyl, Pivaloyloxymethyl, Trimethylsilyl u. dgl.
Das Halogenatom für R umfaßt beispielsweise Fluor, Chlor, Brom und Jod. In R umfaßt die Alkoxygruppe beispielsweise Cj.^Alkoxygruppen wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isobutoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy, Octyloxy, Dodecyloxy u. dgl.; die Alkylthiogruppe umfaßt beispielsweise Cj.^· Alkylthiogruppen, wie Methylthio, Äthylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, Isobutylthio, tert-Butylthio, Pentylthio, Hexylthio, Heptylthio, Octylthio, Dodecylthio u. dgl.; die Arylthiogruppe umfaßt beispielsweise Phenylthio, Naphthylthio u. dgl.; die Alkansulfinylgruppe umfaßt beispielsweise C jAlkansulfinylgruppen wie
Methansulfinyl, Äthansulfinyl u. dgl.; die Arensulfinylgruppe umfaßt beispielsweise Benzolsulfinyl, Naphthalinsulfinyl u. dgl.; die Alkansulfonylgruppe umfaßt beispielsweise Cj ^ Alkansulfony lgruppen wie
Methansulfonyl, Athansulfonyl u. dgl.; die Arensulfonylgruppe umfaßt beispielsweise Benzolsulfonyl, Naphthalinsulfonyl u. dgl.; die Alkansulfonyloxygruppe umfaßt beispielsweise C^Alkansulfonyloxygruppen, wie Methansulfonyloxy, Äthansulfonyloxy u. dgl.; die Arensulfonyloxygruppe umfaßt beispielsweise Benzolsulfonyloxy, Naphthaünsulfonyloxy u. dgl.; die Dialkoxyphosphinyloxygruppe umfaßt beispielsweise Di-Cj^alkoxyphosphinyloxygruppen, wie Dimethoxyphosphinyloxy, Diäthoxyphosphinyloxy,
Dipropoxyphosphinyloxy, Dibutoxyphosphinyloxy u. dgl.; die Diaryloxyphosphinyloxygruppe umfaßt beispielsweise Diphenoxyphosphinyloxy u. dgl.;
Die vorgenannten Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arensulfinyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- und
Diaryloxyphosphinyloxygruppen für R2 können durch wenigstens einen Substituenten substituiert sein, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Halogenatomen, wie Fluor, Chlor, Brom, Jod u. dgl.; Nitrogruppe; -3-
AT 392 789 B niedrig Alkylgruppen, wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl u. dgl; niedrige Alkoxygruppen, wie Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.-Butoxy, teü-Butoxy u. dgl.; usw.
Die Schutzgruppen für die Amino- und Iminogruppen in der 3-Amino-l-pyrrolidinylgruppe, in welcher die Aminogruppe geschützt sein kann, und in der 1-Piperazinylgruppe, in welcher die Iminogruppe geschützt sein kann, für R^ und R^a umfassen die, welche üblicherweise auf diesem Gebiet verwendet werden, wie beispielsweise die üblichen Aminoschutz- und Iminoschutzgruppen, die in der japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) Nr. 80.665/84 erwähnt sind, wie Formyl, Acetyl, Äthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, NJSf-Dimethylaminomethylen u. dgl.
Die Acetale des Ν,Ν-disubstituierten Formamids der Formel (ΙΠ) umfassen Acetale der bereits bekannten Ν,Ν-disubstituierten Formamide, wie beispielsweise N.N-di-C^Alkylformamido-di-Cj^alkylacetale, wie N,N-Dimethyl-formamido-dimethylacetal, Ν,Ν-Dimethylformamido-diäthylacetal, N,N-Dimethylformamido-dipropylacetal, Ν,Ν-Dimethylformamido-dibutylacetal, N,N-Dimethylformamido-dineopenetylacetal, Ν,Ν-Diäthylformamido-dimethylacetal, Ν,Ν-Dipropylformamido-dimethylacetal, N,N-Dibutylformamido-dimethylacetal u. dgl.; NN-di-C^Alkylformamido-di-Cj^cycloalkylacetale, wie N,N-Dimethylformamido- dicyclohexylacetal u. dgl.; N.N-di-C^Alkylformamido-S- oder 6-gliedrige cyclische Acetale, wie 2-Dimethylamino-l,3-dioxolan, 2-Dimethylaminotetramethyl-l,3-dioxolan, 2-Dimethylamino-l,3-dioxan u. dgl.; N-Formyl-stickstoffhaltige, gesättigte, heterocyclische Di-Cj.^alkylacetale, welche zusätzlich zum
Stickstoffatom ein Sauerstoffatom enthalten können, wie N-Dimethoxymethylpyrrolidin, N-Dimethoxymethylmorpholin, N-Dimethoxymethylpiperidin u. dgl.; usw.
In der vorgenannten Verbindung der Formel (I), (1-1) oder (II) umfaßt das Salz Salze an den basischen Gruppen, wie Aminogruppe u. dgl., und an den sauren Gruppen, wie Carboxylgruppen, Hydroxylgruppen u. dgl. Das Salz an der basischen Gruppe umfaßt beispielsweise Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure u. dgl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Zitronensäure und Trifluoressigsäure u. dgl.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure u. dgl.; usw. Das Salz an der sauren Gruppe umfaßt beispielsweise Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium u. dgl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Magnesium, Kalzium u. dgl.; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen organischen Basen, wie Procain, Dibenzylamin, N-Benzyl-ß-phenäthylamin, 1-Ephenamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, Triäthylamin, Pyridin, NJi-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmoipholin, Diäthylamin, Dicyclohexylamin u. dgl.
Das eifindungsgemäße Verfahren wird nachstehend im Detail beschrieben.
Rinsschluß
Um die Verbindungen der Formel (I) oder Salze hievon zu erhalten, können die Verbindungen der Formel (Π) oder Salze hievon mit Acetalen von Ν,Ν-disubstituiertem Formamid der Formel (ΠΙ) in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels umgesetzt werden.
Das Lösungsmittel, welches bei der Umsetzung verwendet werden kann, kann jedes gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel sein, wie beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol u. dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan u. dgl.; Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthylenglykoldimethyläther u. dgl.; Ester, wie Methylacetat, Äthylacetat u. dgl.; Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon u. dgl.; Nitrile, wie Acetonitril u. dgl.; Alkohole, wie Methanol, Äthanol u. dgl.; Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, NJi-Dimethylacetamid u. dgl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid u. dgl.; Pyridin; usw., wobei diese Lösungsmittel im Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden können.
Die Menge an eingesetztem Acetal des Ν,Ν-disubstituierten Formamids der Formel (III) ist zumindest äquimolar zur Verbindung der Formel (II) oder einem Salz hievon und kann im Überschuß angewendet als Lösungsmittel dienen. Weiter kann die Reaktion glatt bei Zusatz eines Säureanhydrids, wie Essigsäuieanhydrid u. dgl., ablaufen. In diesem Falle ist die Menge an zugesetztem Säureanhydrid vorzugsweise zumindest äquimolar und insbesondere 1,0 bis 5,0 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (Π) oder eines Salzes hievon. Die Reaktion wird gewöhnlich in 5 min bis 30 h bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C beendet. Auch das Acetal des Ν,Ν-disubstituierten Formamids der Formel (ΠΙ) kann im Reaktionssystem hergestellt werden. In diesem Falle wird während der Reaktion die Zwischenverbindung der Formel (IV) oder ein Salz hievon gebildet: -4- (IV)
AT 392 789 B 0
F worin R*a, R^, R^, R^ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Die vorgenannte Zwischenverbindung kann im Zuge herkömmlicher Methoden isoliert werden, sie kann jedoch ohne Isolation zur Verbindung der Formel (I) oder eines Salzes hievon übergeführt werden. Wenn die Zwischenverbindung der Formel (IV) oder ein Salz hievon abgetrennt wird, so kann diese in Gegenwart oder in Abwesenheit einer Säure einem Ringschluß unterworfen werden, um die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hievon zu erhalten. Das bei diesem Ringschluß verwendete Lösungsmittel kann irgendein gegenüber der Reaktion inertes Lösungsmittel sein, wie beispielsweise die im Zusammenhang mit der vorgenannten Reaktion erwähnten Lösungsmittel; Fettsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure u. dgl.; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können im Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden. Beispiele für die gegebenenfalls verwendete Säure sind Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure u. dgl.; organische Carbonsäuren, wie Oxalsäure, Trifluoressigsäure u. dgl.; Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure u. dgl.; usw., wobei diese gewöhnlich in einer Menge verwendet werden, die zumindest äquimolar zur Verbindung der Formel (TV) ist Diese Reaktion wird gewöhnlich bei 0 bis 150 °C während 5 min bis 30 h durchgeführt
Die neue Ausgangsverbindung gemäß Formel (II) oder ein Salz hiervon kann nach den folgenden, in den Herstellungswegen 1 veranschaulichten Herstellungsverfahren erzeugt werden. Λ
Die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hiervon, worin R eine Azidogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arensulfinyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygruppe bedeutet, kann als Zwischenprodukt für die Herstellung der Verbindung der Formel (1-1) oder eines Salzes hiervon verwendet werden.
Das Herstellungsverfahren derselben ist im Herstellungsweg 2 veranschaulicht -5-
AT 392 789 B
He rstellungs we ge
6-
AT 392 789 B
7
AT 392 789 B
Herstellungswege 1 (Fortsetzung)
-Fortsetzung- 8 <
AT 392 789 B Λ i Cnc 3 N •P Ο W -P P 0 1 3 CI Dl N •P Q) in P p Ob\ d)lω 3 tn θ'" 3
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oder ein Salz hievon! II I oder ein Salz hievon 9
AT 392 789 B
10
AT 392 789 B
er ein Salz hievon 11-
AT 392 789 B
Herstellungsweg
oder ein Salz hievon oder ein Salz hievon 12-
AT 392 789 B Ο Ί
Bei den vorgenannten Herstellungswegen stellt R O- dieselbe Alkoxygruppe dar wie unter R angegeben; R10SO3- steht für dieselbe Alkansulfonyloxy- oder Arensulfonyloxygruppe wie unter R1 angegeben; R^S- steht für dieselbe Alkylthio- oder Arylthiogruppe wie unter R2 3 angegeben; R^SO- steht für dieselbe Alkensulfinyl- oder Arensulfinylgruppe wie unter R1 angegeben; R^S02- steht für dieselbe Alkansulfonyl- oder Arensulfonylgruppe wie unter R2 angegeben;
O
II (R2^0)2PO- steht für dieselbe Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygruppe wie unter R1 angegeben; jede dieser Gruppen für und R^® kann durch wenigstens einen der Substituenten substituiert sein, die im Zusammenhang mit R2 angegeben wurden; R2c eine Azidogruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arensulfinyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygruppe; Y bedeutet ein Halogenatom; z bedeutet eine entfembare Gruppe, die ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte Acyloxy-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygruppe sein kann; R1, Rla, R^ und X haben die oben angegebenen Bedeutungen.
Die Halogenatome für Y und Z sind dieselben wie unter R1 genannten Halogenatome.
Die Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arensulfinyl-, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyloxy-,
Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- und Diaryloxyphosphinyloxygruppe für R2^ umfassen die unter R1 erwähnten. Jede dieser Gruppen für R1*4, R2c und R2cl kann durch wenigstens einen der Substituenten substituiert sein, die als Substituent für R1 angegeben sind.
Die gegebenenfalls substituierten Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- und Diaryloxyphosphinyloxygruppen für Z umfassen die für R1 angegebenen, und die gegebenenfalls substituierten Acyloxygruppen für Z umfassen beispielsweise Acetyloxy, Benzoyloxy, u. dgl.
In jeder der vorgenannten Verbindungen umfaßt das Salz hiervon dieselben wie für die Salze der Verbindungen (I), (1-1) oder (II) beschriebenen Salze.
Das Verfahren zur Herstellung der Ausgangsverbindungen wird nachstehend im Detail beschrieben. Ebenso werden die Umwandlungsreaktionen einer jeden der Verbindungen der Formel [(Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (lg), (Ih), (Ii), (Ij)] oder eines Salzes hiervon nachstehend im Detail beschrieben. (1) Die Verbindung der Formel (Va) oder ein Salz hievon kann erzeugt werden, indem man eine Verbindung der Formel (VI) oder ein Salz hievon, hergestellt nach der in der GB-PS Nr. 1,409.987 beschriebenen Methode, mit einer Verbindung der Formel (VII) oder einem Salz hievon, hergestellt auf der Basis der in Bull. Soc. Chim. Fr., Seiten 1.165 - 1.169 (1975), J. Chem. Soc. (C) Seiten 2206-2207 (1967) und Programm und Zusammenfassungen der 105. Zusammenkunft der Japanischen Pharmazeutischen Gesellschaft, Seite 523 (1985) beschriebenen Methode, umsetzt.
Als Lösungsmittel kann in dieser Reaktion jedes gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel eingesetzt werden, wie beispielsweise Wasser; Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol, Butylalkohol, Äthylenglycol, Methyl-Cellosolve u. dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, u. dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan u. dgl.; Äther, wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Anisol, Diäthylenglykol, Dimethyläther, Dimethyl-Cellosolve u. dgl.; Nitrile, wie Acetonitril u. dgl.; Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon u. dgl.; Ester, wie Methylacetat, Äthylacetat u. dgl.; Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid u. dgl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid u. dgl.; usw. Diese Lösungsmittel können im Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden.
Das Kondensationsmittel umfaßt beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Kalium-tert.-butoxid, Natriumhydrid, Nalriummethoxid, Natriumäthoxid, Kaliummethoxid, Kaliumäthoxid, u. dgl.
Bei dieser Reaktion ist die angewendete Menge an Verbindung der Formel (VII) oder eines Salzes hievon nicht kritisch, obgleich sie wenigstens äquimolar ist und vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Mole pro Mol an Verbindung der Formel (VI) beträgt. Auch diese Reaktion kann in üblicher Weise bei 0 bis 150 °C, vorzugsweise bei 15 bis 100 °C während 5 min bis 30 h durchgeführt werden. -13- 1
Alkylierung 2
Die Verbindung der Formel (Vc) oder ein Salz hievon, die Verbindung der Formel (Tic) und die Verbindung der Formel (Ic) oder ein Salz hievon können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (Va) oder eines Salzes 3 hievon, einer Verbindung der Formel (Ha) oder eines Salzes hievon oder einer Verbindung der Formel (la) oder eines Salzes hievon mit einem Alkyliermittel in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säurebindemittels hergestellt werden. 4
Das Lösungsmittel, welches in der Reaktion verwendet werden kann, kann jedes beliebige, gegenüber der
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Reaktion inerte Lösungsmittel sein und umfaßt beispielsweise Wasser; Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol u. dgl.; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl.; Ketone wie Aceton, Methyläthylketon u. dgl.; Ester wie Methylacetat, Äthylacetat u. dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol u. dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform u. dgl.; Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid u. dgl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid u. dgl.; usw. Diese Lösungsmittel können im Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden. Das Alkylierungsmittel umfaßt beispielsweise Diazoalkane, wie Diazomethan, Diazoäthan u. dgl.; Dialkylsulfate wie Dimethylsulfat, Diäthylsulfat u. dgl.; Alkylhalogenide, wie Methyljodid, Methylbromid, Äthylbromid u. dgl.; usw.
Wenn als Alkylierungsmittel ein Dialkylsulfat oder ein Alkylhalogenid verwendet wird, so kann ein Säurebindemittel eingesetzt werden. Beispiele von Säurebindemitteln sind anorganische Basen, wie Alkalihydroxid und Alkalicarbonat u. dgl.; Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Lutidin, Colidin, Pyridin u. dgl. Die Menge an eingesetztem Dialkylsulfat oder Alkylhalogenid, welche die Alkylierungsmittel sind, und die Menge an gegebenenfalls verwendetem Säurebindemittel sind zumindest äquimolar und betragen vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mole pro Mol der Verbindung gemäß Formel (Va) oder eines Salzes hievon, der Verbindung der Formel (Ha) oder eines Salzes hievon oder der Verbindung der Formel (Ia) oder eines Salzes hievon. In diesem Falle kann die Reaktion gewöhnlich bei 0 bis 150 °C, vorzugsweise 0 bis 50 °C, während 5 min bis 30 h durchgeführt werden.
Wenn ein Diazoalkan als Alkylierungsmittel verwendet wird, so ist dessen Menge zumindest äquimolar und beträgt vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (Va) oder eines Salzes hievon, der Verbindung der Formel (Ila) oder eines Salzes hievon, oder der Verbindung der Formel (Ia) oder eines Salzes hievon. In diesem Falle kann die Umsetzung gewöhnlich bei 0 bis 50 °C, vorzugsweise 0 bis 25 °C während 5 min bis 30 h durchgeführt werden. (3) Halogenierung
Die Verbindungen der Formeln (Ib) und (Vb) oder Salze hievon können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel (Ic) und (Va) oder Salzen hievon mit einem Halogenierungsmittel erhalten werden. Das Lösungsmittel, welches bei der Umsetzung eingesetzt werden kann, kann jedes gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel sein, wie beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol u. dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan u. dgl.; Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid u. dgl.; usw. Diese Lösungsmittel können im Gemisch zu zweit oder zu mehreren eingesetzt werden. Die Halogenierungsmittel umfassen beispielsweise Phosphoroxychlorid, Phosphoroxybromid, Phosphorpentachlorid, Phosphorpentabromid, Phosphortrichlorid, Thionylchlorid, Phosgen u. dgl., sie können im Gemisch zu zweit oder zu mehreren und als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Menge an verwendetem Halogenierungsmittel ist zumindest äquimolar zur Verbindung der Formel (Ic) oder eines Salzes hiervon oder zur Verbindung der Formel (Va) oder eines Salzes hievon. Die Umsetzung kann gewöhnlich bei 0 bis 150 °C, vorzugsweise 50 bis 110 °C während 30 min bis 30 h durchgeführt werden. (4) Sulfonylierung
Die Verbindung der Formel (Vd) oder ein Salz hievon, die Verbindung der Formel (Hd) und die Verbindung der Formel (Id) oder ein Salz hievon kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel (Va) oder ein Salz hievon, eine Verbindung der Formel (Ila) oder ein Salz hievon bzw. einer Verbindung der Formel (Ia) oder ein Salz hievon mit einem Sulfonylierungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säurebindemittels umsetzt. Das Lösungsmittel, welches bei der Umsetzung verwendet wird, kann jedes beliebige, gegen die Reaktion inerte Lösungsmittel sein und umfaßt beispielsweise Wasser; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol u. dgl.; Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diäthylenglykoldimethyläther u. dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan u. dgl.; Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon u. dgl.; Nitrile, wie Acetonitril u. dgl.; Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid u. dgl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid u. dgl.; Hexamethylphosphoramid; Pyridin; usw. Diese Lösungsmittel können im Gemisch zu zweit oder zu mehreren eingesetzt werden. Beispiele von Sulfonylierungsmitteln sind Alkansulfonyl- und Arensulfonylhalogenide, wie Methansulfonylchlorid, Trifluormethansulfonylchlorid, Äthansulfonylchlorid, 1-Methyläthansulfonylchlorid, 1,1-Dimethyläthansulfonylchlorid, Benzolsulfonylchlorid, Toluolsulfonylchlorid, Nitrobenzolsulfonylchlorid, Chlorbenzolsulfonylchlorid, 2,5-Dichlorbenzolsulfonylchlorid, 2,3,4-Trichlorbenzolsulfonylchlorid, 2,4,5-Trichlorbenzolsulfonylchlorid, 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid, 2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonylchlorid, Naphthalinsulfonylchlorid u. dgl.; Alkansulfonsäure- und Arensulfonsäureanhydride, wie Methansulfonsäureanhydrid, Toluolsulfonsäureanhydrid u. dgl.; usw. Das Säurebindemittel umfaßt auch anorganische und organische Basen, wie Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, 1,8-Diazabicyclo [5,4,0] undec-7-en (DBU), Pyridin, Kalium-tert.-butoxid, Natriumhydrid, AlMihydroxide, Alkalicarbona te u. dgl.
Die Menge an verwendetem Sulfonylchlorid und die Menge an gegebenenfalls eingesetztem Säurebindemittel sind wenigstens äquimolar, vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (Va) oder eines -14-
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Salzes hievon, der Verbindung der Formel (Ha) oder eines Salzes hievon, oder der Verbindung der Formel (Ia) oder eines Salzes hievon. Die Umsetzung wird gewöhnlich bei -10 bis 150 °C, vorzugsweise 0 bis 80 °C während 5 min bis 30 h durchgeführt. (5) Thiolierung
Um die Verbindung der Formel (Ue) aus der Verbindung der Formel (üb) oder einem Salz hievon oder die Verbindung der Formel (Ild) und die Verbindung der Formel (Ve) oder ein Salz hievon aus der Verbindung der Formel (Vb) oder (Vd) oder einem Salz hievon herzustellen, kann die Verbindung der Formel (üb), (Ild), (Vb) oder (Vd) oder ein Salz hievon mit einem Thiol oder einem Salz hievon, wie Methanthiol, Äthanthiol, n-Propanthiol, 1-Methyläthanthiol, Isobutanthiol, 1,1-Dimethyläthanthiol, Pentanthiol, Hexanthiol, Heptanthiol, Octanthiol, Dodecanthiol, Thiophenol, Naphthalinthiol oder dgl. in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säurebindemittels umgesetzt werden. Beispiele von Salzen des Thiols sind Salze der Säuregruppen, wie sie im Falle der Verbindung der Formel (I) oder (1-1) beschrieben wurden, od. dgl. Das Lösungsmittel, welches bei der Umsetzung verwendet werden kann, kann irgendein beliebiges, gegen die Reaktion inertes Lösungsmittel sein, wie z. B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol u. dgl.; Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diäthylenglykoldiäthyläther u. dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan u. dgl.; Amide, wie NJi-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid u. dgl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid u. dgl.; usw. Diese Lösungsmittel können im Gemisch zu zweit oder zu mehreren eingesetzt werden. Beispiele von Säurebindemitteln sind anorganische Basen, wie Alkalihydroxide, Natriumhydrid, Alkalicarbonate u. dgl.; und organische Basen, wie Trimethylamin, Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, DBU, Kalium-tert.butoxid, Tributylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpholin, Lutidin, Collidin u. dgl. Die Menge an eingesetztem Thiol oder Salz hievon und die Menge an gegebenenfalls verwendetem Säurebindemittel ist zumindest äquimolar und vorzugsweise 1,0 bis 2,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (Hb) oder (Ild) oder der Verbindung der allgemeinen Formel (Vb) oder (Vd) oder von Salzen hievon. Die Umsetzung kann gewöhnlich bei 0 bis 150 °C, vorzugsweise 0 bis 70 °C während 5 min bis 30 h durchgeführt werden. (6) Phosphorylierung
Die Verbindungen der Formel (Ii), (Ili) und (Vi) oder Salze hievon können durch Umsetzung der Verbindungen der Formeln (Ia), (Ha), und (Va) oder Salzen hievon mit einem Phosphorylierungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säurebindemittels erhalten werden.
Das Lösungsmittel, welches bei der Umsetzung verwendet werden kann, kann jedes gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel sein, und umfaßt insbesondere dieselben Lösungsmittel, die bei der vorgenannten Sulfonylierung verwendet wurden. Das Phosphorylierungsmittel umfaßt beispielsweise Dialkylphosphoryl-halogenide, wie Dimethylphosphorylchlorid, Diäthylphosphorylchlorid, Dipropylphosphorylchlorid, Dibutylphosphorylchlorid u. dgl.; Diarylphosphorylhalogenide, wie Diphenylphosphorylchlorid u. dgl.; usw.
Das Säurebindemittel welches bei der Umsetzung verwendet werden kann, umfaßt insbesondere dieselben Säurebindemittel, wie sie bei der vorgenannten Sulfonylierung eingesetzt wurden. Die Menge an verwendetem Phosphorylierungsmittel und die Menge an gegebenenfalls eingesetztem Säurebindemittel ist wenigstens äquimolar und vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol pro Mol der Veibindung der Formel (Ia), (Da) oder (Va) oder eines Salzes hievon. Die Umsetzung kann gewöhnlich bei 0 bis 150 °C, vorzugsweise bei 0 bis 50 °C, während 5 min bis 30 h durchgeführt werden. (7) Azidierung
Die Verbindung der Formel (Ilj) oder die Verbindungen der Formeln (Ij) und (Vj) oder Salze hievon können durch Umsetzung der Verbindung der Formel (Bä) oder eines Salzes hievon und der Verbindungen der Formeln (Ia) bzw. (Va) oder Salzen hievon mit einem Azidierungsmittel in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säurebindemittels erhalten werden. Das Lösungsmittel, welches bei der Umsetzung verwendet werden kann, kann jedes beliebige, gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel sein und umfaßt insbesondere die Lösungsmittel, die im Zusammenhang mit der oben genannten Sulfonylierung verwendet werden.
Beispiele von Azidierungsmitteln sind Dialkylphosphorylazide, wie Diäthylphosphorylazid u. dgl.; Diarylphosphorylazide, wie Diphenylphosphorylazid u. dgl.; usw. Das Säurebindemittel, welches bei der Umsetzung verwendet werden kann, umfaßt insbesondere dieselben Säurebindemittel, wie sie bei der vorgenannten Sulfonylierung verwendet werden.
Die Menge an verwendetem Azidierungsmittel und die Menge an gegebenenfalls eingesetztem Säurebindemittel ist wenigstens äquimolar und beträgt vorzugsweise 1,0 bis 3,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (Ia), (Ha) oder (Va) oder eines Salzes hievon. Die Umsetzung kann gewöhnlich bei 0 bis 150 °C, vorzugsweise bei 15 bis 100 °C während 5 min bis 30 h durchgeführt werden. (8) Oxidation
Die Verbindungen der Formeln (Hg) und (Ilh) können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (Ile) mit einem Oxidationsmittel unter den entsprechenden Bedingungen umsetzt; die Verbindungen der -15-
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Formeln (Ia) und (Ih) oder Salze hievon können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (Ie) oder ein Salz hievon mit einem Oxidationsmittel unter den entsprechenden Bedingungen umsetzt; und die Verbindungen der Formeln (Vg) und (Vh) oder Salze hievon können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (Ve) mit einem Oxidationsmittel unter den entsprechenden Bedingungen umsetzt.
Das Lösungsmittel, welches bei der obigen Oxidation verwendet werden kann, kann jedes gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel sein, und umfaßt beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol u. dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan u. dgl.; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl.; Fettsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure u. dgl.; Wasser; usw. Diese Lösungsmittel können im Gemisch zu zweit oder zu mehreren eingesetzt werden. Beispiele von Oxidationsmitteln sind organische Persäuren, wie Perameisensäure, Peressigsäure, Perbenzoesäure, m-Chlorperbenzoesäure u. dgl.; Wasserstoffperoxid; Perjodsäure; Natriummetapeijodat; Kaliummetaperjodat; Kaliumpermanganat; Ozon; usw.
Ein für die Herstellung der Verbindung der Formel (Hg) oder der Verbindungen der Formeln (lg) und (Vg) oder Salzen hievon (Sulfoxide) besonders bevorzugtes Oxidationsmittel sind organische Persäuren, Natriummetaperjodat, Kaliummetaperjodat, u. dgl. die Menge an eingesetztem Oxidationsmittel liegt bei 1,0 bis 1,2 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (Ile) oder der Verbindung der Formel (Ie) oder in (Ve) oder eines Salzes hievon.
Ein für die Herstellung der Verbindung der Formel (Oh) oder der Verbindungen der Formeln (Ih) und (Vh) oder von Salzen hievon besonders bevorzugtes Oxidationsmittel sind organische Persäuren, Wasserstoffperoxid u. dgl., und die Menge des verwendeten Oxidationsmittels beträgt 2,0 bis 2,5 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (He) oder der Verbindung der Formel (Ie) oder (Ve) oder eines Salzes hievon. Die Verbindung der Formel (Hg) oder die Verbindung der Formel (lg) oder (Vg) oder ein Salz hievon kann gegebenenfalls weiter zu Sulfonen oxidiert werden. Diese Umsetzungen können gewöhnlich bei 0 bis 100 °C, vorzugsweise bei 0 bis 30 °C während 5 min bis 30 h durchgeführt werden. (9) Die Verbindung der Formel (Vf) oder ein Salz hievon kann durch Umsetzung der Verbindung der Formel (Vb) oder (Vd) oder eines Salzes hievon mit einem Amin der Formel (VIII) oder eines Salzes hievon in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säurebindemittels erhalten werden, auch die Verbindung der Formel (Πί) oder ein Salz hievon kann erhalten werden, indem man die Verbindung der Formel (üb) oder (Hd) mit einem Amin der Formel (VIII) oder einem Salz hievon in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säurebindemittels umsetzt.
Das Lösungsmittel, welches bei der Umsetzung verwendet werden kann, kann jedes beliebige gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel sein, wie beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol u. dgl.; Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Isobutylalkohol, tert.-Butylalkohol u. dgl.; Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Anisol, Diäthylenglykoldiäthyläther u. dgl.; Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon u. dgl.; Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroäthan u. dgl.; Ester, wie Methylacetat, Äthylacetat u. dgl.; Nitrile, wie Acetonitril u. dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan u. dgl.; Amide, wie Ν,Ν-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid u. dgl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid u. dgl.; usw. Diese Lösungsmittel können im Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden. Auch das Säurebindemittel umfaßt insbesondere dieselben Säurebindemittel, die bei der vorgenannten Sulfonylierung verwendet werden.
Die Menge an Amin der Formel (VHI) oder eines Salzes hievon beträgt vorzugsweise 2,0 bis 5,0 Mol pro Mol der Verbindung der Formel (Vb) oder eines Salzes hievon, der Verbindung der Formel (Vd) oder eines Salzes hievon, der Verbindung der Formel (Hb) oder der Verbindung der Formel (Hd) wenn kein Säurebindemittel verwendet wird und sie kann entbrechend bei Verwendung des Säurebindemittels reduziert werden.
Die vorgenannten Umsetzungen können gewöhnlich bei 0 bis 150 °C, vorzugsweise 0 bis 100 °C während 5 min bis 30 h durchgeführt werden. (10) Die Verbindungen der Formeln (Ha), (Hb), (Πο), (Hd), (He), (Hf), (Hg), (Hh), (Hi) und (Ilj) oder Salze hievon [nämlich die Verbindungen der Formel (Π) oder deren Salze] könnnen aus den in der Carboxylgruppe reaktiven Derivaten der Verbindungen der Formel (V-l), welche die Verbindungen der Formeln (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg), (Vh), (Vi) und (Vj), in denen R* ein Wasserstoffatom ist, umfaßt, auf folgende Weise erhalten werden: -16-
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In der Carboxylgruppe reaktives Derivat von
oder ein Salt hievon und Decarboxylierung H2<
COOR la COOH (IX-2) -17-
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In den obigen Formeln haben R*a, R^ und X dieselben Bedeutungen wie oben angegeben und steht R^ für eine Carboxylschutzgruppe, welche dieselben Beispiele wie von R*a einschließt und die gleich oder verschieden von R^a sein kann.
Beispiele von in der Carboxylgruppe reaktiven Derivaten der Verbindung der Formel (V-l) sind Halogenide, wie das Säurechlorid, das Säurebromid u. dgl; Säureanhydride; gemischte Säureanhydride mit Monoäthylcarbonat u. dgl; aktive Ester, wie Dinitrophenylester, Cyanomethylester, Succinimidester u. dgl.; aktive Säureamide mit Imidazol od. dgl.; usw.
Die Salze der Verbindungen der Formeln (IX-1) und (IX-2) sind beispielsweise Salze mit Alkalimetallen, wie Lithium, Kalium, Natrium u. dgl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Magnesium u. dgl.; Salze mit Magnesiumäthoxid; usw.
Desgleichen umfassen die Salze der Verbindungen der Formel (X) dieselben Salze, die im Zusammenhang mit den Salzen der Verbindung der Formel (I) u. dgl. erwähnt wurden.
Die Verbindung der Formel (Π) oder (X) oder ein Salz hievon kann hergestellt werden, indem man ein in der Carboxylgruppe reaktives Derivat der Verbindung der Formel (V-l) mit einer Verbindung der Formel (IX-2) oder einem Salz hievon öder einer Verbindung der Formel (IX-1) oder einem Salz hievon in einem entsprechenden Lösungsmittel umsetzt. Das verwendete Lösungsmittel kann jedes gegenüber der Reaktion inerte Lösungsmittel sein und umfaßt beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, Isopropylalkohol u. dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol u. dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan u. dgl.; Äther, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan u. dgl.; Nitrile, wie Acetonitril u. dgl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid u. dgl.; usw.
Desgleichen ist die Menge an eingesetzter Verbindung der Formel (IX-1) oder (IX-2) oder eines Salzes hievon wenigstens äquimolar, vorzugsweise 1,0 bis 2,5 Mole des in der Carboxylgruppe reaktiven Derivats der Verbindung der Formel (V-l). Die Reaktion kann gewöhnlich bei -50 bis 100 °C, vorzugsweise bei -20 bis 70 °C während 5 min bis 30 h durchgeführt werden.
Um die Verbindung der Formel (X) öder ein Salz hievon in eine Verbindung der Formel (II) oder ein Salz hievon überzuführen, kann die Verbindung der Formel (X) oder ein Salz hievon einer Entfernung der Carboxylschutzgruppe von R* und einer Decarboxylierung unter Verwendung von Trifluoressigsäure in Anisol oder p-Toluolsulfonsäure in einem wasserhaltigen Lösungsmittel unterworfen werden. (11) Herstellungsweg 2, Substitution mit einem Amin
Um die Verbindungen der Formel (1-1) oder Salze hievon aus den Verbindungen der Formel (1-2) oder Salze hievon herzustellen, können Verbindungen der Formeln (1-2) oder Salze hievon mit einem Amin der Formel (Vin) oder einem Salz hievon in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säurebindemittels umgesetzt werden. Das Lösungsmittel, welches bei der Umsetzung verwendet werden kann, kann ein beliebiges gegen die Reaktion inertes Lösungsmittel sein, wie beispielsweise Alkohole, wie Methanol, Äthanol, n-Propylalkohol, Isopropylalkohol, n-Butylalkohol, Isobutylalkohol, tert.-Butylalkohol u. dgl.; Äther, wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Änisol, Diäthylenglykoldiäthyläther u. dgl.; Ketone, wie Aceton, Methyläthylketon u. dgl.; Nitroalkane, wie Nitromethan, Nitroäthan u. dgl.; Ester, wie Methylacetat, Äthylacetat u. dgl.; Nitrile, wie Acetonitril u. dgl.; aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol, Xylol u. dgl.; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan u. dgl.; Amide, wie NJ4-Dimethylformamid, Ν,Ν-Dimethylacetamid u. dgl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid u. dgl.; usw. Diese Lösungsmittel können im Gemisch zu zweit oder zu mehreren verwendet werden.
Beispiele von Säurebindemitteln sind organische oder anorganische Basen, wie Triäthylamin, Diisopropyläthylamin, DBU, Pyridin, Kalium-tert.-butoxid, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Natriumhydrid u. dgl.
Die Menge an verwendetem Amin der Formel (VIII) oder eines Salzes hievon liegt vorzugsweise bei 2,0 bis 5,0 Mole pro Mol der Verbindung der Formel (1-2) oder des Salzes hievon, wenn kein Säurebindemittel verwendet wird, und kann bei Verwendung des Säurebindemittels entsprechend reduziert werden. Die Reaktion kann gewöhnlich bei 0 bis 150 °C, vorzugsweise bei 0 bis 100 °C während 5 min bis 30 h durchgeführt werden.
Bei der obigen Umsetzung ist im Falle einer Verbindung der Formel (1-2) oder eines Salzes hievon, worin R^b die Gruppe der Formel R^SOg- die Gruppe vorzugsweise eine voluminöse Alkansulfonyloxy- oder
Arensulfonyloxygruppe, insbesondere und vorzugsweise eine Arensulfonyloxygruppe, in welcher wenigstens ein zum Kohlenstoffatom, an welches die Oxysulfonylgruppe gebunden ist, benachbartes Kohlenstoffatom durch den vorgenannten Substituenten substituiert ist.
Von jeder der in den vorgenannten Stufen erhaltenen Verbindung kann gegebenenfalls in an sich bekannter Weise die Schutzgruppe entfernt werden, um die entsprechende freie Carbonsäure zu erhalten. Weiters kann die freie Carbonsäure gegebenenfalls einer Salzbildungsreaktion oder einer Veresterung in an sich bekannter Weise unterworfen werden, um das entsprechende Salz oder den Ester zu gewinnen.
Die im Zuge der vorgenannten Reaktionen erhaltenen Verbindungen können nach konventionellen Methoden isoliert oder abgetrennt werden oder sie können ohne Isolierung oder Abtrennung in den folgenden Umsetzungen -18-
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Das erfindungsgemäße Verfahren ist industriell sehr vorteilhaft, da die Verbindung der Formel (I) oder ein Salz hievon ohne den Weg über ein 2,6-Dichlor-5-fluorpyridinderivat erhalten werden kann, welches in den im genannten Programm und in der Zusammenfassung des 24.1.C.A.A.C. und in der japanischen Patentanmeldung Kokai (offengelegt) Nr. 228.479/85 geoffenbarten Verfahren ein Zwischenprodukt ist (dieses Derivat verursacht Gesundheitsschäden, wie Hautausschläge od. dgl.)
Nachstehend ist die antibakterielle Aktivität typischer, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltener Verbindungen aufgezeigt.
Testmethode
Nach der Standardmethode der Japan Society of Chemotherapy [CHEMOTHERAPY, 22 (1), 76-79 (1981)] wurde eine Bakterienlösung, erhalten durch Züchtung in einer Herzinfusionsbrühe (Heart Infusion broth) (hergestellt von Eiken Kagaku) bei 37 °C während 20 h, auf ein Herzinfusionsagar (Heart Infusion agar) enthaltend ein Arzneimittel inokuliert und bei 37 °C 20 h lang gezüchtet, wonach das Bakterienwachstum ermittelt wurde, um die Minimalkonzentration festzustellen, bei der das Wachstum der Bakterien als MIC (pg/ml) inhibiert wurde. Die Menge an inokulierten Bakterien betrug 10^ Zellen/Platte (10^ Zellen/ml). Die MIC-Werte der folgenden Testverbindungen sind in der Tabelle 1 zusammengefaßt.
Tabelle 1 O
Bacteria ' ---- F H Sl aureus FDA209P <0.05 <0.05 St equidermidis HD886 <0.05 0.1 St aureus F-137* <0.05 0.1 E. coli ΝΠΗ <0.05 <0.05 E. coliTK-111 <0.05 <0.05 E. coli GN5482** <0.05 <0.05 Ps. aeruginosa S-68 0.2 0.2 Aci. anitratus A-6 <0.05 <0.05 Ps. aeruginosa IFÖ3445 0.2 0.2 Ps. aeruginosa GN918** 0.1 0.1 * Penicillinase-eizeugende Bakterien ** Cephalosporinase-erzeugende Bakterien
Wenn die Verbindung der Formel (1-1) oder ein Salz hievon als Arznei oder Medizin verwendet wird, so wird sie vorteilhaft mit Trägem kombiniert, die in herkömmlichen pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, und wird zu Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirupen, Granulaten, Suppositorien, Salben, Injektionen u. dgl. in üblicherweise verarbeitet. Die Verabreichungswege, Dosierungen und die Anzahl der Verabreichungen können je nach den Symptomen beim Patienten entsprechend variiert werden, beispielsweise kann die orale oder parenterale Verabreichung (beispielsweise durch Injektion, Tröpfelt, rektale Verabreichung} an eine erwachsene Person gewöhnlich in einer Menge von 0,1 bis 100 mg/kg/Tag in einem oder in mehreren Anteilen erfolgen.
Die Erfindung wird nachstehend unter Bezugnahme auf Bezugsbeispiele und Beispiele, ohne auf diese beschränkt zu sein, näher erläutert
Die in den Bezugsbeispielen und Beispielen verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung. -19-
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Me: Methylgruppe, Et: Äthylgruppe, n-Pr: n-Propylgruppe, i-Pr: Isopropylgruppe, Ac: Acetylgruppe Beispiel 1
In 2 ml Benzol wurden 200 mg Äthyl-2-[6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinoyl]acetat suspendiert und mit 100 mg N,N-Dimethylformamiddimethylacetal versetzt, wonach das resultierende Gemisch 7 h lang unter Rückfluß umgesetzt wurde. Hierauf wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration aufgenommen und mit 2 ml Diäthyläther gewaschen, wobei 180 mg (Ausbeute 88,1 %) Äthyl-7-(3-acetylamino-l-pyirolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 233-236 °C erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 234-236 °C (umkristallisiert aus Acetonmelhanol (1:1 Volumen)) NMR (CDCI3) δ Werte: 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 1,76-2,47 (m) Λ y (5H),
2,10 (s) J 3,134,02 (4H, m), 4,024,93 (m) Ί t (3H),
4,32 (q, J = 7 Hz) J 6,78-7,70 (4H, m), 8,10 (1H, d, J = 8 Hz), 8,31 (1H, s)
In der wie oben beschriebenen Weise wurde Äthyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydio4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten.
Ausbeute: 84,2 %
Schmelzpunkt: 219-220 °C (umkristallisiert aus Aceton)
Beispiel 2
In 2 ml Benzol wurden 200 mg Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]acetat suspendiert und mit 87 mg Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal versetzt, wonach das resultierende Gemisch 10 h lang unter Rückfluß umgesetzt wurde. Hierauf wurden die ausgefällten Kristalle durch Filtration aufgenommen. Die erhaltenen Kristalle wurden mit 0,5 ml Methanol und 1 ml Wasser versetzt und der pH-Wert mit 2 N Salzsäure auf 1,0 eingestellt, wonach die ausgefallenen Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 80 mg (Ausbeute 38,9 %) ÄthyI-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxyIat mit einem Schmelzpunkt von 243 bis 248 °C erhalten.
Schmelzpunkt: 250-252 °C (umkristallisiert aus Acetonmelhanol (1:1 Volumen)) IR (KBr) cm'*: Vq_q 1720 NMR (TFA-dj) δ Werte: 1,51 (3H, t, J = 7 Hz), 4,70 (2H, q, J = 7 Hz), 7,00-8,10 (3H, m), 8,30 (1H, d, J = 8 Hz), 9,11 (1H, s)
In der wie oben beschriebenen Weise wurde 6-Fluor-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-7-hydioxy4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten.
Schmelzpunkt: 252-253 °C (umkristallisiert aus Acetonmethanol (1:1 Volumen)) IR (KBr) cm"1: vc=0 1730 (sh), 1700 NMR (TFA-dj) δ Werte: 1,50 (3H, t, J = 7 Hz), 4,64 (2H, q, J = 7 Hz), 7,15-7,84 (4H, m), 8,20 (1H, d, J = 9 Hz), 9,02 (1H, s) Beispiel 3
In 4 ml Benzol wurden 200 mg Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]acetat suspendiert und mit 71 mg Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal versetzt, wonach das resultierende Gemisch 9 h lang unter Rückfluß umgesetzt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand mit 2 ml Diäthyläther versetzt, wonach die ausgefallenen -20-
AT 392 789 B
Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 130 mg (Ausbeute 633 %) Äthyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 190-192 °C erhalten.
Schmelzpunkt: 193-194 °C (umkristallisiert aus Äthylacetat) IR (KBr) cm*1: Vq-o 1730 NMR (CDCI3) δ Werte: 138 (3H, t, J = 7 Hz), 3,78 (3H, s), 439 (2H, q, J = 7 Hz), 6,82-7,82 (3H, m), 8,22 (1H, d, J = 9 Hz), 8,46 (1H, s)
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurden die in Tabelle 2 angegebenen Verbindungen erhalten.
Tabelle 2 0 li COOEt
Verbindung Physikalisc te Eigenschaften R2 Schmelzpunkt (°C) IR (KBr) cm'1: vc=0 NMR (CDCI3) δ Werte: Ms Me-^Ö^-sc.- Me 174-177 (umkristallisiert aus Chloroform) 1740, 1700 (sh) 135 (3H, t, J = 7 Hz), 2,35 (3H, s), 2.46 (6H, s), 434 (2H, q, J = 7 Hz), 6,62-737 (5H, m), 8,41 (1H, s), 8.47 (1H, d, J = 8 Hz) MeS03- 187-188 (umkristallisiert aus Aceton) 1735 139 (3H, t, J = 7 Hz), 3,12 (3H, s), 435 (2H, q, J = 7 Hz), 6,89-7,80 (3H, m), 8,46 (1H, d, J = 9 Hz), 830 (1H, s)
F
Beispiel 4
In 3 ml Benzol wurden 160 mg Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-äthylthio-5-fluor-nicotinoyl]acetat gelöst und mit 72 mg Ν,Ν-Dimethytformamiddimethylacetal versetzt, wonach das resultierende Gemisch 23 Stunden lang unter Rückfluß umgesetzt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: Benzol-Äthylacetat (10:1 Volumen)], wobei 115 mg (Ausbeute 70,1 %) Äthyl-l-(2,4-Difluorphenyl)-7-äthylthio-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 1693*171 °C erhalten wurden. -21-
AT 392 789 B
Schmelzpunkt: 170-171 °C (umkristallisiert aus Äthylacetat) IR (KBr) cm*1: v^_q 1730 NMR (CDCI3) δ Werte: 1,08 (3H, t, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 2,79 (2H, q, J = 7 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7 Hz), 6,88-7,83 (3H, m), 8,10 (1H, d, J = 9 Hz), 8,48 (1H, s)
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurde Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-phenylthio-l,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten.
Schmelzpunkt: 218,5-220 °C (umkristallisiert aus Acetonmethanol (1:1 Volumen)) IR (KBr) cm*1: vc=01730,1700 (sh) NMR (CDCI3) δ Werte: 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 4,33 (2H, q,J = 7 Hz), 6,44-7,55 (m) > 8,12 (1H, d, J = 9 Hz), [ (BH);
7,25 (s) J 8,33 (1H, s)
Beispiel 5
In 4 ml Toluol wurden 200 mg Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]acetat suspendiert und mit 200 mg Ν,Ν-Dimethylfarmamiddineopentylacetal versetzt, wonach das resultierende Gemisch 4 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen und mit 5 ml Äthanol und 5 ml Wasser versetzt, wonach der pH-Wert mit 2 N Salzsäure auf 1,0 eingestellt wurde. Hierauf wurden die ausgefallenen Kristalle durch Filtration aufgenommen, wobei 155 mg (Ausbeute 75,4 %) Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 244-248 °C erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Beispiel 2 erhalten wurde.
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurde Äthyl-6-fluor-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat in einer Ausbeute von 72,8 % erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, welche in Beispiel 2 erhalten wurde.
Beispiel 6 (1) In 6 ml Methylenchlorid wurden 300 mg Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]acetat gelöst, und mit 135 mg NN-Dimethylformamiddimethylacetal und 115 mg Essigsäureanhydrid versetzt, wonach das resultierende Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,31 ml 2 N Salzsäure und 3 ml Äthanol versetzt und das resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 1 Stunde lang umgesetzt, wonach 6 ml Methylenchlorid und 6 ml Wasser zugegeben wurden. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit 6 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene kristalline Material mit 2 ml Diisopropyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden 260 mg (Ausbeute 85,1 %) Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-l,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 170-173 °C erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denen der Verbindung, die in Befiel 3 erhalten wurde. In der wie oben beschriebenen Weise wurden die in der Tabelle 3 angegebenen Verbindungen erhalten. -22- AT 392 789 B Tabelle 3 0
Verbindung Physikalische Eigenschaften Ausbeute R2 Schmelzpunkt CQ IR (KBr) cm'1: vc=0 NMR (*CDQ3) δ Werte: (%) MeO- Identisch mit denen der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung 853 CI- 219-221 (umkristallisiert aus Acetonmethanol (1:1 Volumen)) - - 92,5 i-Pr • - /7^\ 1~Fr*\£./~S03" i-Pr 177-178 (umkristallisiert aus Äthylacetat-Volumen)) 1730, 1690 1,17 (12H, d, J = 7 Hz), U3(6H,d,J = 7Hz), U9(3H,t,J = 7Hz), 2,70-330 (1H, m), 3,60-4,60 (m) . (4H), 436 (q, J = 7 Hz) J 638-7,65 (m) 1 • (5H), 7,19 (s) J 8,40 (lH,s), 8,40 (lH,d, J = 9 Hz) 77,6 MeS03- Identisch mit denen der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung 783 EtS- Identisch mit denen der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindung 93,7 Identisch mit denen der in Beispiel 4 erhaltenen Verbindungen 91,9 0 il ΈΓ4- Q — 151-152 (umkristallisiert aus Äthylacetat) 1730, 1695 1,22 (3H, t, J = 7 Hz), 137 (3H, t, J = 7 Hz), 3,07 (2H, q, J = 7 Hz), 434 (2H, q, J = 7 Hz), 85,0 -23-
AT 392 789 B
Tabelle 3 (Fortsetzung! 6,92-7,93 (3H, m) 8,42 (1H, d, J = 9 Hz), 8,66 (1H, s) <°4 194-196 (umkristallisiert aus Acetonmethanol (5:1, Volumen)) 1735, 1695 (sh) 1,36 (3H, t, J = 7 Hz), 434 (2H, q, J = 7 Hz), 6,81-7,75 (8H, m), 836 (1H, d, J = 8,5 Hz), 835 (1H, s) 75,3 0 II EtS- II 0 216.5-217.5 (umkristallisiert aus Äthylacetatäthanol (1:1, Volumen)) 1730, 1700 (sh) 131 (3H, t, J = 7 Hz), 137 (3H, t, J = 7 Hz), 332 (2H, q, J = 7 Hz), 436 (2H, q, J = 7 Hz), 6,91-7,82 (3H, m), 837 (1H, d, J = 9 Hz), 8,62 (1H, s) 91,9 0 I—\ li <0>S- 11 0 212-213 (umkristallisiert aus Acetonäthanol (1:1, Volumen)) 1740, 1700 (sh) 135 (3H, t, J = 7 Hz), 43Ο (2H, q, J = 7 Hz), 6,58-7,86 (8H, m), 830 (1H, d, J = 8,5 Hz), 830 (1H, s) 91,2 0 1! (Et0)2?0- 133-134 (umkristallisiert aus Äthylacetat-n-hexan (10:1, Volumen)) 1730 (sh), 1685 137 (6H, t, J = 7 Hz), 138 (3H, t, J = 7 Hz), 3,98 (4H, q, J = 7 Hz), 437 (2H, q, J = 7 Hz), 6,81-7,82 (3H, m), 8,43 (1H, d, J = 8,5 Hz), 830 (1H, s) 72,5 0 /—\ II (\2/~ 0)2?°" 147-148 (umkristallisiert aus Äthylacetat· n-hexan (10:1, Volumen)) 1725 (sh), 1680 *130 (3H, t, J = 7 Hz), 436 (2H, q, J = 7 Hz), 6,60-8,11 (13H, m), 836 (1H, d, J = 9 Hz), 8,75 (1H, s) 82,7 n3- 175-177 1725 (sh), 1680, 2H0 (^) 139 (3H, t, J = 7 Hz), 436 (2H, q, J = 7 Hz), 6,84-7,75 (3H, m), 839 (1H, d, J = 9 Hz), 8,48 (1H, s) 743 K yj- Identisch mit denen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung 86,1 -24-
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Bemerkung: * DMSO-dg wunde anstelle von CDCI3 bei der Messung eingesetzt (2) Die unter (1) beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß N,N-Dimethylformamid-dimethylacetal durch eines der in der Tabelle 4 angegebenen Ν,Ν-disubstituierten Formamidacetale ersetzt wurde, wobei die in der Tabelle 4 angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.
TaMsl 0
0
N,N-di-substituiertes
Formamidacetal ->
Ac20
Verbindung R2 Ν,Ν-disubstituiertes Formamidacetal Ausbeute m Physikalische Eigenschaften der Zielverbindung MeO- y°~® Me.NCH' Z, 2 82.3 Identisch mit denen der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung H AcN "«1—^ Ir wie oben 87.6 Identisch mit denen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wie oben 70.5 wie oben
Beispiel 7 (1) Zu 4 ml Toluol wurden 540 mg (N,N-Dimethylformaimd-Dimethylsulfat)-Komplexverbindung hinzugefügt, und bei 0 °C mit 85 mg Natriummethoxid versetzt, wonach das resultierende Gemisch 1 Stunde lang bei 0 bis 10 °C umgesetzt wurde. Hierauf wurden 200 mg Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenyIamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]-acetat zum Reaktionsgemisch hinzugefügt und wurde das resultierende Gemisch 14 Stunden lang unter Rückfluß umgesetzt Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch von 8 ml Äthylacetat und 8 ml Wasser hinzugefugt und die organische Schicht abgetrennt, mit 5 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das erhaltene kristalline Material wurde mit 1 ml Diäthyläther versetzt wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden 170 mg (Ausbeute 82,8 %) Äthyl-l-(2,4-difluorphenyI)-6-fluor-l,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo*l,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der Verbindung, die in Beispiel 3 erhalten wurde. (2) Die unter (1) beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß die (N.N- -25-
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DimethyIformamid-dimethylsulfat)-Komplexverbindung durch die (N-Formylpyrrolidin-dimethylsulfat)· Komplexverbindung ersetzt wurde, wobei die in Tabelle 5 angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.
Tabelle 5 O -7-
O
ΓΛ® θ
N=CH-OMe-MeSO
NaOMe
Verbindung R2 Ausbeute m Physikalische Eigenschaften der Ziel verbindung MeO- 90.1 Identisch mit denen der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung H AcN _ 95.9 Identisch mit denen der in Beispiel 1 erhaltenen Verbindung
Beispiel 8
Zu 6 ml Methylenchlorid wurden 335 mg (N,N-Dimethylformamid-dimethylsulfat)-Komplexverbindung hinzugefügt, wonach 65 mg Natriummethoxid bei 0 °C zugesetzt wurden. Hierauf wurde das Gemisch 1 Stunde lang bei 0-10 °C umgesetzt. Sodann wurden 300 mg Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat und 115 mg Essigsäureanhydrid zugegeben. Das resultierende Gemisch wurde 2 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt und mit 031 ml2N Salzsäure und 3 ml Äthanol versetzt, wonach das resultierende Gemisch 13 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch von 6 ml Methylenchlorid und 6 ml Wasser hinzugefügt und die organische Schicht abgetrennt, mit 6 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene kristalline Material mit 2 ml Diisopropyläther versetzt wonachdie Kristalle durch Hitration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 245 mg (Ausbeute 803 %) Äthyl-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-l,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Beispiel 3 erhalten wurde.
Beispiel 9
In 4 ml Toluol wurden 200 mg Äthyl-2-[6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinoyl]-acetat suspendiert und mit 170 mg Ν,Ν-Dimethylformamiddimethylacetal versetzt wonach das resultierende Gemisch 7 Stunden lang unter Rückfluß umgesetzt wurde. Hinauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 1 ml Diäthyläther versetzt wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden 195 mg (Ausbeute 84,5 %) Äthyl-l-(2,4-difluorphenyI>7-[3-(N,N-dimethylaminomethylenimino)-l-pyrTolidinyI]-6-fIuor-l,4-dihydn>-4-oxo-l,8- -26-
AT 392 789 B naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 136-138 °C erhalten. Dieses Produkt wurde aus Äthanol umkristallisiert, wobei Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 136-138 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm'1: vc=0 1730,1690 NMR (CDCI3) δ Werte: 1,38 (3H, t, J = 7 Hz), 1,65-2,15 (2H, m), 2,85 (6H, s), 3,10-3,95 (5H, m), 4,34 (2H, q, J = 7 Hz), 6,75- 7,70 (4H, m), 7,92 (1H, d, J - 13 Hz), 8,30 (1H, s)
Beispiel 10
Zu 4 ml Toluol wurden 245 mg (N,N-Dimethylformamid-DimethyIsulfat)-Komplexverbindung hinzugefügt und mit 66 mg Natriummethoxid unter Eiskühlung versetzt, wonach das resultierende Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Hierauf wurden 200 mg Äthyl-2-[6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinoyl]-acetat hinzugefügt und wurde das resultierende Gemisch 5 Stunden lang unter Rückfluß umgesetzt. Zum Reaktionsgemisch wurden 20 ml Chloroform und 20 ml Wasser hinzugefügt und die organische Schicht abgetrennt, mit 20 ml gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica-Gel C-200, Elutionsmittel: Chloroform-Äthanol (50:1, Volumen)], wobei 190 mg (Ausbeute 84,9 %) Äthyl-2-[6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinoyl]-3-(N,N-dimethylamino)-acrylatmit einem Schmelzpunkt von 184-186 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm'*: V(->_q 1680,1635 (sh) NMR (CDCI3) δ Werte: 1,15 (3H, t, J = 7 Hz), 1,75-2,30 (m) η l· (5H),
1,93 (s) J 2,91 (6H, s), 3,25-4,70 (7H, m), 6,45-7,10 (2H, m), 7,38 (1H, d, J = 14 Hz), 7,53 (1H, s), 8,10-8,65 (1H, m), 11,62 (1H, bs)
Beispiel 11
In 4 ml Äthanol wurden 200 mg Äthyl-2-[6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinoyl]-3-(N,N-dimethylamino)-acrylat suspendiert und mit 0,4 ml 1 N Salzsäure versetzt, wonach das resultierende Gemisch 5 Minuten lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Hierauf wurden zum Reaktionsgemisch 10 ml Chloroform und 10 ml Wasser hinzugefügt, die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet.
Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene kristalline Material mit 4 ml Diäthyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden 180 mg (Ausbeute 98,6 %) ÄthyI-7-(3-acetyIamino-l-pynolidmyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydio-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Beispiel 1 erhalten wurde.
Beispiel 12
In 4 ml Äthanol wurden 200 mg Äthyl-2-[6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinoyl]-3-(NN-dimethylamino)-acrylat suspendiert und mit 4 ml 6 N Salzsäure versetzt, wonach das resultierende Gemisch 3,5 Stunden lang unter Rückfluß umgesetzt wurde. Hierauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene kristalline Material mit 2 ml Äthanol versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden 145 mg (Ausbeute 85,4 %) 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäuie-Hydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 247-250 °C (Zers.) (umkristallisiert aus konz. Salzsäure-Äthanol (1:3 Volumen)) IR (KBr) cm*1: vc_q 1730 NMR (TFA-dp δ Werte: 2,23-2,95 (2H, m), 3,384,83 (5H, m), 6,95-7,90 (3H, m), 8,22 (1H, d, J=llHz), 9,18 (1H, s) -27-
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Bezugsbeispiel 1 (1) In 300 ml Äthylacetat wurden 50 g Äthyl-ß-imino-ß-phenoxypropionat-Hydrochlorid und 27,8 g 2,4-Difluoranilin suspendiert und die resultierende Suspension wurde 2 Stunden lang unter Rückfluß umgesetzt. Die ausgefallenen Kristalle wurden durch Filtration abgetrennt und mit zwei 200 ml-Anteilen Äthylacetat gewaschen, wobei 47 g (Ausbeute 82,2 %) Äthyl-N-(2,4-difluorphenyl)-amidinoacetat-Hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 196-197 °C erhalten wurden. IR (KBr) cm'1: v^_q 1730 NMR (DMSO-dg) 5 Werte: 1,26 (3H, t, J=7 Hz), 4,07 (2H, s), 4,19 (2H, q, J=7 Hz), 7,02-7,78 (3H, m), 9,11 (1H, bs), 10,26 (1H, bs), 12,28 (1H, bs)
In der gleichen Weise wie oben wurden die folgenden Verbindungen erhalten:
- Methyl-N-(2,4-difluorphenyl)-amidinoacetat-Hydiochlorid Schmelzpunkt: 192-193 °C IR (KBr) cm'1: Vc=0 1735 NMR (DMSO-dg) δ Werte: 3.74 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,91-7,73 (3H, m), 9,15 (1H, bs), 10,31 (1H, bs), 12,29 (1H, bs)
- Methyl-N-(4-fluorphenyl)-amidinoacetat-Hydrochlorid Schmelzpunkt: 134-135 °C IR (KBr) cm*1: Vq_q 1730 NMR (DMSO-dg) δ Werte: 3.74 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,01-7,59 (4H, m), 8,96 (1H, bs), 10,06 (1H, bs), 12,26 (1H, bs) (2) In einem Gemisch von 92 ml Wasser und 92 ml Methylenchlorid wurden 23,0 g Methyl-N-(2,4-difluorphenyl)-amidinoacetat-Hydrochlorid gelöst und der pH-Wert der Lösung wurde mit 2 N wässeriger Natriumhydroxidlösung auf 13 eingestellt Hierauf wurde die organische Schicht abgetrennt nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde mit 27,1 g des Natriumsalzes von Äthyl-a-formyl-a-fluoracetat bei Raumteperatur versetzt und das resultierende Gemisch wurde 4 Stunden lang unter Rückfluß umgesetzt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Der so erhaltene Rückstand wurde mit 92 ml Wasser und 46 ml Äthylacetat versetzt und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration aufgenommen. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden in 184 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension mit 6 N Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Das so erhaltene kristalline Material wurde mit 46 ml Wasser und 46 ml Isopropylalkohol versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 15,0 g (Ausbeute 57,9 %) Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat mit einem Schmelzpunkt von 222-223 °C erhalten.
Schmelzpunkt: 222-223 °C (umkristallisiert aus Äthylacetat) IR (KBr) cm'1: Vq_q 1700 NMR (TFA-dj) 8 Werte: 4,06 (3H, s), 6,71-7,65 (3H, m), 8,12 (1H, d, J=llHz)
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurden folgende Verbindungen erhalten: - Äthyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat Schmelzpunkt: 177-178 °C (umkristallisiert aus Äthylacetat) -28-
AT 392 789 B IR (KBr) cm*1: vc_q 1700 NMR (TFA-dj) 6 Werte: 1,52 (3H, t, J=7Hz), 4,50 (2H, q, J=7Hz), 6,80-7,65 (3H, m), 8,15 (1H, d, J=llHz) - Methyl-5-fluor-2-(4-fluoiphenylamino)-6-hydroxynicotinat Schmelzpunkt: 227-228 °C (umkristallisiert aus Äthylacetat) IR (KBr) cm*1: vc=0 1690 NMR (TFA-dj) δ Werte: 4,05 (3H, s), 6,89-7,53 (4H, m), 8,11 (1H, d, J=llHz) (3) In einem Gemisch von 5 ml Wasser und 5 ml Methylenchlorid wurden 500 mg Methyl-N-(2,4-difluorphenyO-amidinoacetat-Hydrochlorid gelöst und der pH-Wert der resultierenden Lösung mit 2 N wässeriger Natriumhydroxidlösung auf 13,0 eingestellt. Oie organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit 3 ml Wasser und 3 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Diese Lösung wurde mit 820 mg Äthyl-3-(4-methylbenzolsulfonyloxy)-2-fluoracrylat versetzt, wonach 120 mg Natriummethoxid (Reinheit: 92,3 %) und 5 ml Methanol bei Raumtemperatur hinzugefügt wurden. Hierauf wurde das resultierende Gemisch 24 Stunden lang bei derselben Temperatur umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde sodann unter vermindertem Druck entfernt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand mit 10 ml Wasser und 2 ml Äthylacetat versetzt. Der pH-Wert der resultierenden Lösung wurde mit 6 N Salzsäure auf 1,0 eingestellt und die dabei ausfallenden Kristalle durch Filtration aufgenommen und nacheinander mit 2 ml Wasser und 2 ml Isopropylalkohol gewaschen, wobei 370 mg (Ausbeute 65,7 %) Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit der unter (2) erhaltenen Verbindung. (4) Die unter (3) beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß anstelle des Äthyl-3-(4-methylbenzolsulfonyloxy>2-fluoracrylats eines der in der Tabelle 6 angegebenen 3-substituierten-2-Fluoracrylate eingesetzt wurde, wobei die in Tabelle 6 angegebenen Ergebnisse erhalten wurden.
Tabelle 6
Verbindung Z Ausbeute (%) MeS03- 41.7 0 (<@>-0) 2PO- 50.7 0 /—\ II (o)-co- 44.4 -29-
AT 392 789 B
Die physikalischen Eigenschaften der jeweils erhaltenen Verbindungen sind identisch zu denen der Verbindungen, die unter (2) erhalten wurden.
Bezugsbeispiel 2
In 6 ml Tetrahydrofuran wurden 200 mg Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat gelöst und mit einer Lösung von etwa 40 mg Diazomethan in Diäthyläther unter Eiskühlung versetzt, wonach das resultierende Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Hierauf wurde Essigsäure zugesetzt, bis kein Schäumen mehr im Reaktionsgemisch auftrat, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden mit 6 ml Isopropylalkohol gewaschen, wobei 150 mg (Ausbeute 71,6 %) Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinat mit einem Schmelzpunkt von 160-161 °C erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 160,5-161,5 °C (umkristallisiert aus Äthylacetat) IR (KBr) cm'^: Vq_q 1690 NMR (CDCI3) δ Werte: 3,89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6,57-7,08 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=llHz), 8,10-8,97 (1H, m), 10,24 (1H, bs)
Bezugsbeispiel 3
In 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 200 mg 2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 110 mg Kaliumcarbonat und 93 mg Dimethylsulfat bei Raumtemperatur versetzt, wonach das resultierende Gemisch 2 Stunden lang bei derselben Reaktion umgesetzt wurde. Hierauf wurden zum Reaktionsgemisch 20 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat hinzugefügt, die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene kristalline Material mit 5 ml Isopropylalkohol versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 180 mg (Ausbeute 86,0 %) Methyl-2-(2,4-difluoiphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der in Bezugsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung.
Bezugsbeispiel 4
In 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde 200 mg Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat gelöst und mit 110 mg Kaliumcarbonat und 0,11 g Methyljodid bei Raumtemperatur versetzt, wonach das resultierende Gemisch 1 Stunde bei derselben Temperatur umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 20 ml Wasser und 20 ml Äthylacetat versetzt und die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene kristalline Material mit 5 ml Isopropylalkohol versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Auf diese Weise wurden 190 mg (Ausbeute 90,7 %) Methyl-2-(2,4-difluoiphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der in Bezugsbeispiel 2 erhaltenen Verbindung.
Bezugsbeispiel 5
Ein Gemisch von 9,5 g Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat, 26,5 g Phosphor-pentachlorid und 46,9 g Phosphoroxychlorid wurde 4 Stunden lang bei 70-80 °C umgesetzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch allmählich zu 285 ml Wasser hinzugefügt und die auf diese Weise ausgefällten Kristalle durch Filtration aufgenommen und mit 57 ml Wasser gewaschen. Die auf diese Weise erhaltenen Kristalle wurden durch Säulenchromatographie [Wako-Silica Gel C-200, Elutionsmittel: Toluol] gereinigt, wobei 3,5 g (Ausbeute 34,7 %) Methyl-6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinat mit einem Schmelzpunkt von 137-139 °C erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 139,5-140,5 °C (umkristallisiert aus Diisopropyläther) IR (KBr) cm"*: v^_q 1695 NMR (CDCI3) δ Werte: 3,93 (3H, s), 6,61-7,06 (2H, m), 7,94 (1H, d, J=9Hz), 8,15-8,57 (1H, m), 10,13 (1H, bs) -30-
AT 392 789 B
Bezugsbeispiel 6
In 10 ml Methylenchlorid wurden 500 mg Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat suspendiert und die resultierende Suspension mit 440 mg 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 220 mg Triäthylamin versetzt, wonach das resultierende Gemisch 3 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Diese Lösung wurde mit 15 ml Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt, mit 15 ml Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das auf diese Weise erhaltene kristalline Material mit 15 ml Diäthyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 660 mg (Ausbeute 81,9 %) Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6- trimethylbenzolsulfonyloxy)nicotinat mit einem Schmelzpunkt von 153-155 °C erhalten.
Schmelzpunkt: 155-156 °C (umkristallisiert aus Äthylacetat) IR (KBr) cm'1: vc=0 1700 NMR (CDCI3) δ Werte: 2,33 (3H, s), 2,59 (6H, s), 3,92 (3H, s), 6,32-6,84 (2H, m), 6,92 (2H, s), 735-7,94 (1H, m), 8,05 (1H, d, J=9Hz), 10,17 (1H, bs)
In derselben Weise wie oben wurden folgende Verbindungen hergestellt: - Methyl-2-(2,4-difluoiphenylamino)-5-fluor-6-methansulfonyloxynicotinat Schmelzpunkt: 120-121 °C (umkristallisiert aus Äthylacetat) IR (KBr) cm*1: vc_q 1690 NMR (CDCI3) δ Werte: 3,30 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,60-7,15 (2H, m), 7,73-8,33 (m) S 10,00 (lH,bs) } (2H),
8,07 (d, J=9Hz) J - Äthyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyloxy)-nicotinat Schmelzpunkt: 147-148 °C (umkristallisiert aus Äthylacetat) MR (KBr) cm'1: vc=Q 1700 NMR (CDCI3) 8 Werte: 1,21 (12H, d, J=7Hz), 1,28 (6H, d, J=7Hz), 1,40 (3H, t, J=7Hz), 2,55-3,30 (1H, m), 3,70-4,60 (m) " t (4H), 6,20-7,30 (m) * * (4H), 4,73 (q, J=7Hz) _ 730 (s) 7,50-8,30 (m) ^ . (2H), 10,33 (1H, bs) 8,10 (d, J=9Hz)
Bezugsbeispiel 7
In 7 ml NN-Dimethylformamid wurden 700 mg Methyl-6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinat suspendiert und die resultierende Suspension wurde mit 340 mg Triäthylamin und 210 mg Äthandiol bei Raumtemperatur versetzt, wonach das resultierende Gemisch 4 Stunden lang bei 50 °C umgesetzt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit 40 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser versetzt und der pH-Wert des Gemisches mit 2 N Salzsäure auf 2 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das auf diese Weise erhaltene kristalline Material mit 10 ml Hexan versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es werden auf diese Weise 620 mg (Ausbeute 81,9 %) Methyl-6-äthylthio-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinat mit einem Schmelzpunkt von 113-114 °C erhalten. -31-
AT 392 789 B
Schmelzpunkt: 113,5-114 °C (umkristallisicrt aus Diisopropyläther) IR (KBr) cm'*: Vq_q 1680 NMR (CDCI3) δ Werte: 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,07 (2H, q, J=7Hz), 3,90 (3H, s), 6,50-7,20 (2H, m), 7,66 (1H, d, J=10Hz), 7,80-8,50 (1H, m), 10,00 (lH,bs)
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurde Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinat erhalten.
Schmelzpunkt: 128-128,5 °C (umkristallisiert aus Diisopropyläther) IR (KBr) cm“*: v^_q 1685 NMR (CDCI3) δ Werte: 3,90 (3H, s), 6,0-8,0 (m) η Γ (9H),
7,77 (d, J=10Hz) J 10,25 (lH,bs)
Bezugsbeispiel 8
In 10 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurde 1,00 g Mcthyl-6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamin)-5-fluomicotinat suspendiert und die resultierende Suspension mit 750 mg 3-Aminopyrrolidindihydrochlorid und 1,44 g Triäthylamin versetzt, wonach das erhaltene Gemisch 30 Minuten lang bei 70 °C umgesetzt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit 50 ml Chloroform und 50 ml Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit 25 ml Wasser und 25 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das auf diese Weise erhaltene kristalline Material mit 5 ml Diäthyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 1,10 g (Ausbeute 95,1 %) Methyl-6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinat mit einem Schmelzpunkt von 139-140 °C erhalten. IR (KBr) cm"1: Vq_q 1670 NMR (CDCI3) δ Werte: 1,58-2,27 (2H, m), 3,17-4,10 (m) 3,84 (s) 6,57-7,12 (2H, m), 7,58 (1H, d, J= } <8H) 14Hz), 8,10-8,62 (1H, m), 10,32 (1H, bs)
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurde Methyl-6-(4-acetyl-l-piperazinyI)-2-(2,4-difluoiphenylamino)-5-fluomicotinat erhalten.
Schmelzpunkt: 172-173 °C (umkristallisiert aus Äthylacetat) IR (KBr) cm-1: vc=Q 1680,1650 NMR (CDCI3) δ Werte: 2,13 (3H, s), 3,32-4,12 (m) ->> V (UH),
3,85 (s) J 6,57-7,07 (2H, m), 7,68 (1H, d, J=13Hz), 7,77-8,18 (1H, m), 10,05 (1H, bs)
Bezugsbeispiel 9
In 6,5 ml Chloroform wurden 650 mg Methyl-6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluoiphenylainino)-5-fluomicotinat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 190 mg Essigsäureanhydrid versetzt, wonach das -32-
AT 392 789 B resultierende Gemisch bei Raumtemperatur 10 Minuten lang umgesetzt wurde. Das Lösungsmittel wurde sodann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Das auf diese Weise erhaltene kristalline Material wurde mit 2 ml Diäthyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 720 mg (Ausbeute 99,4 %) Methyl-6-(3-acetylamino-l-pyrroIidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinat mit einem Schmelzpunkt von 199-200 °C erhallen.
Schmelzpunkt: 202-203 °C (umkristallisiert aus Äthylacetal) IR (KBr) cm'*: Vq_q 1675 NMR (CDC^-DMSO-dg) δ Werte: (8H), 1.63- 2,27 (m) 3,38-4,62 (m) -n
} (5H), L
1,91 (s) J 3,82 (s) J 6.63- 7,17 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=14Hz), 7,83-8,60 (2H, m), 10,30 (1H, bs)
Pesugsteispiel IQ
In 3 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 120 mg 3-Aminopyrrolidindihydrochlorid suspendiert und die resultierende Suspension wurde mit 250 mg Triäthylamin versetzt, wonach das resultierende Gemisch 5 Minuten lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Hierauf wurden zum Reaktionsgemisch 300 mg Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)nicotinat hinzugefügt und wurde das resultierende Gemisch 1,5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Chloroform und 10 ml Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässeriger Nalriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Hierauf wurde die organische Schicht mit 100 mg Essigsäureanhydrid versetzt und das resultierende Gemisch 10 Minuten lang bei Raumtemperatur umgesetzt, wonach das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt wurde. Das auf diese Weise erhaltene kristalline Material wurde mit 5 ml Diäthyläther versetzt und die Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen, wobei 210 mg (Ausbeute 82,4 %) Methyl-6-(3-acetylamino-1 -pyrrol idiny 1)-2-(2,4-di fluorphenylamino)-5-fluomicotinat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren mit denen der im Bezugsbeispiel 9 erhaltenen Verbindung identisch.
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurde Methyl-6-(4-acetyl-l-piperazinyl)-2-(2,4-difh^henytemino)-5-fluornicotinat erhalten.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren mit denen der Verbindung, die im Bezugsbeispiel 8 erhalten wurde, identisch.
Bezugsbeispiel 11
In 39 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 3,89 g Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxy)nicotinat gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 1,34 g Thiophenol und 1,23 g Triäthylamin versetzt, wonach das erhaltene Gemisch 5 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Hierauf wurden zum Reaktionsgemisch 120 ml Äthylacetat und 120 ml Wasser hinzugefugt und der pH-Wert des Gemisches auf 2,0 mit 2 N Salzsäure eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 80 ml Wasser und 80 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das auf diese Weise erhaltene kristalline Material mit 20 ml n-Hexan versetzt, wonach die ausgefallenen Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 2,85 g (Ausbeute 90,2 %) Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinat mit einem Schmelzpunkt von 126-128 °C erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der in Bezugsbeispiel 7 erhaltenen Verbindung.
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurde Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-6-äthylthio-5-fluomicotinat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren mit denen der Verbindung identisch, welche in Bezugsbeispiel 7 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 12
In 30 ml Methanol wurden 3,00 g Methyl-2-(2,4-difluorphcnylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinat suspendiert und bei Raumtemperatur mit 16,1 ml 2 N wässerige Natriumhydroxidlösung versetzt, wonach das resultierende Gemisch 4 Stunden lang unter Rückfluß umgesetzt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch von 60 ml Äthylacetat und 60 ml Wasser hinzugefügt und die wässerige Schicht abgetrennt. Die wässerige Schicht wurde auf einen pH-Wert auf 1,0 mit 6 N Salzsäure eingestellt und die ausgefallenen Kristalle durch Filtration aufgenommen, nacheinander mit 15 ml Wasser und 15 ml Isopropylalkohol gewaschen. Es wurden 2,68 g (Ausbeute 93,7 %) 2-(2,4-DifluorphenyIamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinsäure mit einem -33-
AT 392 789 B
Schmelzpunkt von 213-216 °C erhalten.
Schmelzpunkt: 215-216 eC (umkristallisiert aus Acetonäthanol (1:1 (Volumen))) IR (KBr) cm'1: v^_q 1700 NMR (DMSO-dg) δ Werte: 6,65-7,58 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=llHz), 8,12-8,68 (1H, m), 10,49 (1H, bs)
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurde 5-Fluor-2-(4-fluoiphenylamino)-6-hydroxynicotinsäure erhalten.
Schmelzpunkt: 216-217 °C (umkristallisiert aus Acetonmethanol (1:1 (Volumen)) IR (KBr) cm'*: Vq_q 1685 (sh) NMR (DMSO-dg) δ Werte: 6,84-7,94 (5H, m), 10,33 (1H, bs)
Bezugsbeispiel 13
In 60 ml Tetrahydrofuran wurden 2,00 g Methyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinat gelöst und mit 25,5 ml 1 N wässeriger Natriumhydroxidlösung bei Raumtemperatur versetzt, wonach das resultierende Gemisch 7 Stunden lang unter Rückfluß umgesetzt wurde. Sodann wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand mit 100 ml Äthylacetat und 100 ml Wasser versetzt, wonach der pH-Wert des resultierenden Gemisches mit 2 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das auf diese Weise erhaltene kristalline Material mit 10 ml Diäthyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden 1,40 g (Ausbeute 73,3 %) 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinsäure mit einem Schmelzpunkt von 237-240 °C erhalten.
Schmelzpunkt: 239-240 °C (umkristallisiert aus Aceton) IR (KBr) cm*1: v^_q 1665 NMR (DMSO-dg) 8 Werte: 3,98 (3H, s), 6,76-7,48 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=11Hz), 8,10-8,60 (1H, m), 10,51 (1H, bs)
In der wie oben beschriebenen Weise wurden folgende Verbindungen «halten: - 6-Chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinsäure
Schmelzpunkt: 226-228 °C (umkristallisiert aus Benzol) IR (KBr) cm*1: Vq_q 1680 NMR (acetone-dg) δ Werte: 6,60-7,41 (2H, m), 7,90-8,50 (m) Ί l (2H),
8,10 (d, J=9Hz) J 1030 (1H, bs), 10,64 (1H, bs) - 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)nicotinsäure Schmelzpunkt: 179-180 °C (umkristallisiert aus Benzol) IR (KBr) cm*1: Vq_q 1665 -34-
AT 392 789 B NMR (acetone-dg) δ Werte:
232 (3H, s), 2,55 (6H, s), 637-8,52 (m) 7,05 (s) 8,24 (d, J=9Hz) 5 10,37 (1H, bs) - 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,3,6-triisopropylbenzoIsulfonyloxy)-nicotinsäure Schmelzpunkt: 163,5-164,5 °C (umkristallisiert aus Benzol) .0 IR (KBr) cm'* Vq_q 1675 15 20 25 CDCI3 NMR ( ) δ Werte: DMSO-dg 1.22 (12H, d, J=7Hz), 130 (6H, d, J=7Hz), 2,55-3,30 (1H, m), 3,70-4,40 (2H, m), 6,20-8,30 (m) 1 9,66 (1H, bs), 7.22 (s) - (6H), 8,18 (d, J=9Hz) J 10,57 (1H, bs) - 6-Äthylthio-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinsäure Schmelzpunkt: 209-210 °C (umkristallisiert aus Benzol) IR (KBr) cm'*: v^_q 1665 NMR (acetone-dg) δ Werte: 30 35 40 1,30 (3H, t, J = 7Hz), 3,14 (2H, q, J = 7Hz), 6,70-7,50 (2H, m), 7,60-8,50 (m) ^ (2H), m 7,80 (d, J=9Hz) 9,70 (1H, bs), 1037 (1H, bs) - 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinsäure
Schmelzpunkt: 264-265 °C (umkristallisiert aus Äthylacetatäthanol (1:1 (Volumen)) IR (KBr) cm'1: v^_q 1660 NMR (DMSO-dg) δ Werte: 6,00-7,73 (8H, m), 7,85 (1H, d, J=10 Hz), 10,58 (1H, bs)
Pezpgsteigpiel 14 45 In einem Gemisch von 30 ml Tetrahydrofuran, 10 ml Methanol und 4 ml Wasser wurden 980 mg Methyl-6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinat suspendiert und mit 53 ml einer 1N wässerigen Natriumhydroxidlösung versetzt, wonach das resultierende Gemisch 3 Stunden lang bei 65 °C umgesetzt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch von 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser hinzugefügt und die wässerige Schicht abgetrennt, wonach der pH-Wert derselben mit 1N Salzsäure auf 50 2,0 eingestellt wurde. Die ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen und nacheinander mit 2 ml Wasser und 2 ml Äthanol gewaschen, wobei 880 mg (Ausbeute 93,0 %) 6-(3-Acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinsäure mit einem Schmelzpunkt von 232-234 °C erhalten winden.
Schmelzpunkt: 233,5-236 °C (umkristallisiert aus Acetonmethanol (1:1 (Volumen)) IR (KBr) cm*1: Vq_q 1645 -35- 55
AT 392 789 B NMR (TFA-dj) δ Werte: 2,00-2,68 (m) η 3,62-5,03 (5H, m), (5H),
2,28 (s) J 6,82-7,80 (3H, m), 8,27 (1H, d, J=13Hz)
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurde 6-(4-Acetyl-l-piperazinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinsäure erhalten.
Schmelzpunkt: 243-244 °C (umkristallisiert aus Äthylacetat-äthanol (1:1 (Volumen))) IR (KBr) cm’1: vc=Q 1670,1635 (sh) NMR (TFA-dj) 5 Werte: 2,48 (3H, s), 3,47-4,40 (8H, m), 6,83-7,82 (3H, m), 8,47 (1H, d, J=13 Hz)
Bezugsbeispiel 15
In 3,9 ml Methanol wurden 130 mg Methyl-6-(4-acetyl-l-piperazinyl)-2-(2,4-difluorphenyl-amino)-5-fluomicotinat suspendiert und 3,33 ml 2 N wässeriger Natriumhydroxidlösung versetzt, wonach das resultierende Gemisch 2 Stunden lang unter Rückfluß umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 2 ml Wasser versetzt und der pH-Wert desselben mit 1 N Salzsäure auf 8,5 eingestellt, wonach die ausgefallenen Kristalle durch Filtration aufgenommen und zweimal mit Wasser gewaschen wurden. Es wurden auf diese Weise 110 mg (Ausbeute 98,2 %) 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-(l-piperazinyl)-nicotinsäure mit einem Schmelzpunkt von 279-281 °C erhalten. IR (KBr) cm'1: vc=0 1625 (sh) NMR (TFA-dj) δ Werte: 3,53-4,33 (8H, m), 6,87-7,77 (3H, m), 8,53 (1H, d, J=13Hz)
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurde 6-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluoiphenylamino)-5-fluomicotinsäure erhalten:
Schmelzpunkt: 249-250 °C IR (KBr) cm'1: vc=01630 (sh) NMR (TFA-dj) δ Werte: 2,47-2,92 (2H, m), 3,724,23 (2H, m), 4,234,73 (3H, m), 6,95-7,77 (3H, m), 8,36 (1H, d, J=13Hz) Bezugsbeispiel 16
In 150 ml Methylenchlorid wurden 5,00 g 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxy-nicotinsäure suspendiert und mit 5,98 g Thionylchlorid und 3 Tropfen NJi-Dimethylformamid versetzt, wonach das resultierende Gemisch 2 Stunden lang unter Rückfluß umgesetzt wurde. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das auf diese Weise erhaltene kristalline Material mit 10 ml Hexan versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 4,87 g (Ausbeute 91,7 %) 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoylchlorid mit einem Schmelzpunkt von 153-154 °C erhalten.
Schmelzpunkt: 154-155 °C (umkristallisiert aus Methylenchlorid) IR (KBr) cm'1: vc=0 1680 NMR (CDCI3) δ Werte: 3,98 (3H, s), 6,60-7,10 (2H, m), 7,70-8,30 (m) Ί 9,65(lH,bs) (2H), 8,06(d,J=10Hz) -36-
AT 392 789 B
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurden die in der Tabelle 7 angegebenen Verbindungen erhalten.
Tabelle 7 COCl u R NH _
c
Verbindung Physikalische Eigenschaften R11 Fp. (°C) IR (KBr) cm'1: vc_0 *cdci3 NMR ( ) δ Werte: **DMSO-d6 Me Me-^ÖV-S03- Me 136.5-138 (umkristallisiert aus n-Hexan) 1705 * 2,34 (3H, s), 2,57 (6H, s), 6,40-7,10 (4H, m), 7,55-8,05 (1H, m), 8,28 (1H, d, J=9Hz), 9,55 (1H, bs) i-?r S°3* i-?r 140-142 (umkristalisiert aus Diisopropyläther) 1700 * 1,23 (12H,d,J=7Hz), 1,30 (6H,d,J=7Hz), 2,60-3,35 (1H, m), 3,75-4,45 (2H, m), 6,40-7,40 (m) ·) L (4H) 7,22 (s) J 7,80-8,50 (m) Λ V (2H), 835 (d, J=9Hz)J 9.77 (1H, bs) ^ EtS- 85-87 (umkristallisiert aus n-Hexan) 1685 * 133 (3H, t, J=7Hz), 3,00 (2H,q,J=7Hz), 6,60-730 (2H,m), 7,40-8,05 (m) Λ (2H), 7,86 (d, J=10Hz) J 932 (1H, bs) (Ö^s- 179-181 (umkristallisiert aus Chloroform) 1690 ** 6,00-8,10 (m) Ί 7,63 (s) [ (9H), 732(d,J=lOHz) J 10,54 (1H, bs) -37-
AT 392 789 B
Bezugsbeispiel 17
In 10 ml Methylenchlorid wurden 500 ml 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensuIfonyloxy)-nicotinoylchlorid gelöst und bei -20 °C wurde 1 ml Methylenchloridlösung enthaltend 77 mg Imidazol und 120 mg Triäthylamin in die resultierende Lösung eingetropft, wonach das resultierende Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Hierauf wurden zum Reaktionsgemisch 5 ml Wasser hinzugefügt und der pH-Wert desselben mit 2 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit 5 ml Wasser und mit 5 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene kristalline Material mit 2 ml Diisopropyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 485 mg (Ausbeute 91,1 %) l-[2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxy)-nicotinoyl]-imidazol mit einem Schmelzpunkt von 98-101 °C erhalten.
Schmelzpunkt: 103-105 °C (umkristallisiert aus Diisopropyläther-diäthyläther (5:2 (Volumen))) IR (KBr) cm*1: v^_q 1670 NMR (CDCI3) 6 Werte: 233 (3H, s), 2,60 (6H, s), 6,35-8,15 (9H, m), 9,60 (1H, bs)
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurden die in der Tabelle 8 angegebenen Verbindungen erhalten.
Tabelle 8 0
Verbindung Physikalische Eigenschaften R12 Fp.(eC) IR (KBr) cm*1;vc=o *cdci3 NMR ( ) δ Werte: ** DMSO-dß MeO- 1723-173 (umkristallisiert aus Benzol) 1660 ** 3,93 (3H, s), 6,75-835 (7H, m), 9,75 (1H, bs) EtS- 1403-141 (umkristallisiert aus Äthylacetat-n-Hexan (1:1 Volumen)) 1670 * 138 (3H,t,J=7Hz), 3,08 (2H,q,J=7Hz), 6,65-830 (7H, m), 9,62 (1H, bs) <Ö}-S- 1693*171 (umkristallisiert aus Äthylacetat-n-hexan (1:1 Volumen)) 1650 * 6,05-830 (12H,m), 9,88 (1H, bs) -38-
AT 392 789 B
Bezugsbeispiel 18
In 7 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 200 mg 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoylchlorid gelüst und in die resultierende Lösung wurde bei -20 bis -10 °C 1 ml einer wasserfreien Tetrahydrofuranlösung enthaltend 45 mg Imidazol und 65 mg Triäthylamin eingetropft, wonach das resultierende Gemisch 30 Minuten lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Hierauf wurden 150 mg Magnesiumäthoxycarbonylacetat bei Raumtemperatur hinzugefiigt und wurde das resultierende Gemisch 30 Minuten lang unter Rückfluß umgesetzt, wonach das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von 10 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser eingetragen wurde. Der pH-Wert des Gemisches wurde mit 2 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 5 ml Wasser versetzt, wonach der pH-Wert derselben mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das auf diese Weise erhaltene kristalline Material mit 1 ml Diisopropyläther versetzt wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 190 mg (Ausbeute 81,7 %) Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]-acetat mit einem Schmelzpunkt von 148-149 °C erhalten.
Schmelzpunkt; 149-150 °C (umkristallisiert aus Benzol) NMR (CDCI3) δ Werte: 1,30 (3H, t J=7Hz), 3,90 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,73 (1H, d, J=10Hz), 7,90-8,40 (1H, m), 11,19 (1H, bs)
Bezuesbeispiel 19
Die Arbeitsweise gemäß den Bezugsbeispielen 16 und 18 wurde wiederholt um die in der Tabelle 9 gezeigten Verbindungen zu erhalten.
Tabelle 9
O
Verbindung Physikalische Eigenschaften R2 Schmelzpunkt (°C) IR (KBr) cm*l; VC=0 NMR (CDCI3) δ Werte: CI- 92.5-93 (umkristallisiert aus Diisopropyläther) 1745 Ul (3H, t J=7Hz), 3,97 (2H,s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,35 (2H,m), 7,85 (1H, d, J=9Hz), 8,00-8,50 (1H, m), 10,91 (1H, bs) Ke Me-^0^-SO 3" 160-160.5 (umkristallisiert aus Benzol) 1730 U7(3H,tJ=7Hz), 2,32 (3H,s), 2,57 (6H,s), 3,90 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), -39- AT 392 789 B Tabelle 9 (Fortsetzung) 6,35-7,30 (m) ^ \ (4H), 6,90 (s) J 757-8,12 (m) \ [ (2H), 7,92(d,J=9Hz) J 10,93 (lH,bs) i-?r i-?r 121-122.5 (umkristallisiert aus Diisopropyläther) 1730 I, 22 (12H, d, J=7Hz), 138 (3H, t, J=7Hz), 139 (6H, d, J=7Hz), 2,65-335 (1H, m), 3,70-4,50 (m) Λ • (6H), 3,97 (s) J 630-7,40 (m) Λ [ (4H), 733 (s) J 7,60-8,20 (m) Λ \ (2H), 8,00(d,J=7Hz) J II, 07 (1H, bs) EtS- 1023-103 (umkristallisiert aus Diisopropyläther) 1730 139 (6H, t, J=7Hz), 3,06 (2H, q, J=7Hz), 3,90 (2H, s), 432 (2H, q, J=7Hz), 6,62-735 (2H, m), 752 (1H, d, J=llHz), 7,70-830 (1H, ml), 10,86 (1H, bs) (Sys- 132.5-134 (umkristallisiert aus Äthylacetat-n-Hexan (10:1 (Volumen)) 1725 137 (3H,t,J=7Hz), 3,89 (2H,s) 430 (2H,q,J=7Hz), 5,98-8,03 (9H, m), 11,12 (1H, bs) /-V 160-161 (umkristallisiert aus Benzol) 1730, 1640 138 (3H, t, J=7Hz), 2,12 (3H, s), 338-337 (10H, m), 432 (2H, q, J=7Hz), 6,67-730 (2H, m), 757 (1H, d, J=14Hz), 7,77-830 (1H, m), 1038 (1H, bs) n a K 1 184-185 (umkristallisiert aus Äthylacetatäthanol (1:1 (Volumen))) 1735, 1670 137 (3H, t, J=7Hz), 133-2,73 (m) Ί \ (5H), 2.02 (s) J 333-4,80 (m) η 3,65 (s) f (9H), 4,17 (q,J=7Hz) J 6,47-7,18 (m) h (3H), 7.03 (d, J=14Hz) J 8,00-838 (1H, m), 1135 (1H, bs) -40-
AT 392 789 B
Bezugsbeispiel 20
In 4 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 200 mg l-[2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxy)-nicotinoyl]-imidazol gelöst und mit 90 mg Magnesiumäthoxycarbonylacetat versetzt, wonach das resultierende Gemisch 20 min lang bei 50 bis 60 °C umgesetzt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch von 10 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser hinzugefügt und der pH-Wert desselben mit 2 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene kristalline Material mit 1 ml Diäthyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 175 mg (Ausbeute 84,2 %) Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(mesitylensulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 19 erhalten wurde.
In derselben Weise wie oben wurden folgende Verbindungen eihalten. - Äthyl-2-[2-(2,4-difluoiphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]-acetat - Äthyl-2-[2-(2,4-difluoiphenylamino)-6-äthylÜiio-5-fluomicotinoyl]-acetat - Äthyl-2-[2-(2,4-difhiorphenylamino)-5-fhior-6-phenylthionicotinoyl]-acetat
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denen der Verbindungen, die in den Bezugsbeispielen 18 und 19 erhalten wurden.
Bezugsbeispiel 21
In 37 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 930 mg 6-(3-Acetylamin-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinsäure suspendiert und mit 760 mg Ν,Ν'-CarbonyldiimidazoI unter Eiskühlung versetzt, wonach das resultierende Gemisch 12 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Es wurden hierauf 670 mg Magnesiumäthoxycarbonylacetat zum Reaktionsgemisch hinzugefügt, wonach das resultierende Gemisch 2 h lang bei 60 °C umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde zu einem Gemisch von 100 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser hinzugefügt und der pH-Wert des Gemisches wurde mit 2 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt, wonach die organische Schicht abgetrennt wurde. Zur organischen Schicht wurden 50 ml Wasser hinzugefügt und der pH-Wert mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 50 ml Wasser und 50 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: Chloroform-Äthanol (200:1, Volumen)], um 610 mg (Ausbeute 55,7 %) Äthyl-2-[6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat mit einem Schmelzpunkt von 182-184 °C zu erhalten.
Bezugsbeispiel 22 (1) In 94 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 2,34 g 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinsäure suspendiert und unter Eiskühlung mit 2,00 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol versetzt, wonach das resultierende Gemisch 2 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Hierauf wurden zum Reaktionsgemisch 3,50 g Magnesiumäthoxycarbonylacetat hinzugefügt und wurde das Gemisch 11/2 h unter Rückfluß umgesetzt, wonach das Reaktionsgemisch einem Gemisch von 150 ml Äthylacetat und 150 ml Wasser zugesetzt und der pH des Gemisches mit 6 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und nacheinander mit 80 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 80 ml Wasser gewaschen, wonach 80 ml Wasser zugesetzt wurden und der pH-Wert mit 6 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 80 ml Wasser und 80 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene kristalline Material wurde mit 8 ml Diäthyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 1,93 g (Ausbeute 66,2 %) Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat mit einem Schmelzpunkt von 161 bis 162 °C erhalten.
Schmelzpunkt: 161,5-162 °C (umkristallisiert aus Benzol) IR (KBr) cm'1: vc=0 1725,1665 NMR (CDCI3) δ Werte: 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,74 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 6,57-7,69 (4H, m), 10,17 (1H, bs), 11,52 (1H, bs) -41-
AT 392 789 B
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurde Äthyl-2-[5-fluor-2-(4-fluorphenylamino)-6-hydroxynicotinoyl]-acetat erhalten.
Schmelzpunkt: 185 °C (Zers.) (umkristallisiert aus Äthylacetat) IR (KBr) cm’1: vc=Q 1715,1685 NMR (CDCI3) δ Werte: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,75 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 7,08-7,34 (4H, m), 7,48 (1H, d, J=llHz), 11,86 (1H, bs) (2) Die unter (1) beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit auf 60 °C bzw. 3 h geändert wurden, um Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxy-nicotinoyl]-acetat in einer Ausbeute von 34,5 % zu erhalten.
Bezugsbeispiel 23
In 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 700 mg 6-Chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinsäure gelöst und unter Eiskühlung mit 1,13 g Ν,Ν'-Carbonyldiimidazol versetzt, wonach das resultierende Gemisch 6 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Hierauf wurden 990 mg Magnesiumäthoxycarbonylacetat hinzugefügt und wurde das resultierende Gemisch 2 h lang bei 55 °C umgesetzt, wonach das Reaktionsgemisch einem Gemisch von 75 ml Äthylacetat und 65 ml Wasser zugesetzt wurde. Der pH-Wert wurde mit 6 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit 30 ml Wasser versetzt, wonach der pH-Wert mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 30 ml Wasser und 30 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: Benzol], um 680 mg (Ausbeute 78,9 %) Äthyl-2-[6-chlor-2-(2,4-difluoiphenylamino)-5-fluomicotinoyl]-acetat zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der in Bezugsbeispiel 19 erhaltenen Verbindung.
In der wie oben beschriebenen Weise wurden folgende Verbindungen erhalten. - Äthyl-2-(2-[2,4-difluoiphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]-acetat - Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-äthylthio-5-fluomicotinoyl]-acetat - Äthyl-2-[2-(2,4-difIuorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]-acetat - Äthyl-2-[2-(2,4-difluoiphenylammo)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsuIfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat - Äthyl-2-[6-(4-acetyl-l-piperazinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotmoyl]-acetat
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch mit denen der betreffenden, in den Bezugsbeispielen 18 und 19 erhaltenen Verbindungen.
Bezugsbeispiel 24: (1) In 3 ml Methylenchlorid wurden 280 mg 2-(2,4-Difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinsäure suspendiert und mit 580 mg Thionylchlorid und einem Tropfen Ν,Ν-Dimethylformamid bei Raumtemperatur versetzt, wonach das resultierende Gemisch 2 h lang unter Rückfluß umgesetzt wurde. Das Lösungsmittel und das überschüssige Thionylchlorid wurden durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene kristalline Material in 6 ml Methylenchlorid gelöst. (2) In 6 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurden 590 mg Diphenylmethyläthylmalonat gelöst und bei -20 °C mit 90 mg Natriumhydrid (Reinheit 50 %) versetzt, wonach das resultierende Gemisch 1 h lang bei 0 bis 10 °C umgesetzt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch auf -20 °C gekühlt und die unter (1) erhaltene Methylenchloridlösung tropfenweise bei derselben Temperatur zugesetzt, wonach das resultierende Gemisch 30 min lang bei -20 bis -10 °C umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 120 mg Essigsäure versetzt und das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, wonach der so erhaltene Rückstand mit 20 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser versetzt wurde. Der pH-Wert wurde mit 2 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 5 ml Diisopropyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 430 mg (Ausbeute 79,2 %) Diphenylmethyläthyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoylmalonat erhalten. -42-
AT 392 789 B
Schmelzpunkt: 130-131 °C (umkristallisiert aus Benzol-n-Hexan (10:1 Volumen)) IR (KBr) cm*1: vc=0 1740,1730 (sh) NMR (CDCI3) δ Werte: 1,24 (3H, t, J=7Hz), 3,94 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,14 (1H, s), 6,40-7,64 (14H, m), 7,70-8,20 (lH,m), 11,10 (1H, bs) (3) In 2 ml Anisol wurden 200 mg Diphenylmethyläthyl-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoylmalonat gelöst und unter Eiskühlung mit 2 ml Trifluoressigsäure versetzt, wonach das resultierende Gemisch bei derselben Temperatur 10 min lang umgesetzt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene kristalline Material mit 2 ml Diisopropyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 120 mg (Ausbeute 94,3 %) Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoyl]-acetat erhallen.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der in Bezugsbeispiel 18 erhaltenen Verbindung.
Bezugsbeispiel 25
In 2 ml Äthylacetat wurden 100 mg Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat gelöst und unter Eiskühlung mit einer Diäthylätherlösung enthaltend 15 mg Diazomethan versetzt, wonach das resultierende Gemisch 30 min lang bei Raumtemperatur reagieren gelassen wurde. Hierauf wurde zum Reaktionsgemisch Essigsäure hinzugefügt, bis das Schäumen im Reaktionsgemisch aufhörte. Das Lösungsmittel wurde sodann durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das auf diese Weise erhaltene kristalline Material mit 2 ml Diisopropyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 80 mg (Ausbeute 77,0 %) Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methoxynicotinoy 1]-acetat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 18 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 26
In 4 ml Methylenchlorid wurden 400 mg Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat gelöst und unter Eiskühlung mit 300 mg 2,4,6-Trimethylbenzolsulfonylchlorid und 150 mg Triäthylamin versetzt, wonach das resultierende Gemisch 2 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit 4 ml Methylenchlorid und 4 ml Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt und nacheinander mit 4 ml Wasser und 4 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das auf diese Weise gewonnene kristalline Material mit 2 ml Diäthyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 520 mg (Ausbeute 85,8 %) Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 19 erhalten wurde.
In der wie oben beschriebenen Weise wurden folgende Verbindungen erhalten: - Ätiiyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-methansulfonyloxynicotinoyl]-acetat Schmelzpunkt: 98-99 °C (umkristallisiert aus Benzol) IR (KBr) cm*^: v^_q 1730 NMR (CDCI3) δ Werte: 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,28 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6,63-7,43 (2H, m), 7,70-8,23 (m) *) 10,78 (1H, bs) f <2H),
7,97 (d, J=9Hz) J - Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat.
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der in Bezugsbeispiel 19 erhaltenen Verbindung. -43-
AT 392 789 B
Bezugsbeispiel 27
In 1,5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 150 mg Äthyl-2-[6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinoyl]-acetat gelöst und mit 70 mg Thiophenol und 60 mg Triäthylamin versetzt, wonach das resultierende Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit 5 20 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser versetzt und der pH-Wert des Gemisches mit 2 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das auf diese Weise gewonnene kristalline Material mit 5 ml n-Hexan versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es 10 wurden auf diese Weise 170 mg (Ausbeute 94,6 %) Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinoylj-acetat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 19 erhalten wurde.
Bezuesbeispiel 28 15 In 1 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 100 mg Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat gelöst und mit 17 mg Äthanthiol und 28 mg Triäthylamin versetzt, wonach das resultierende Gemisch 4 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Sodann wurden zum Reaktionsgemisch 3 ml Äthylacetat und 3 ml Wasser hinzugefügt und der pH-Wert desselben mit 2 N Salzsäure auf 1,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 2 ml Wasser und 2 ml gesättigter 20 wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: Benzol-n-Hexan (1:2 Volumen)], wobei 50 mg (Ausbeute 67,4 %) Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-äthylthio-5-fluomicotinoyl]-acetat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit 25 denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 19 erhalten wurde.
In der wie oben beschriebenen Weise wurde Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]-acetat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 19 erhalten wurde. 30 Bezugsbeispiel 29
In 5 ml Chloroform wurden 500 mg Äthyl-2-[6-Chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinoyl]-acetat gelöst und mit 260 mg 3-Aminopyrrolidindihydrochlorid und 500 mg Triäthylamin versetzt, wonach das resultierende Gemisch 1 1/2 h lang unter Rückfluß umgesetzt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch von 5 ml Chloroform und 5 ml Wasser hinzugefügt und die organische Schicht abgetrennt, 35 nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene kristalline Material mit 2 ml Diisopropyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 480 mg (Ausbeute 84,7 %) Äthyl-2-[6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difhiorphenylamino)-5-fluomicotinoyl]-acetat mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 40 142 °C erhalten. IR (KBr) cm"*: Vq=q 1730 NMR (DMSO-dg) δ Werte: 45 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,50-2,30 (2H, m), 3,30-4,40 (9H, m), 6,80-7,60 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=14Hz), 8,00- 8,70 (1H, m), 11,45 (lH,bs)
S£zjj]gste.ispiel3Q
In 1,5 ml Äthanol wurde 140 mg wasserfreies Piperazin gelöst und die resultierende Lösung wurde mit 50 150 ml Äthyl-2-[6-chlor-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluornicotinoyl]-acetat in Anteilen versetzt, wonach das resultierende Gemisch 30 min lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde hierauf zu einem Gemisch von 5 ml Chloroform und 5 ml Wasser hinzugefügt und die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 3 ml Wasser und 3 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem 55 Druck entfernt und das so gewonnene kristalline Material mit 2 ml n-Hexan versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden 70 mg (41,2 %) Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-piperazinyl)-nicotinoyl]-acetat erhalten.
Schmelzpunkt: 121-123 °C (umkristallisiert aus Äthylacetat-n-Hexan (10:1 Volumen)) -44- 60
AT 392 789 B IR (KBr) cm'1: vc=0 1745,1730 (sh) NMR (CDCI3) δ Werte: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 2,76-3,10 (4H, m), 3,55-4,00 (6H, m), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 6,40-7,20 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=14Hz), 7,75-8,35 (1H, m), 11,10 (1H, bs)
Bezugsbeispiel 31
In 1,5 ml Chloroform wurden 50 mg 3-Aminopyrrolidindihydrochlorid suspendiert und mit 110 mg Triäthylamin versetzt, wonach das resultierende Gemisch 10 min lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Sodann wurden 150 mg Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoylj-acetat hinzugefügt und das resultierende Gemisch 1 1/2 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit 5 ml Chloroform und 5 ml Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 5 ml Wasser und 5 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das auf diese Weise erhaltene kristalline Material mit 2 ml Diisopropyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 110 mg (Ausbeute 93,2 %) Äthyl-2-[6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinoyl]-acetat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 29 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 32:
In 2 ml Methylenchlorid wurden 130 mg wasserfreies Piperazin gelöst und mit 200 mg Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat unter Eiskühlung versetzt, wonach das resultierende Gemisch 40 min lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde.
Das Reaktionsgemisch wurde hierauf zu einem Gemisch von 10 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser hinzugefügt und die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 2 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 2 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das auf diese Weise erhaltene kristalline Material mit 1 ml n-Hexan versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 110 mg (Ausbeute 69,9 %) Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(l-piperazinyl)-nicotinoyl]-acetat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 30 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 33
In 1 ml Chloroform wurden 100 mg Äthyl-2-[6-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinoyll-acetat gelöst und mit 26 ml Essigsäureanhydrid versetzt, wonach das resultierende Gemisch 30 min lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch zu einem Gemisch von 1 ml Wasser und 1 ml Chloroform hinzugefügt und die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 1 ml Wasser und 1 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das auf diese Weise erhaltene kristalline Material mit 0,5 ml Diisopropyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 80 mg (Ausbeute 72,8 %) Äthyl-2-[6-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinoyl]-acetat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 19 erhalten wurde.
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurde Äthyl-2-[6-(4-acetyl-l-piperazinyl)-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinoyl]-acetat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 19 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 34
In 58 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 5,80 g Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyloxy)-nicotinoyl]-acetat gelöst und mit 1,24 g Thiophenol und 1,23 g Triäthylamin versetzt, wonach das resultierende Gemisch 4 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Hierauf wurde das Reaktionsgemisch mit 400 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser versetzt und der pH-Wert des Gemisches mit 2N Salzsäure auf 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene kristalline Material mit 50 ml n-Hexan versetzt wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 3,99 g (Ausbeute 95,6 %) Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]-acetat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit -45-
AT 392 789 B denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 19 erhalten wurde.
In der wie oben beschriebenen Weise wurde Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-äthylthio-5-fluomicotinoyl]-acetat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 19 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 35
In 10 ml wasserfreiem Acetonitril wurden 1,00 g Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat suspendiert und mit 390 mg Triäthylamin und 670 mg Diäthylphosphorylchlorid unter Eiskühlung versetzt, wonach das resultierende Gemisch 1,5 h bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Zu diesem Reaktionsgemisch wurden 50 ml Methylenchlorid und 50 ml Wasser hinzugefügt und die organische Schicht wurde abgetrennt, mit vier 50 ml-Anteilen Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 15 ml n-Hexan versetzt, wonach die ausgefallenen Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden 1,26 g (Ausbeute 91,0 %) Äthyl-2-[6-diäthoxyphosphinyloxy-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinoyl]-acetat mit einem Schmelzpunkt von 127 bis 130 °C erhalten.
Schmelzpunkt: 131,5-133 °C (umkristallisiert aus Benzol) IR (KBr) cm"1: Vq-q 1740 NMR (CDCI3) δ Werte: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,33 (3H, t, J = 7 Hz), 1,35 (3H, t, J=7Hz), 3,95 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,96 (1H, d, J=9Hz), 8,15-8,75 (1H, m), 11,05 (1H, bs)
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurde Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-diphenoxyphosphinyloxy-5-fluomicotinoyl]-acetat erhalten.
Schmelzpunkt: 85-86 °C (umkristallisiert aus Diäthyläther) IR (KBr) cm"*: Vq_q 1740 NMR (CDCI3) δ Werte: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,90 (2H, s), 4,20 (2H,q,J=7Hz), 6,30-7,60 (m) Λ l· (12H), 7,22 (bs) J 7,75-8,55 (2H, m), 11,07 (1H, bs)
Bezugsbeispiel 36
In 14 ml Methylenchlorid wurden 1,40 g Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-äthylthio-5-fluomicotinoyl]-acetat gelöst und unter Eiskühlung mit 1,59 g m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 80 %) versetzt, wonach das resultierende Gemisch 3 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Der Niederschlag wurde durch Filtration entfernt und sodann wurde das so erhaltene Filtrat mit 10 ml Wasser versetzt, worauf der pH-Wert desselben mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand mit 10 ml Diäthyläther versetzt, wonach die ausgefallenen Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 1,28 g (Ausbeute 84,6 %) Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-äthansulfonyl-5-fluomicotinoyl]-acetat mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 114,5 °C erhalten.
Schmelzpunkt: 114-115 °C (umkristallisiert aus Diisopropyläther) IR (KBr) cm*l; Vq_q 1740 NMR (CDCI3) δ Werte: 1,24 (3H, t, J=7Hz), 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,27 (2H, q, J=7Hz), 4,00 (2H, s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 6,55-7,10 (2H,m), -46-
AT 392 789 B 7,70-8,30 (m) 8,03 (d, J=9Hz) } (2H), 10,60 (1H, bs),
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurde Äthyl-2-[6-benzolsulfonyl-2-(2,4-difluoiphenylamino)-5-fluomicotinoyl]-acetat erhalten.
Schmelzpunkt: 140-141 °C (umkristallisiert aus Äthylacetat) IR (KBr) cm'*: Vq_q 1740 NMR (CDCI3) δ Werte: 1,27 (3H, t, J=7Hz) 7,20-8,20 (m) 8,02 (d, J=9Hz) „ , 4,01 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 6,40-7,00 (2H, m), 10,72 (lH,bs) (7Hz),
Bezugsbeispiel 37
In 20 ml Methylenchlorid wurden 2,0 g Äthyl-2-[2-(2,4-difluoiphenylamino)-5-fluor-6-phenylthionicotinoyl]-acetat gelöst und unter Eiskühlung mit 1,01 g m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 80 %) versetzt, wonach das resultierende Gemisch 5 h lang bei derselben Temperatur umgesetzt wurde. Hierauf wurde die Fällung durch Filtration entfernt und das so erhaltene Filtrat mit 20 ml Wasser versetzt, wonach der pH-Wert desselben mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt wurde. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt, mit 20 ml Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: Benzol-Äthylacetat (50:1 Volumen)], wobei 1,39 g (Ausbeute 67,1 %) Äthyl-2-[6-Benzolsulfinyl-2-(2,4-difluoiphenylamino)-5-fluomicotinoyl]-acetat mit einem Schmelzpunkt von 105 bis 106,5 °C erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 107-107,5 °C (umkristallisiert aus Diisopropyläther) IR (KBr) cm"*: v^_q 1730 NMR (CDCI3) δ Werte: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,97 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 6,60-8,00 (8H, m), 8,30-8,85 (1H, m), 10,90 (1H, bs)
In der wie oben beschriebenen Weise wurde Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-6-äthansulfinyl-5-fluomicotinoyl]acetat erhalten.
Schmelzpunkt: 115-116 °C (umkristallisiert aus Diisopropyläther) IR (KBr) cm"1: vc_q 1735 NMR (CDCI3) δ Werte: 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,31 (3H, t, J=7Hz), 3,08 (2H, q, J=7Hz), 4,03 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,15 (2H, m), 7,97 (1H, d, J=9Hz), 8,40-9,00 (1H, m), 10,88 (1H, bs)
Bezugsbeispiel 38
In 10 ml wasserfreiem Acetonitril wurden 1,05 g Äthyl-2-[2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluor-6-hydroxynicotinoyl]-acetat suspendiert und mit 450 mg Triäthylamin und 1,22 g Diphenylphosphorylazid unter Eiskühlung versetzt, wonach das resultierende Gemisch 4 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Dieses Reaktionsgemisch wurde mit 50 ml Äthylacetat und 50 ml Wasser versetzt und die organische Schicht wurde abgetrennt und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: Benzol], wobei 550 mg (Ausbeute 48,9 %) Äthyl-2-[6-azido-2-(2,4-difluorphenylamino)-5-fluomicotinoyl]-acetat mit einem Schmelzpunkt von 130 bis 131 °C erhalten winden. -47-
AT 392 789 B
Schmelzpunkt* 130,5-131,5 °C (umkristallisiert aus Benzol) IR (KBr) cm'1: 2130, Vq_q 1750 NMR (CDCI3) δ Werte: 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,92 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 6,60-8,45 (4H, m), 10,94 (1H, bs)
Bezugsbeispiel 39
In 20 ml NN-Dimethylformamid wurde 1,00 g Äthyl-l-(2,4-difluoiphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydioxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat gelöst und mit 570 mg Kaliumcarbonat und 520 mg Dimethylsulfat bei Raumtemperatur versetzt, wonach das resultierende Gemisch bei derselben Temperatur 4 Stunden lang umgesetzt wurde. Zum Reaktionsgemisch wurden 50 ml Wasser und 50 ml Äthylacetat hinzugefügt und die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 100 ml Wasser und 20 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene kristalline Material mit 5 ml Diäthyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden 950 mg (Ausbeute 91,5 %) Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-methoxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-caiboxylat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Beispiel 3 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 40
In 30 ml Methylenchlorid wurden 3,00 g Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat suspendiert und mit 1,02 g Triäthylamin und 2,20 g o-Nitrobenzolsulfonylchlorid unter Eiskühlung versetzt, wonach das resultierende Gemisch 30 Minuten lang bei derselben Temperatur und sodann 6 Stunden lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 53 nd-Anteilen Wasser gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand mit einem Gemisch von 6 ml Äthylacetat und 12 ml Diäthyläther gewaschen, wonach die so ausgefällten Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden 4,40 g (Ausbeute 97,2 %) Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-(2-nitrobenzolsulfonyloxy)-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 157-160 °C erhalten.
Schmelzpunkt: 162-163 °C (umkristallisiert aus Aceton-n-Hexan (10:1 (Volumen))) IR (KBr) cm"1: vc=sQ 1730,1700 (sh) NMR (DMSO-dg) δ Werte: U0 (3H, t, J=7Hz), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 7,03-8,26 (7H, m), 8,64 (1H, d, J=9Hz), 8,72 (1H, s)
In der wie oben beschrieben«! Weise wurden die in Tabelle 10 angegebenen Verbindungen «halten.
Tabelle 10
O
-48-
AT 392 789 B
Tabelle 10 (Fortsetzung!
Verbindung Physikalische Eigenschaften R2 X Schmelzpunkt (°Q IR(KBr) cm'1;vc=o *cdci3 NMR ( ) 5 Werte: ** DMSO-dfi F3CSO3- F 120-121 (umkristallisiert aus Äthylacetat-n-Hexan (10:1, Volumen)) 1730 (sh), 1690 * 1,40 (3H, t, J=7Hz), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 630-7,74 (3H, m), 8,57 (1H, s), 8,61 (lH,d,J=9Hz) ci-/oV SO,- F 167-168 (umkristallisiert aus Äthylacetat) 1740, 1700 * 137 (3H,t,J=7Hz), 4,36 (2H, q,J=7Hz), 6,91-7,82 (7H,m), 8,48 (1H, d,J=9Hz), 8,53 (1H, s) CI & so3-C1 F 164-166 (umkristallisiert aus Äthylacetat) 1730, 1690 * 135 (3H, t, J=7Hz), 4,32 (2H, q, J=7Hz), 6,7-7,7(6H, m), 8,43 (1H, s), 8,48 (1H, d,J=8Hz) CI ci-^-so3- C1 F 169-171 (umkristallisiert aus Äthylacetat) 1735, 1700 * 136 (3H, t, J=7Hz), 4,31 (2H, q, J=7Hz), 6,7-73 (5H, m), 8,43 (1H, s), 8,49 (1H, d, J=8Hz) °2N"(Ö)"S(V F 168-170 (umkristallisiert aus Äthylacetat) 1730, 1700 (sh) ** 137 (3H, t, J=7Hz), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 6,97-8,55 (m) ~) 734 (d, J=9Hz) f (8H), 8,30 (s, J=9Hz) J 8,65 (lH,s) i-Pr i-?r-(Ö^-S03- i-Pr H 186-187 (umkristallisiert aus Aceton-Methanol (1:1, Volumen)) 1735, 1690 * 1,15 (12H, d, J=7Hz), 1,30 (6H, d, J=7Hz), 135 (3H, t, J=7Hz), 236 (1H, m), 3,60-4,60 (m) t (4H), 435 (q, J=7Hz) J 6,83-7,47 (m) ί \ (6H), 7,17 (s) J 8,50 (lH,d,J=8Hz),838 (lH,s) no2 <Ö>so3- H 186-186.5 (umkristallisiert aus Aceton) 1735, 1700 ** 135 (3H, t, J=7Hz), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 635-8,19 (8H, m), 8,48 (1H, s), 832 (1H, d, J=8Hz) -49-
AT 392 789 B
Tabelle 10 (Fortsetzung)
MeS03- F Identisch mit denen der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung Me. ^CHSOr Me F 198.5-199 (umkristallisiert aus Dioxan) 1740, 1700 (sh) * 137 (3H,t,J=7Hz), 1,38 (6H, d, J=7Hz), 3,41 (lH,m), 4,36 (2H, q, J=7Hz), 6,88-7,77 (3H,m), 8,47 (lH,d, J=9Hz), 8,51 (1H, s) Me-^O^-S03- F 165-165.5 (umkristallisiert aus Äthylacetat) 1740, 1700 (sh) * 136 (3H,t,J=7Hz), 2,44 (3H,s),433(2H,q,J=7Hz), 6,86-7,74 (7H, m), 8,36 (1H, d, J=9Hz), 8,48 (1H, s) Me Ke-{oY-SO Me F Identisch mit denen der in Beispiel 3 erhaltenen Verbindung i-Pr i-Pr F Identisch mit denen der in Beispiel 6 erhaltenen Verbindung SO,- ©1) F 156-157.5 (umkristallisiert aus Äthylacetat-n-Hexan (10:1, Volumen)) 1735, 1680 * 134 (3H,t,J=7Hz), 4,35 (2H,q,J=7Hz), 6,74-8,18 (10H, m), 8,36 (lH,s), 8,43 (1H, d, J=8Hz)
Bezugsbeispiel 41
In 5 ml wasserfreiem Acetonitril wurden 500 mg Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat suspendiert und mit 150 mg Triäthylamin und 410 mg Diphenylphosphorylchlorid unter Eiskflhlung versetzt, wonach das resultierende Gemisch 2 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde mit 25 ml Methylenchlorid und 25 ml Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 20 ml Anteilen Wasser und 20 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand mit 15 ml Diäthyläther versetzt, wonach die auf diese Weise abgeschiedenen Kristalle aufgenommen wurden. Es wurden 700 mg (Ausbeute 85,5 %) Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-7-{diphenoxyphosphinyloxy)-6-fluor-l,4-dihydro4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 144 bis 147 °C erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Beispiel 6 -50-
AT 392 789 B erhalten wurde.
In der wie oben beschriebenen Weise wurde 7-(Diäthoxyphosphinyloxy)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten, die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der Verbindung, die in Beispiel 6 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 42
In 5 ml Pyridin wurden 500 mg Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-hydroxy-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat suspendiert und mit 770 mg Diphenylphosphorylazid versetzt, wonach das resultierende Gemisch 4 h lang bei 80 °C umgesetzt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und zum verbleibenden Rückstand wurden 10 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser hinzugefügt, wonach der pH-Wert des resultierenden Gemisches mit 6 N Salzsäure auf 2,0 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde sodann abgetrennt, nacheinander mit 5 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 5 ml Wasser gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 5 ml Diäthyläther versetzt, wonach die auf diese Weise erhaltenen Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden 440 mg (Ausbeute 82,3 %) Äthyl-7-Azido-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 177,5 °C erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der Verbindung, die in Beispiel 6 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 43
In 10 ml Methylenchlorid wurde 1,00 g Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-7-äthylthio-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- 1.8- naphthyridin-3-carboxylat gelöst und mit 580 mg m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 80 %) versetzt, wonach das resultierende Gemisch 5 h lang unter Eiskühlung umgesetzt wurde. Die Niederschläge wurden durch Filtration entfernt und das so erhaltene Filtrat mit 10 ml Wasser versetzt, wonach der pH-Wert mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde sodann abgetrennt, mit 10 ml Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: Toluol-Äthylacetat (10:1 Volumen)], wobei 810 mg (Ausbeute 77,9 %) Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-7-äthylsulfinyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 151 °C erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der Verbindung, die in Beispiel 6 erhalten wurde.
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurde Äthyl-7-benzolsulfinyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten und die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Beispiel 6 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 44
In 15 ml Methylenchlorid wurde 1,00 g Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-7-äthylthio-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- 1.8- naphthyridin-3-carboxylat gelöst und mit 1,06 g m-Chlorperbenzoesäure (Reinheit 80 %) versetzt, wonach das resultierende Gemisch 30 min lang unter Eiskühlung und sodann 4 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt wurde. Die Niederschläge wurden durch Filtration entfernt und das auf diese Weise erhaltene Filtrat mit 10 ml Wasser versetzt, wonach der pH-Wert mit gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde sodann abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 10 ml Diäthyläther versetzt, wonach die gebildeten Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden 940 mg (87,2 %) Äthyl- l-(2,4-difluorphenyl)-7-äthylsulfonyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l ,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 215 bis 217 °C erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Beispiel 6 erhalten wurde.
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurde Äthyl-7-benzolsulfonyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten und die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Beispiel 6 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 45
In 8,0 ml Dioxan wurden 800 mg Äthyl-7-benzolsulfonyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo- 1.8- naphthyridin-3-carboxylat suspendiert und mit 4,9 ml IN Salzsäure versetzt, wonach das resultierende Gemisch 4 h lang unter Rückfluß umgesetzt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der auf diese Weise erhaltene Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt [Wako Silica Gel C-200, Elutionsmittel: Benzol-Äthylacetat (10:1 Volumen)], wobei 560 mg (Ausbeute 74,3 %) 7-Benzolsulfonyl-1 -(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l ,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 252-258 °C erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 259-263 °C (umkristallisiert aus Dioxan) -51-
AT 392 789 B IR (KBr) cm'*: v^_q 1730 NMR (DMSO-dg) δ Werte: 7,05-7,85 (8H, m), 8,85 (1H, d, J=9Hz), 8,98 (1H, s) 5
Bezugsbeispiel 46
In 2,5 ml Phosphoroxychlorid wurden 500 mg Äthyl-l-(2,4-difIuorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-7-methoxy*4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carobxylat suspendiert und die resultierende Suspension 1,5 h lang unter Rückfluß umgesetzt. Hierauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck abgetrennt und das auf 10 diese Weise erhaltene kristalline Material mit 10 ml Diäthyläther gewaschen, wobei 430 mg (Ausbeute 85,0 %) Äthyl-7-chlor-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 216 bis 219 °C erhalten wurden.
Elementaranalysenwerte für C^Hj 15 Berechnet für (%): C, 55,98; H, 3,04; N,7,68
Gefunden (%): C, 56,09; H, 2,92; N, 7,68
Bezugsbeispiel 47
In 10 ml konzentrierter Salzsäure wurden 500 mg Äthyl-7-chlor-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-20 oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat suspendiert und die resultierende Suspension wurde 1 h lang unter Rückfluß umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Wasser verdünnt und die auf diese Weise gebildeten Kristalle durch Filtration aufgenommen und sodann mit 2 ml Wasser gewaschen, wobei 450 mg (Ausbeute 97,1 %) Chlor-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure mit einem Schmelzpunkt von 238 bis 242 °C erhalten wurden. 25
Schmelzpunkt: 242,5 - 243,5 °C (umkristallisiert aus Chloroform-Äthanol (2:1, Volumen)).
Bezugsbeispiel 48
In 5 ml Äthanol wurden 150 mg 3-Aminopyrrolidindihydrochlorid suspendiert und zwecks Bildung einer 30 Lösung mit 310 mg Triäthylamin versetzt. Hierauf wurden 500 mg Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-Triisopropylbenzolsulfonyloxy)-l,8-naphthyridin-3-carboxylat zugesetzt und das resultierende Gemisch wurde 2 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Sodann wurden zum Reaktionsgemisch 6 ml Wasser hinzugefügt und die auf diese Weise erhaltenen Kristalle durch Filtration aufgenommen und mit 5 ml Wasser gewaschen, wobei 330 mg (Ausbeute 96,3 %) Äthyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-35 difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 200 bis 202 °C erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 206-209 °C (umkristallisiert aus Äthylacetat-äthanol (1:1, Volumen)) 40 45 NMR (TFA-dj) δ Weite: 1,48 (3H, t, J=7Hz), 2,19-2,86 (2H, m), 3,33-4,90 (7H, m), 6,89-7,85 (3H, m), 8,18 (1H, d, J=llHz), 9,04 (lH,s)
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurden die in der Tabelle 11 angegebenen Verbindungen «halten.
Tabellen
50 55 -52- 60
AT 392 789 B
Tabelle 11 (Fortsetzung
Ausgangsverbindung Physikalische Eigenschaften der Zielverbindung Ausbeute (%) X R2 F CI 0-SO3- CI Identisch mit den obigen physikalischen Eigenschaften 90,2 F CI / Cl^SOj- CI wie oben 92,8 F Me*^öyso3- wie oben 554 F Me Me-^O^-SQ^- Me wie oben 91,0 H i-Pr i.-Pr-(ÖVs03- i-Pr Schmelzpunkt: 192-194 °C NMR (TFA-dj) δ Werte: 1,49 (3H, t, J=7Hz), 2,13-3,13 (2H, m), 3,23-4,93 (7H, m), 7,03-7,73 (4H, m), 8,18 (1H, d, J=12Hz), 9,06 (lH,s) 95,9
Bezugsbeispiel 49
In 4 ml Methylenchlorid wurden 270 mg wasserfreies Piperazin gelöst und mit 400 mg Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor- l,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyloxy}-1,8-naphthyridin-3-caiboxylat versetzt, wonach das resultierende Gemisch unter Eiskühlung 1 h lang umgesetzt wurde. Zum Reaktionsgemisch wurden 20 ml Äthylacetat und 10 ml Wasser hinzugefügt und die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10 ml gesättigter wässeriger Natriumhydrogencarbonatlösung und 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und hierauf über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das auf diese Weise erhaltene kristalline Material mit 5 ml Diäthyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden auf diese Weise 250 mg (Ausbeute 91,2 %) Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carboxyIat mit einem Schmelzpunkt von 208-211 °C erhalten.
Schmelzpunkt: 220-223 eC (umkristallisiert aus Aceton-Methanol (1:1 Volumen)) -53-
AT 392 789 B NMR (TFA-dp 6 Werte: 1,50 (3H, t, J=7Hz), 3,39-3,93 (4H, m), 3,934,44 (4H, m), 4,66 (2H, q, J=7Hz), 6,89-7,82 (3H, m), 8,32 (1H, d, J=12Hz), 9,14 (lH,s)
In der wie oben beschriebenen Weise wurden die in der Tabelle 12 angegebenen Ergebnisse erhalten.
Tabelle 12
o 0
Ausgangsverbindung Physikalische Eigenschaften der Zielverbindung Ausbeute (%) X R2 H no2 (oHV Schmelzpunkt: 215-217 °C NMR (TFA-dj) 5 Werte: 1,51 (3H, t, J=7Hz), 3,40-3,88 (4H, m), 4,06-4,46 (4H,m), 4,70 (2H, q,J=7Hz), 7,16-7,78 (4H, m), 838 (1H, d, J=12Hz), 931 (1H, s) 90,1 H i-Pr i-Pr-(Ö^-S03- i-Pr wie oben 91,1 F MeS03- Identisch mit den physikalischen Eigenschaften im Bezugsbeispiel 49 64,7 F Me. XHSOr Me^ 3 wie oben 70,6 F F3CSO3- wie oben 63,1 -54-
AT 392 789 B
Tabelle 12 (Fortsetzung! F C1h@>-S03- wie oben 42,7 F o0n^)-so3- wie oben 47,0 F N°2 <°>-S03- wie oben 90,5 so^-_ 1 3 F ©s) wie oben 66,7
Bezugsbeispiel 50 (1) In 2 ml Äthanol wurden 64 mg 3-Aminopyrrolidindihydrochlorid suspendiert, wonach die resultierende Suspension zum Zwecke der Bildung einer Lösung mit 130 mg Triäthylamin versetzt wurde. Hierauf wurden zur Lösung 200 mg Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-7-diphenoxyphosphinyloxy-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat hinzugefügt und wurde das resultierende Gemisch 1 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Sodann wurde das Reaktionsgemisch mit 3 ml Wasser versetzt und der gebildete ^kristalline Niederschlag aufgenommen und mit 3 ml Wasser gewaschen, wobei 110 mg (Ausbeute 75,9 %) Äthyl-7-(3-amino-l-pym)üdinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 48 »halten wurde. (2) Die unter (1) beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl>7-diphenoxyphosphinyloxy-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat durch 170 mg Äthyl-7-diäthoxyphosphiny loxy- l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat ersetzt wurde, wobei 105 mg (Ausbeute 71,5 %) Äthyl-7-(3-amino-1 -pyrrolidinyl> 1 -(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-l ,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 48 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 51
In einem Gemisch von 4,5 ml Äthanol und 4,5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 400 mg wasserfreies Piperazin gelöst, wonach die resultierende Lösung mit 450 mg Äthyl-7-azido-1 -(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat versetzt und das resultierende Gemisch 1 h lang bei 80 °C umgesetzt wurde. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 30 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser versetzt, wonach der pH-Wert mit 2 N Salzsäure auf 1,0 eingestellt wurde. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit 15 ml Chloroform versetzt, wonach der pH-Wert derselben mit 1N wässerigem Natriumhydroxid auf 8,5 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 5 ml Diäthyläther versetzt, wonach die gebildeten Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Auf diese Weise wurden 420 mg (Ausbeute 84,0 %) Athyl-l-(2,4-difluoiphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten. -55-
AT 392 789 B
Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 49 erhalten wurde.
Bs^gsteispfri 52
In 12 ml NJi-Dimethylformamid wurden 400 mg ÄthyI-l-(2,4-difhiorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-phenylthio-l,8-naphthyridin-3-carboxylat und 380 mg wasserfreies Piperazin suspendiert und die resultierende Suspension wurde 6 h lang bei 95 bis 100 °C umgesetzt. Hierauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 10 ml Äthylacetat und 30 ml Wasser versetzt, wonach der pH-Wert mit 6 N Salzsäure auf 0,5 eingestellt wurde. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit 30 ml Äthylacetat versetzt, wonach der pH-Wert der Lösung mit einer 10 gew.-%igen wässerigen Kaliumcarbonatlösung auf 9,0 eingestellt wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht mit zwei 20 ml-Anteilen Äthylacetat ausgezogen, wonach die Auszüge mit der organischen Schicht kombiniert wurden. Die vereinigten Schichten wurden mit 20 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das so erhaltene kristalline Material mit 5 ml Diäthyläther versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden 230 mg (Ausbeute 60,7 %) Äthyl-l-(2,4-difhiorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 49 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 53 (1) In 3 ml Äthanol wurden 120 mg 3-Aminopynolidindihydrochlorid suspendiert und mit 250 mg Triäthylamin versetzt, wonach 300 mg Äthyl-7-benzolsulfinyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fIuor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat zugesetzt wurden. Das resultierende Gemisch wurde 3 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt und das Reaktionsgemisch sodann mit 10 ml Diäthyläther versetzt, worauf die Kristalle durch Filtration aufgenommen und mit 12 ml Wasser gewaschen wurden. Es wurden 230 mg (Ausbeute 83,8 %) Äthyl-7-13-amino-l-pynolidinyl)-l-C2,4-difluoiphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-caiboxylat erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch mit denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 48 erhalten wurde. (2) Die unter (1) beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Äthyl-7-benzolsulfinyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat durch 270 mg Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-7-äthylsulfinyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat ersetzt wurde, wobei 230 mg (Ausbeute 83,6 %) Äthyl-7-(3-amino-l-pynolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 48 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 54 (1) In 3 ml Äthanol wurden 120 mg 3-Aminopyrrolidin-dihydrochlorid suspendiert und zwecks Bildung einer Lösung mit 250 mg Triäthylamin versetzt. Hierauf wurden zur Lösung 300 mg Äthyl-7-benzolsulfonyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat hinzugefügt und wurde das resultierende Gemisch 4 h lang bei 45 bis 50 °C umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 10 ml Diäthyläther versetzt und die Kristalle wurden durch Filtration aufgenommen und mit 12 ml Wasser gewaschen, wobei 230 mg (Ausbeute 86,6 %) Äthyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 4 erhalten wurde. (2) Die unter (1) beschriebene Arbeitsweise wurde wiederholt, mit der Ausnahme, daß das Äthyl-7-benzolsulfonyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat durch 270 mg Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-7-äthylsulfonyl-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat ersetzt wurde, um 225 mg (Ausbeute 84,9 %) Äthyl-7-(3-amino-l-pyrrolidiny 1)-1-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat zu erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 48 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 55
In 2 ml Methylenchlorid wurden 70 mg N-Acetylpiperazinmonohydrochlorid suspendiert und zwecks Bildung einer Lösung mit 80 mg Triäthylamin versetzt. Hierauf wurden 200 mg Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro4-oxo-7-(2,4,6-triisopropylbenzolsulfonyIoxy)-l,8-naphthyridin-3-carboxylat hinzugefügt und wurde das resultierende Gemisch 2 h lang bei Raumtemperatur umgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 8 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser versetzt und die organische Schicht abgetrennt, nacheinander mit 10 ml Wasser und 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen und sodann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der so erhaltene Rückstand mit 5 ml Diäthyläther versetzt, wonach die so gebildeten Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden 140 mg (Ausbeute 93,1 %) Äthyl-7-(4-acetyl-l-piperazinyl)-l-(2,4- -56-
AT 392 789 B difluorphenyl)-6-fluor-1,4-dihydro4-oxo-1,8-naphthyridin-3-carboxylat mit einem Schmelzpunkt von 217 bis 219 °C erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die im Beispiel 1 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 56
In 6 ml 6 N Salzsäure wurde 1,00 g Äthyl-7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat suspendiert und die resultierende Suspension wurde 2 h lang unter Rückfluß umgesetzt. Hierauf wurden 6 ml Wasser hinzugefügt und die Kristalle durch Filtration aufgenommen und sodann mit 2 ml Wasser gewaschen, wobei 920 mg (90,2 %) 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difhiorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 247 bis 250 °C (Zers.) erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Beispiel 12 erhalten wurde.
In derselben wie oben beschriebenen Weise wurde 7-(3-amino-l-pyrrolidinyl)-6-fluor-l-(4-fluorphenyl)-l,4-dihydro4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid erhalten.
Schmelzpunkt: 210-217 °C (Zers.) NMR (ΤΈΑ^) δ Werte: 2,20-2,85 (2H, m), 3,484,98 (5H, m), 7,07-7,78 (4H, m), 8,18 (1H, d, J=llHz), 9,18 (1H, s)
Bezugsbeisniel 57
In 1,2 ml 6 N Salzsäure wurden 200 mg Äthyl-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro-4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carboxylat suspendiert und die resultierende Suspension wurde 2 h lang unter Rückfluß umgesetzt. Hierauf wurden 2 ml Wasser zugegeben und die Kristalle durch Filtration aufgenommen und mit 1 ml Wasser gewaschen, wobei 190 mg (Ausbeute 93,2 %) l-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro4-oxo-7-(l-piperazinyl)-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 249-252 °C (Zers.) erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 249-252 °C (Zers.) umkristallisiert aus konzentrierter Salzsäure-Methanol (1:2, Volumen)) NMR (TFA-di) δ Werte: 3,33-3,92 (4H, m), 2,924,50 (4H, m), 6,90-7,90 (3H, m), 8,30 (1H, d, J=12Hz), 9,18 (1H, s)
Bezugsbeispiel 58
In 1 ml 6 N Salzsäure wurden 100 mg Äthyl-l-(2,4-difhiorphenyl)-7-[3-(N,N-dimethylaminomethylenimino)-l-pyrrolidinyl]-6-fluor-l,4-dihydro4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat suspendiert und die resultierende Suspension wurde 2 h lang unter Rückfluß umgesetzt. Hierauf wurde das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und das auf diese Weise erhaltene kristalline Material mit 1 ml Äthanol versetzt, wonach die Kristalle durch Filtration aufgenommen wurden. Es wurden 85 mg (Ausbeute 94,0 %) 7-(3-Amino-l-pynolidinyl)-l-(2,4-difluoiphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen waren identisch zu denen der Verbindung, die in Beispiel 12 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 59
In 5 ml 6 N Salzsäure wurden 500 mg Äthyl-7-(3-acetylamino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carboxylat gelöst und die resultierende Lösung wurde 4 h lang unter Rückfluß umgesetzt. Sodann wurden die auf diese Weise gebildeten Kristalle durch Filtration aufgenommen und mit 1 ml Wasser gewaschen, wobei 390 mg (Ausbeute 84,0 %) 7-(3-Amino-l-pyrrolidinyl)-l-(2,4-difluorphenyl)-6-fluor-l,4-dihydro4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 247-250 °C (Zers.) erhalten wurden. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Beispiel 12 erhalten wurde.
Bezugsbeispiel 60
In der in Bezugsbeispiel 59 beschriebenen Weise, mit der Ausnahme, daß die Reaktionszeit auf 2 h verändert wurde, wurde l-(2,4-Difluorphenyl)-6-fluor-7-(l-piperazinyl)-l,4-dihydro4-oxo-l,8-naphthyridin-3-carbonsäure-hydrochlorid in einer Ausbeute von 91,5 % erhalten. Die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung waren identisch zu denen der Verbindung, die in Bezugsbeispiel 57 erhalten wurde. -57-

Claims (6)

  1. AT 392 789 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung eines l,4-Dihydro-4-oxonaphthyridinderivats der Formel 0
    worin R* ein Wasserstoffatom oder eine Carboxyl-Schutzgruppe bedeutet, R^ ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Azidogruppe, eine gegebenenfalls substituierte Alkoxy-, Alkylthio-, Arylthio-, Alkansulfinyl-, Arensulfinyl·, Alkansulfonyl-, Arensulfonyl-, Alkansulfonyloxy-, Arensulfonyloxy-, Dialkoxyphosphinyloxy- oder Diaryloxyphosphinyloxygruppe, eine 3-Amino-l-pyrrolidinylgruppe, in welcher die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine l-Piperazinylgruppe, in welcher die Iminogruppe geschützt sein kann, darstellt, und X für ein Wasserstoffatom oder ein Fluoratom steht, oder eines Salzes hievon, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-(5-Fluomicotinoyl)-essigsäurederivat der Formel
    ,(Π)
    F worin Rla eine Carboxylschutzgruppe ist und R^ und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem Acetal eines Ν,Ν-disubstituierten Formamids der Formel -58- AT 392 789 B
    HC Ε Ν ,(ΠΙ) worin und R4, die gleich oder verschieden sein können, für Alkyl· oder Cycloalkylgruppen stehen oder unter Bildung einer Alkylengruppe, die zusammen mit der 0- -CH -gruppe einen Ring bildet, verbunden Mosern können, und und R*\ die gleich oder verschieden sein können, Alkylgruppen sind oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können, in Gegenwart oder Abwesenheit eines Säureanhydrids umsetzt und man, falls erforderlich, die Schutzgruppe entfernt oder das Produkt in ein Salz oder einen Ester überführt
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^, R4, R^ und R^ Alkylgruppen darstellen.
  3. 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R^, R4, und R^ Methylgruppen darstellen. Λ
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß R ein Halogenatom, eine gegebenfalls substituierte Arensulfonyloxygruppe, eine 3-Amino-l-pyrrolidinylgruppe, in welcher die Aminogruppe geschützt sein kann, oder eine 1-Piperazinylgruppe, in welcher die Iminogruppe geschützt sein kann, bedeutet
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Fluoratom ist
  6. 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei einer Temperatur von 0 bis 150 °C durchgeführt wird.
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