NL192986C - Werkwijze voor het bereiden van 1,4-dihydro-4-oxo-naftyridinederivaten. - Google Patents

Werkwijze voor het bereiden van 1,4-dihydro-4-oxo-naftyridinederivaten. Download PDF

Info

Publication number
NL192986C
NL192986C NL8600138A NL8600138A NL192986C NL 192986 C NL192986 C NL 192986C NL 8600138 A NL8600138 A NL 8600138A NL 8600138 A NL8600138 A NL 8600138A NL 192986 C NL192986 C NL 192986C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
group
formula
compound
compounds
added
Prior art date
Application number
NL8600138A
Other languages
English (en)
Other versions
NL8600138A (nl
NL192986B (nl
Original Assignee
Toyama Chemical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP60009191A external-priority patent/JPH0629247B2/ja
Priority claimed from JP60028397A external-priority patent/JPH0629246B2/ja
Priority claimed from JP60043644A external-priority patent/JPH0665670B2/ja
Priority claimed from JP60069061A external-priority patent/JPH0665671B2/ja
Priority claimed from JP60097065A external-priority patent/JPH0662619B2/ja
Priority claimed from JP60129323A external-priority patent/JPH0665672B2/ja
Application filed by Toyama Chemical Co Ltd filed Critical Toyama Chemical Co Ltd
Publication of NL8600138A publication Critical patent/NL8600138A/nl
Priority to NL9700011A priority Critical patent/NL193540C/nl
Publication of NL192986B publication Critical patent/NL192986B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL192986C publication Critical patent/NL192986C/nl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

F·^—1n^—- - — - — 1 192986
Werkwijze voor het bereiden van 1,4-dihydro-4-oxo-naftyridinederivaten
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor het bereiden van 1,4-dihydro-4-oxo-naftyridinederivaten met formule I of een zout ervan, waarin R, een waterstofatoom of een carboxilgroep 5 beschermende groep voorstelt, R2 een halogeenatoom, een hydroxilgroep, een azidogroep, een desgewenst met een halogeenatoom, nitrogroep, alkylgroep of alkoxigroep gesubstitueerde alkoxi-, alkylthio-, fenylthio-, naftylthio-, alkaansulfinyl-, benzeensulfinyl-, naftaleensulfinyl-, alkaansulfonyl-, benzeensulfonyl-, naftaleensulfonyl-, alkaansulfonyloxi-, benzeensulfonyloxi-, naftaleensulfonyloxi-, dialkoxifosfonyloxi-, of difenyloxifosfinyloxigroep, een 3-amino-1-pyrrolidinegroep waarin de aminogroep beschermd kan zijn, of een 10 1-piperazinylgroep waarin de iminogroep beschermd kan zijn voorstelt, en X een waterstof- of een fluoratoom voorstelt, of een zout ervan.
Dergelijke 1,4-dihydro-4-oxo-naftyridinederivaten zijn bekend. Zo is in Program and Abstracts van de 24® I.C.A.A.C., bladzijden 102 tot 104 en de ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvrage 228.479/85 beschreven dat 1 -gesubstitueerde aryl-1,4-dihydro-4-oxo-naftyridinederivaten met formule 1-1 en zouten daarvan een 15 krachtige anti-bacteriële werking tegen zowel Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën uitoefenen en dat, indien ze oraal of parenteraal worden toegediend, een hoge bloedspiegel geven en dat ze uitstekende eigenschappen bezitten, zoals een grote veiligheid enzovoorts.
Gevonden is nu een werkwijze voor het op gemakkelijke en industriële wijze bereiden van 1,4-dihydro-4-oxo-naftyridinederivaten met formule I, waarin R,, R2 en X de hiervoor gegeven betekenis hebben welke 20 derivaten een krachtige anti-bacteriële werking tegen zowel Gram-positieve als Gram-negatieve bacteriën uitoefenen.
De onderhavige uitvinding voorziet in een werkwijze als in de aanhef omschreven, met het kenmerk, dat men een 2-(5-fluornicotinoyl)azijnzuurderivaat met formule II, waarin R1a een carboxilgroep beschermende groep voorstelt en R2 en X de hiervoor gedefinieerde betekenis hebben, of een zout daarvan, laat reageren 25 met een acetaal van een Ν,Ν-digesubstitueerd formamide met formule III, waarin R3 en R4, die al of niet gelijk kunnen zijn, alkyl- of cycloalkylgroepen voorstellen, of die verbonden kunnen zijn onder vorming van een alkyleengroep die een ring met de
P
-CH ' -groep vormt, en waarin R5 en R6, die al of niet gelijk kunnen zijn, alkylgroepen voorstellen of 30 X0 tezamen met het aangrenzende stikstofatoom een pyrrolidine-, piperidine-, morfoline- of thiomorfolinering vormen, in aan- of afwezigheid van een zuuranhydride, en, Indien nodig, de beschermende groep verwijdert of het product in een zout of een ester omzet.
De uitvinding voorziet verder in een werkwijze voor het bereiden van 1,4-dihydro-4-oxo-35 naftyridinederivaten met de formule Ib waarin R1 een waterstofatoom of een carboxilgroep beschermende groep voorstelt, X een waterstof- of fluoratoom voorstelt en Y een halogeenatoom voorstelt, of een zout ervan, met het kenmerk, dat men een verbinding met formule 11-1, waarin R1a een carboxilgroep beschermende groep voorstelt, R2b een hydroxilgroep of een desgewenst met een halogeenatoom, nitrogroep, alkylgroep of alkoxigroep gesubstitueerde alkoxi-, alkaansulfonyl-, benzeensulfonyl-, naftaleensulfonyl-, 40 alkaansulfonyloxi-, benzeensulfonyloxi-, naftaleensulfonyloxi-, dialkoxifosfinyloxi- of difenyloxifosfinyloxigroep voorstelt en X de hiervoor gegeven betekenis heeft of een zout ervan, laat reageren met een Vilsmeier-reagens afgeleid van een Ν,Ν-disgesubstitueerd formamide en desgewenst de carboxilgroep beschermende groep verwijdert of het product in een zout of ester omzet.
Gewezen kan nog worden op GB-A-1.147.336 dat betrekking heeft op een werkwijze voor het bereiden 45 van een 1-aryl-chinoline-3-carbonzuurderivaat dat op de 5-, 6-, 7-, of 8-positie van de chinolinering gesubstitueerd kan zijn, door reactie van een difenylamine, waarin beide fenylkemen gesubstitueerd kunnen zijn, met een dialkylalkoximethyleencarbonaat, waarbij ringsluiting van de reactieproducten optreedt en desgewenst daarna hydrolyse of reactie van het ringgesloten product met hydrazine onder vorming van de gewenste verbinding. Hoewel eveneens ringsluiting tot stand wordt gebracht heeft deze literatuurplaats 50 betrekking op een werkwijze voor het bereiden van een chinoline-dicarbonzuurderivaat terwijl de onderhavige uitvinding betrekking heeft op de bereiding van een 1,4-dihydro-4-oxo-naftyridine-3-carbonzuurderivaat.
De omzetting van de verbinding met de formule II of 11-1 in respectievelijk de verbinding met formule I of Ib volgens de werkwijzen van de uitvinding en de bereiding van de daarbij toegepaste uitgangsproducten zijn op de formulebladen weergegeven en worden hieronder toegelicht.
55 In de formules hebben R1t R1a, R2, R2b, R3, R4, Rs, R6, R7 en Rs de hiervoor gegeven betekenis en stelt R2a een 3-amino-1-pyrrolidinylgroep voor, waarin de aminogroep beschermd kan zijn of een 1-piperazinylgroep, waarin de aminogroep beschermd kan zijn, stelt R2c aan azidogroep of een desgewenst 192986 2 met een halogeenatoom, nitrogroep, alkylgroep of alkoxigroep gesubstitueerd fenylthio-, naftyl-, thio-, alkaansulfinyl-, benzeensulfinyl-, naftaleensulfinyt-, alkaansulfonyl-, benzeensulfonyl-, naftaleensulfonyl-, alkaansulfonyloxi-, benzeensulfonyloxi-, naftaleensulfonyloxi-, dialkoxifosfenyloxi-, of difenyloxifosfinyloxi-groep voor, stelt R2d een hydroxilgroep, een azidogroep of een desgewenst met een halogeenatoom, 5 nitrogroep, alkylgroep of alkoxigroep gesubstitueerde alkoxi-, alkylthio-, fenylthio-, naftylthio-, alkaansulfinyl-, benzeensulfinyl-, naftaleensulfinyl-, alkaansulfonyl-, benzeensulfonyl-, naftaleensulfonyl-, alkaansulfonyloxi-, benzeensulfonyloxi-, naftaleensulfonyloxi-, dialkoxifosfinyloxi-, difenyloxifosfinyloxigroep voor.
In de op de formulebladen weergegeven bereidingswijzen stelt RsO- dezelfde alkoxigroep als genoemd in R2 voor, geeft R10SO3- dezelfde alkaansulfonyloxi- of benzeensulfonyloxi- of naftaleensulfonylgroep als 10 vermeld in R2 weer, is R10S- dezelfde alkylthio- of fenylthio- of naftylthiogroep als genoemd bij R2, stelt R10SO- dezelfde alkaansulfinyl- of benzeensulfinyl- of naftaleensulfinylgroep als vermeld in R2 voor, geeft R10SO2- dezelfde alkaansulfonylbenzeensulfonyl- of naftaleensulfonylgroep als vermeld bij R2 weer, is O
li 15 (R10O)2P- dezelfde dialkoxifosfinyloxi- of difenyloxifosfinyloxigroep als vermeld bij R2, kan elk van deze groepen voor R9 en R10 gesubstitueerd zijn met ten minste één nitrogroep, halogeenatoom, alkylgroep of alkoxigroep en hebben R, R1a, R2a, X, Y en Z dezelfde betekenis als hiervoor vermeld.
In deze beschrijving vallen onder de carboxilgroep beschermende groep voor R, en R1a die groepen die gewoonlijk op dit gebied worden toegepast, bijvoorbeeld de gebruikelijke, carboxilgroep beschermende, 20 groepen vermeld in de ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvrage 80.665084, zoals alkyl, benzyl, pivaloyloximethyl, trimethylsilyl enz.
Onder de halogeenatomen voor R2, Y en Z vallen bijvoorbeeld fluor, chloor, broom en jodium. In R2 vallen onder de alkoxigroep bijvoorbeeld alkoxigroepen met 1-12 koolstofatomen, zoals methoxi, ethoxi, n-propoxi, isobutoxi, pentyloxi, hexiloxi, heptyloxi, octyloxi, dodecyloxi enz., onder de alkylthiogroep 25 bijvoorbeeld alkylthiogroepen met 1-12 koolstofatomen, zoals methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropyl-thio, isobutylthio, tert.-butylthio, pentylthio, hexilthio, heptylthio, octylthio, dodecylthio enz., onder de arylthiogroep bijvoorbeeld fenylthio, naftylthio enz., onder de alkaansulfinylgroep bijvoorbeeld alkaansulfinyl-! groepen met 1-5 koolstofatomen, zoals de methaansulfinyl- of ethaansulfinylgroep enz., onder de alkaansulfonylgroep bijvoorbeeld alkaansulfonylgroepen met 1-5 koolstofatomen, zoals de methaansulfonyl-30 of ethaansulfonyl enz., onder de alkaansulfonyloxigroep bijvoorbeeld alkaansulfonyloxigroepen met 1-5 koolstofatomen, zoals de methaansulfonyloxi- of ethaansulfonyloxigroep enz., onder de dialkoxifosfinyloxi-groep bijvoorbeeld een di-C,^ alkoxifosfinyloxigroep, zoals dimethoxifosfinyloxi, diethoxifosfinyloxi, dispropoxifosfinyloxi, dibutoxifosfinyloxi enz.
De hiervoor genoemde alkoxi-, alkylthio-, fenylthio-, naftylthio-, alkaansulfinyl-, benzeensulfinyl-, 35 naftaleensulfinyl-, alkaansulfonyl-, benzeensulfonyl-, naftaleensulfonyl-, alkaansulfonyloxi-, benzeensulfonyloxi-, naftaleensulfonyloxi-, dialoxifosfinyloxi- en difenyloxifosfenyloxigroepen voor R2 kunnen door ten minste een substituant gekozen uit de groep bestaande uit halogeenatomen, zoals fluor, chloor, broom en jodium enz., nitrogroep, lage alkylgroepen, zoals methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec.-butyl, tert.-butyl enz., lage alkoxigroepen, zoals methoxi, ethoxi, n-propoxi, isopropoxi, 40 n-butoxi, isobutoxi, sec.-butoxi, tert.-butoxi enz., etc. zijn gesubstitueerd.
Onder de alkoxi-, alkaansulfonyl-, areensulfonyl, alkaansulfonyloxi-, areensulfonyloxi-, dialkoxifosfinyloxi-en diaryloxifosfinyloxigroepen voor R2b, de arylthio-, alkaansulfinyl-, areensulfinyl-, alkaansulfonyl-, areensulfonyl-, alkaansulfonyloxi-, areensulfonyloxi-, dialkoxifosfinyloxi-, en diaryloxifosfinyloxigroepen voor R2c en de alkoxi-, alkylthio- arylthio-, alkaansulfinyl-, areensulfinyl-, alkaansulfonyl-, areensulfonyl-, 45 alkaansulfonyloxi-, areensulfonyloxi-, dialkoxifosfinyloxi- en diaryloxifosfinyloxigroepen voor R2d vallen die groepen welke in verband met R2 zijn genoemd. Elk van deze groepen voor R2b, R2c en R2d kunnen door ten minste één van de substituenten die als substituant voor R2 zijn genoemd zijn gesubstitueerd.
Onder de beschermende groepen voor de amino- en iminogroepen in de 3-amino-1 -pyrrolidinylgroep waarin de aminogroep kan zijn beschermd en de 1-piperazinylgroep waarin de iminogroep kan zijn 50 beschermd voor R2 en R2a vallen die groepen die gewoonlijk op dit gebied worden toegepast, bijvoorbeeld de gebruikelijke aminogroep en iminogroep beschermende groepen genoemd in de ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvrage 80.665/84, zoals formyl, acetyl, ethoxicarbonyl, benzyloxicarbonyl, N,N-dimethylaminoethyleen, enz.
Onder de desgewenst gesubstitueerde alkaansulfonyloxi-, areensulfonyloxi-, dialkoxifosfinyloxi- en 55 diaryloxifosfinyloxigroepen voor Z vallen die groepen welke in verband met R2 zijn genoemd, terwijl onder de desgewenst gesubstitueerde acyloxigroep voor Z bijvoorbeeld de acetyloxigroep en benzyloxigroep enz. vallen.
3 192986
De acetalen van de Ν,Ν-di-gesubstitueerde formamiden met formule III omvatten acetaten van de gebruikelijke bekende Ν,Ν-di-gesubstitueerde formamiden, bijvoorbeeld N.N-di-C^g-alkylformamido-di-0,.5 alkylacetalen, zoals Ν,Ν-dimethylformamido-dimethylacetaal, N,N-dimethylformamidodiethylacetaat, Ν,Ν-dimethylformamido-dipropylacetaal, Ν,Ν-dimethylformamido-dibutylacetaal, N,N-5 dimethylformamidodineopenetylacetaal, Ν,Ν-diethylformamido-dimethylacetaal, N,N-dipropylformamido-dimethylacetaal, Ν,Ν-dibutylformamidodimethylacetaal enz.; N,N-di-C1_5alkylformamido-di-C3.6 cycloalkyl-acetalen, zoals N,N-di-methylformamidodicylclohexylacetaal en; N.N-di-C^jalkylformamido- (uit 5- of 6-leden bestaande) cyclische acetalen, zoals 2-dimethylamino-1,3-dioxolaan, 2-dimethylaminotetramethyl-1,3-dioxolaan, 2-dimethylamino-1,3-dioxaan enz. en N-formyl-stikstof bevattende verzadigde heterocyclische 10 di-C^alkylacetalen, die behalve het stikstofatoom een zuurstofatoom kunnen bevatten, zoals N-dimethoximethylpyrrolidine, N-dimethoxi-methylmorfoline, N-dimethoximethylpiperidine enz., etc.
Het Vilsmeierreagens afgeleid van N,N-di-gesubstitueerd formamide omvat die welke gewoonlijk bekend staan als een Vilsmeierreagens afgeleid van Ν,Ν-di-gesubstitueerde formamiden en hieronder vallen bijvoorbeeld specifieke Vilsmeierreagentia verkregen door reactie van Ν,Ν-di-gesubstitueerde formamiden 15 met formule VIII, waarin R7 en R8, die al of niet gelijk kunnen zijn, een alkyl- of fenylgroep voorstellen, of die tezamen met het aangrenzend stikstofatoom een pyrrolidine-, of piperidine-, morfoline- of thiomorfolinering vormen, met een anorganisch of organisch halogenide, die gewoonlijk bekend zijn bij de Vilsmeier-reactie.
Onder de Ν,Ν-di-gesubstitueerde formamiden met formule VIII vallen bijvoorbeeld N.N-di-C,^ alkyl-formamiden, zoals N,N-dimethylformamide, Ν,Ν-diethylformamide, N.N-dibutylformamide enz.; N-C.,_5alkyl-N-20 arylformamiden, zoals N-methylformanilide en.; Ν,Ν-diarylformamiden, zoals N.N-difenylformamide enz. N-formyl-stikstof bevattende, verzadigde heterocyclische groepen, die behalve het stikstofatoom een zuurstof- of zwavelatoom kunnen bevatten, zoals N-formylpyrrolidine, N-formylpiperidine, N-formylmorfoline, N-formylthiomorfoline enz., etc.
Onder de anorganische en organische halogeniden vallen die verbindingen welke gewoonlijk bekend zijn 25 voor de bereiding van Vilsmeierreagentia en het organische halogenide omvat bijvoorbeeld fosforhalogeni-den, zoals fosforoxichloride, fosforoxibromide, fosfortrichloride, fosfortribromide, fosforpentachloride enz., zwavelhalogeniden, zoals thionylchloride, thionylbromide, sulfurylchloride en overeenkomstige verbindingen, enz. De organische halogeniden omvatten bijvoorbeeld carbonylhalogeniden, zoals fosgeen, disfosgeen, ethylchloorcarbonaat en overeenkomstige verbindingen, oxalylhalogeniden, zoals oxalylchloride en 30 overeenkomstige verbindingen, organische forsforhalogeniden, zoals dibroomtrifenylforsforon en overeenkomstige verbindingen, enz.
In elk van de hiervoor genoemde verbindingen vallen onder zouten zouten aan de basische groepen, zoals aan de aminiogroep en overeenkomstige groepen en aan de zuurgroepen, zoals de carboxilgroep, hydroxilgroep en overeenkomstige groepen. Onder zouten aan de basische groep vallen bijvoorbeeld zouten 35 met minerale zuren, zoals waterstofchloride, waterstofbromide, zwavelzuur en overeenkomstige zuren, zouten met organische carbonzuren, zoals oxaalzuur, citroenzuur, trifluorazijnzuur en overeenkomstige zuren, zouten met sulfonzuren, zoals methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, naftaleensulfonzuur en overeenkomstige zuren enz. De zouten aan de zure groep omvatten bijvoorbeeld zouten met alkalimetalen, zoals natrium, kalium en overeenkomstige metalen, zouten met aardalkalimetalen, zoals magnesium, 40 calcium en overeenkomstige metalen, ammoniumzouten en zouten met stikstof bevattende organische basen, zoals procaine, dibenzylamine, N-benzyl-B-fenetylamine, 1-efenamine, N,N-dibenzylethyleendiamine, triethylamine, pyridine, Ν,Ν-dimethylaniline, N-methylpiperidine, N-methylmorfoline, diethylamine, dicyclo-hexylamine enz.
(1) De verbindingen met formule Va of een zout daarvan kunnen worden bereid door reactie met een 45 verbinding met formule VI of een zout daarvan, bereid volgens de methode beschreven in het Britse octrooischrift 1.409.987, met een verbinding met formule VII of een zout daarvan, bereid op basis van de methode beschreven in Buil. Soc. Chim. Fr., blz. 1165-1169 (1975), J. Chem. Soc. (C). blz. 2206-2207 (1967) en Program and Abstracts van de 105e vergadering van de Japanse Pharmaceutical Society, blz.
523 (1985).
50 Het oplosmiddel dat bij deze reactie kan worden gebruikt kan elk oplosmiddel zijn dat bij de reactie inert is en hieronder vallen bijvoorbeeld water; alcoholen, zoals methanol, ethanol, isopropylalchohol, butylalco-hol, ethyleenglycol, methyl Cellosolve enz.; aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen enz., gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, dichlorethaan enz., ethers, zoals tetrahydrofuran, dixan, anisool, diethyleenglycol, dimethylether, dimethyl Cellosolve enz. nitrilen, zoals 55 acetonitril enz., ketonen, zoals aceton, methylethylketon enz., esters, zoals methylacetaat, ethylacetaat enz.; amiden, zoals N,N-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylacetamide enz. sulfoxiden, zoals dimethylsulfoxide enz., etc. Deze oplosmiddelen kunnen in de vorm van een mengsel van twee of meer worden toegepast.
192986 4
Onder de condensatiemiddelen vallen bijvoorbeeld natriumhydroxide, kaliumhydroxide, kalium-tert.-butoxide, natrium-hydride, natriummethoxide, natriumethoxide, kaliummethoxide, kaliumethoxide, enz.
Bij deze reactie is de toegepaste hoeveelheid verbinding met formule VII of een zout daarvan niet kritisch, hoewel ze ten minste equimolair is ten opzichte van de verbinding met formule VI, bij voorkeur 5 1,0-3,0 mol per mol daarvan. Gewoonlijk wordt deze reactie uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 150°C, bij voorkeur tussen 15 en 100°C, gedurende 5 min. tot 30 uren.
(2) Alkylering
De verbindingen met formule Vc, of een zout daarvan, de verbindingen met formule llc of een zout daarvan, 10 kunnen worden bereid door reactie van respectievelijk een verbinding met formule Va, of een zout daarvan, een verbinding met formule Ha, of een zout daarvan, met een alkyleringsmiddel, in aanwezigheid of afwezigheid van een zuurbindend middel.
Het oplosmiddel dat bij de reactie wordt toegepast kan elk oplosmiddel zijn dat bij de reactie inert is en hieronder vallen bijvoorbeeld water, alkanolen, zoals methanol, ethanol, isopropylalcohol, en overeenkom-15 stige verbindingen, ethers, zoals diethylether, tetrahydrofuran, dioxan en overeenkomstige verbindingen, ketonen, zoals aceton, methylethylketon en overeenkomstige verbindingen, esters, zoals methylacetaat, ethylacetaat en overeenkomstige verbindingen, aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen en overeenkomstige verbindingen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform en overeenkomstige verbindingen, amiden, zoals N,N-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide en 20 overeenkomstige verbindingen, sulfoxiden, zoals dimethylsulfoxide en overeenkomstige verbindingen, enz. Deze oplosmiddelen kunnen eveneens als mengsel van twee of meer oplosmiddelen worden toegepast. Onder het alkyleringsmiddel vallen bijvoorbeeld diazoalkanen, zoals diazomethaan, diazoethaan en overeenkomstige verbindingen, dialkylsulfaten, zoals dimethylsulfaat, diethylsulfaat en overeenkomstige verbindingen, alkylhalogeniden, zoals methyljodide, methylbromide, ethylbromide en overeenkomstige 25 verbindingen enz.
Indien een dialkylsulfaat of een alkylhalogenide als alkyleringsmiddel wordt gebruikt, kan het zuur-bindende middel worden toegepast. Onder zuurbindende middelen vallen bijvoorbeeld anorganische basen, zoals een alkalimetaalhydroxide, een alkalimetaalcarbonaat en overeenkomstige verbindingen en aminen, zoals trimethylamine, en overeenkomstige verbindingen, amiden, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-30 dimethylacetaatamide en overeenkomstige verbindingen, enz. Deze oplosmiddelen kunnen eveneens in de vorm van een mengsel van twee of meer worden toegepast. Het halogeneringsmiddel omvat bijvoorbeeld fosforoxichloride, fosforbromide, fosforpentachloride, fosforpentabromide, fosfortrichloride, thionylchloride, fosgeen en overeenkomstige verbindingen, en deze middelen kunnen in de vorm van een mengsel van twee of meer en eveneens als oplosmiddel worden gebruikt. De hoeveelheid van het te gebruiken 35 halogeneringsmiddel-is ten minste equimolair aan de hoeveelheid verbinding met formule Va, of een zout daarvan. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 150eC, bij voorkeur tussen 50 en 110°C, gedurende 30 min. tot 30 uren.
(ii) Verbindingen met formule Ib, of een zout daarvan, kunnen worden verkregen door reactie van een verbinding met formule Ha, of een zout daarvan, of een verbinding met formule llc, lid, llh of lli {namelijk de 40 verbindingen met formule 11-1 of de zouten daarvan) met een Vismeier-reagens afgeleid van een N,N-di-gesubstitueerd formamide. Het oplosmiddel dat bij de reactie kan worden gebruikt kan elk oplosmiddel zijn dat bij de reactie inert is en hieronder vallen bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, dichloorbenzeen en overeenkomstige verbindingen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, dichloorethaan en overeenkomstige verbindingen, formamiden, zoals 45 Ν,Ν-dimethylformamide en overeenkomstige verbindingen enz. Deze oplosmiddelen kunnen als een mengsel van twee of meer worden toegepast.
Bevindt het Vilsmeier reagens zich in opgeloste toestand, dan kan het als oplosmiddel worden toegepast. Bij de reactie is de hoeveelheid toegepast Vilsmeier reagens ten minste equimolair, bij voorkeur 2,0-5,0 mol per mol, ten opzichte van de verbinding met formule 11-1. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een 50 temperatuur tussen 0 en 150°C, bij voorkeur tussen 0 en 90°C, gedurende 5 min. tot 30 uren.
Het Vilsmeier-reagens afgeleid van N,N-di-gesubstitueerde formamiden kan worden verkregen door reactie van een N,N-di-gesubstitueerd formamide met het anorganische of organische, hiervoor beschreven, halogenide, in equimolaire hoeveelheden, en de bereiding van dit Vilsmeier-reagens wordt gewoonlijk gedurende 5 min. tot 1 uur uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 25°C. Het Vilsmeier-reagens kan 55 eveneens in situ worden bereid.
De reactieomstandigheden zijn niet beperkt tot die welke hiervoor zijn vermeld en kunnen, afhankelijk van de toegepaste reagentia, worden gevarieerd.
5 192986 (4) Sulfonylering
De verbinding met formule Vd, of een zout daarvan, en de verbinding met formule lid, of een zout daarvan, kan worden verkregen door respectievelijk een verbinding met formule Va, of een zout daarvan, en een verbinding met formule Ha, of een zout daarvan, in de aan- of afwezigheid van een zuurbindend middel te 5 laten reageren met een sulfonyleringsmiddel. Het bij de reactie toegepaste oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn dat bij de reactie inert is en hieronder vallen bijvoorbeeld water, aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen en overeenkomstige verbindingen, ethers, zoals dioxan, tetrahydrofuran, anisool, de dimethylether van diethyleenglycol en overeenkomstige verbindingen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, dichloorethaan en overeenkomstige verbindingen, ketonen, zoals 10 aceton, methylethylketon en overeenkomstige verbindingen, nitriien, zoals acetonitril en overeenkomstige verbindingen, amiden, zoals N,N-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide en overeenkomstige verbindingen, sulfoxiden, zoals dimethylsulfoxiden en overeenkomstige verbindingen, hexamethylfosfora-mide, puridine enz. Deze oplosmiddelen kunnen in de vorm van een mengsel van twee of meer worden toegepast. Onder het sulfonyleringsmiddel vallen bijvoorbeeld alkaansulfonyl- en areensulfonyl-halogeniden, 15 zoals methaansulfonylchioride, trifluormethaansulfonylchloride, ethaansulfonylchloride, 1 -methylethaan-sulfonylchloride, 1,1 -dimethylethaansulfonylchloride, benzeensulfonylchloride, tolueensulfonylchloride, nitrobenzeensulfonylchloride, chloorbenzeensulfonylchloride, 2,5-dichloorbenzeensulfonylchloride, 2,3,4-trichloorbenzeensulfonylchloride, 2,4,5-trichloorbenzeensulfonylchloride, 2,4,6- trimethylbenzeensulfonylchloride, 2,4,6-triisopropylbenzeensulfonylchloride, nafthaneen-sulfonylchloride enz., 20 alkaansulfonzuur- en areensulfonzuuranhydriden, zoals methaansulfonzuuranhydride, tolueensulfonzuuran-hydride enz. etc. Het zuurbindend middel omvat bijvoorbeeld als organische en organische basen, zoals triethylamine, di-isopropylethylamine, 1,8-diazabicyclo{5,4,0}undec-7-een(DBU), pyridine, kalium tert.-butoxide, natriumhydride, alkalihydroxiden, alkalicarbonaten enz.
De toegepaste hoeveelheid van het sulfonyleringsmiddel en de hoeveelheid van het desgewenst 25 gebruikte zuurbindende middel zijn ten minste equimolair aan, bij voorkeur 1,0-2,0 mol per mol, de verbinding met formule Va of een zout daarvan, en de verbinding met formule Ha of een zout daarvan. De reactie wordt gewoonlijk bij een temperatuur tussen -10 en 150°C uitgevoerd, bij voorkeur bij een temperatuur tussen 0 en 80°C, gedurende 5 min. tot 30 uren.
30 (5) Thiolering
Ter bereiding van de verbindingen met formule He uit een verbinding met formule llb, of een zout daarvan, of een verbinding met formule lid en ter bereiding van de verbinding met formule Ve, of een zout daarvan, uit een verbinding met formule Vb of Vd, of een zout daarvan, kan men een verbinding met formule llb, lid, Vb of Vd, of een zout daarvan, laten reageren met een thiol, of een zout daarvan, zoals methaanthiol, 35 ethaanthiol, n-propaanthiol, 1-methylethaanthiol, isobutaanthiol, 1,1-dimethyletheenthiol, pentaanthiol, hexaanthiol, heptaanthiol, octaanthiol, dodecaanthiol, thiofenol, naftaleenthiol, in de aan- of afwezigheid van een zuurbindend middel. Onder de zouten van het thiol vallen bijvoorbeeld zouten aan de zure groepen, zoals beschreven bij de verbindingen met formule I en de overeenkomstige verbindingen. Het oplosmiddel dat bij de reactie kan worden gebruikt kan elk oplosmiddel zijn dat bij de reactie inert is en hieronder vallen 40 bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen enz. ethers, zoals dioxan, tetrahydrofuran, anisool, diethyleenglycol, diethylether enz., gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, dichloroethaan enz., amiden, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N-dimethyl-aceetamide enz., sulfoxiden, zoals dimethylsulfoxide enz. etc. Deze oplosmiddelen kunnen een mengsel van twee of meer oplosmiddelen zijn. Onder het zuurbindende middel vallen bijvoorbeeld anorganische basen, 45 zoals alkalimeaanhydroxiden, natriumhydride, alkalimetaalcarbonaten en overeenkomstige verbindingen en organische basen, zoals trimethylamine, triethylamine, di-isopropylethylamine, DBU, kalium tert.-butoxide, tributylamine, pyridine, N-methylpiperidine, N-methylmorfoline, lutidine, collidine enz. De hoeveelheid van het gebruikte thiol, of een zout daarvan, en de hoeveelheid van het desgewenst toegepaste zuurbindende middel zijn ten minste equimolair aan, bij voorkeur 1,0 tot 2,0 mol per mol, de verbinding met formule llb of 50 lid of de verbinding met de algemene formule Vb of Vd, of zouten daarvan. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 150°C, bij voorkeur tussen 0 en 70°C, gedurende 5 min. tot 30 uren.
(6) Fosforylering 55 De verbinding met de formules Hi en Vi, of de zouten daarvan, kunnen worden verkregen door respectievelijk de verbindingen met formules Ha en Va, of zouten daarvan, in de aan- of afwezigheid van een zuurbindend middel te laten reageren met een fosforyleringsmiddel.
192986 6
Het oplosmiddel dat bij de reactie kan worden gebruikt kan elk oplosmiddel zijn dat bij de reactie inert is en hieronder vallen specifiek dezelfde oplosmiddelen als die welke bij de hiervoor genoemde sulfonylering worden toegepast. Onder het fosforyleringsmiddel vallen bijvoorbeeld dialkylfosforyl-halogeniden, zoals dimethylfosforylchloride, diethylfosforylchloride, dipropylfosforylchloride, dibutylfosforylchloride enz., 5 diarylfosforylhalogeniden, zoals difenylfosforchloride enz. etc.
Onder het zuurbindende middel dat bij de reactie kan worden toegepast vallen specifiek dezelfde zuurbindende middelen als die welke bij de hiervoor genoemde sulfonylering worden toegepast. De gebruikte hoeveelheid fosforyleringsmiddel en de hoeveelheid van het desgewenst toegepaste zuurbindende middel zijn ten minste equimolair aan, bij voorkeur 1,0-1,5 mol per mol, verbinding met formule Ha of Va, of 10 een zout daarvan. De reactie wordt gewoonlijk bij een temperatuur tussen 0 en 150°C, bij voorkeur tussen 0 en 50°C, gedurende 5 min. tot 30 uren uitgevoerd.
(7) Azidering
De verbindingen met formule lij of de verbinding met de formule Vj, of de zouten daarvan, kunnen worden 15 verkregen door respectievelijk de verbindingen met formules lla, of een zout daarvan, en de verbindingen met formule Va, of de zouten daarvan, in de aan- of afwezigheid van een zuurbindend middel, te laten reageren met een azideringsmiddel. Het oplosmiddel dat bij de reactie kan worden gebruikt kan elk oplosmiddel zijn dat bij de reactie inert is en hieronder vallen specifiek dezelfde oplosmiddelen als die welke bij de hiervoorgenoemde sulfonylering worden toegepast.
20 Onder het azideringsmiddel vallen bijvoorbeeld dialkylfosforylaziden, zoals diethylfosforylazide en overeenkomstige verbindingen, diarylfosforylaziden, zoals difenylfosforylazide en overeenkomstige verbindingen, enz. Onder het zuurbindende middel dat bij de reactie kan worden gebruikt vallen specifiek dezelfde zuurbindende middelen als die bij de hiervoor genoemde sulfonylering worden toegepast.
De gebruikte hoeveelheid van het azideringsmiddel en de hoeveelheid van het desgewenst toegepaste 25 zuurbindende middel zijn ten minste equimolair aan, bij voorkeur 1,0-3,0 mol per mol, de verbinding met formule lla of Va, of een zout daarvan. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 150°C, bij voorkeur tussen 15 en 100°C, gedurende 5 min. tot 30 uren.
(8) Oxidatie 30 De verbindingen met formules lig en llh kunnen worden bereid door reactie van een verbinding met formule He met een oxidatiemiddel onder de respectieve omstandigheden; en de verbindingen met formules Vg en Vh, of de zouten daarvan, kunnen worden bereid door de reactie van een verbinding met formule Ve met een oxidatiemiddel onder de respectieve omstandigheden.
Het oplosmiddel dat bij de hiervoor beschreven reactie kan worden toegepast kan elk oplosmiddel, zijn 35 dat inert is bij de reactie en hieronder vallen bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen en overeenkomstige verbindingen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchlo-ride, chloroform, dichloorethaan en overeenkomstige verbindingen, ethers, zoals diethyleenether, tetrahydro-furan, dioxan en overeenkomstige verbindingen, vetzuren, zoals mierezuur, azijnzuur en overeenkomstige verbindingen, water enz. Deze oplosmiddelen kunnen een mengsel van twee of meer oplosmiddelen zijn.
40 Het oxidatiemiddel omvat bijvoorbeeld organische perzuren, zoals permierezuur, perazijnzuur, perbenzoë-zuur, m-chloorperbenzoëzuur en overeenkomstige verbindingen, waterstofperoxide, perjootzuur, natriummeta-perjodaat, kaliummeta-perjodaat, kaliumpermagnaat, ozon, enz.
Het oxidatiemiddel dat vooral aanbeveling verdient ter verkrijging van een verbinding met formule lig of de verbindingen met formule Vg, of de zouten daarvan, (sulfoxiden), omvat organische perzuren, 45 natriummeta-perjodaat, kaliummeta-perjodaat en overeenkomstige verbindingen en de hoeveelheid van het toegepaste oxidatiemiddel is 1,0-1,2 mol per mol van de verbinding met formule He of de verbinding met formule Ve, of een zout daarvan.
Het oxidatiemiddel dat vooral aanbeveling verdient ter verkrijging van een verbinding met formule llh of de verbinding met formule Vh, of de zouten daarvan (sulfon), omvat organische perzuren, waterstofperoxide 50 en overeenkomstige verbindingen en de hoeveelheid van het toegepaste oxidatiemiddel is 2,0 tot 2,5 mol per mol van de verbinding met formule lie of de verbinding met formule Ve, of een zout daarvan. De verbindingen met formule Hg of de verbindingen met formule Vg, of een zout daarvan, kunnen indien nodig verder worden geoxideerd tot sulfonen. Deze reacties worden gewoonlijk bij een temperatuur tussen 0 en 100°C, bij voorkeur tussen 0 en 30°C, gedurende 5 min. tot 30 uren uitgevoerd.
{9) De verbindingen met formule Vf, of een zout daarvan, kunnen worden verkregen door reactie van een verbinding met formule Vb of Vd, of een zout daarvan, met een amine met formule IV of een zout daarvan, 55 7 192986 in de aan- of afwezigheid van een zuurbindend middel en eveneens kan de verbinding met formule Hf, of een zout daarvan, worden verkregen door reactie van een verbinding met formule lib of lid met een amine met formule IV, of een zout daarvan, in de aan- of afwezigheid van een zuurbindend middel.
Het oplosmiddel dat bij de reactie kan worden gebruikt kan elk oplosmiddel zijn dat bij de reactie inert is 5 en hieronder vallen bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen, enz., alcoholen, zoals methanol, ethanol, n-propylalcohol, isopropylalcohol, n-butylalcohol, isobutylalcohol, tert.-butylalcohol enz., ethers zoals dioxan, tetrahydrofuran, anisool, diethyleenglycol, diethylether enz., ketonen, zoals aceton, methylethylketon enz., nitroalkanen, zoals nitromethaan, nitroethaan enz., esters, zoals methylacetaat, ethylacetaat enz.; nitrilen, zoals acetonitril enz. gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals 10 methyleenchloride, chloroform, dichloroethaan enz.; amiden, zoals Ν,Ν-dimethylformamide, N,N- dimethylaceetamide enz., sulfoxiden, zoals dimethylsulfoxide enz., etc. Deze oplosmiddelen kunnen tevens als mengsel van twee of meer oplosmiddelen worden toegepast. Het zuurbindende middel omvat specifiek dezelfde zuurbindende middelen als die welke bij de hiervoor genoemde sulfonylering worden toegepast.
De hoeveelheid amine met formule IV, of een zout daarvan, ligt bij voorkeur tussen 2,0 en 5,0 mol per 15 mol verbinding met formule Vb, of een zout daarvan, de verbinding met formule Vd, of een zout daarvan, de verbinding met formule llb of de verbinding met formule lid, indien geen zuurbindend middel wordt toegepast en kan worden verlaagd door op een geschikte wijze gebruik te maken van een zuurbindend middel.
De hiervoor beschreven reacties worden gewoonlijk bij een temperatuur tussen 0 en 150°C, bij voorkeur 20 tussen 0 en 100°C, gedurende 5 min. tot 30 uren uitgevoerd.
(10) De verbindingen met formules (Ha), (lib), (lie), (lid), (lie), (llf), (lig), (llh), (Mi), en (lij), of de zouten daarvan (namelijk de verbindingen met formule II, of de zouten daarvan) kunnen worden verkregen uit de verbindingen met formules (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg), (Vh), (Vi) en (Vj), of de zouten daarvan 25 (namelijk de verbindingen met formule V-1, of de zouten daarvan) op de onder B van de formulebladen weergegeven wijze.
In de hiervoor gegeven formules bezitten R1a, R2 en X dezelfde betekenissen als hiervoor gedefinieerd en stelt R1b een carboxilgroep beschermende groep, waaronder dezelfde voorbeelden als die van R1a, voor en kunnen al of niet gelijk zijn aan R1a.
30 Onder de reactieve derivaten van de carboxilgroep van de verbinding met formule V-1 vallen bijvoorbeeld zuurhalogeniden, zoals het zuurchloride, zuurbromide en overeenkomstige verbindingen, zuuranhydriden, gemengde zuuranhydriden met monoethylcarbonaat en overeenkomstige verbindingen, actieve esters zoals de dinitrofenylester, cyaanmethylester, succinimido-ester en overeenkomstige esters en actieve zuuramiden met imidazool en overeenkomstige verbindingen, enz.
35 Onder de zouten van de verbindingen met formules IX-1 en IX-2 vallen bijvoorbeeld zouten met alkalimetalen, zoals lithium, kalium, natrium enz., zouten met aardalkalimetalen, zoals magnesium enz. en zouten met magnesiumethoxide, enz.
Eveneens vallen onder de zouten van de verbindingen met formule X dezelfde zouten als die welke als zouten van de verbindingen met formule I werden genoemd en overeenkomstige verbindingen.
40 De verbindingen met formules II of X, of een zout daarvan, kunnen worden verkregen door reactie van een reactief derivaat van de carboxilgroep van een verbinding met formule V-1 met respectievelijk een verbinding met formule IX-2, of een zout daarvan, of een verbinding met formule IX-1, of een zout daarvan, in een geschikt oplosmiddel. Het gebruikte oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn dat bij de reactie inert is en hieronder vallen bijvoorbeeld alcoholen, zoals methanol, ethanol, isopropylalcohol enz., aromatische 45 koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen enz., gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, dichloroethaan, enz., ethers, zoals diethylether, tetrahydrofuran, dioxan enz. nitrilen, zoals acetonitril enz., amiden zoals N.N-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide enz. etc. De toegepaste hoeveelheid verbinding met formule XI-1 of IX-2, of een zout daarvan, is weer ten minste equimolair aan, bij voorkeur 1,0-2,5 mol per mol, het reactieve derivaat van de carboxilgroep van de verbinding met formule 50 V-1. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen -50 en 100°C, bij voorkeur tussen -20 en 70°C, gedurende 5 min. tot 30 uren.
Teneinde de verbinding met formule X, of een zout daarvan, om te zetten in een verbinding met formule II, of een zout daarvan, kan men van de verbinding met formule X, of een zout daarvan, de carboxilgroep beschermende groep van R, verwijderen en decarboxileren, onder toepassing van trifluorazijnzuur in anisool 55 of p-tolueensulfonzuur in een waterig oplosmiddel.
192986 8 (11) Ringsluiting
Ter verkrijging van de verbinding met formules (la), (Ib), (Ic), (ld), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (li) en (Ij), of een zout daarvan (namelijk de verbindingen met formule I-4, of een zout daarvan) uit de verbindingen met respectievelijk de formules (lla), (lib), (lie), (lid), (lie), (llf), (lig), (llh), (lli) en (lij), of zouten daarvan (namelijk de 5 verbindingen met formule II, of zouten daarvan), kan men de verbindingen met formule II, of zouten daarvan, laten reageren met acetaten van N,N-di-gesubstitueerd formamiden met formule III, in de aan- of afwezigheid van een oplosmiddel.
Het bij de reactie toegepaste oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn dat bij de reactie inert is en hieronder vallen bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen en overeenkomstige 10 verbindingen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, dichloorethaan en overeenkomstige verbindingen, ethers, zoals dioxan, tetrahydrofuran, de dimethylether van diethyleenglycool en overeenkomstige verbindingen, esters, zoals methylacetaat, ethylacetaat en overeenkomstige verbindingen, ketonen, zoals aceton, methylethylketon en overeenkomstige verbindingen, nitrilen, zoals acetonitril en overeenkomstige verbindingen, alcoholen, zoals methanol, ethanol en overeenkomstige verbindingen, 15 amiden, zoals N,N-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide en overeenkomstige verbindingen, sulfoxiden, zoals dimethylsulfoxide en overeenkomstige verbindingen, pyridine enz. en deze oplosmiddelen kunnen als mengsel van twee of meer verbindingen worden gebruikt.
De hoeveelheid acetaat van het N.N-di-gesubstitueerd formamide met formule III dat wordt toegepast is ten minste equimolair aan de hoeveelheid verbinding met formule II, of een zout daarvan, en kan in een 20 overmaat worden aangewend teneinde als oplosmiddel te fungeren. Men kan eveneens de reactie gemakkelijk laten verlopen door een zuuranhydride, zoals azijnzuuranhydride, of een overeenkomstige verbinding, toe te voegen. In dat geval is de toegevoegde hoeveelheid zuuranhydride bij voorkeur ten minste equimolair aan. in het bijzonder 1,0-5,0 mol per mol, verbinding met formule II, of een zout daarvan. De reactie is bij een temperatuur tussen 0 en 150°C gewoonlijk in 5 min. tot 30 uren voltooid. Eveneens kan 25 het acetaat van het N,N-di-gesubstitueerde formamide met formule III in het reactiesysteem worden bereid.
In dat geval wordt het tussenproduct met formule XI, of een zout daarvan, tijdens de reactie gevormd, waarin R1a, R2, Rs, Re en X dezelfde betekenissen hebben als hiervoor. Dit tussenproduct kan op een gebruikelijke wijze worden afgescheiden, doch kan, zonder het af te scheiden, in de verbinding met formule I, of een zout daarvan, worden omgezet. Wordt het tussenproduct met formule XI, of een zout daarvan, 30 afgescheiden, dan kan men dit in de aan- of afwezigheid van een zuur, ringsluiten tot een verbinding met formule of een zout daarvan. Het bij deze ringsafsluiting toegepaste oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn dat bij de reactie inert is en hieronder vallen dezelfde oplosmiddelen als die welke bij de hiervoor beschreven reactie werden toegepast; vetzuren, zoals mierezuur, azijnzuur en overeenkomstige verbindingen, water enz. Deze kunnen als een mengsel van twee of meer worden aangewend. Onder de desgewenst toege-35 paste zuren vallen bijvoorbeeld minerale zuren, zoals waterstofchloride, waterstof bromide, zwavelzuur enz., organische carbonzuren, zoals oxaalzuur, trifluorazijnzuur enz., sulfonzuren, zoals methaansulfonzuur, p-tolueensulfonzuur, naftaleensulfonzuur en overeenkomstige verbindingen enz. en deze worden gewoonlijk in een hoeveelheid die ten minste equimolair is aan de verbinding met formule XI toegepast. Deze reactie wordt gewoonlijk gedurende 5 min. tot 30 uren uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 150°C.
40 Bovendien kunnen de verbindingen met formule I, of een zout daarvan, worden verkregen door reactie van een trialkylorthoformiaat in plaats van het acetaal van het N,N,-di-gesubstitueerde formamide, in de aan- of afwezigheid van azijnzuuranhydride. De reactie wordt uitgevoerd in de aan- of afwezigheid van het oplosmiddel en dit oplosmiddel kan elk oplosmiddel zijn dat bij de reactie inert is en hieronder vallen bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen, zoals benzeen, tolueen, xyleen en overeenkomstige verbindin-45 gen, ethers, zoals dioxan, tetrahydrofuran, de dimethylether van diethyleenglycol, dimethyl-Cellosolve en overeenkomstige verbindingen, gehalogeneerde koolwaterstoffen, zoals methyleenchloride, chloroform, dichloorethaan en overeenkomstige verbindingen, alcoholen, zoals methanol, ethanol en overeenkomstige verbindingen, esters, zoals methylacetaat, ethylacetaat en overeenkomstige verbindingen, amiden, zoals N,N-dimethylformamide, Ν,Ν-dimethylaceetamide en overeenkomstige verbindingen, sulfoxiden, zoals 50 dimethylsulfoxide en overeenkomstige verbindingen, enz. Ze kunnen als een mengsel van twee of meer worden aangewend. Onder een trialkylorthoformiaat vallen trimethylorthoformiaat, triethylorthoformiaat en overeenkomstige verbindingen en deze kunnen eveneens als oplosmiddel worden toegepast. De toegepaste hoeveelheid orthoformiaat is bij voorkeur ten minste equimolair aan de verbinding met formule II, of een zout daarvan. De reactie wordt gewoonlijk uitgevoerd bij een temperatuur tussen 0 en 150°C, bij voorkeur 55 bij een temperatuur tussen 15 en 110°C, gedurende 5 min. tot 30 uren.
Van de bij elk van de hiervoor genoemde stappen verkregen verbinding kan desgewenst op een bekende 9 192986 wijze de beschermende groep worden verwijderd, ter verkrijging van het overeenkomstige vrije carbonzuur. Verder kan het vrije carbonzuur desgewenst worden omgezet in een zout of een ester, op een wijze die op zichzelf bekend is voor het bereiden van het overeenkomstige zout of de ester.
De bij de hiervoor genoemde reacties verkregen verbindingen kunnen op een gebruikelijke wijze worden 5 geïsoleerd of afgescheiden of kunnen, zonder isoleren of afscheiden, bij de hierna volgende reacties worden toegepast.
De werkwijze volgens deze uitvinding is zeer geschikt voor industriële toepassing omdat de verbinding met formule 1-1, of een zout daarvan, zonder gebruik te maken van een 2,6-dichloor-5-fluorpyridinederivaat, een tussenproduct bij de werkwijzen beschreven is het hiervoor genoemde Program and Abstract van de 10 24e I.C.A.A.C. en de ter inzage gelegde Japanse octrooiaanvrage 228.479/85 (welk derivaat medische ongemakken, zoals uitslag enz., veroorzaakt) kan worden verkregen.
De antibacteriële werking van bepaalde verbindingen verkregen volgens de werkwijze van deze uitvinding worden hierna vermeld.
15 Onderzoeksmethode
Volgens de standaardmethode van de Japanse Society of Chemotherapy {CHEMOTHERAPY, 29 (1), 76-79 (1981) }, werd een bacteriële oplossing verkregen door 20 uren bij 37°C te kweken in een Heart Infusion cultuurvloeistof (van Eiken Kagaku), geënt op een Heart Infusion agar die een geneesmiddel bevatte en werd 20 uren gekweekt bij 37°C, waarna de groei van de bacterie werd onderzocht, ter bepaling 20 van de minimale concentratie waarbij de groei van de bacteriën werd geremd als MIC (g/ml). De hoeveelheid geënte bacteriën bedroeg 104 cellen/plaat (106 cellen/ml). De MIC-waarden van de volgende onderzochte verbindingen zijn vermeld in tabel 1.
TABEL 1 25
YïVooH
n/N N
30 yji i x NHj-HCl θ’
F
35
Bacteriën X F H
St. aureus FDA209P £0,05 £0,05 40 St. equidermidis IID886 £0,05 0,1
St. aureus F-137* £0,05 0,1 E. coli NIHJ £0,05 £0,05 E. coli TK-111 £0,05 £0,05 E. coli GN5482** £0,05 £0,05 45 Ps. aeruginosa S-68 0,2 0,2
Aci. anitratus A-6 £0,05 £0,05
Ps. aeruginosa IF03445 0,2 0,2
Ps. aeruginosa GN918** 0,1 0,1 50 penicillinase-vormende bacteriën cefalosporinase-vormende bacteriën
Indien een verbinding met formule 1-1, of een zout daarvan, als een geneesmiddel of in de vorm van een farmaceutisch preparaat wordt toegepast, wordt ze geschikt gecombineerd met dragers die in de gebruike-55 lijke farmaceutische preparaten worden gebruikt toegepast en bereid of vervaardigd in de vorm van tabletten, capsules, poeders, siropen, korrels, zetpillen, zalven, injecteerbare preparaten enz., op een gebruikelijke wijze. Oe toedieningswegen, doseringen en het aantal toedieningen kunnen geschikt worden 192986 10 gevarieerd, afhankelijk van de symptomen van de patiënten, en de preparaten worden gewoonlijk oraal of parenteraal toegediend (bijvoorbeeld door injecteren, druppelen, rectaal toedienen) aan een volwassene in een hoeveelheid van 0,1-100 mg/kg/dag, in één of een aantal porties.
De in de volgende voorbeelden toegepaste symbolen hebben de volgende betekenissen: 5 Me: de methylgroep, Et: de ethylgroep, n-Pr: de n-propylgroep, i-Pr: de isopropylgroep en Ac: de acetylgroep.
Voorbeeld 1 (omzetting van verbindingen met formule VI in verbindingen met formule Va (= V waarin R2 = 10 OH)) (1) In 300 ml ethylacetaat werden 50 g ethyl 0-imino-0-fenoxipropionaat.hydrochloride en 27,8 g 2,4-difluor-aniline gesuspendeerd en men liet de verkregen suspensie 2 uren reageren onder terugvloeiing. De afgezette kristallen werden afgefiltreerd en gewassen met twee porties van 200 ml ethylacetaat, waardoor 47 g (opbrengst: 82,2%) ethyl N-(2,4-di-fluorfenyl)amidinoacetaat.hydrochloride met een smeltpunt van 15 196-197°C werden verkregen.
IR (KBr) cm'1 : vc=D 1730 NMR (DMSO-d6) δ waarden: 1,26 (3H, t, J=7Hz), 4,07 (2H, s), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 7,02-7,78 (3H, m), 20 9,11 (1H, bs), 10,26 (1H, bs), 12,28 (1H, bs)
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen verkregen:
Methyl N-(2,4-difluorfenyl)amidinoacetaat.hydrochloride smeltpunt: 192-193°C IR (KBr) cm'1 : vc=Q 1735 25 NMR (DMSO-d6) δ waarden: 3.74 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,91-7,73 (3H, m), 9,15 (1H, bs), 1031 (1H, bs), 12,29 (1H, bs)
Methyl N-(4-fluorfenyl)amidinoacetaat, hydrochloride Smeltpunt: 134-135°C
30 IK (KBr) cm'1 : vc=0 1730 NMR (DMSO-d6) δ waarden: 3.74 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,01-7,59 (4H, m), 8,96 (1H, bs), 10,06 (1H, bs), 12,26 (1H, bs) 35 (2) In een mengsel van 92 ml water en 92 ml methyleenchloride werden 23,0 g methyl N-(2,4-difluorfenyl)-amidinoacetaat.hydrochloride opgelost en de pH van de oplossing werd met een 2 N oplossing van natriumhydroxide in water ingesteld op 13. Daarna werd de organische laag afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met 50 ml water en 50 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Aan deze oplossing voegde men 27,1 g van het natriumzout 40 van ethyl a-formyl-a-fluoracetaat bij kamertemperatuur toe en het verkregen mengsel liet men 4 uren onder terugvloeiing reageren, waarna het oplosmiddel onder verminderde druk werd afgedestilleerd. Aan het aldus verkregen residu voegde men 92 ml water en 46 ml ethylacetaat toe en de aldus verkregen kristallen werden afgefiltreerd. De aldus verkregen kristallen werden gesuspendeerd in 184 ml water en de pH van deze suspensie werd met 6 N-zoutzuur ingesteld op 1,0 en aan het aldus verkregen, kristallijne materiaal 45 voegde men 46 ml water en 46 ml isopropylalcohol toe, waarna de kristallen werden afgefiltreerd, waardoor men 15,0 g (opbrengst 57,9%) methyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinicotinaat met een smeltpunt van 222-223°C verkreeg.
Smeltpunt: 222-223°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat) IR (KBr) cm'1 : vc=Q 1700 50 NMR (TFA-d·,) δ waarden: 4,06 (3H, s), 6,71-7,65 (3H, m), 8,12 (1H, d, J=11Hz)
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen bereid:
Ethyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxi-nicotinaat smeltpunt: 177-178°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat) 55 IR (KBr) cm'1 vc=0 1700 NMR (TFA-d.,) δ waarden: 1,52 (3H, t, J=Hz), 4,50 (2H, q, J=7Hz), 11 192986 6,80-7,65 (3H, m), 8,15 (1H, d, J=11Hz)
Methyl 5-fluor-2-(4-fluorfenylamino)-6-hydroxi-nicotinaat smeltpunt: 227-228°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat) IR (KBr) cm'1 : vc=0 1690 5 NMR (TFA-d.,) δ waarden: 4,05 (3H, s), 6,89-7,53 (4H, m), 8,11 (1H, d, J=11 Hz) (3) In een mengsel van 5 ml water en 5 ml methyleenchloride werden 500 mg methyl N-(2,4- 10 difluorfenyl)amidinoacetaat.hydrochloride opgelost en de pH van de verkregen oplossing werd met een 2N oplossing van natriumhydroxide in water ingesteld op 13,0. De organische laag werd afgescheiden en achtereenvolgens gewassen met 3 ml water en 3 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en daarna gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Aan deze oplossing werden 820 mg ethyl 3-(4-methylbenzeensulfonyloxi)-2-fluor-acrylaat en daarna 120 mg natriummethoxide (zuiverheid): 92,3%) en 15 5 ml methanol toegevoegd bij kamertemperatuur, waarna men de verkregen oplossing 24 uren bij dezelfde temperatuur liet reageren. Vervolgens werd het oplosmiddel onder verminderde druk afgedestilleerd en aan het verkregen residu werden 10 ml water en 2 ml ethylacetaat toegevoegd. De pH van de verkregen oplossing werd met 6 N zoutzuur ingesteld op 1,0 en de aldus verkregen kristallen werden afgefiltreerd en achtereenvolgens gewassen met 2 ml water en 2 ml isopropylalcohol, waardoor 370 mg (opbrengst 65,7%) 20 methyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor*6-hydroxinicotinaat werden verkregen. De fysische eigenschappen van deze verbinding waren identiek met die van de verbinding verkregen volgens (2) hiervoor.
(4) Men herhaalde dezelfde werkwijze als beschreven in (3) hiervoor, behalve dat één van de in tabel 2 vermelde 3-gesubstitueerde-2-fluoracrylaten in plaats van ethyl-3-(4-methylbenzeensulfonyloxi)-2- 25 fluoracrylaat werd gebruikt, waardoor de in tabel 2 vermelde resultaten werden verkregen.
TABEL 2 F COOMe
30 F^NHCCH.COOMe H0^NH
F NH H -=► F
;OC-C00Et,Na0Me (Qj
35 . . _ Z P
verbinding Z opbrengst % 40 MeSOa Λ 41,7 0 50,7 (©-o^po- 45 0 44,4 50
De fysische eigenschappen van de verbindingen die telkens werden verkregen waren identiek met die van de verbinding verkregen volgens (2) hiervoor.
Voorbeeld 2 (omzetting van de groep R2 in de verbindingen met formule V) 55 Men loste in 6 ml tetrahydrofuran 200 mg methyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinicotinaat op en voegde aan de verkregen oplossing, onder koelen met ijs, een oplossing van ongeveer 40 mg diazome-thaan in diethylether toe, waarna men het verkregen mengsel 30 min. liet reageren bij kamertemperatuur.
192986 12
Vervolgens voegde men azijnzuur toe totdat in het reactiemengsel geen schuimen meer werd teweeggebracht, waarna het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk werd verwijderd. De aldus verkregen kristallen werden gewassen met 6 ml isopropylalcohol, waardoor 150 mg (opbrengst: 71,6%) methyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-methoxinicotinaat met een smeltpunt van 160-161 °C werd 5 verkregen.
Smeltpunt: 160,5-161,5°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat) IR (KBr) cm-1 : vc=Q 1690 NMR (CDCI3) δ waarden: 3,89 (3H, S), 3,98 (3H, s), 6,57-7,08 (2H, m), 10 7,81 (1H, d, J=11Hz), 8,10-8,97 (1H, m), 10,24 (1H, bs)
Voorbeeld 3 (omzetting van de groep R2 in de verbindingen met formule V)
Men loste in 5 ml N,N-dimethylformamide 200 mg methyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinicotinaat 15 op en voegde bij kamertemperatuur aan de verkregen oplossing 110 mg kaliumcarbonaat en 93 mg dimethylsulfaat toe, waarna men het mengsel 2 uren liet reageren bij dezelfde temperatuur. Vervolgens voegde men aan het reactiemengsel 20 ml water en 20 ml ethylacetaat toe, scheidde de organische laag daarna af, waste deze achtereenvolgens met 10 ml water en 10 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en droogde tenslotte boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd 20 door destilleren onder verminderde druk verwijderd en aan het aldus verkregen kristallijne materiaal voegde men 5 ml isopropylalcohol toe, waarna men de kristallen affiltreerde, waardoor men 180 mg (opbrengst 86,0%) methyl-2(2,4-difluorfenyl-amino)-5-fluor-6-methoxinicotinaat verkreeg. De fysische eigenschappen van deze verbinding waren identiek met die van de verbinding verkregen volgens voorbeeld 2.
25 Voorbeeld 4
Men loste 200 mg methyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinicotinaat op in 5 ml N,N-dimethylforma-mide en voegde hieraan bij kamertemperatuur 110 mg kaliumcarbonaat en 0,11 g methyljodide toe, waarna men het verkregen mengsel 1 uur liet reageren bij dezelfde temperatuur. Aan het reactiemengsel voegde men daarna 2C ml water en 20 ml ethylacetaat toe, scheidde de organische laag af, waste deze achtereen-30 volgens met 10 ml water en 10 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en droogde tenslotte boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en daarna werden aan het aldus verkregen kristallijne materiaal 5 ml isopropylalcohol toegevoegd, waarna de kristallen werden afgefiltreerd waardoor men 190 mg (opbrengst 90,7%) methyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-methoxinicotinaat verkreeg.
35 De fysische eigenschappen van deze verbinding waren identiek aan die van de verbinding verkregen in voorbeeld 2.
Voorbeeld 5 (omzetting van de groep R2 in de verbindingen met formule V)
Men liet een mengsel van 9,5 g methyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinicotinaat, 26,5 g 40 fosforpentachloride en 46,9 g fosforoxichloride 4 uren reageren bij een temperatuur tussen 70 en 80°C. Daarna voegde men het reactiemengsel geleidelijk toe aan 285 ml water, filtreerde de aldus gevormde kristallen af en waste ze met 57 ml water. De aldus verkregen kristallen werden kolomchromatografisch gezuiverd (Wako silica-gel C-200, elutiemiddel; tolueen}, waardoor men 3,5 g (opbrengst 34,7%) methyl 6-chloor-2-(2,4-di-fluorfenylamino)-5-fluomicotinaat met een smeltpunt van 137-139°C verkreeg.
I 45 Smeltpunt: 139,5-140,5°C (herkristalliseerd uit diisopropylether) IR (KBr) cm'1 : vc=0 1965 NMR (CDCI3) δ waarden: 3.93 (3H, s), 6,61-7,06 (2H, m), 7.94 (1H, d, J=9Hz), 8,15-8,57 (1H, m), 50 10,13 (1H, bs)
Voorbeeld 6 (omzetting van de groep R2 in de verbindingen met formule V)
Men suspendeerde 500 mg methyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinicotinaat in 10 ml methy-leenchloride en voegde aan de aldus verkregen suspensie 440 mg 2,4,6-trimethylbenzeen-sulfonylchloride 55 en 220 mg triethylamine toe, waarna men het verkregen reactiemengsel 3 uren liet reageren bij kamertemperatuur. Aan deze oplossing voegde men 15 ml water toe, scheidde de organische laag af, waste met 15 ml water en droogde daarna boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren 13 192986 onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen kristallijne materiaal 15 ml diethylether toe, waarna men de kristallen affiltreerde en aldus 660 mg (opbrengst 81,9%) methyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzeensulfonyloxi)nicotinaat met een smeltpunt van 153-155°C kreeg.
5 Smeltpunt: 155-156°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat) IR (KBr) cm1 : vc=D 1700 NMR CDCI3) δ waarden: 2,33 (3H, s), 2,59 (6H, s), 3,92 (3H, s), 6,32-6,84 (2H, m), 6,92 (2H,s), 10 7,35-7,94 (1H, m), 8,05 (1H, d, J=9Hz), 10,17 (1H, bs)
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven werden de volgende verbindingen verkregen:
Methyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-methaan-sulfonyloxinicotinaat Smeltpunt: 120-121 °C (herkristalliseerd uit ethylacetaat) 15 IR (KBr) cm'1 : vc=G 1690 NMR (CDCy δ waarden: 3,30 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6,60-7,15 (2H, m), 7,73-8,33 (m) I 10,00 (1H, bs)
8,07 (d, J=9Hz), J
20 Ethyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropylbenzeensulfonyloxi)nicotinaat Smeltpunt: 147-148°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat) IR (KBr) cm’1 : vc=0 1700 NMR (CDCI3) δ waarden: 1,21 (12H, d, J=7Hz), 1,28 (6H, d, J=7Hz), 25 1,40 (3H, t, J=7Hz), 2,55-3,30 (1H, m), 3|70—4,60 (m) , 6,20-7,30 (m) , 4,73(1, J=7Hz))4(H) 7,20 (S) I (4H) 7,50-8,30 (m) 1 10,33 (1H, bs) 8,10 (d, J=9Hz) ] 30
Voorbeeld 7 (omzetting van de groep Rs in de verbindingen met formule V)
Men suspendeerde in 7 ml N,N-dimethylformamide 700 mg methyl 6-chloor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinaat en voegde aan de verkregen suspensie 340 mg triethylamine en 210 mg ethaanthiol bij kamertemperatuur toe, waarna men het verkregen mengsel 4 uren liet reageren bij 50°C. Daarna voegde 35 men aan het reaGtiemengsel 40 ml ethylacetaat en 30 ml water toe en stelde pH van het mengsel met 2N-zoutzuur in op 2. De organische laag werd afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met 20 ml water en 20 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en droogde vervolgens boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen kristallijne materiaal 10 ml hexaan toe, waarna men door affiltreren 40 van de kristallen 620 mg (opbrengst 81,9%) methyl 6-ethylthio-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinaat met een smeltpunt van 113-114°C verkreeg.
Smeltpunt: 113,5-114°C (herkristalliseerd uit diisopropylether) IR (KBr) cm'1 vc=Q 1680 NMR (CDCI3) δ waarden: 45 1,29 (3H, t, J=Hz), 3,07 (2H, q, J=7Hz), 3.90 (3H, s), 6,50-7,20 (2H, m), 7,66 (1H, d, J=10Hz), 7,80-8,50 (1H, m), 10,00 (1H, bs)
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven verkreeg men methyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-50 fenylthionicotinaat.
Smeltpunt 128-128,5°C (herkristalliseerd uit diisopropylether) IR (KBr) cnr1 : vc=D 1985 NMR (CDCI3) δ waarden: 3.90 (3H, s). 6,0-8,0 (m) 1 55 7,77(d, J=10Hz/a^’ 10,25 (1H, bs) 192986 14
Voorbeeld 8 (omzetting van de groep R2 in de verbindingen met formule V)
Men suspendeerde 1,00 g methyl 6-chloor-2(2,4-difluor-fenylamino)-5-fluomicotinaat in 10 ml N,N-dimethylformamide en voegde aan de aldus verkregen suspensie 750 mg 3-amino-pyrrolidine.-dihydrochloride en 1,44 g triethylamine toe, waarna men het verkregen mengsel 30 min. liet reageren bij 5 70°C. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 50 ml chloroform en 50 ml water toe, scheidde de organische laag af, waste deze achtereenvolgens met 25 ml water en 25 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en droogde vervolgens boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen, kristallijne materiaal 5 ml diethylether toe, waarna men de kristallen affiltreerde en 1,10 g (opbrengst 95,1%) 10 methyl 6-(3-amino-1 -pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinaat met een smeltpunt van 139-140°C verkreeg.
IR (KBr) cm'1 : vc=0 1670 NMR (CDCy δ waarden: 1,58-2,27 (2H, m), 3,17-4,10 (m) i ,au.
15 3,84 (S) t (8H)’ 6.57- 7,12 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=14Hz), 8,10-8,62 (1H, m), 10,32 (1H, bs)
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven bereidde men methyl 6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinaat.
Smeltpunt: 172-173°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat).
20 IR (KBr) cm'1 : vc=D 1680, 16,50 NMR (CDCI3) δ waarden: 2,13 (3H, s), 3,32-4,12 (m) i 3,85 (s) )(11H)’ 6.57- 7,07 (2H, m), 7,68 (1H, d, J=13Hz), 7,77-8,18 (1H, m), 10,05 (1H, bs) 25
Voorbeeld 9 (omzetting van de groep R2 in de verbindingen met formule V Men loste in 6,5 ml chloroform 650 mg methyl 6-(3-amino-1 -pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinaat op en voegde aan de verkregen oplossing 190 mg azijnzuuranhydride toe, waarna men het verkregen mengsel 10 min. liet reageren bij kamertemperatuur. Daarna werd het oplosmiddel door 30 destilleren onder verminderde druk verwijderd. Aan het aldus verkregen kristallijne materiaal voegde men 2 ml diethylether toe, waarna men de kristallen affiltreerde en aldus 720 mg (opbrengst 99,4%) methyl (6-(3-acetylamino*1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluomicotinaat met een smeltpunt van 199-200°C verkreeg.
Smeltpunt: 202-203°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat) 35 IR (KBr) cm·1 : v^o 4675 NMR (CDCI3-DMSO-d6) δ waarden: 1.63- 2,27 (m) , 3,38^,62 (m) i 1,91 (s) )(5H)’ 3,82 (s) j(8H)’ 6.63- 7,17 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=14Hz), 7,83-8,60 (2H, m), 10,20 (1H, bs) 40
Voorbeeld 10 (omzetting van de groep R2 in de verbindingen met formule V
Men suspendeerde in 3 ml N.N-dimethylformamide 120 ml 3-aminopyrrolidine.dihydrochloride en voegde aan de verkregen suspensie 250 mg triethylamine toe, waarna men het verkregen mengsel 5 min. liet reageren bij kamertemperatuur. Daarna voegde men 300 mg methyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-45 (2,4,6-trimethylbenzeensulfonyloxi)nicotinaat toe en liet het verkregen mengsel 1,5 uren reageren bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men aan het reactiemengsel 10 ml chloroform en 10 ml water toe, scheidde de organische laag af, waste deze achtereenvolgens met 10 ml water en 10 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en droogde tenslotte boven watervrije magnesiumsulfaat. Daarna voegde men aan de organische laag 100 mg azijnzuuranhydride toe en liet het verkregen mengsel 50 10 min. reageren bij kamertemperatuur, waarna het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk werd verwijderd. Men voegde aan het aldus verkregen kristallijne materiaal 5 mg diethylether toe en filtreerde de verkregen kristallen af, waardoor men 210 mg (opbrengst: 82,4%) methyl 6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinaat verkreeg. De fysische eigenschappen van deze verbinding zijn identiek met die van de verbinding verkregen in voorbeeld 9.
55 Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven heeft men methyl 6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinaat verkregen.
De fysische eigenschappen van deze verbinding zijn identiek met die van de verbinding verkregen in 15 192986 voorbeeld 8.
Voorbeeld 11 (omzetting van de groep R2 in de verbindingen met formule V)
Men loste 3,89 g methyl 2(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(mesityleensulfonyloxi)nicotinaat op in 39 ml 5 Ν,Ν-dimethylformamide en voegde aan de verkregen oplossing 1,34 g thiofenol en 1,23 g triethylamine toe, waarna men het verkregen mengsel 5 uur liet reageren bij kamertemperatuur. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 120 ml ethylacetaat en 120 ml water toe en stelde de pH van het mengsel met 2 N-zoutzuur in op 2,0. De organische laag werd afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met 80 ml water en 80 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en droogde daarna boven watervrije 10 magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen kristallijne materiaal 20 ml N hexaan toe, waarna de aldus gekregen kristallen werden afgefiltreerd, waardoor men 2,85 g (opbrengst: 90,2%) methyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenylthionicotinaat met een smeltpunt van 126-128°C verkreeg. De fysische eigenschappen van deze verbinding zijn identiek met die van de verbinding verkregen in voorbeeld 7.
15 Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven werd methyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-6-ethylthio-5-fluornicotinaat verkregen. De fysische eigenschappen van deze verbinding zijn identiek met die van de verbinding verkregen volgens voorbeeld 7.
Voorbeeld 12 (omzetting van R2 en R, in de verbindingen met formule V) 20 Men suspendeerde 3,00 g methyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinicotinaat in 30 ml methanol en voegde aan deze suspensie bij kamertemperatuur 16,1 ml van een 2 N-oplossing van natriumhydroxide in water toe, waarna men het verkregen mengsel 4 uren onder terugvloeiing liet reageren. Vervolgens voegde men het reactiemengsel toe aan een mengsel van 60 ml ethylacetaat en 60 ml water en scheidde de waterige laag af. De waterlaag werd met 6 N-zoutzuur ingesteld op pH 1,0 en de aldus verkregen kristallen 25 werden afgefiltreerd, achtereenvolgens gewassen met 15 ml water en 15 ml isopropylalcohol, waardoor men 2,68 g (opbrengst 93,7%) 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinicotinezuur met een smeltpunt van 213-216°C verkreeg.
Smeltpunt: 215-216°C (herkristalliseerd uit aceton-ethanol (1:1, vol) IR (KBr) cm·1 : vc=0 1700 30 NMR (DMSO-d6) δ waarden: 6,65-7,58 (2H, m), 7,85 (1H, d, J=11Hz), 8,12-8,68 (1H, m), 10,49 (1H, bs)
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven werd 5-fluor-2-(4-fluorfenylamino)-6-hydroxinicotinezuur verkregen.
Smeltpunt: 216-217°C (herkristalliseerd uit aceton-methanol (1:1, vol)) 35 IR (KBr) cm'1 : vC50 1685 (sch) NMR (DMSO-d6) δ waarden: 6,84-7,94 (5H, m), 10,33 (1H, bs)
Voorbeeld 13 (omzetting van R2 en R1 in de verbindingen met formule V) 40 Men loste 2,00 g methyl 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-methoxinicotinaat op in 60 ml tetrahydrofuran en voegde hieraan bij kamertemperatuur 25,5 ml van een 1 N oplossing van natriumhydroxide in water toe, waarna men het verkregen mengsel 7 uren onder terugvloeiing liet reageren. Daarna verwijderde men het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk en voegde aan het aldus verkregen residu 100 ml ethylacetaat en 100 ml water toe, waarna men de pH van het verkregen mengsel met 2-N-zoutzuur instelde 45 op 2,0. De organische laag werd achtereenvolgens gewassen met 50 ml water en 50 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en aan het aldus verkregen kristallijne materiaal voegde men 10 ml diethylether toe, waarna de gevormde kristallen werden afgefiltreerd en men 1,40 g (opbrengst: 73,3%) 2-(2,4-difluor-fenylamino)-5*fluor-6-methoxinicotinezuur met een smeltpunt van 50 237-240°C verkreeg.
Smeltpunt: 239-240°C (herkristalliseerd uit aceton) IR (KBr) cm·' : vc=Q 1665 NMR (DMSO-d6) δ waarden: 3,98 (3H, s), 6,75-7,48 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=11Hz), 8,10-8,60 (1H, m), 10,51 (1H, bs) 55 Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven heeft men de volgende verbindingen verkregen: 6-Chloor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinezuur Smeltpunt: 226-228°C (herkristalliseerd uit benzeen) 192986 16 IR (KBr) cm'1 : vc=0 1680 NMR (aceton-d6) δ waarden: 6,60-7,41 (2H, m), 7,90-8,50 (m) i 8,10 (d, J= 9Hz) P’’ 5 10,30 (1H, bs), 10,64 (1H, bs) 2-(2,4-Difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzeensulfonyloxi)nicotinezuur Smeltpunt: 179-180°C (herkristalliseerd uit benzeen) IR (KBr) cm'1 : vc=D 1665 NMR (aceton-d6) δ waarden: i 10 2,32 (3H, s), 2,55 (6H, s), 6,37-8,52 (m) .
7,05 (s) (7H) 8,24 (d, J=9Hz) j 10,37 (1H, bs) 2-(2,4-Difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropylbenzeensulfonyloxi)nicotinezuur 15 Smeltpunt: 163,5-164,5°C (herkristalliseerd uit benzeen) IR (KBr) cm'1 vc=01675 NMR (CDCI3) δ waarden: DMSO-d6 1.22 (12,H, d, J=7Hz), 1,30 (6H, d, J=Hz), 2,55-3,30 (1H, m), 3,70-4,40 (2H, m), 20 6,20—8,30 (m) 7.22 (s) 6H, 9,66 (1H, bs) 8,18 (d, J=9Hz) 10,57 (1H, bs) 6-Ethylthio-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinezuur 25 Smeltpunt: 209-210°C (herkristalliseerd uit benzeen) IR (KBr) cm-1 : vc=0 1665 NMR (aceton-d6) δ waarden: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,14 (2H, 1, J=7Hz), 6,70-7,50 (2H, m), 7,60-8,50 (m) 1 30 7,80 (d, J=9Hz ) ^ 9,70 (1H, bs), 10,27 (1H, bs) 2-(2,4-Difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenylthionicotinezuur
Smeltpunt: 264-265°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat-ethanol (1:1 vol)) IR (KBr) cm'1 : vc=Q 1660 35 NMR (DMSO-d6) δ waarden: 6,00-7,73 (8H, m), 7,85 (1H, d, J=10Hz), 10,58 (1H, bs)
Voorbeeld 14 (omzetting van R2 en R1 in de verbindingen met formule V)
Men suspendeerde in een mengsel van 30 ml tetrahydrofuran, 10 ml methanol en 4 ml water 980 mg 40 methyl 6-(3-acetyl-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluomicotinaat en voegde daaraan 5,3 ml van een 1 N oplossing van natriumhydroxide in water toe, waarna men het verkregen mengsel 3 uren liet reageren bij 65°C. Vervolgens voegde men het reactiemengsel toe aan een mengsel van 50 ml ethylacetaat en 50 ml water, scheidde de waterlaag af, waarna men de pH ervan met 1 N-zoutzuur instelde op 2,0. De aldus verkregen kristallen werden afgefiltreerd en achtereenvolgens gewassen met 2 ml water en 2 ml 45 ethanol, waardoor men 880 mg (opbrengst 93,0%) 6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinezuur met een smeltpunt van 232-234°C verkreeg.
Smeltpunt: 233,5-236°C (herkristalliseerd met acetonmethanol (1:1 vol.)) IR (KBr) cm’1 : vc=0 1645 NMR (TFA-d,) δ waarden: 50 2,00-2.68 (m) , 3,62-5,03 (5H, m), 2,28 (s) ƒ(5H)’ 6,82-7,80 (3H, m), 8,27 (1H, d, J=13Hz)
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven heeft men 6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinezuur bereid.
55 Smeltpunt: 243-244°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat-ethanol (1:1, vol.)) IR (KBr) cm1 : vc=D 1670, 1635 (sch) NMR (TFA-d,) δ waarden: 17 192986 2,48 (3H, s), 3,47-4,40 (8H, m), 6,83-7,82 (3H, m), 8,47 (1H, d, J=13Hz
Voorbeeld 15 (omzettingen van R2 en R, in de verbindingen met formule V 5 Men suspendeerde 130 mg methyl 6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinaat in 3,9 ml methanol en voegde daaraan 3,33 ml van een 2 N oplossing van natriumhydroxide in water toe, waama men het verkregen mengsel 2 uren onder terugvloeiing liet reageren. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 2 ml water toe, stelde de pH ervan met 1 N zoutzuur in op 8,5, waama men de aldus verkregen kristallen affiltreerde en waste met 2 ml water, waardoor men 110 mg (opbrengst 98,2%) 10 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(1-piperazinyl) nicotinezuur met een smeltpunt van 279-281 °C verkreeg.
Ir (KBr) cm'1 : vc=0 (1625 (sch) NMR (TFA-d,) δ waarden: 3,53—4,33 (8H, m), 6,87-7,77 (3H, m), 8,53 (1H, d, J=13Hz)
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven heeft men 6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-15 5-fluornicotinezuur verkregen.
Smeltpunt: 249-250°C IR (KBr) cm-1 : vc=Q 1630 (sch) NMR (TFA-d,) δ waarden: 2,47-2,92 (2H, m), 3,72-4,23 (2H, m), 4,23-4,73 (3H, m), 6,95-7,77 (3H, m), 8,36 (1H, d, J=13Hz 20 TABEL 3
O
F II (JODEL
°i.
N 'mii ..
2 rV
30 1
F
Verbinding Fysische eigenschappen 35 -:--- R2 smeltpunt IR (KBr) cm"1: NMR (CDCI3) δ waarden (°C) vc=0 C1- 92,6-93 1745 1,31 (3H, t, J=7Hz), 3,97 (2H, s), 40 (herkristalliseerd uit 4,25 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,35 diisopropylether (2H, m), 7,85 (1H, d, J=9Hz), 8,00-8,50 (1H, m), 10,91 (1H, bs) /Me 160-160,5 1730 1,27 (3H, t, J=7Hz), 2,32 (3H, s), 45 /T\_ (herkristalliseerd uit 2,57 (6H, s), 3,90 (2H, s), 4,20 ΜΘ Vl/ b 3~ benzeen) (2H, q, J=7Hz), NMe 6,35-7,30 (m) , ” 6,90 (s) 1 7,57-8,12 (m) i 50 7,92 (d, J=9Hz) ) (2H)· 10,93 (1H, bs) 192986 18 TABEL 3 (vervolg) 1~Pr 121-122,5 1730 1,22 (12H, d, J=7Hz), 1,28 (3H, . _/T\_ (herkristalliseerd uit t, J=7Hz), 1,29 (6H, d, J=7Hz), 5 1-ΡΓ \U/~ S°3 diisopropylether) 2,65-3,25 (1H, m), ^ <m>} <«h).
^r"V>· '0 7,60-8.20 (m) , 1 8,00 (d, J=7Hz) ƒ{ )' 11,07 (1H,bs)
EtS- 102,5-103 1730 1,29 (6H, t, J=7H2), 3,06 (2H, q, 15 (herkristalliseerd uit J=7Hz), 3,90 (2H, s), 4,22 (2H, q, diisopropylether) J=7Hz), 6,62-7,35 (2H, m), 7,52 (1H, d, J=11 Hz), 7,70-8,20 (1H, m), 10,86 (1H, bs) 20 /qV-S- 132,5-134 1725 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,89 (2H, s), \—' (herkristalliseerd uit 4,20 (2H, q, J=7Hz), 5,98-8,03 ethylacetaat-n- (9H, m), 11,12 (1H, bs) hexaan (10:1 vol.) 25 -—-
AcN N_ 160-161 1730,1640 1,28 (3H, t, J=7Hz), 2,12 (3H, s), v—' (herkristalliseerd uit 3,38-3,97 (10H, m), 4,22 (2H, q, benzeen) J=7Hz), 6,67-7,20 (2H, m), 7,57 (1H, d, J=14Hz), 7,77-8,20 (1H, 30 m), 10,98 (1H, bs) 11 184-185 1735, 1,27 (3H, t, J=7Hz),
AcN
γ^· (herkristalliseerd uit 1670 1,93-2,73 (m) i 35 - ethylacetaat-ethanol 2,02 (s) l ' (1:1, vol.) 3,33-4,80 (m) 3,65 (S) 4,17 (q! J=7Hz) <5H> 6,47-7,18 (m) , 40 7,03 (d, J=14Hz) Pon^ 8,00-8,38 (1H, m), 11,25 (1H, bs)
Voorbeeld 16 (omzetting van verbinding met formule V in verbinding met formule II) 45 Men suspendeerde 930 mg 6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinezuur in 37 ml watervrije tetrahydrofuran en voegde hieraan, onder koelen met ijs, 760 mg Ν,Ν'-carbonyldimidazool toe, waarna men het verkregen mengsel 12 uren liet reageren bij kamertemperatuur. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 670 mg magnesiummethoxicarbonylacetaat toe en men liet het verkregen mengsel 2 uren reageren bij 60°C. Vervolgens werd het reactiemengsel toegevoegd aan een mengsel van 100 ml 50 ethylacetaat en 50 ml water en stelde de pH ervan met 2N-zoutzuur in op 2,0, waarna men de organische laag afscheidde. Aan de organische laag voegde men 50 ml water toe en stelde de pH ervan met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water in op 7,0. De organische laag werd afgescheiden, achtereenvolgens uitgewassen met 50 ml water en 50 ml van een verzadigde natriumchloride oplossing in water en gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren 55 onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd kolomchromatografisch gezuiverd {Wako silicagel C-200, elutiemiddel: chloroform-ethanol (200:1, vol): 610 mg (opbrengst 55,7%) ethyl 2-{6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-nicotionyl}acetaat met een smeltpunt van 19 192986 182-184°C.
Voorbeeld 17 (omzetting van verbindingen met formule V in verbindingen met formule II) (1) Men suspendeerde 2,34 g 2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxi-nicotinezuur in 94 ml watervrije 5 tetrahydrofuran en voegde aan deze suspensie, onder koelen met ijs, 2,00 g Ν,Ν'-carbonyldiimidazool toe, waarna men het verkregen mengsel 2 uren liet reageren bij kamertemperatuur. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 3,50 g magnesiumthoxicarbonylacetaat toe en liet het mengsel 1,5 uren onder terugvloeien reageren, waarna men het reactiemengsel toevoegde aan een mengsel van 150 ml ethylacetaat en 150 ml water, waarna men de pH van het mengsel met 6 N-zoutzuur instelde op 2,0. De organische laag werd 10 afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met 80 ml van een verzadigde oplossing van natriumwaterstof-carbonaat in water en 80 ml water, waarna men 80 ml water toevoegde en de pH ervan met 6 N-zoutzuur instelde op 2,0. De organische laag werd afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met 80 ml water en 80 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en tenslotte gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men 15 voegde aan het aldus verkregen kristallijne materiaal 8 ml diethylether toe, waarna men de verkregen kristallen affiltreerde en aldus 1,9 mg (opbrengst 66,2%) ethyl 2-(2(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinicotinoyl}acetaat met een smeltpunt van 161-162°C verkreeg.
Smeltpunt: 161,5-162°C (herkristalliseerd uit benzeen) IR (KBr) cm'1 : vc=D 1725, 1665 20 NMR (CDOlg) δ waarden: 1.29 (3H, t, J=7Hz), 3,74 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 6,57-7,69 (4H, m), 10,17 (1H, bs), 11,52 (1H, bs)
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven heeft men ethyl 2-{5-fluor-2-(4-fluorfenylamino)-6- hydroxinicotinoyl}-acetaat bereid.
Smeltpunt: 185°C (ontl.) (herkristalliseerd uit ethylacetaat) 25 IR (KBr) cm'1 : vc=D 1715, 1685 NMR (CDCIg) δ waarden: 1.30 (3H, t, J=7Hz), 3,75 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 7,08-7,34 (4H, m), 7,48 (1H, d, J=11Hz), 11,86 (1H, bs) 30 (2) Men herhaalde dezelfde werkwijze als beschreven in (1), behalve dat de reactietemperatuur en de reactietijd werden respectievelijk gewijzigd in 60°C en 3 uren, waardoor men ethyl 2-{2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinicotinoyl}-acetaat in een opbrengst van 34,5% verkreeg.
Voorbeeld 18 (omzetting van verbindingen met formule V in verbindingen met formule II) 35 Men loste 700 mg 6-chloor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinezuur op in 30 ml watervrije tetrahydrofuran en voegde hieraan, onder koelen met ijs, 1,13 Ν,Ν'-carbonyl-diimidazool toe, waarna men het verkregen mengsel 6 uren liet reageren bij kamertemperatuur. Daarna voegde men hieraan 990 mg magnesiumethoxi-carbonylacetaat toe en liet het verkregen mengsel 2 uren reageren bij 55°C, waarna men het reactiemengsel toevoegde aan een mengsel van 75 ml ethylacetaat en 65 ml water. De pH ervan werd met 6 40 N-zoutzuur ingesteld op 2,0. De organische laag werd afgescheiden en 30 ml water werden toegevoegd, waarna men de pH ervan met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water instelde op 7,5. De organische laag werd afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met 30 ml water en 30 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en daarna gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu 45 werd kolomchromatografisch gezuiverd {Wako silicagel C-200, elutiemiddel: benzeen}, waardoor men 680 mg (opbrengst: 78,9%) ethyl-2-{6-chloor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluomicotinoyl}acetaat verkreeg. De fysische eigenschappen van deze verbinding zijn opgenomen in tabel 3.
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven heeft men de volgende verbinding bereid: ethyl 2-(2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-methoxi-nicotinoyl}acetaat 50 Smeltpunt: 149-150°C (herkristalliseerd uit benzeen) IR (KBr) cnr1 : vc=0 1745 NMR (CDCI3) δ waarden: 1.30 (3H, t, J=7Hz), 3,90 (2H, s), 4,02 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,73 (1H, d, J=10Hz), 7,90-8,40 (1H, m), 11,19 (1H, bs) 55 Op deze wijze worden de volgende verbindingen bereid: ethyl 2-(2-(2,4-difluorfenylamino)-6-ethylthio-5-fluornicotinoyl}acetaat, ethyl 2-(2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenylthionicotinoyl}acetaat, 192986 20 ethyl 2-{2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzeenflulfonyloxi)nicotinoyl}acetaat en ethyl 2-{6-(4-acetyl-1-piperazinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluomicotinoyl}acetaat.
De fysische eigenschappen van deze verbinding zijn opgenomen in tabel 3.
5 Voorbeeld 19 (omzetting van groep R2 in verbindingen met formule II)
Men loste 400 mg ethyl 2-(2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinicotinoyl}acetaat op in 4 ml methy-leenchloride en voegde hieraan onder koelen met ijs 300 ml 2,4,6-trimethylbenzeensulfonylchloride en 150 mg trimethylamine toe, waarna men het verkregen mengsel 2 uren liet reageren bij kamertemperatuur. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 4 ml methyleenchloride en 4 ml water toe, scheidde de 10 organische laag af, waste deze achtereenvolgens met 4 ml water en 4 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en droogde daarna boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen kristallijne materiaal 2 ml diethylether toe, waarna de verkregen kristallen werden afgefiltreerd en aldus 520 mg (opbrengst: 85,8%) ethyl 2-(2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzeensulfonyloxi)nicotinoyl}acetaat 15 werden verkregen. De fysische eigenschappen van deze verbinding zijn identiek met die van de verbinding verkregen in voorbeeld 19.
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven heeft men de volgende verbindingen bereid: ethyl 2-(2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-methaansulfonyloxinicotinoyl}acetaat Smeltpunt: 98-99°C (herkristalliseerd uit benzeen) 20 IR (KBr) cm'1 : vc=D 1730 NMR (CDCI3) δ waarden: 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,28 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6,63-7,32 (2H, m), (2H) 10,78 (1H, bs) 25 o ethyl 2-{2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-triisopropylbenzeensulfonyloxi)nicotinoyl}-acetaat.
De fysische eigenschappen van deze verbinding zijn vermeld in tabel 3.
Voorbeeld 20 (omzetting van de groep R2 in verbindingen met formule II)
Men loste 500 mg ethyl 2-{6-chloor-2(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinoyl}acetaat op in 5 ml chloroform 30 en voegde hieraan 260 mg 3-aminopyrrolidine.dihydrochloride en 500 mg triethylamine toe, waarna men het verkregen mengsel 1,5 uur onder terugvloeiing verhitte. Daarna voegde men het reactiemengsel toe aan een mengsel van 5 ml chloroform en 5 ml water, scheidde de organische laag af, wast deze achtereenvolgens met 5 ml water en 5 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en droogde boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en 35 men voegde aan heLaldus verkregen kristallijne materiaal 2 ml diisopropylether toe, waarin met de kristallen affiltreerde en aldus 480 mg (opbrengst: 84,7%) ethyl-2(6-(3-amino-1 -pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinoyl}acetaat met een smeltpunt van 140-142°C kreeg.
IR (KBr) cm·1 : vc=0 1730 NMR (DMSO-d6) δ waarden: 40 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1,50-2,30 (2H, m), 3,30-4,40 (9H, m), 6,80-7,60 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=14Hz), 8,00-8,70 (1H, m), 11,45 (1H, bs)
Voorbeeld 21 (omzetting van groep R2 in verbindingen met formule II)
Men loste 140 mg watervrije piperazine op in 1,5 ml ethanol en voegde aan de verkregen oplossing in 45 porties 150 mg ethyl 2-{6-chloor-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluomicotinoyl}acetaat toe en liet het verkregen mengsel 30 min. reageren bij kamertemperatuur. Daarna voegde men het reactiemengsel toe aan een mengsel van 5 ml chloroform en 5 ml water, scheidde de organische laag af, waste deze achtereenvolgens met 3 ml water en 3 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en droogde boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en 50 men voegde aan het aldus verkregen kristallijne materiaal 2 ml n-hexaan toe, waarna de kristallen werden afgefiltreerd en 70 mg (opbrengst: 41,2%) ethyl 2-(2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(1-piperazinyl)-nicotinoyljacetaat werden verkregen.
Smeltpunt: 121-123°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat-n-hexaan (10:1, vol.)) IR (KBr) cm'1 : vc=0 17,45, 1730 (sch) 55 NMR (CDCI3) δ waarden: j 1,30 (3H, t, J=7Hz), 2,76-3,10 (4H, m), 3,55-4,00 (6H, m), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 6,40-7,20 (2H, m). 7,47 | (1H, d, J=14Hz), 7,75-8,35 (1H, m), 11,10 (1H, bs) 21 192986
Voorbeeld 22 (omzetting van groep R2 in verbindingen met formule II)
Men suspendeerde in 10 ml watervrije acetonitril 1,00 g ethyl 2-(2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-hydroxinicotinoyl (acetaat en voegde hieraan, onder koelen met ijs, 390 mg triethylamine en 670 mg diethylfosforylchloride toe, waarna men het verkregen mengsel 1,5 uur liet reageren bij kamertemperatuur.
5 Daarna voegde men aan dit reactiemengsel 50 ml methyleenchloride en 50 ml water toe, scheidde de organische laag, waste deze 4 malen met 50 ml porties water en droogde tenslotte boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen residu 15 ml n-hexaan toe, waarna, door affiltreren van de afgezette kristallen, 1,26 g (opbrengst 91,0%) ethyl 2-{6-diethoxifosfinyloxi-2{2,4-difluorfenylamino)-5-fluomicoti-10 noyljacetaat met een smeltpunt van 127-130°C werden verkregen.
Smeltpunt: 131,5-133°C (herkristalliseerd uit benzeen) IR (KBr) cm'1 : vc=D 1740 NMR (CDCI3) δ waarden: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,33 (3H, t, J=7Hz), 1,35 (3H, t, J=7Hz), 3,95 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, q, 15 J=7Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7,96 (1H, d, J=9Hz), 8,15-8,75 (1H, m), 11,05 (1H, bs)
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven heeft men ethyl 2-(2-(2,4-difluorfenylamino)-6-difenoxifosfinyloxi-5-fluornicotinoyl (acetaat bereid.
Smeltpunt: 85-86°C (herkristalliseerd uit diethylether) IR (KBr) cm'1 : vc=Q 1740 20 NMR (CDCI3) δ waarden: 1,25 (3H, 5, J=7Hz), 3,90 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 6,30-7,60 (m) 1 (12H), 7,75-8,55 (2H, m), 11,07 7,22 (bs) J(1H, bs)
Voorbeeld 23 (omzetting van groep R, in verbindingen met formule II) 25 Men loste 1,40 g ethyl 2-(2-(2,4-difluorfenylamino)-6-ethylthio-5-fluornicotinoyl}acetaat op in 14 ml methyleenchloride en voegde hieraan onder koelen met ijs 1,59 g m-chloorperbenzoezuur (zuiverheid: 80%) toe, waarna men het verkregen mengsel 3 uren liet reageren bij kamertemperatuur. De neerslagen werden afgefiltreerd en daarna voegde men aan het aldus verkregen filtraat 10 ml water toe, waarna men de pH ervan met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water instelde op 7,5. De organische 30 laag werd afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met 10 ml water en 10 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en daarna gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen residu 10 ml diethylether toe, waarna men de aldus verkregen kristallen affiltreerde en op deze wijze 1,28 g (opbrengst: 84,6%) ethyl 2-(-2(2,4-difluorfenylamino)-6-ethaansulfonyl-5-fluornicotinoyl}-acetaat 35 met een smeltpunt van 113-114,5°C verkreeg.
Smeltpunt: 114-115°C (herkristalliseerd uit diisopropylether) IR (KBr) cm-1 : vc=D 1740 NMR (CDCy δ waarden: 1,24 (3H, t, J=7Hz), 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,27 (2H, q, J=7Hz), 4,00 (2H, s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 6,55-7,10 40 (2H, m), 8,-3^d, J=9Hz)) <2Η>· ,0'60 <1H· bS>
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven heeft men ethyl 2-{6-benzeensulfonyl-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinoylj-acetaat gekregen.
45 Smeltpunt: 140-141 °C (herkristalliseerd uit ethylacetaat) IR (KBr) cm·1 vc=0 1740 NMR (CDCI3) δ waarden: 1,27 (3H, t, J=7Hz), 4,01 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 6,40-7,00 (2H, m), 50 ™“X}<7H>ia72<1H.b.,
Voorbeeld 24 (omzetting van groep R2 in verbindingen met formule II)
Men loste in 20 ml methyleenchloride 2,0 g ethyl 2-(2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-fenylthioni-cotinoyl(acetaat op en voegde hieraan onder koeling met ijs 1,01 g m-chloor-perbenzoëzuur (zuiverheid: 55 80%) toe, waarna men het verkregen mengsel 5 uren bij dezelfde temperatuur liet reageren. Daarna filtreerde men de neerslag af en voegde aan het aldus verkregen filtraat 20 ml water toe, waarna men de pH ervan met een verzadigde oplossing van natriumwaterstofcarbonaat in water instelde op 7,5. De 192986 22 organische laag werd afgescheiden, uitgewassen met 20 ml water en daarna gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd kolomchromatografisch gezuiverd {Wako silicagel C-200, elutiemiddel: een mengsel van benzeen in ethyiacetaat 5:1, vol.}, waardoor 1,39 g (opbrengst: 67,1%) ethyl 2-{6-benzeensulfinyl-2-5 {2,4-difluorfenylamino)-5-fluomicotinoyl}acetaat met een smeltpunt van 105-106,5°C werden verkregen. Smeltpunt: 107-107,5°C (herkristalliseerd uit diisopropylether) IR (KBr) cm'1 vc=D 1730 NMR (CDCI3) δ waarden: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,97 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 6,60-8,00 (8H, m), 8,30-8,85 (1H, m), 10,90 (1H, bs) 10
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven heeft men ethyl 2-(2-(2,4-difluorfenylamino)-6-ethaansulfinyl-5-fluornicotinoylj-acetaat bereid.
Smeltpunt: 115-116°C (herkristalliseerd uit diisopropylether) IR (KBr) cm'1 : vc=0 1735 15 NMR (CDCI3) δ waarden: 1.29 (3H, t, J=7Hz), 1,31 (3H, 5, J=7Hz), 3,08 (2H, q, J=7Hz), 4,03 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,15 (2H, m), 7,97 (1H, d, J=9Hz), 8,40-9,00 (1H, m), 10,88 (1H, bs)
Voorbeeld 25 (omzetting van groep R2 in verbindingen met formule II) 20 Men suspendeerde 1,05 g ethyl 2-(2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinicotinoyl}acetaat in 10 ml watervrije acetonitril en voegde hieraan, onder koelen met ijs, 450 mg triethylamini en 1,22 g difenylfosfo-rylazide toe, waarna men het verkregen mengsel 4 uren liet reageren bij kamertemperatuur. Aan dit reactiemengsel voegde men 50 ml ethyiacetaat en 50 ml water toe, scheidde de organische laag af en droogde deze boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde 25 druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd kolomchromatografisch gezuiverd (Wako silicagel C-200, elutiemiddel: benzeen}, waardoor 550 mg (opbrengst 48,9%) ethyl 2-{6-azido-2-(2,4-difluorfenyl-amino)-5-fluornicotinoyl}acetaat met een smeltpunt van 130-131°C werden verkregen.
Smeltpunt: 130,5-131,5°C (herkristalliseerd uit benzeen) IB (KBr) crTV1 : vN3 2130, v c=0 1750 30 NMR (CDCI3) δ waarden: 1.29 (3H, t, J=7Hz), 3,92 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 6,60-8,45 (4H, m), 10,94 (1H, bs)
Voorbeeld 26 (omzetting van verbindingen met formule llf in verbindingen met formule 1-1)
Men suspendeerde 200 mg ethyl 2-{6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluomicotinoyl}-35 acetaat in 2 ml benzeen en voegde hieraan 100 mg Ν,Ν-dimethylformamide.dimethylacetaal toe, waarna men het verkregen mengsel 4 uren onder terugvloeiing liet reageren. Daarna werden de aldus verkregen kristallen afgefiltreerd en gewassen met 2 ml diethylether, waardoor werden verkregen 180 mg (opbrengst: 88,1 %) ethyl 7-(3-acetylamino-1 -pyrrolidinyl)-1 -(2,4-diffluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydroxi-4-oxo-1,8-nafthyridine- 3-carboxilaat met een smeltpunt van 233-236°C.
40 Smeltpunt: 234-236°C (herkristalliseerd uit acetonmethanol (1:1, vol.)) NMR (CDCI3 waarden: 1,33 (3H, t, J=7Hz), 1,76-2,47 (m) 1 2,10 (s) )(5H)' 3,13-4,02 (4H, m),4,02-4,93 (m) 1 45 4,32 (q, J=7Hz j 6,78-7,70 (4H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,31 (1H, s)
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven heeft men ethyl 7-(4-acetyl-1-piperazinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridine-3-carboxilaat verkregen.
Opbrengst: 84,2%, 50 Smeltpunt: 219-220°C (herkristalliseerd uit aceton)
Voorbeeld 27 (omzetting van verbindingen met formule II in verbindingen met formule I)
Men suspendeerde 200 mg ethyl 2-(2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinicotinoyl}-acetaat in 2 ml benzeen en voegde hieraan 87 mg Ν,Ν-dimethylformamide.dimethylacetaal toe, waarna men het verkregen 55 mengsel 10 uren liet reageren onder terugvloeiing. Daarna werden de aldus verkregen kristallen afgefiltreerd. Men voegde aan de aldus verkregen kristallen 0,5 ml methanol en 1 ml water toe en stelde de pH ervan met 2 N-zoutzuur in op 1,0, waarna men de aldus verkregen kristallen affiltreerde, waardoor 80 mg 23 192986 (opbrengst 38,9%) ethyl 1 -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-1,8-naftyridine-3-carboxilaat met een smeltpunt van 243-248°C werden verkregen.
Smeltpunt: 250-252°C (herkristalliseerd uit acetonmethanol (1:1, vol.)) IR (KBr) cnr1 : vc=D 1720 5 NMR (TFA-d.,) δ waarden: 1,51 (3H, 5, J=7Hz), 4,70 (2H, q, J=7Hz), 7,00-8,10 (3H, m), 8,30 (1H, d, J=8Hz), 9,11 (1H, s)
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven heeft men ethyl 6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-1,8-naftyridine-3-carboxilaat bereid.
Smeltpunt: 252-253°C (herkristalliseerd uit acetonmethanol (1:1, vol.)) 10 IR (KBr) cm'1 : vc=0 1730 (sch), 1700 NMR (TFA-d,) δ waarden: 1,50 3(H, t, J=7Hz), 4,64 (2H, q, J=7Hz), 7,15-7,84 (4H, m), 8,20 (1H, d, J=9Hz), 9,02 (1H, S) 15 Voorbeeld 28 (omzetting van verbindingen met formule II in verbindingen met formule I)
Men suspendeerde 200 mg ethyl-2-{2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-methoxinicotinoyl}-acetaat in 4 ml benzeen en voegde hieraan 71 mg N.N-dimethylformamide.dimethylacetaal toe, waarna men het verkregen mengsel 9 uren onder terugvloeiing liet reageren. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen residu 2 ml diethylether toe, waarna men de aldus 20 verkregen kristallen affiltreerde en aldus 130 mg (opbrengst: 63,3%) ethyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-methoxi-4-oxo-1,8-nafthyridine-3-carboxilaat met een smeltpunt van 190-192°C verkreeg. Smeltpunt: 193-194°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat) IR (KNr) cm'1 vc=Q 1730 NMR (CDCI3) δ waarden: 25 1,38 (3H, t, J=7H), 3,78 (3H, s), 4,39 (2H, q, J=7Hz), 6,82-7,82 (3H, m), 8,22 (1H, d, J=9Hz), 8,46 (1H, s)
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven werden de verbindingen vermeld in tabel 4 bereid.
TABEL 4 30
O
F || COOEt .¾.
¥
F
40 -
Verbinding Fysische eigenschappen R2 smeltpunt IR (KBr) NMR (CDCI3) δ waarden (°C) cm'1 : vc=0 45 - ,Me 174-177 1740, 1,35 (3H, t, J=7Hz), 2,35 (3H, s), /T~\ (herkristalliseerd uit 1700 (sc) 2,46 (6H, s), 4,34 (2H, q, J=7Hz),
Me -\0)~ S03- chloroform) 6,62-7,57 (5H, m), 8,41 (1H, s), 8,47 (1H, d, J=8Hz) 50 -ils-
MeS03- 187-188 1,39 (3H, t, J=7Hz), 3,12 (3H, s), (herkristalliseerd uit 1735 4,35 (2H, q, J=7Hz), 6,89-7,80 aceton) (3H, m), 8,46 (1H, d, J=9Hz), 8,50 (1H, s) 55 - 192986 24
Voorbeeld 29 (omzetting van verbindingen met formule II in verbindingen met formule I)
Men loste 160 mg ethyl 2-{2-(2,4-difluorfenylamono)-6-ethylthio-5-fluor-nicotinoyl}acetaat op in 3 ml benzeen en voegde hieraan 72 mg Ν,Ν-dimethylformamide.dimethylacetaal toe, waarna men het verkregen mengsel 2,5 uren onder terugvloeiing liet reageren. Men verwijderde het oplosmiddel door destilleren onder 5 verminderde druk en zuiverde het aldus verkregen residu kolomchromatografisch {Wako silicagel C-200, elutiemiddel, benzeen ethylacetaat (10:1, vol)}, waardoor men 115 mg (opbrengst: 70,1%) ethyl 1-(2,4-difluorfenyl)-7-ethylthio-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridine-3-carboxilaat met een smeltpunt van 169, 5-171°C verkreeg.
Smeltpunt: 170-171 °C (herkristalliseerd uit ethylacetaat) 10 IR (KBr) cm'1 vc=D 1730 NMR (CDCI3) δ waarden: 1,08 (3H, t, J=7Hz), 1,38 (3H, t, J=7Hz), 2,79 (2H, q, J=7Hz), 4,38 (2H, q, J=7Hz), 6,88-7,83 (3H, m), 8,10 (1H, d, J=9Hz), 8,48 (1H, S) 15 Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven heeft men ethyl 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-fenyl-thio-1,8-nafthyridine-3-carboxilaat bereid.
Smeltpunt: 218,5-220°C (herkristalliseerd uit aceton-methanol (1:1, vol.)) IR (KBr) cm1 : vc=D 1730, 1700 (Sch) NMR (CDCIg) δ waarden: 20 1,36 (3H, t, J=7Hz), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 7!25~(s)55 (m) l (8H)l 8,12 (1Hl d’ J=9HZ)’ 8l33 (1H’ S)
Voorbeeld 30 (omzetting van verbindingen met formule II in verbindingen met formule I) 25 Men suspendeerde 200 mg ethyl 2-{2(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinicotinoyl}-acetaat in 4 ml tolueen en voegde aan deze suspensie 200 mg Ν,Ν-dimethylformamide.dineopentylacetaal toe, waarna men het verkregen mengsel 4 uren liet reageren bij kamertemperatuur. De aldus verkregen kristallen werden afgefiltreerd en men voegde aan deze kristallen 5 ml ethanol en 5 ml water toe, waarna men de pH ervan met 2 N-zoutzuur instelde op 1,0. Vervolgens werden de de aldus verkregen kristallen af gefiltreerd, 30 waardoor 155 mg (opbrengst: 75,4%) ethyl 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-1,8- nafthyridine-3-carboxilaat met een smeltpunt van 244-248°C werden verkregen. De fysische eigenschappen van deze verbinding zijn identiek aan die van de verbinding verkregen in voorbeeld 40.
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven heeft men ethyl 6-fluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-1,8-nafthyridine-3-carboxilaat in een opbrengst van 72,8% verkregen. De fysische eigenschappen van 35 deze verbinding zijn identiek aan die van de verbinding verkregen in voorbeeld 27.
Voorbeeld 31 (omzetting van verbindingen met formule II in verbindingen met formule I) (1) Men loste 300 mg ethyl 2-{2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzeensulfonyloxi)-nicotinoyl}acetaat op in 6 ml methyleenchloride en voegde hieraan 135 mg N,N-40 dimethylformamide.dimethylacetaal en 115 mg azijnzuuranhydride toe, waarna men het verkregen mengsel 30 min. liet reageren bij kamertemperatuur. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 0,31 ml 2N-zoutzuur en 3 ml ethanol toe en liet het verkregen mengsel 1 uur reageren bij kamertemperatuur, waarna men hieraan 6 ml methyleenchloride en 6 ml water toevoegde. De organische laag werd afgescheiden, gewassen met 6 ml van de verzadigde oplossing van natriumchloride in water en daarna gedroogd 45 boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen kristallijne materiaal 2 ml diisopropylether toe, waarna men de kristallen affiltreerde en aldus 260 mg (opbrengst: 85,1%) ethyl 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-trimethylbenzeensulfonyloxi)-1,8-nafthyridine-3-carboxilaat met een smeltpunt van 170-173°C verkreeg. De fysische eigenschappen van deze verbinding zijn identiek aan die van de 50 verbinding verkregen in voorbeeld 28.
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven heeft men de verbindingen vermeld in tabel 5 verkregen.
25 192986 TABEL 5
O
F II CÖOEt
5 joXT
R 2 N X F
10 F
Verbinding Fysische eigenschappen Opbrengst 15 R2 Smeltpunt (°C) IR (KBr) NMR (*CDCI3) δ waarden (%) cm'1 : v
MeO- identiek aan die van de verbinding verkregen in voorbeeld 28 85,2 20 C1- 219-221 - - 92,5 (herkristalliseerd uit aceton-methanol (1:1. vol.)) 25 /1_l’r 177-178 1730, 1,17 (12H, d, J=7Hz), 77,6 i_pr _/q\_So - (herkristalliseerd uit 1690 1,33 (6H, d, J=7Hz), ^—\ 3 ethyl-acetaat-n-hexaan (10 1,39 (3H, t, J=7Hz), i_Pr :1, vol.)) 2,70-3,30 (1H, m), 3,60-4,60 (m) , 30 4,36 (q, J=7Hz) | 6,58-7,65 (m) , 7,19 (s) I<5H)' 8,40 (1H, s), 8,40 (1H, d, J=9Hz) 35 --
MeSOa- identiek aan die van de verbinding verkregen in voorbeeld 28 78,2
EtS- identiek aan die van de verbinding verkregen in voorbeeld 29 93,7 40 (5)_ c;_ identiek aan die van de verbinding verkregen in voorbeeld 29 91,9 0 151-152 1730, 1,22 (3H, t, J=7Hz), 85,0 II (herkristalliseerd uit 1695 1,37 (3H, t, J=7Hz), 45 EtS- ethylacetaat 3,07 (2H, q, J=7Hz), 4,34 (2H, q, J=7Hz), 6,92-7,93 (3H, m), 8,42 (1H, d, J=9Hz), 8,66 (1H, s) 50 - ° 194-196 1735, 1,36 <3H, t, J=7Hz), 75,3 /~\ I' (herkristalliseerd uit 1695 (sch) 4,34 (2H, q, J=7Hz), \°/~ ^ aceton-methanol 6,81-7,75 (8H, m),8,36 (5:1. vol,)) (1H, d, J=8,5Hz), 8,55 55 (1H, s) 192986 26
Tabel 5 (vervolg) O 216.5-217.5 1730, 1,21 (3H, t, J=7Hz), 91,9 II (herkristalliseerd uit 1700 (sch) 1,37 (3H, t, J=7Hz), 5 EtS ethyl-acetaat-ethanol 3,22 (2H, q, J=7Hz), II (1:1, vol.)) 4,36 (2H, q, J=7Hz), 0 6,91-7,82 (3H, m), 8,57 (1H, d, J=9Hz), 8,62 (1H, s) 10 ---------- ? 212-213 1740, 1,35 (3H, t, J=7Hz), 91,2 (herkristalliseerd uit 1700 (sch) 4,30 (2H, q, J=7Hz), \_/ .I aceton-ethanol 6,58-7,86 (8H, m), O 0:1. vol.)) 8,50 (1H, d, J=8,5Hz), 15 8,50 (1H,s) 0 133-134 1730 (SCh) 1,27 (6H, t, J=7Hz), 72,5
II
(EtO)2PO (herkristalliseerd uit 1685 1,38 (3H, t, J=7Hz), 3,98 20 ethyl-acetaat-n-hexaan (4H, q, J=7Hz), 4,37 (2H, q, (10:1, vol.)) J=7Hz), 6,81-7,82 (3H, m), 8,43 (1H, d, J=8,5Hz), 8,50 (1H,S) 25 '? 147-148 1725 (sch) *1,30 (3H, t, J=7Hz), 82,7 , /q\_01 p0_(herkristalliseerd uit 1680 4,26 (2H, q, J=7Hz), \__/ 2 ethyl-acetaat-n-hexaan 6,60-8,11 (13H, m), (10:1, vol.)) 8,56 (1H, d, J=9Hz), 8,75 (1H, s) 30 N3- 175-177 1725 (sch) 1,39 (3H, t, J=7Hz), 74,5 1680, 4,36 (2H, q, J=7Hz), 2110 (vN3) 6,84-7,75 (3H, m), 8,29 (1H, d, J=9Hz), 8,48 (1H, s) 35 --— ^ identiek aan die van de verbinding verkregen in voorbeeld 26 86,1
AcN x l y- __ 4Q Opmerking: * DMSO-d6 werd in plaats van CDCl3 bij de meting gebruikt.
Dezelfde werkwijze als beschreven in (1) hiervoor werd herhaald, behalve dat één van de N.N-di-gesubstitueerde formamide.acetalen vermeld in tabel 8 werd toegepast in plaats van N.N-dimethyl-fomnamide.dimethylacetaal, waardoor de in tabel 6 vermelde resultaten werden verkregen.
27 192986 TABEL 6
O O
F II COOEt N ,N-di-gesubstitueerd ? ,| C00Ft g |Q| form amide. acetaal 2 £ 2 2
10 Ύ F
R2 N.N-di-gesubstitueerd formami- opbrengst fysische eigenschappen van de de.acetaal (%) betrokken verbinding 75 -—-
MeO- yO —82,3 identiek aan die van de verbinding
Me0NCH _ verkregen in voorbeeld 28 _- °-<D_ 20 k ^_ zelfde als hierboven 87,6 identiek aan die van de verbinding c* verkregen in voorbeeld 26 25 zelfde als I 70,5 zelfde als hierboven
hierboven \ I
O-J
30 Voorbeeld 32 (omzetting van verbinding met formule II in verbindingen met formule I) (1) Men voegde aan 4 ml tolueen 540 mg (N,N-dimethylformamide-dimethylsulfaat)complexverbinding toe en voegde hieraan, bij 0°C, 85 mg natriummethoxide toe, waarna men het verkregen mengsel 1 uur liet reageren bij een temperatuur tussen 0 en 10°C. Vervolgens voegde men aan het reactiemengsel 200 mg ethyl 2-[2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-methoxi-nicotinoyl]-acetaat toe en liet het verkregen mengsel 1,5 35 uren onder terugvloeiing reageren. Het reactiemengsel werd toegevoegd aan een mengsel van 8 ml ethylacetaat en 8 ml water en de organische laag werd afgescheiden, gewassen met 5 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en daarna gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen kristallijne materiaal 1 ml diethylether toe, waarna men de kristallen affiltreerde en aldus 170 mg 40 (opbrengst 82,8%) ethyl-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-methoxi-4-oxo-1,8-naf-thyridine-3-carboxilaat verkreeg. De fysische eigenschappen van deze verbinding zijn dezelfde als die van de verbinding verkregen in voorbeeld 28.
(2) Men herhaalde dezelfde werkwijze als hiervoor beschreven onder (1), behalve dat men de (N-formylpyrrolidine-dimethylsulfaat) complexverbinding in plaats van de (N,N-dimethylformamide- 45 dimethylsulfaat)complexverbinding gebruikte, waardoor men de in tabel 7 opgenomen resultaten verkreeg.
192986 28 TABEL 7
O r—-\Θ Θ O
F II COOEt N=CH-OMe-MeSO. Fv II COOEt 5 ^ U - fètr K „ i r K 2 I ^
NaOMe CSï ®r 1° i i
Verbinding Opbrengst (%) Fysische eigenschappen van de betreffende verbinding 15 R2
MeO- 90,1 dezelfde als die van de verbinding verkregen in voorbeeld 28 20 H 95,9 dezelfde als die van de verbinding verkregen in voorbeeld
AcN 26 _N- 25
Voorbeeld 33 (omzetting van verbinding met formule II in verbinding met formule I)
Men voegde 335 mg (N,N-dimethylformamide-dimethylsulfaat)complexverbinding toe aan 6 ml methy-leenchloride en voegde hieraan, bij 0°C, 65 mg natriummethoxide toe, waarna men het verkregen mengsel 1 uur liet reageren bij een temperatuur tussen 0 en 10°C. Vervolgens voegde men hieraan 300 mg ethyl 30 2-{2-(2,4-difluorfenylamino)-5*fluor-6-(2,4,6-trimethylbenzeensulfonyloxi)nicotinoyl}acetaat en 115 mg azijnzuuranhydride toe. Men liet het verkregen mengsel 2 uren reageren bij kamertemperatuur en voegde daarna aan het reactiemengsel 0,31 ml 2N-zoutzuur en 3 ml ethanol toe, waarna men het verkregen mengsel 1,5 uren liet reageren bij kamertemperatuur. Men voegde het reactiemengsel toe aan een mengsel van 6 ml methyleenchloride en 6 ml water, scheidde de organische laag af, waste deze met 6 ml van een 35 verzadigde oplossing van natriumchloride in water en droogde tenslotte boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen kristallijne materiaal 2 ml dissopropylether toe, waarna men door affiltreren van de kristallen 245 mg (opbrengst: 80,2%) ethyl 1 -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-trimethylbenzeensulfonyloxi)--1,8-nafthyridine-3-carboxilaat verkreeg. De fysische eigenschappen van deze verbinding zijn dezelfde als 40 die van de verbinding verkregen in voorbeeld 28.
Voorbeeld 34 (omzetting van verbinding met formule II in verbinding met formule I)
Men suspendeerde 200 mg ethyl 2-{6-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluomicotinoyl}-acetaat in 4 ml tolueen en voegde hieraan 170 mg Ν,Ν-dimethylformamide.dimethylacetaat toe, waarna men 45 het verkregen mengsel 7 uren onder terugvloeiing liet reageren. Daarna verwijderde men het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk en voegde aan het aldus verkregen residu 1 ml diethylether toe, waarna men onder affiltreren van de kristallen 195 mg (opbrengst 84,5%) ethyl 1-(2,4-difluorfenyl)-7-{3-(N,N-dimethylaminomethyleen-imino)-1-pyrrolidinyl}-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridine-3-carboxilaat met een smeltpunt van 136-138°C verkreeg. Deze verbinding werd herkristalliseerd uit ethanol, hetgeen 50 kristallen met een smeltpunt van 137-139°C opleverde.
IR (KBr) cm-1 : vc=Q 1730, 1690 NMR (CDCy δ waarden: 1,38 (3H, t, J-7Hz), 1,65-2,15 (2H, m), 2,85 (6H, s), 3,10-3,95 (5H, m), 4,34 (2H, q, J=7Hz), 6,75-7,70 (4H, m), 7,92 (1H, d, J=13Hz), 8,30 (1H, s) 29 192986
Voorbeeld 35 (omzetting van verbinding met formule II in verbinding met formule I)
Men voegde 245 mg van de (N,N-dimethylformamide-dirnethylsulfaat)complexverbinding toe aan 4 ml tolueen en voegde hieraan, onder koelen met ijs, 66 mg natriummethoxide toe, waarna men het verkregen mengsel 30 min. liet reageren bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men 200 mg ethyl-2-{6-(3-5 acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluornicotinoyl}acetaat toe en liet het verkregen mengsel 5 uren onder terugvloeiing reageren. Vervolgens voegde men aan het reactiemengsel 20 ml chloroform en 20 ml water toe, scheidde de organische laag af, waste met 20 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en droogde daarna boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd 10 kolomchromatografisch {Wako silicagel C-200, elutiemiddel: een mengsel van chloroform en ethanol (50:1, vol.)} gezuiverd, waardoor 190 mg (opbrengst: 84,9%) ethyl 2-{6-(3-acetylamino-1-pyrrolidinyl)-2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluomicotinoyl}-3-(N,N-dimethylamino)acrylaat met een smeltpunt van 184-186°C werd verkregen.
IB (KBr) cm'1 : vc=0 1680, 1635, (sch) 15 NMR (CDCy δ waarden: I, 15 (3H, t, J=7Hz), 1,75-2,30 (m) i 1,93 (s) j5(H)’ 2,91 (6H, s), 3,25-4,70 (7H, m), 6,45-7,10 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=14Hz), 7,53 (1H, s), 8,10-8,65 (1H, m), II, 62 (1H, bs) 20
Voorbeeld 36 (omzetting van verbinding met formule I)
Men loste 80 mg ethyl 2-(2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinicotinoyl}-acetaat, 46 mg azijnzuuranhy-dride en 50 mg ethylorthoformeaat of in 1 ml dioxan en liet de verkregen oplossing 7 uren reageren onder terugvloeiing, waarna men het oplosmiddel door destilleren onder verminderde druk verwijderde. Men loste 25 het aldus verkregen residu op in 10 ml methanol en 5 ml water en stelde de pH ervan met een 10 (gew.)% 's oplossing van natriumcarbonaat in water in op 8,5. Men liet het verkregen mengsel 30 min. reageren bij kamertemperatuur en stelde de pH van het reactiemengsel met 2 N-zoutzuur in op 2,0 waarna men hieraan 20 ml ethylacetaat en 10 ml water toevoegde. De organische laag werd afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met 15 ml water en 15 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en daarna 30 gedroogd boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen residu 1 ml diethylether toe, waarna men de aldus verkregen kristallen affiltreerde en aldus 43 mg (opbrengst: 52,3%) ethyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-1,8-naf-thyridine-3-carboxilaat verkreeg. De fysische eigenschappen van deze verbinding zijn dezelfde als die van de verbinding verkregen in voorbeeld 27.
35
Voorbeeld 37 (omzetting van verbinding met formule II in verbinding met formule I)
Men loste in 1 ml dioxan 100 mg ethyl 2-(2-(2,4-difluorfenylamino)-5-fluor-6-methoxinicotinoyl}acetaat, 55 mg azijnzuuranhydride en 60 mg ethylorthoformiaat op en liet de verkregen oplossing 7 uren reageren onder terugvloeiing. Daarna voegde men het reactiemengsel toe aan een mengsel van 3 ml ethylacetaat en 40 3 ml water, scheidde de organische laag af, waste deze achtereenvolgens met 3 ml water en 3 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en droogde daarna boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen kristallijne materiaal 1 ml diethylether toe, waarna men de kristallen affiltreerde en aldus 45 mg (opbrengst: 43,8%) ethyl 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-methoxl-4-oxo-1,8-naf-thyridine-3-45 carboxilaat verkreeg. De fysische eigenschappen van deze verbinding zijn identiek met die van de verbinding verkregen in voorbeeld 28.
Voorbeeld 38 (omzetting van verbinding met formule 11-1 in verbinding met formule Ib) (1) Men druppelde onder koelen met ijs 250 mg fosforoxichloride in 4 ml Ν,Ν-dimethylformamide en voegde 50 hieraan gedurende 10 min., bij dezelfde temperatuur en onder roeren, 200 mg ethyl 2-(2(2,4-difluor- fenylamino)-5-fluor-6-methoxi-nicotinoyl}acetaat toe. Het verkregen mengsel liet men 3,5 uren reageren bij een temperatuur tussen 50 en 60°C. Daarna goot men het reactiemengsel uit in 50 ml ijswater en voegde hieraan 20 ml chloroform toe, waarna men de organische laag afscheidde, waste met 20 ml water en daarna boven watervrije magnesiumsulfaat droogde. Het oplosmiddel werd door destilleren onder vermin-55 derde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen residu 5 ml diethylether toe, waarna men de verkregen kristallen affiltreerde en aldus 150 mg (opbrengst: 72,2%) ethyl 7-chloor-6-fluor-1-(2,4-difluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naf-thyridine-3-carboxilaat met een smeltpunt van 217-220°C verkreeg.
192986 30
Dit werd herkristalliseerd uit een mengsel van gelijke volumedelen aceton en methanol, waardoor men kristallen met een smeltpunt van 219-221 °C verkreeg.
Elementair analyse voor C17H10N203CIF3 Berekend: (%): C 53,35; H 2,63; N 7,32 5 Gevonden (%): C 53,61; H 2,47; N 6,96% (2) Men herhaalde dezelfde werkwijze als hiervoor onder (1) beschreven, onder toepassing van de in tabel 10 vermelde uitgangsverbindingen, waardoor men de beoogde verbindingen vermeld in tabel 8 in de eveneens in deze tabel vermelde opbrengsten verkreeg.
10 TABEL 8
O
I! O
1f- F CCH_COOEt F |l COOEt
H )°xV
* , N =?« F -► c1Ab ? F
ψ &
F F
Uitgangsverbinding Opbrengst van de beoogde verbinding (%) 25 R2 HO- 88,9 _^Me 96,6 30 Me-/ÖVs03- _Me_
Me 84,8 35 - (EtO)2PO 84,6
II
o 40 ((oVo),p°- 76*9 W Ί) o
EtS02- 76,5 45 - <Ö}-S02- 78·9 50 De fysische eigenschappen van de betreffende verbindingen zijn dezelfde als die van de verbinding verkregen in voorbeeld (1) hiervoor.
(3) Dezelfde werkwijze als beschreven onder (1) hiervoor werd herhaald onder toepassing van ethyl 2-{2-(4-fluorfenylamino)-5-fluor-6-hydroxinicotinoyl}acetaat, waardoor ethyl 7-chloor-1 -(4-fluorfenyl)-6-fluor-55 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridine-3-carboxilaat in een opbrengst van 74,9% werd verkregen.
Smeltpunt: 230-232°C (herkristalliseerd uit aceton) IR (KBr) cm'1 : vc=0 1730, 1700 31 192986 NMR (CDCy δ waarden: 1,38 (3H, t, J=7Hz), 4,34 (2H, q, J=7Hz), 6,90-7,60 (4H, m), 8,37 (1H, d, J=7Hz), 8,53 (1H, s)
Elementair analyse voor: CiyHuNgOgCIFg Berekend (%): C 55,98; H 3,04; N 7,68 5 Gevonden (%); C 56,09; H 2,92%; N 7,68
Dezelfde werkwijze als beschreven onder (1) hiervoor werd herhaald, behalve dat, ter verkrijging van de in tabel 9 vermelde resultaten, één van de halogeniden vermeld in tabel 9 werd toegepast in plaats van fosforoxichloride.
10 TABEL 9 0 U ° F CCH-COOEt D . F H COOEt 2 Halogenxde \/\/\/
15 Tol -5- - IO I I
MeO , F DMF Cl . F
ér
20 F F
Halogenide (toegevoegde hoeveelheid) de verkregen hoeveelheid van de beoogde verbinding (opbrengst) 25 -
Difosgeen 150 mg (160 mg) (72,2%)
Fosfor-pentachloride 145 mg 30 (340 mg) (69,8%)
Fosfor-pentachloride 125 mg (225 mg) (60,1%) 35
In de respectieve gevallen waren de fysische eigenschappen van de verkregen, beoogde verbindingen dezelfde als die van de verbinding verkregen onder (1) hiervoor.
Voorbeeld 39 (omzetting van verbinding met formule 11-1 in verbinding met formule Ib) 40 (1) Men loste 130 mg Ν,Ν-dimethylformamide op in 2 ml 1,2-dichloorethaan en druppelde hieraan, onder koelen met ijs, 270 mg fosforoxichloride toe, waarna men het verkregen mengsel 10 min. bij dezelfde temperatuur liet reageren. Daarna voegde men aan het reactiemengsel 200 mg ethyl 2-(2-(2,4-di-fluorfenylamino)-5-fluor-6-methoxinicotinoyl}acetaat toe en liet het verkregen mengsel 4,5 uren reageren onder terugvloeiing. Het reactiemengsel werd uitgegoten in 30 ml water en men voegde daarna 30 ml 45 chloroform hieraan toe. Vervolgens werd de organische laag afgescheiden, achtereenvolgens gewassen met 20 ml water en 20 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en daarna boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en het aldus verkregen residu werd kolomchromatografisch (Wako silicagel C-200, elutiemiddel: een mengsel van benzeen en ethylacetaat (10:1, vol)} gezuiverd, waardoor 130 mg (opbrengst: 62,6%) 50 ethyl 7-chloor-1 -2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridine-3-carboxilaat werden verkregen.
De fysische eigenschappen van deze verbinding zijn dezelfde als die van de verbinding verkregen in voorbeeld 38.
(2) Men herhaalde dezelfde werkwijze als hiervoor onder (1) beschreven, behalve dat men nu 160 mg 55 N-formylpyrrolidine in plaats van het Ν,Ν-dimethylformamide gebruikte, waardoor 135 mg (opbrengst: 65,0%) ethyl 7-chloor-l-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridine-3-carboxilaat werden verkregen. De fysische eigenschappen van deze verbinding zijn dezelfde als die van de verbinding i 192986 32 verkregen in voorbeeld 38 (1).
Voorbeeld 40C
5 Men suspendeerde 3,00 g ethyl 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor*1,4-dihydro-7-hydroxi-4-oxo-1,8-nafthyridine-3-carboxilaat in 30 ml methyleenchloride en voegde hieraan onder koelen met ijs 1,02 g triethylamine en 2,20 g ortho-nitrobenzeensulfonylchloride toe, waarna men het verkregen mengsel eerst 30 min. bij dezelfde temperatuur en daarna 6 uren bij kamertemperatuur liet reageren. Het reactiemengsel werd drie malen met 50 ml porties water gewassen en daarna boven watervrije magnesiumsulfaat gedroogd. Het oplosmiddel 10 werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en men voegde aan het aldus verkregen residu een mengsel van 6 ml ethylacetaat en 12 ml diethylether toe, waarna de verkregen kristallen werden afgefiltreerd en aldus 4,40 g (opbrengst: 97,2%) ethyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2-nitrobenzeensulfonyloxi)-4-oxo-1,8-nafthyridine-3-carboxilaat met een smeltpunt van 157-160° werden verkregen.
15 Smeltpunt: 172-163°C (herkristalliseerd uit aceton-n-hexaan (10:1, vol.)) IR (KBr) cm'1 : vc=0 1730, 1700 (sch) NMR (DMSO-d6) δ waarden: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 4,24 (2H, 1, J=7Hz), 7,03-8,26 (7H, m) 8,64 (1H, d, J=9Hz), 8,72 (1H, s)
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven, heeft men de in tabel 10 vermelde verbindingen verkregen.
20 TABEL 10
O
F II COOEL
$
30 'F
Verbinding Fysische eigenschappen 35 R2 - X smeltpunt IR (KBr) „„„ *CDCI, (°C) cm ' : vc=0 NMR (**DMSO-d6) 8 waarden F3CSO3- F 120-121 1730 (sch) *1,40 (3H, t. J=7Hz), 4,38 (herkristalliseerd uit 1690 (2H, q, J=7Hz), 6,90-7,74 40 ethylacetaat-n-hexaan (3H, m), 8,57 (1H, s), 8,61 (10:1 vol.)) (1H, d, J=9Hz) CI-/0Y- SO.- F 167-168 1740, *1,37 (3H, t, J=7Hz), 4,36 '—' 3 (herkristalliseerd uit 1700 (2H, q, J=7Hz), 6,91-7,82 45 ethylacetaat) (7H, m), 8,48 (1H, d, J=9Hz), 8,53 (1H, s) sCl F 164-166 1730, *1,35 (3H, t, J=7Hz), 4,32 /T\_ _ (herkristalliseerd uit 1690 (2H, q, J=7Hz), 6,7-7,7 (6H, 50 XZJ S°3 ethylacetaat) m), 8,43 (1H, d), 8,48 (1H,
Cl' d, J=8Hz) /01 F 169-171 1735, *1,36 (3H, t, J=7Hz), 4,31 r 1 _/ηΛ— ςη - (herkristalliseerd uit 1700 (2H, q, J=7Hz), 6,7-7,9 (5H, 55 yZJ U3 ethylacetaat) m), 8,43 (1H, s), cl' 8,49 (1H, d, J=8Hz) 33 192988 TABEL 10 (vervolg) O N-/oVsO - F 168-170 1730, **1,27 (3H, t, J=7Hz), 4,20 ^ '—> ^ (herkristalliseerd uit 1700 (sc) (2H, q, J=7Hz), 5 ethylacetaat) 6,96-8,55 (m) 7,94 (d, J=9Hz) 1 (8H),
8,30 (d, J=9Hz)J
8,65 (1H, s) 10 i-PT H 186-187 1735, *1,15 (12H, d, J=7Hz), /—( (herkristalliseerd uit 1690 1,30 (6H, d, J=7Hz), 1,35 (3H, i-Pr-^Q >-S03- aceton-methanol (1:1, vol.)) t, J=7Hz), 2,96 (1H, m), 3,60-4,60 (m) , 1‘Pr 4.35 (q, J=7HZ))<4H)· >5 6,83-7,47 <m) , H, 7,17 (S) I(6H)’ 8,50 (1H, d, J=8Hz), 8,58 (1H,S) 20 /N02 H 186-186,5 1735, **1,25 (3H, t, J=7Hz), /T\_ (herkristalliseerd uit aceton) 1700 4,19 (2H, q, J=7Hz), \2/ S°3~ 6,95-8,19 (8H, m), 8,48 (1H, s), 8,52 (1H, d, J=8Hz) 25 MeS03- F dezelfde als die van de verbinding verkregen in voorbeeld 41
Me\ _ F 198-199 1740, *1,37 (3H, t, J=7Hz), 1,38 / 3 (herkristalliseerd uit dioxan) 1700 (sch) (6H, d, J=7Hz), 3,41 (1H, m),
Me 4,36 (2H, q, J=7Hz), 6,88- 30 7,77 (3H, m), 8,47 (1H, d, J=9Hz), 8,51 (1H, s)
Me-ZoV-SO - F 165-165,5 1740, *1,36 (3H, t, J=7Hz), 2,44 V_/ ^ (herkristalliseerd uit 1700 (sch) (3H, s), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 35 ethylacetaat) 6,86-7,74 (7H, m), 8,36 (1H, d, J=9Hz), 8,48 (1H, s)
Me . F dezelfde als die van de verbinding verkregen in voorbeeld 28 40 Me-^SOj- _Me_ 1-Pr F dezelfde als die van de verbinding verkregen in voorbeeld 29 45 i-Pr-^oVS03- _i-Pr_______ ?°3” F 156-157,5 1735, *1,34 (3H, t, J=7Hz), 4,35 (herkristalliseerd met 1680 (2H, q, J=7Hz), 6,74-8,18 50 ethylacetaat-n-hexaan (10H, m), 8,36 (1H, s), (10:1, vol.)) 8,43 (1H, d, J=8Hz)
Voorbeeld 41 55 Men suspendeerde in 8,0 ml dioxan 800 mg ethyl 7-benzeensulfonyl-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro- 4-oxo-1,8-nafthyridine-3-carboxilaat en voegde hieraan 4,9 ml N-zoutzuur toe, waarna men het verkregen mengsel 4 uren onder terugvloeiing liet reageren. Het oplosmiddel werd onder verminderde druk afgedestil 192986 34 leerd en het aldus verkregen residu werd kolomchromatografisch gezuiverd {Wako silicagel C-200, elutiemiddel: een mengsel van benzeen en ethylacetaat (10:1, vol.)}, waardoor 560 mg (opbrengst: 74,3%) 7-benzeensulfonyl-1 -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridine-3-carbonzuur met een smeltpunt van 252-258°C werden verkregen.
5 Smeltpunt: 259-263°C (herkristalliseerd uit dioxan)
Ir (KBr) cm'1 : vc=D 1730 NMR (DMSO-d6) δ waarden: 7,05-7,85 (8H, m), 8,85 (1H, d, J=9Hz), 8,98 (1H, s) 10 Voorbeeld 42
Men suspendeerde 500 mg ethyl 7-chloor-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridine-3-carboxilaat in 10 mi geconcentreerd zoutzuur en liet de verkregen suspensie 1 uur reageren onder terugvloeiing. Daarna verdunde men het reactiemengsel met 10 ml water, filtreerde de aldus verkregen kristallen af en waste ze met 2 ml water, waardoor 450 mg (opbrengst: 97,1%) 7-chloor-1-(2,4-difluorfenyl)-15 6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-nafthyridine-3-carbonzuur met een smeltpunt van 238-242°C werden verkregen.
Smeltpunt: 242,5-243,5°C (herkristalliseerd uit een mengsel van chloroform en ethanol (2:1, vol.)).
Voorbeeld 43 20 Men suspendeerde 150 mg 3-aminopyrrolidine.dihydrochloride in 5 ml ethanol en voegde aan deze suspensie 310 mg triethylamine toe, onder vorming van een oplossing. Daarna voegde men 500 mg ethyl 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-triisopropylbenzeensulfonyloxi)-1,8-naftyridine-3-carbo-xilaat toe en liet het verkregen reactiemengsel 2 uren reageren bij kamertemperatuur. Vervolgens voegde men 6 ml water aan het reactiemengsel toe en filtreerde aldus gevormde kristallen af en waste ze met 5 ml 25 water, waardoor men 330 mg (opbrengst: 96,3%) ethyl-7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naftyridine-3-carboxilaat met een smeltpunt van 200-202°C verkreeg.
Smeltpunt: 206-209°C (herkristalliseerd uit ethylacetaat-ethanol (1:1, vol.)) NMR (TFA-d,) δ waarden: 1,48 (3H, t, J=7Hz), 2,19-2,86 (2H, m), 3,33-4,90 (7H, m), 6,89-7,85 (3H, m), 6,18 (1H, d, J=11Hz), 9,04 30 (1H, s)
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven heeft men de verbindingen vermeld in tabel 11 bereid.
TABEL 11 35
O O
F I! COQEt F Π COOEt m H $
F F
45 -:-- uitgangsverbinding Fysische eigenschappen van de betreffende verbinding opbrengst - (%) X R2
Cl 50 F / identiek met de hiervoor vermelde fysische eigenschap- 90,2 <O>s03- ^
Cl___ 35 192986 TABEL 11 (vervolg) C1 F y zelfde als hierboven 92,8 5 Cl-0-SO3- _Cl______ F zelfde als hierboven 55,5 10 --——- Mé* F > zelfde als hierboven 91,0
Me-<oVs03-
Me 15 ----- H i-Pr smeltpunt 192-194°C 95,9 J—( NMR (TFA-d,) δ waarden: l-PrKO/~S03- 1,49 (3H, t, J=7Hz), 2,13- 3,13 (2H, m), 3,23-4,93 20 1-Pr (7H, m), 7,03-7,73 (4H, m), 8,18 (1H, d, J=12Hz), 9,06 (1H, s) 25 Voorbeeld 44
Men loste 270 mg watervrije piperazine op in 4 ml methyleenchloride en voegde aan de verkregen oplossing 400 mg ethyl 1 -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(2,4,6-triisopropylbenzeensulfonyloxi)-1,8-nafthyridine-3-carboxilaat toe, waaraan men het verkregen mengsel 1 uur onder koelen met ijs liet reageren. Men voegde aan het reactiemengsel 20 ml ethylacetaat en 10 ml water toe, scheidde de 30 organische laag af, waste deze achtereenvolgens met 10 ml van een verzadigde oplossing van natrium-waterstofcarbonaat in water en 10 ml van een verzadigde oplossing van natriumchloride in water en droogde tenslotte boven watervrije magnesiumsulfaat. Het oplosmiddel werd door destilleren onder verminderde druk verwijderd en aan het aldus verkregen kristallijne materiaal voegde men 5 ml diethylether toe, waarna de gevormde kristallen werd afgefiltreerd en aldus werden 250 mg (opbrengst: 91,2%) ethyl 35 1 -(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo*7-(1 -piperazinyl)-1,8-nafthyridine-3-carboxilaat met een smeltpunt van 208-211°C verkregen.
Smeltpunt: 220-223°C (herkristalliseerd uit aceton-methanol (1:1, vol.)) NMR (TFA-d,) δ waarden: 1,50 (3H, t, J-7HZ), 3,39-3,93 (4H, m), 3,93-4,44 (4H, m), 4,66 (2H, q, J=7Hz), 6,89-7,82 (3H, m), 8,32 40 (1H, d, J=12Hz), 9,14 (1H, s)
Op dezelfde wijze als hiervoor beschreven werden de in tabel 12 vermelde resultaten verkregen.
192986 36 TABEL 12 vJLc00Et vJLcooEt -ï-> £ w &
70 F F
Uitgangsverbinding fysische eigenschappen van de betreffende verbinding opbrengst - (%) 15 X R2 ΝΩ H / 2 smeltpunt 215-21 90,1 /Τ\_ ςη _ NMR CTFA-d,) δ waarden: 1,51 (3H, t, J=7Hz),3,40-3,88 \2j S 3 (4H, m), 4,06-4,46 (4H, m), 4,70 (2H, q, J=7Hz), 20 7,16-7,78 (4H, m), 8,38 (1H, d.) J=12Hz), 9,21 (1H, s) H zelfde als hierboven 91,1 i-Pr-^oV-S03- 25 _ i-Pr F MeS03- dezelfde fysische eigenschappen als in voorbeeld 44 64,7 30 F ME ^ zelfde als hierboven 70,6 ME / CHS°3' F F3CSO3- zelfde als hierboven 63,1 35 F C1-<C>-S03- zelfde als hierboven 42,7 F 02N-<c}-S03- zelfde als hierboven 47,0 F /N02 zelfde als hierboven 90,5 40 <2aso3" F zelfde als hierboven 66,7 « _
Voorbeeld 45
Men suspendeerde 200 mg ethyl 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-1,8-50 naftyridine-3*carboxilaat in 1,2 ml 6 N-zoutzuur en liet de verkregen suspensie 2 uren onder terugvloeiing reageren. Daarna voegde men hieraan 2 ml water toe, filtreerde de gevormde kristallen af en waste ze met 1 ml water, waardoor men 190 mg (opbrengst: 93,2%) 1-(2,4-difluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7*(1-piperazinyl)-1,8-naftyridine-3-carbonzuur hydrochloride met een smeltpunt van 249-252°C (ontl.) verkreeg. Smeltpunt: 249-252°C (ontl.) (herkristalliseerd uit een mengsel van geconc. zoutzuur en methanol (1:2, 55 vol.)) NMR (TFA-d,) δ waarden: 3,33-3,92 (4H, m), 3,92-4,50 (4H, m), 6,90-7,90 (3H, m), 8,30 (1H, d, J=12Hz), 9,18 (1H, s)

Claims (3)

137 192986
1. Werkwijze voor het bereiden van 1,4-dihydro-4-oxo-naftyridine-derivaten met de formule I of een zout ervan, waarin R, een waterstofatoom of een carboxilgroep beschermende groep voorstelt, R2 een halogeen-5 atoom, een hydroxilgroep, een azidogroep, een desgewenst met een halogeenatoom, nitrogroep, alkylgroep of alkoxigroep gesubstitueerde alkoxi-, alkylthio-, fenylthio-, naftylthio-, alkaansuifinyi-, benzeensulfinyl-, naftaleensulfinyl-, alkaansulfonyl-, benzeensulfonyl-, naftaleensulfonyl-, aikaansulfonyloxi-, benzeensulfonyloxi-, naftaleensulfonyloxi-, dialkoxifosfonyloxi of difenyloxifosfinyloxigroep, een 3-amino-1-pyrrolidinegroep waarin de aminogroep beschermd kan zijn, of een 1 -piperazinyigroep waarin de iminogroep 10 beschermd kan zijn, voorstelt en X een waterstof- of een fluoratoom voorstelt, met het kenmerk, dat men een 2-(5-fluomicotinoyl)azijnzuurderivaat met formule II, waarin R1a een carboxilgroep beschermende groep voorstelt en R2 en X de hiervoor gedefinieerde betekenis hebben, of een zout daarvan, laat reageren met een acetaat van een Ν,Ν-digesubstitueerd formamide met formule III, waarin R3 en R4, die al of niet gelijk kunnen zijn, alkyl- of cycloalkylgroepen voorstellen, of die verbonden kunnen zijn onder vorming van een 15 alkyleengroep die een ring met de -CH\ -groep vormt, en waarin R5 en R6, die al of niet gelijk kunnen zijn, alkylgroepen voorstellen of tezamen met het aangrenzende stikstofatoom een pyrrolidine-, piperidine-, morfoline-, of thiomorfolinering 20 vormen, in aan- of afwezigheid van een zuuranhydride en, indien nodig, de beschermende groep verwijdert of het product in een zout of een ester omzet.
2. Werkwijze voor het bereiden van 1,4-dihydro-4-oxo-naftyridinederivaten met de formule Ib waarin R1 een waterstofatoom of een carboxilgroep beschermende groep voorstelt, X een waterstof- of fluoratoom voorstelt en Y een halogeenatoom voorstelt, of een zout ervan, met het kenmerk, dat men een verbinding met 25 formule 11-1 waarin R1a een carboxilgroep beschermende groep voorstelt, R2b een hydroxilgroep of een desgewenst met een halogeenatoom, nitrogroep, alkylgroep of alkoxigroep gesubstitueerde alkoxi-, alkaansulfonyl-, benzeensulfonyl-, naftaleensulfonyl-, aikaansulfonyloxi-, benzeensulfonyloxi-, naftaleensulfonyloxi-, dialkoxifosfinyloxi- of difenyloxifosfinyloxigroep voorstelt en X de hiervoor gegeven betekenis heeft, of een zout ervan, laat reageren met een Vilsmeierreagens afgeleid van een N,N-30 digesubstitueerd formamide en desgewenst de carboxilgroep beschermende groep verwijdert of het product in een zout of ester omzet.
3. Werkwijze volgens conclusie 2, met het kenmerk, dat het Vilsmeierreagens afgeleid van een N,N-digesubstitueerd formamide is verkregen door reactie van een Ν,Ν-digesubstitueerd formamide met formule VIII, waarin R7 en Re, die al of niet gelijk kunnen zijn, alkylgroepen of een fenylgroep voorstellen of tezamen 35 met het aangrenzende stikstofatoom een pyrrolidine-, piperidine-, morfoline- of thiomorfolinering vormen, met een anorganisch halogenide gekozen uit de groep van fosforylhalogeniden en zwavelhalogeniden, of een organisch halogenide gekozen uit de groep van carbonylhalogeniden, oxalylhalogeniden en dibroomtri-fenylfosforaan. Hierbij 12 bladen tekening
NL8600138A 1985-01-23 1986-01-22 Werkwijze voor het bereiden van 1,4-dihydro-4-oxo-naftyridinederivaten. NL192986C (nl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL9700011A NL193540C (nl) 1985-01-23 1997-11-06 Werkwijze voor het bereiden van nicotinezuurderivaten.

Applications Claiming Priority (12)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP60009191A JPH0629247B2 (ja) 1985-01-23 1985-01-23 ５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩
JP919185 1985-01-23
JP60028397A JPH0629246B2 (ja) 1985-02-18 1985-02-18 ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩
JP2839785 1985-02-18
JP60043644A JPH0665670B2 (ja) 1985-03-07 1985-03-07 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
JP4364485 1985-03-07
JP60069061A JPH0665671B2 (ja) 1985-04-03 1985-04-03 １−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JP6906185 1985-04-03
JP9706585 1985-05-08
JP60097065A JPH0662619B2 (ja) 1985-05-08 1985-05-08 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JP12932385 1985-06-14
JP60129323A JPH0665672B2 (ja) 1985-06-14 1985-06-14 １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL8600138A NL8600138A (nl) 1986-08-18
NL192986B NL192986B (nl) 1998-03-02
NL192986C true NL192986C (nl) 1998-07-03

Family

ID=27548185

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL8600138A NL192986C (nl) 1985-01-23 1986-01-22 Werkwijze voor het bereiden van 1,4-dihydro-4-oxo-naftyridinederivaten.

Country Status (20)

Country Link
US (1) US4704459A (nl)
KR (1) KR880001078B1 (nl)
AT (1) AT392789B (nl)
BE (1) BE904086A (nl)
CA (2) CA1340706C (nl)
CH (2) CH671957A5 (nl)
DE (2) DE3601517A1 (nl)
DK (3) DK169570B1 (nl)
FI (2) FI83313C (nl)
FR (1) FR2576305B1 (nl)
GB (2) GB2170804B (nl)
IL (1) IL77688A (nl)
IT (1) IT1190193B (nl)
LU (1) LU86264A1 (nl)
NL (1) NL192986C (nl)
NO (1) NO163227C (nl)
NZ (1) NZ214901A (nl)
PH (2) PH23202A (nl)
PT (1) PT81889B (nl)
SE (3) SE462164B (nl)

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3525108A1 (de) * 1985-06-07 1986-12-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Antibakteriell wirksame chinoloncarbonsaeureester
US4916229A (en) * 1987-07-28 1990-04-10 Warner-Lambert Company Pyridine carboxylic acid derivates
IE62600B1 (en) * 1987-08-04 1995-02-22 Abbott Lab Naphtyridine antianaerobic compounds
DE3729852A1 (de) * 1987-09-05 1989-03-23 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-alkylimidazol-5-carbonsaeuren sowie deren estern, amiden und nitrilen
US4920120A (en) 1988-01-25 1990-04-24 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US5585491A (en) * 1988-01-25 1996-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Antibacterial agents
US5262417A (en) * 1988-12-06 1993-11-16 The Upjohn Company Antibacterial quinolone compounds
DE3934082A1 (de) * 1989-10-12 1991-04-18 Bayer Ag Chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als antivirale mittel
EP0449445A3 (en) * 1990-03-27 1993-08-25 Pfizer Inc. Preparation of beta-ketoesters useful in preparing quinolone antibiotics
AU1161492A (en) * 1991-01-14 1992-08-17 Hanmi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel quinolone compounds and processes for preparation thereof
US5532239A (en) * 1993-08-02 1996-07-02 Assistance Publique - Hopitaux De Paris Therapeutic application of fluoroquinolone derivatives
CA2168764C (en) * 1993-08-13 2000-01-18 Sung June Yoon Novel quinolone carboxylic acid derivatives
US5858408A (en) * 1994-07-20 1999-01-12 Toyama Chemical Co., Ltd. Sustained-release oral ointment
EP0994878B1 (en) 1997-06-26 2001-11-28 Dong Wha Pharmaceutical Industrial Co. Ltd. Quinolone carboxylic acid derivatives
AU757777B2 (en) 1998-12-04 2003-03-06 Influx, Inc. Inhibitors of multidrug transporters
HU225917B1 (en) 1999-09-16 2007-12-28 Tanabe Seiyaku Co Pyrimidine and pyrazine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use
US20080027037A1 (en) * 2000-04-28 2008-01-31 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Cyclic compounds
US7273868B2 (en) * 2000-04-28 2007-09-25 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Pyrazine derivatives
MXPA02010693A (es) * 2000-04-28 2003-03-10 Tanabe Seiyaku Co Compuestos ciclicos.
WO2002068419A1 (fr) * 2001-02-26 2002-09-06 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Derive de pyridopyrimidine ou naphthyridine
US6957105B2 (en) * 2002-03-26 2005-10-18 Cardiac Pacemakers, Inc. Method and apparatus for detecting oscillations in cardiac rhythm with electrogram signals
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
US7517994B2 (en) * 2003-11-19 2009-04-14 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005051906A2 (en) * 2003-11-19 2005-06-09 Array Biopharma Inc. Heterocyclic inhibitors of mek and methods of use thereof
US7732616B2 (en) * 2003-11-19 2010-06-08 Array Biopharma Inc. Dihydropyridine and dihydropyridazine derivatives as inhibitors of MEK and methods of use thereof
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
US8299076B2 (en) * 2005-05-18 2012-10-30 Array Biopharma Inc. Crystalline forms of 2-(2-flouro-4-iodophenylamino)-N-(2-hydroxyethoxy)-1,5-dimethyl-6-oxo-1,6-dihydropyridine-3-carboxamide
US20070197548A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone compositions
US7973022B2 (en) * 2006-02-17 2011-07-05 Idexx Laboratories, Inc. Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions
US20070196398A1 (en) * 2006-02-17 2007-08-23 Murthy Yerramilli V S Fluoroquinolone fatty acid salt compositions
DE102006010642A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
US7772233B2 (en) 2006-04-19 2010-08-10 Merck Serono, S.A. Arylamino N-heteroaryl compounds as MEK inhibitors
DE102007026550A1 (de) * 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
DE102007055341A1 (de) 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
RU2010137639A (ru) * 2008-02-11 2012-03-20 Астразенека Аб (Se) Способ получения производных пиридона 226
JP2013539772A (ja) 2010-10-12 2013-10-28 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 非澱粉を基にしたソフトチュアブル
KR102253847B1 (ko) 2012-12-19 2021-05-21 바이엘 애니멀 헬스 게엠베하 향상된 수용성 및 우수한 저장 안정성을 가지는 정제
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
JP2022546240A (ja) * 2019-09-06 2022-11-04 エランコ・ユーエス・インコーポレイテッド 口当たりの良い顆粒状の獣医学的組成物

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3149104A (en) * 1961-01-03 1964-09-15 Sterling Drug Inc 4-hydroxy-7-styryl-1, 8-naphthyridine-3-carboxylic acids and esters
GB1147336A (en) * 1965-06-14 1969-04-02 Lilly Industries Ltd Quinoline-3-carboxylic acid derivatives
US3753993A (en) * 1971-05-17 1973-08-21 Sterling Drug Inc 1,4-dihydro-4-oxo-7-pyridyl-3-quinoline-carboxylic acid derivatives
DE2125310A1 (en) * 1971-05-21 1972-11-30 Sterling Drug Inc , New York, NY (V St A) 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine 3-carboxylic acids antibac
GB1451911A (en) * 1972-08-14 1976-10-06 Dainippon Pharmaceutical Co 2-1-piperazino-5-oxopyrido-2,3,d-pyrimidine-6-carboxylic acids their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4017622A (en) * 1972-12-18 1977-04-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Piperazine derivatives
DE2808070A1 (de) * 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
AR223983A1 (es) * 1978-08-25 1981-10-15 Dainippon Pharmaceutical Co Un procedimiento para-preparar derivados de acido 6-halogeno-4-oxo-7-(1-piperazinil)-1,8-naftiridin-3-carboxilico
US4350817A (en) * 1980-02-28 1982-09-21 American Home Products Corporation 4-Cl, Br or I-3-Carboxy or cyano-1,2-dihydro-2-oxo-1,8-naphthyridine derivatives
DE3028520A1 (de) * 1980-07-28 1982-02-25 Dynamit Nobel Ag, 5210 Troisdorf Verfahren zur herstellung von chinolinen, naphtyridinen und anderen stickstoff-bi-heterocyclen
DE3142854A1 (de) * 1981-10-29 1983-05-11 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1-cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-piperazino-chinolin-3-carbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung sowie diese enthaltende antibakterielle mittel
JPS60228479A (ja) 1984-04-26 1985-11-13 Toyama Chem Co Ltd １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩

Also Published As

Publication number Publication date
SE8600274D0 (sv) 1986-01-22
FI83313B (fi) 1991-03-15
IT8647562A0 (it) 1986-01-22
DK285290A (da) 1990-11-30
FI893075A0 (fi) 1989-06-22
DK170532B1 (da) 1995-10-16
SE469984B (sv) 1993-10-18
FI87647C (fi) 1993-02-10
DK169570B1 (da) 1994-12-05
KR880001078B1 (ko) 1988-06-22
KR860005817A (ko) 1986-08-13
FI860250A0 (fi) 1986-01-20
FI860250A (fi) 1986-07-24
LU86264A1 (fr) 1986-08-04
CH667456A5 (de) 1988-10-14
SE8600274L (sv) 1986-09-10
BE904086A (fr) 1986-07-22
DE3601517A1 (de) 1986-08-21
NL8600138A (nl) 1986-08-18
PH22956A (en) 1989-02-03
GB8811645D0 (en) 1988-06-22
NO163227C (no) 1990-04-25
NO860226L (no) 1986-07-24
GB2204040A (en) 1988-11-02
SE8902264L (sv) 1989-06-21
SE8902265L (sv) 1989-06-21
SE8902264D0 (sv) 1989-06-21
CA1340706C (en) 1999-08-17
FI87647B (fi) 1992-10-30
GB8601045D0 (en) 1986-02-19
GB2170804A (en) 1986-08-13
DK32286D0 (da) 1986-01-22
DE3637679C1 (de) 1992-08-27
DK32286A (da) 1986-07-24
PT81889A (en) 1986-02-01
SE8902265D0 (sv) 1989-06-21
PT81889B (pt) 1988-05-27
DK285190D0 (da) 1990-11-30
GB2170804B (en) 1989-09-20
NZ214901A (en) 1989-01-27
IT1190193B (it) 1988-02-16
CA1340783C (en) 1999-10-12
SE462164B (sv) 1990-05-14
IL77688A (en) 1991-01-31
DK170857B1 (da) 1996-02-12
FR2576305B1 (fr) 1991-04-19
DK285290D0 (da) 1990-11-30
CH671957A5 (nl) 1989-10-13
ATA7286A (de) 1990-11-15
DK285190A (da) 1990-11-30
DE3601517C2 (nl) 1989-11-16
NO163227B (no) 1990-01-15
PH23202A (en) 1989-06-06
US4704459A (en) 1987-11-03
NL192986B (nl) 1998-03-02
FR2576305A1 (fr) 1986-07-25
GB2204040B (en) 1989-09-20
AT392789B (de) 1991-06-10
FI83313C (fi) 1991-06-25
SE469983B (sv) 1993-10-18
FI893075A (fi) 1989-06-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL192986C (nl) Werkwijze voor het bereiden van 1,4-dihydro-4-oxo-naftyridinederivaten.
US4851535A (en) Nicotinic acid derivatives
JPH0544949B2 (nl)
EP0203787B1 (en) Process for preparing pyridyl-substituted imidazo[2,1-b]thiazoles and thiazines
CA1340648C (en) Process for producing 1-substituted aryl-1, 4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates therefor and porcesses for producing the intermediates
FI85703B (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1,4 -dihydro-4-oxonaftyridinderivat.
Saraei et al. One Pot, Simple, and Efficient Synthesis of 2-Azetidinones Mediated by 3-(Diethoxyphosphoryloxy)-1, 2, 3-benzotriazin-4-(3H)-one
CA1340793C (en) Process for producing 1-substituted aryl-1-4-dihydro-4-oxonaphthyridine derivative, intermediates therefor and processes for producing the intermediates
NO174888B (no) Nye 2-(5-fluornikotinoyl)-eddiksyrederivater
CH669378A5 (en) 1-Fluoro:phenyl-1,8-naphthyridine-3-carboxylic acid derivs. prodn.
AT392791B (de) Verfahren zur herstellung von 1-substituierten aryl-1,4-dihydro-4-oxonaphthyridinderivaten
JPS61289088A (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JPH0629247B2 (ja) ５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩
JPH0665670B2 (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体およびその塩
DE3641633C2 (de) Neue 5-Fluornicotinsäurederivate, deren Salze und reaktive Derivate der Carboxylgruppe derselben
JPS61189269A (ja) ２−（５−フルオロニコチノイル）酢酸誘導体およびその塩
JPH0665671B2 (ja) １−置換アリ−ル−１，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JPH0662619B2 (ja) １，４−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩の新規製造法
JPH072714B2 (ja) ５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩
WO1993025532A1 (en) Carboxylic acid derivative and production thereof
NL9700011A (nl) Werkwijze voor het bereiden van nicotinezuurderivaten.

Legal Events

Date Code Title Description
BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
BK Erratum

Free format text: IN THE PAMPHLET OF PATENT 192986, ISSUED 01.09.98, SHOULD THE FOLLOWING ALTERATIONS BE MADE IN PAGE37; IN LINE 8 SHOULD THE WORD "DIALOXIFOSFONYLOXI" BE MODIFIED INTO: DIALKOXIFOSFONYLOXI AND IN LINE 33 SHOULD THE WORD "N,N-DISGESUBSTITUEERD" BE MODIFIED INTO: N,N-DIGESUBSTITUEERD.

BK Erratum

Free format text: IN THE PAMPHLET OF PATENT 192986, ISSUED 01.09.98, SHOULD THE FOLLOWING ALTERATION BE MADE IN PAGE 37; IN LINE 8 SHOULD THE WORD "DIALKOXIFOSFONYLOXI" BE MODIFIED INTO: DIALKOXIFOSFINYLOXI.

V4 Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent

Effective date: 20060122