JP2013539772A - 非澱粉を基にしたソフトチュアブル - Google Patents

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Abstract

本発明は、一般的にソフトチュアブル、特に有効成分を動物に送達するために好適なソフトチュアブル、およびその製造方法に関する。様々な実施形態において、該ソフトチュアブルは、医薬上有効量の少なくとも1つの有効成分、風味剤、崩壊剤、保湿剤、抗酸化剤、保存剤、および水を含む。好ましい実施形態に従って、ソフトチュアブルは、主に澱粉、油、グリコール、ワックス、およびダイズ製品を含まない。

Description

本発明は、一般的に、ソフトチュアブル（soft chewable）、特に有効成分を動物に送達するために好適なソフトチュアブルおよびその製造方法に関係する。
（発明の背景）
澱粉を基にしたソフトチュアブルは、当分野では一般的に知られる。薬物、特定の芳香物質、および増粘剤を含有する澱粉を基にした押出成型品は、欧州特許番号1296655 B1（Kalbe et al．）に記述されている。Kalbeらは、澱粉を基にした押出成型品を、150℃未満の温度で製造する方法を記述している。この特許の実施例には、主要なマトリクス成分として55% 小麦粉または45% 穀物澱粉を含有するソフトチュアブルが記述されている。この例示に記述される押出し温度は120℃であるが、この温度は、実施目的としては、特に該有効成分が熱不安定性である場合には非常に高い。
主要なマトリクス材料として予め部分的にゼラチン化された澱粉を含有する延性ソフトチュアブルが、米国特許出願公開番号2006/0222684（Isele）に報告される。Iseleは、予め部分的にゼラチン化されたものが、最終製品の所望の延性を獲得するために必要であると言及している。そのため、Iseleの実施例1-3には、41%、31.9%、および36.7%の予めゼラチン化された澱粉を各々含有するチュアブルが記述されている。このチュアブルは、室温以下（即ち＜10℃）で予め冷却する装置を必要とする押出法により製造される。押出される混合物は、製品の温度が40℃を超えないように外部冷却を用いて押出工程中、連続的に冷却される。このチュアブルは、箱内に充填され、周囲温度および60%未満の相対湿度にて約24時間硬化される。各製剤は、食味を増強し、水分を結合させるために1.5% 塩化ナトリウムを含有する。
ウマおよびイヌ用のソフトチューズ(chews)は、国際公開公報WO 2004/014143（Huron）に記述される。該チュアブルは、主に風味剤、澱粉、糖、および油の成分を含有する。この水分含量は15%未満である。実施例1Bにて言及されたウマ用ソフトチューズは、肉の風味剤を含まない。崩壊時間は、14.45分として報告されている。しかし、実施例2に報告された肉を基にしたイヌ用チューズは、60分以上の崩壊時間を示す。双方の実施例に対して、溶融したポリエチレングリコール（70℃）が、湿性造粒混合物を調製するために使用された。
イギリス特許番号2300103B（Gilberston）は、130℃までの温度で押出法により製造された部分的にゼラチン化された澱粉およびクレアチンを含有する味の良いイヌ用ビスケットを記述している。この方法は、熱不安定性薬物に対しては不適切である。
該製剤を軟化および噛み砕くことができるようにするための、結合剤、水分保持助剤および／または増粘剤としての澱粉材料（例えば、トウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、コメ澱粉、予めゼラチン化された澱粉および部分的にゼラチン化された澱粉）の従来的な使用は、該ソフトチュアブルの所望の崩壊や有効成分の溶解プロファイルを妨げ得る。特に、澱粉材料は、水と接触した場合に膨潤して、ソフトチュアブル製品の急速な崩壊、その後ある程度の時間、ソフトチューズマトリクスからの有効成分の溶解を妨害し得る。ソフトチュアブルに使用される他の従来成分は、製品の所望の崩壊および溶解プロファイルに対して好ましくない効果も有し得る。例えば、油およびワックスは、しばしば、ソフトチュアブルの乾燥を防止し、貯蔵安定性を改善するために保湿剤として使用される。しかし、これらの疎水性成分は、撥水性バリアにより有効成分をしっかりと被覆し、これにより投与の際に有効成分の溶解を阻害する可能性がある。
従来のソフトチュアブル製剤に使用される他の材料もまた欠点を有する。ダイズ製品（例えば、加水分解ダイズタンパク質）は、水分保持助剤および／または充填剤または増量剤として使用され、食味性をも改善する。しかし、ダイズ製品は、均一性に関する何らかの欠点を示す傾向があり、結果として、賦形剤として使用された場合には、望ましくないバッチ内変動および品質管理の弱体化の一因となる。グリコール（例えば、ポリエチレングリコール（PEG））は、保湿剤または水分保持助剤のもう一つの例である。高分子量グリコールは、通常、融液として製剤に添加され、そして得られるソフトチュアブルは、グリコールを再度固化させるために十分な時間テンパリング(tempered)されねばならず、これは複雑となり、また望まない過程を増やす。
従って、ソフトチュアブル製剤は知られているが、従来のソフトチュアブル製剤および処理過程に関連した幾つかの欠点を回避しつつ、かつ食味が良く、貯蔵安定であり、投与により比較的迅速に崩壊する薬剤および他の有効成分を動物に送達するために、改善されたソフトチュアブルに対する必要性は依然として残っている。
さらに、大気または室温にて商業的規模で経済的に実施でき、かつ熱不安定性薬物を用いる用途にて好適な改善されたソフトチュアブルの製造方法に対する必要性が残っている。
（発明の要約）
それ故に、まとめると、本発明は、ソフトチュアブル、特に有効成分を動物に送達するために好適なソフトチュアブルに関する。一実施態様に従って、（a）医薬上有効量の少なくとも1つの有効成分、（b）風味剤、（c）崩壊剤、（d）保湿剤、（e）結合剤、（f）抗酸化剤、（g）保存剤；および（h）水、を含むソフトチュアブルを提供する。
本発明は、さらに、ソフトチュアブルの製造方法に関する。一実施形態において、該方法は、(a）少なくとも1つの有効成分、風味剤、抗酸化剤、保存剤、および崩壊剤を含有する混合物を周囲温度で調製すること（約20-25℃）；（b）保湿剤、水、および結合剤を含む造粒液を調製すること；（c）攪拌下で該造粒液および該混合物を組合せて、ドウを形成すること；（d）ソフトチュアブルを該ドウから成型すること；および（e）ソフトチュアブルの水分含量を低下させること、を含む。
他の目的および特徴は、部分的に明白であり、部分的に後記に指摘される。
図1は、実施例1に記述したとおりの様々な崩壊剤を含有するソフトチュアブル補食物品(treats)についての崩壊時間のプロットを示す。 図2は、実施例1に記述したとおりの様々な崩壊剤を含有するソフトチュアブル補食物品についての崩壊時間のプロットを示す。 図3は、実施例1に記述したとおりの様々な崩壊剤を含有するソフトチュアブル補食物品についてのプロットを示す。
本発明は、1以上の有効成分を動物に送達するために好適なソフトチュアブル製品（即ち、ソフトチュアブル）に関する。
本発明は、ソフトチュアブルの製造方法に関する。以下により詳細に記述したように、該方法は、湿性の均一なドウを形成するために該製剤の乾燥成分を造粒液と組合せることを含む。
本発明に従って、澱粉を基にしたソフトチューズ(chews)およびその他の従来製剤の幾つかの欠点を解決するソフトチュアブルを考案される。本発明のソフトチュアブルは、少なくとも1つの有効成分、風味剤、保湿剤、抗酸化剤、保存剤、結合剤および水を、崩壊剤が一般的に用いられる従来の濃度を超える量で、1以上の崩壊剤またはいわゆる超崩壊剤を含む崩壊成分と共に混ぜ合わせる。特に、我々は、選択した崩壊剤を高濃度で含む崩壊剤成分を用いることにより、この崩壊剤成分が、投与すると迅速に崩壊するソフトチュアブルマトリクスの大部分を効果的に占め得ることを見出した。このソフトチュアブルは、長期貯蔵後であっても、味が良く、かつ有利なことにその崩壊特徴を保持する。好ましい実施形態に従って、本発明のソフトチュアブルは、ソフトチュアブルの所望の崩壊および／または有効成分(複数含む)の溶解プロファイルを損なわせ得る成分、例えば澱粉材料、油、およびワックスを含まないか、または実質的に含まない。さらに、他の成分の好適な選択により、本明細書に開示されたソフトチュアブルは、ダイズ製品およびポリエチレングリコールなどのグリコールを含まないか、または実質的に含まない。本明細書において使用したとおり、該節「実質的に含まない」とは、ソフトチュアブル中の成分の望ましくない特性を示すことのない成分の量を意味する。典型的には、この量は、約2重量%未満、より典型的には約1重量%未満である。
本発明のソフトチュアブルは、長時間にわたり軟性かつ食味性を維持し、また簡単かつ経済的な方法により容易に製造され得る。
本発明およびその実施形態：
1．ソフトチュアブルは、下記の成分を含む：
（a）医薬上有効量の少なくとも1つの有効成分；
（b）風味剤；
（c）崩壊剤；
（d）保湿剤；
（e）結合剤；
（f）抗酸化剤；
（g）所望により保存剤；および
（h）水。
2．保存剤を含む前記項1のソフトチュアブル。
3．ソフトチュアブルが、欧州薬局方6.0の方法2.9.1（試験B）に従って決定される場合に、約25分未満で崩壊する、前記項1または2のソフトチュアブル。
4．ソフトチュアブルが、欧州薬局方6.0の方法2.9.1（試験B）に従って決定される場合に、約20分未満で崩壊する、前記項1または2のソフトチュアブル。
5．ソフトチュアブルが、欧州薬局方6.0の方法2.9.1（試験B）に従って決定される場合に、約15分未満で崩壊する前記項1または2のソフトチュアブル。
6．崩壊剤が、ソフトチュアブルの少なくとも約10wt%、少なくとも約12wt%、少なくとも約15wt%、少なくとも約17wt%、少なくとも約20wt%、少なくとも約25wt%、少なくとも約30wt%、少なくとも約40wt%、または少なくとも約50wt%を構成する、前記項1〜5いずれかのソフトチュアブル。
7．崩壊剤が、ソフトチュアブルの約10wt%〜約60wt%、約10wt%〜約50wt%、約10wt%〜約40wt%、約10wt%〜約35wt%、約10wt%〜約30wt%、約12wt%〜約30wt%、または約15wt%〜約30wt%を構成する、前記項1〜6いずれかのソフトチュアブル。
8．崩壊剤が、カルメロースカルシウム、直打用マンニトール、架橋ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、直打用マンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムの混合物、およびその組合せ、からなる群から選択される、前記項1〜7いずれかのソフトチュアブル。
9．崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムおよび直打用マンニトールの混合物、クロスカルメロースナトリウムおよびポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの混合物、クロスカルメロースナトリウムおよび架橋ポビドンの混合物、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび微晶質セルロースの混合物、およびその組合せ、からなる群から選択される、前記項1〜8いずれかのソフトチュアブル。
10．崩壊剤が、カルメロースカルシウムを含む、前記項1〜9いずれかのソフトチュアブル。
11．崩壊剤が、直打用マンニトールを含む、前記項1〜10いずれかのソフトチュアブル。
12．崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムおよび直打用マンニトールの混合物を含む、前記項1〜11いずれかのソフトチュアブル。
13．崩壊剤が、約200μｍの平均粒子サイズを有する直打用マンニトールを含む、前記項1〜12いずれかのソフトチュアブル。
14．風味剤が、ソフトチュアブルの少なくとも約1wt%、少なくとも約5wt%、少なくとも約10wt%、少なくとも約15wt%、少なくとも約20wt%、または少なくとも約25wt%を構成する、前記項1〜13いずれかのソフトチュアブル。
15．風味剤が、ソフトチュアブルの約1wt%〜約40wt%、約5wt%〜約40wt%、約10wt%〜約35wt%、または 約15wt%〜約30wt%を構成する、前記項1〜14いずれかのソフトチュアブル。
16．風味剤が、動物由来の生成物を含む、前記項1〜15いずれかのソフトチュアブル。
17．保湿剤が、ソフトチュアブルの少なくとも約10wt%、少なくとも約15wt%、または少なくとも約20wt%を構成する、前記項1〜16いずれかのソフトチュアブル。
18．保湿剤が、ソフトチュアブルの約5wt%〜約50wt%、約10wt%〜約45wt%、約15wt%〜約40wt%、約20wt%〜約35wt%、約20wt%〜約30wt%、または約25wt%を構成する、前記項1〜17いずれかのソフトチュアブル。
19．保湿剤が、グリセリンを含む、前記項1〜18いずれかのソフトチュアブル。
20．抗酸化剤が、ソフトチュアブルの少なくとも約0.01wt%、少なくとも約0.1wt%、少なくとも約1wt%、少なくとも約2wt%、または少なくとも約5wt%を構成する、前記項1〜19いずれかのソフトチュアブル。
21．抗酸化剤が、ソフトチュアブルの約0.01wt%〜約15wt%、0.1wt%〜15wt%、約1wt%〜10wt%、5wt%〜約15wt%、または 約5wt%〜10wt%を構成する、前記項1〜20いずれかのソフトチュアブル。
22．抗酸化剤が、クエン酸を含む、前記項1〜21いずれかのソフトチュアブル。
23．抗酸化剤が、没食子酸プロピルを含む、前記項1〜22いずれかのソフトチュアブル。
24．抗酸化剤が、ブチルヒドロキシルトルエンを含む、前記項1〜23いずれかのソフトチュアブル。
25．保存剤が、ソフトチュアブルの少なくとも約0.01wt%、少なくとも約0.05wt%、少なくとも約0.1wt%、または少なくとも約0.5wt%を構成する、前記項1〜24いずれかのソフトチュアブル。
26．保存剤が、ソフトチュアブルの約0.01wt%〜約2.0wt%または約0.05wt%〜約1.0wt%を構成する、前記項1〜25いずれかのソフトチュアブル。
27．保存剤が、パラベンを含む、前記項1〜26いずれかのソフトチュアブル。
28．結合剤が、ソフトチュアブルの、少なくとも約0.5wt%、少なくとも約1wt%、少なくとも約2wt%、または少なくとも約3wt%を構成する、前記項1〜27いずれかのソフトチュアブル。
29．結合剤が、ソフトチュアブルの約0.5wt%〜約10wt%、約1wt%〜約8wt%、約2wt%〜約6wt%、または 約2wt%〜約5wt%を構成する、前記項1〜28いずれかのソフトチュアブル。
30．結合剤が、ポリビニルピロリドンを含む、前記項1〜29いずれかのソフトチュアブル。
31．水が、ソフトチュアブルの少なくとも約2．5wt%、少なくとも約5wt%、または少なくとも約10wt%を構成する、前記項1〜30いずれかのソフトチュアブル。
32．水が、ソフトチュアブルの約2.5wt%〜約20wt%、約5wt%〜約20wt%、約5wt%〜約15wt%、約10wt%〜約20wt%または約10wt%〜約15wt%を構成する、前記項1〜31いずれかのソフトチュアブル。
33．ソフトチュアブルが、実質的に澱粉を含まない、前記項1〜32いずれかのソフトチュアブル。
34．ソフトチュアブルが、実質的に油を含まない、前記項1〜33いずれかのソフトチュアブル。
35．ソフトチュアブルが、実質的にダイズ製品を含まない、前記項1〜34いずれかのソフトチュアブル。
36．ソフトチュアブルが、実質的にポリエチレングリコールを含まない、前記項1〜35いずれかのソフトチュアブル。
37．ソフトチュアブルが、実質的にワックスを含まない、前記項1〜36いずれかのソフトチュアブル。
38．ソフトチュアブルが、さらに界面活性剤または湿潤剤、甘味剤、pH安定剤、および着色剤からなる群から選択される1以上の成分を含む、前記項1〜37いずれかのソフトチュアブル。
39．甘味剤が、サッカリンナトリウムを含む、前記項38のソフトチュアブル。
40．界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムを含む、前記項38または39のソフトチュアブル。
41．少なくとも1つの有効成分が、プラジカンテル、パモ酸ピランテル、フェバンテル、およびその組合せ、からなる群から選択される、前記項1〜40いずれかのソフトチュアブル。
42．ソフトチュアブルを、40℃で約5日間、約10日間、約20日間、約30日間、約40日間、または約60日間貯蔵した後、ソフトチュアブルが、欧州薬局方6.0の方法2.9.1（試験B）に従って決定される場合に、約25分未満、約20分未満、または約15分未満で崩壊する、前記項1〜41いずれかのソフトチュアブル。
43．下記の過程を含むソフトチュアブルの製造方法：
（a）少なくとも1つの有効成分、風味剤、および崩壊剤を含む混合物を、周囲温度で調製する過程；
（b）保湿剤、水、および結合剤を含む造粒液を調製する過程；
（c）攪拌下で該造粒液および該混合物を組合せて、ドウを形成する過程；
（d）ソフトチュアブルを該ドウから成型する過程；および
（e）ソフトチュアブルの水分含量を低下させる過程。
44．混合物が、さらに抗酸化剤を含む、前記項43の方法。
45．混合物が、さらに保存剤を含む、前記項43または44いずれかの方法。
46．造粒液が、さらに抗酸化剤を含む、前記項43〜45いずれかの方法。
47．造粒液が、さらに保存剤を含む、前記項43〜46いずれかの方法。
48．ソフトチュアブルをドウ層から形成することが、該ドウ層からのソフトチュアブルのノックキング・アウト(knocking out)を含む、前記項43〜47いずれかの方法。
49．ソフトチュアブルをドウ層から形成することは、ドウ層からソフトチュアブルを成型することを含む、前記項43〜47いずれかの方法。
50．欧州薬局方6.0の方法2.9.1（試験B）に従って決定される場合に、ソフトチュアブルが、約25分未満で崩壊する、前記項43〜49いずれかの方法。
51．欧州薬局方6.0の方法2.9.1（試験B）に従って決定される場合に、ソフトチュアブルが、約20分未満で崩壊する、前記項43〜50いずれかの方法。
52．欧州薬局方6.0の方法2.9.1（試験B）に従って決定される場合に、ソフトチュアブルが、約15分未満で崩壊する、前記項43〜51いずれかの方法。
53．崩壊剤が、ソフトチュアブルの少なくとも約10wt%、少なくとも約12wt%、少なくとも約15wt%、少なくとも約17wt%、少なくとも約20wt%、少なくとも約25wt%、少なくとも約30wt%、少なくとも約40wt%、または少なくとも約50wt%を構成する、前記項43〜52いずれかの方法。
54．崩壊剤が、ソフトチュアブルの約10wt%〜約60wt%、約10wt%〜約50wt%、約10wt%〜約40wt%、約10wt%〜約35wt%、約10wt%〜約30wt%、約12wt%〜約30wt%、または約15wt%〜約30wt%を構成する、前記項43〜53いずれかの方法。
55．崩壊剤が、カルメロースカルシウム、直打用マンニトール、架橋ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、直打用マンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムの混合物、およびその組合せ、からなる群から選択される、前記項43〜54いずれかの方法。
56．崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムおよび直打用マンニトールの混合物、クロスカルメロースナトリウムおよびポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの混合物、クロスカルメロースナトリウムおよび架橋ポビドンの混合物、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび微晶質セルロースの混合物、およびそれらの組合せ、からなる群から選択される、前記項43〜55いずれかの方法。
57．崩壊剤が、カルメロースカルシウムを含む、前記項43〜56いずれかの方法。
58．崩壊剤が、直打用マンニトールを含む、前記項43〜57いずれかの方法。
59．崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムおよび直打用マンニトールの混合物を含む、前記項43〜58いずれかの方法。
60．崩壊剤が、約200μmの平均粒子サイズを有する直打用マンニトールを含む、前記項43〜59いずれかの方法。
61．風味剤が、ソフトチュアブルの少なくとも約1wt%、少なくとも約5wt%、少なくとも約10wt%、少なくとも約15wt%、少なくとも約20wt%、または少なくとも約25wt%を構成する、前記項43〜60いずれかの方法。
62．風味剤が、ソフトチュアブルの約1wt%〜約40wt%、約5wt%〜約40wt%、約10wt%〜約35wt%、または約15wt%〜約30wt%を構成する、前記項43〜61いずれかの方法。
63．風味剤が、動物由来の生成物を含む、前記項43〜62いずれかの方法。
64．保湿剤が、ソフトチュアブルの少なくとも約10wt%、少なくとも約15wt%、または少なくとも約20wt%を構成する、前記項3〜63いずれかの方法。
65．保湿剤が、ソフトチュアブルの約5wt%〜約50wt%、約10wt%〜約45wt%、約15wt%〜約40wt%、約20wt%〜約35wt%、約20wt%〜約30wt%、または約25wt%を構成する、前記項43〜64いずれかの方法。
66．保湿剤が、グリセリンを含む、前記項43〜65いずれかの方法。
67．抗酸化剤が、ソフトチュアブルの少なくとも約0.01wt%、少なくとも約0．1wt%、少なくとも約1wt%、少なくとも約2wt%、または少なくとも約5wt%を構成する、前記項43〜66いずれかの過程。
68．抗酸化剤が、ソフトチュアブルの約0.01wt%〜約15wt%、0．1wt%〜15wt%、約1wt% 〜10wt%、5wt%〜約15wt%、または約5wt%〜10wt%を構成する、項43〜67いずれかの過程。
69．抗酸化剤が、クエン酸を含む、項43〜68いずれかの過程。
70．抗酸化剤が、没食子酸プロピルを含む、前記項43〜69いずれかの過程。
71．抗酸化剤が、ブチルヒドロキシルトルエンを含む、前記項43〜70いずれかの過程。
72．保存剤が、ソフトチュアブルの少なくとも約0.01wt%、少なくとも約0.05wt%、少なくとも約0．1wt%、または少なくとも約0.5wt%を構成する、前記項45〜71いずれかの過程。
73．保存剤が、ソフトチュアブルの約0.01wt%〜約2.0wt%または約0.05wt%〜約1.0wt%を構成する、前記項45〜72いずれかの方法。
74．保存剤が、パラベンを含む、前記項45〜73いずれかの方法。
75．結合剤が、ソフトチュアブルの少なくとも約0．5wt%、少なくとも約1wt%、少なくとも約2wt%、または少なくとも約3wt%を構成する、前記項43〜74いずれかの方法。
76．結合剤が、ソフトチュアブルの約0．5wt%〜約10wt%、約1wt%〜約8wt%、約2wt%〜約6wt%、または 約2wt%〜約5wt%を構成する、前記項43〜75いずれかの方法。
77．結合剤が、ポリビニルピロリドンを含む、前記項43〜76いずれかの方法。
78．水が、ソフトチュアブルの少なくとも約2.5wt%、少なくとも約5wt%、または少なくとも約10wt%を構成する、前記項43〜77いずれかの方法。
79．水が、ソフトチュアブルの約2.5wt%〜約20wt%、約5wt%〜約20wt%、約5wt%〜約15wt%、約10wt%〜約20wt%または約10wt%〜約15wt%を構成する、前記項43〜78いずれかの方法。
80．ソフトチュアブルが、実質的に澱粉を含まない、前記項43〜79いずれかの方法。
81．ソフトチュアブルが、実質的に油を含まない、前記項43〜80いずれかの方法。
82．ソフトチュアブルが、実質的にダイズ製品を含まない、前記項43〜81いずれかの方法。
83．ソフトチュアブルが、実質的にポリエチレングリコールを含まない、前記項43〜82いずれかの方法。
84．ソフトチュアブルが、実質的にワックスを含まない、前記項43〜83いずれかの方法。
85．ソフトチュアブルが、界面活性剤または湿潤剤、甘味剤、pH安定剤、および着色剤からなる群から選択される1以上の成分をさらに含む、前記項43〜84いずれかの方法。
86．甘味剤が、サッカリンナトリウムを含む、前記項85の方法。
87．界面活性剤が、ラウリル硫酸ナトリウムを含む、前記項85または86の方法。
88．少なくとも1つの有効成分が、プラジカンテル、パモ酸ピランテル、フェバンテル、およびその組合せ、からなる群から選択される、前記項43〜87いずれかの方法。
89．ソフトチュアブルを、40℃にて約5日間、約10日間、約20日間、約30日間、約40日間、または約60日間の貯蔵後に、ソフトチュアブルが、欧州薬局方6.0の方法2.9.1（試験B）に従って決定される場合に、約25分未満、約20分未満、または約15分未満で崩壊する、前記項43〜88いずれかの方法。
I．ソフトチュアブル
有効成分
本発明に従って、ソフトチュアブルは、少なくとも1つの有効成分を含む。少なくとも1つの有効成分は、経口投与に好適である医薬分野ではよく知られたあらゆる医薬剤を含む。少なくとも1つの有効成分は、例えば、駆虫薬（内部-または外部-）、ダニ駆除剤、駆虫薬、殺虫剤、殺菌剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗炎症剤、向精神薬、プロトンポンプ阻害剤などの薬剤を含み得る。
有効成分は、例えば、１以上の後記の周知のダニ駆除剤類であり得る：例えば、抗生物質性のダニ駆除剤、例えば、アバメクチン、ドラメクチン、エプリノメクチン、イベルメクチン、ミルベメクチン、ニッコマイシン類、セラメクチン、テトラナクチン、およびチューリンギエンシン；架橋ジフェニルダニ駆除剤、例えば、アゾベンゼン、ベンゾキシメート、安息香酸ベンジル、ブロモプロピレート、クロルベンシド、クロルフェネトル、クロルフェンソン、クロルフェンスルフィド、クロロベンジレート、クロロプロピレート、ジコホール、ジフェニルスルホン、ドフェナピン、フェンソン、フェントリファニル、フルオルベンシド、プロクロノール、テトラジホン、およびテトラスル；カルバメートダニ駆除剤、例えば、ベノミル、カルバノレート、カルバリル、カルボフラン、フェノチオカルブ、メチオカルブ、メトルカルブ、プロマシル、およびプロポクスル；オキシムカルバメートダニ駆除剤、例えば、アルジカルブ、ブトカルボキシム、オキサミル、チオカルボキシム、およびチオファノックス；ジニトロフェノールダニ駆除剤、例えば、ビナパクリル、ディネックス、ジノブトン、ディノキャップ、ディノキャップ-4、ディノキャップ-6、ジノクトン、ジノペントン、ジノスルホン、ジノテルボン、およびDNOC；ホルムアミジンダニ駆除剤、例えば、アミトラズ、クロルジメホルム、クロロメブホルム、ホルムエタネート、およびホルムパラネート；ダニ増殖調節剤、例えば、クロフェンテジン、ドフェナピン、フルアズロン、フルベンジミン、フルシクロクスロン、フェノキスロン、およびヘキシチアゾクス；有機塩素系ダニ駆除剤、例えば、ブロモシクレン、カンフェクロール、ジエノクロル、およびエンドスルファン；有機スズダニ駆除剤、例えば、アゾシクロチン、シヘキサチン、およびフェンブタチンオキシド；ピラゾールダニ駆除剤、例えば、アセトプロール、フィプロニル、ならびにそのアナログおよび誘導体、テブフェンピラド、ならびにバニリプロール;後記を含むピレスロイドダニ駆除剤：アクリナトリン、ビフェントリン、シハロトリン、シペルメトリン、α-シペルメトリン、フェンプロパトリン、フェンバレレート、フルシトリネート、フルメトリン、フリバリネート、タウ-フルバリネート、およびペルメトリンのようなピレスロイドエステルダニ駆除剤およびハルフェンプロックスのようなピレスロイドエーテルダニ駆除剤；キノキサリンダニ駆除剤、例えば、キノメチオネートおよびチオキノックス；スルファイトエステルダニ駆除剤、例えば、プロパルギット；テトロン酸ダニ駆除剤、例えば、スピロジクロフェン；および、型未分類ダニ駆除剤、かかるアセキノシル、アミドフルメト、亜ヒ酸、クロロメチウロン、クロサンテル、クロタミトン、ジアフェンチウロン、ジクロフルアニド、ジスルフィラム、フェナザフロル、フェナザキン、フェンピロキシメート、フルアクリピリム、フルネチル、メスルフェン、MNAF、ニフルリジド、ピリダベン、ピリミジフェン、スルフィラム、スルフラミド、硫黄およびトリアラテンなど。
好適な殺虫剤は、様々な周知の異なる化学分類、例えば、塩素化炭化水素、有機リン酸塩、カルバメート、ピレスロイド、ホルムアミジン、ホウ酸塩、フェニルピラゾール、および大環状ラクトンから選択される。有名な殺虫剤は、イミダクロプリド、フェネチオン、フィプロニル、アレスリン、レスメトリン、フェンバレラート、ペルメトリン、メラチオンおよびその誘導体から選択される。一実施態様に従って、好ましい殺虫剤は、ネオニコチノイド類、例えばアセタミプリド、クロチアニジン、ジノテフラン、イミダクロプリド（上記）、ニテンピラム、チアクロプリドおよびチアメトキサムである。広範囲に使用される昆虫増殖調節剤（IGR）は、例えばベンゾイルフェニル尿素、例えば、ジフルベンズロン、ルフェヌロン、ノビフルムロン、ヘキサフルムロン、トリフルムロン、およびテフルベンズロン、またはフェノキシカルブ、ピリプロキシフェン、メトプレン、キノプレン、ヒドロプレン、シロマジン、ブプロフェジン、ピメトラジンおよびその誘導体のような物質である。
好適な駆虫薬は、以下の周知の群、例えば、大環状ラクトン、ベンズイミダゾール、プロベンズイミダゾール、イミダゾチアゾール、テトラヒドロピリミジン、オルガノホスフェート、ピペラジン、サリチルアニリド、および環状デプシペプチドを含めた内部寄生虫駆除剤およびエンデクチサイド(endecticides)のいずれかから選択され得る。
好ましい駆虫薬は、エバーメクチン（avermectins）、ミルベマイシンおよびその誘導体などの広範囲の大環状ラクトンを含み、これには、イベルメクチン、ドラメクチン、モキシドクチン、セラメクチン、エマメクチン、エプリノメクチン、ミルベメクチン、アバメクチン、ミルベマイシンオキシム、ネマデクチン、およびその誘導体の医薬上許容される塩または遊離形態が挙げられる。べンズイミダゾール、ベンズイミダゾールカルバメートおよびプロベンズイミダゾールは、高活性化合物、例えば、チアベンダゾール、メベンダゾール、フェンベンダゾール、オクスフェンダゾール、オキシベンダゾール、アルベンダゾール、ルクサベンダゾール、ネトビミン、パルベンダゾール、フルベンダゾール、シクロベンダゾール、フェバンテル、チオファネートおよびその誘導体を含む。イミダゾチアゾールは、より高活性な化合物、例えばテトラミソール、レバミソール、およびその誘導体を含む。テトラヒドロピリミジンは、より高活性な化合物、例えば、モランテル、ピランテル、およびその誘導体を含む。有機リン酸塩は、高活性化合物、例えば、ジクロルボス、ハロキソン、トリクロルホン、およびその誘導体を含む。サリチルアニリドは、より高活性な化合物、例えば、クロサンテル、トリブロムサラン、ジブロムサラン、オキシクロザニド、クリオキサニド、ラフォキサニド、ブロチアニド、ブロモキサニドおよびその誘導体を含む。環状デプシペプチドは、環構造単位としてアミノ酸およびヒドロキシカルボン酸および6〜30個の環原子からなる化合物、例えばPF1022A、エモデプシド、および米国特許第6,159,932号に記述されたその他のもの（全ての関連出願を参照により本明細書に組み込まれる）を含む。
好適な抗菌性有効成分は、例えば、様々なペニシリン、テトラサイクリン、スルホンアミド、セファロスポリン、セファマイシン、アミノグルコシド、トリメトプリム、ジメトリダゾール、エリスロマイシン、フラミセチン、フルアゾリドン、様々なプリューロムチリン類、例えば、チアムリン、バルネムリン、様々なマクロライド類、ストレプトマイシン、クロピドール、サリノマイシン、モネンシン、ハロフギノン、ナラシン、ロベニジン、キノロンなどである。キノロン類、好ましくはフルオロキノロンは、例えば、次のものに開示された化合物を含む：米国特許第4,670,444；4,472,405；4,730,000；4,861,779；4,382,892；および4,704,459；これらは参照により本明細書に組み込まれる。フルオロキノロンの特定の例は、ベンゾフロキサシン、ビンフロキサシン、シノキサシン、シプロフロキサシン、ダノフロキサシン、ジフロキサシン、エノキサシン、エンロフロキサシン、フレロキサシン、イバフロキサシン、レボフロキサシン、ロメフロキサシン、マルボフロキサシン、モキシフロキサシン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、オルビフロキサシン、パーフロキサシン、テマフロキサシン、トスフロキサシン、サラフロキサシン、およびスパルフロキサシンを含む。動物において使用するための抗菌性のフルオロキノロンの追加の例として、プラドオフロキサシンを挙げることができる。他のキノロン類の特定の例は、ピペミド酸およびナリジクス酸である。
獣医用分野において知られる他の医薬品、例えば、ビタミンおよびミネラルサプリメントもまた、好適な有効成分である。
可能であれば、いずれかの有効成分の医薬上許容される塩を、ソフトチュアブルに使用してもよい。さらに、有効成分（複数を含む）のプロドラッグを、ソフトチュアブルに使用してもよい。
様々な実施形態において、該有効成分は、大環状ラクトン、ならびにアルベンダゾール、クロルスロン、シデクチン、ジエチルカルバマジン、フェバンテル、フェンベンダゾール、ハロキソン、レバミソール、メベンダゾール、モランテル、オキシクロザニド、オキシベンダゾール、オクスフェンダゾール、オクスフェンダゾール、オキサムニキン、ピランテル、ピペラジン、プラジカンテル、チアベンダゾール、テトラミソール、トリクロルホン、チアベンダゾール、およびその誘導体からなる群から選択される駆虫薬の組み合わせを含む。
様々な実施形態において、ソフトチュアブルは、プラジカンテル、パモ酸ピランテル、フェバンテル、その医薬上許容される塩、およびその組合せ、からなる群から選択される有効成分を含む。様々な好ましい実施形態において、該有効成分は、プラジカンテルを含む。他の実施形態において、該有効成分は、フェバンテルを含む。外部宿主に対する活性範囲を広げるために、ソフトチュアブルは、駆虫薬、殺虫剤、および／またはダニ駆除剤の組合せも含有できる。例えば、様々な実施形態において、ソフトチュアブルは、プラジカンテルおよびパモ酸ピランテルを含む。様々な他の実施形態において、該有効成分は、プラジカンテル、パモ酸ピランテル、およびフェバンテルを含む。
様々な実施形態において、該有効成分は、PF 1022A、およびエモデプシドからなる群から選択されるデプシペプチドを含む。これらの実施形態および様々な他の実施形態において、該有効成分はイベルメクチンを含む。
様々な実施形態において、該有効成分は、好ましくはエンロフロキサシンおよびプラドフロキサシンからなる群から選択される抗菌性フルオロキノロンを含む。
本発明に従って、ソフトチュアブルは、医薬上有効量の少なくとも1つの有効成分を含有する。本明細書に使用されるとおり、用語「医薬上有効量の」とは、所望の効果をもたらし得る非毒性の有効成分の量をいう。この有効成分の量は、有効成分、処置される動物、症状の状態、および症状の重症度に依存する。これらの要因の決定は、獣医学分野における当業者レベルにおいて十分周知である。
しかし、一般的には、ソフトチュアブルは、ソフトチュアブルの約0.0001wt%〜約50wt%の有効成分（複数を含む）を含有する。様々な実施形態において、ソフトチュアブルは、約0.01wt%〜約40wt%、約0.1wt%〜約35wt%、約1wt%〜約30wt%、約5wt%〜約30wt%、または約10wt%〜約30wt%の量で有効成分を含有する。
ソフトチュアブル中の有効成分の量を、投薬形態（この場合には、ソフトチュアブル）あたりの有効重量として、当分野では一般的なものとして特定できる。例えば、様々な実施形態において、ソフトチュアブルは、少なくとも約5mg、少なくとも約10mg、少なくとも約20mg、少なくとも約30mg、少なくとも約40mg、少なくとも約50mg、または少なくとも約100mgの有効成分（複数を含む）を含有する。これらおよび他の実施形態において、該ソフトチュアブルは、約5mg〜約2000mg、約10mg〜約1500mg、約10mg〜約1000mg、約10mg〜約500mg、約20mg〜約2000mg、約20mg〜約1500mg、約20mg〜約1000mg、約20mg〜約500mg、約50mg〜約2000mg、約50mg〜約1500mg、約50mg〜約1000mg、または約50mg〜約500mgの有効成分（複数を含む）を含有する。
ソフトチュアブルは、恒温動物、例えば、ヒト、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、ウマ、ラマ、鹿、ウサギ、スカンク、アライグマ、ラクダなど、または鳥類に投与され得る。様々な実施形態において、ソフトチュアブルは、イヌ、ネコ、および他の愛玩動物への投与用である。
崩壊剤
本発明に従って、ソフトチュアブルは、投与によるソフトチュアブルの分割(the break up)を助ける崩壊剤を含有する。本明細書に使用されるとおり、用語「崩壊剤」とは、従来の崩壊剤および超崩壊剤として当業者には既知の他の崩壊剤を含む。一般的には、本発明のソフトチュアブルは、欧州薬局方6.0（全ての関連する目的のために参照により本明細書に組み込まれる）の方法2.9.1（試験B）に従って決定されるとおり、約25分未満、約20分未満、または約15分未満で崩壊する。様々な実施形態において、乾燥された（例えば、水分含量は、約10wt%〜約20wt%に減少される）ソフトチュアブルは、欧州薬局方6.0の方法2.9.1（試験B）に従って決定される場合に、約25分未満、約20分未満、または約15分未満で崩壊する。さらにまたはあるいは、様々な実施形態において、ソフトチュアブルは、欧州薬局方6.0の方法2.9.1（試験B）に従って決定される場合に、アルミニウムホイルバック、アルミニウムブリスターパック、または類似の貯蔵容器内で、40℃および大気圧下で、少なくとも約5日間、少なくとも約10日間、少なくとも約15日間、少なくとも約20日間、少なくとも約25日間、少なくとも約30日間、少なくとも約35日間、少なくとも約40日間、少なくとも約45日間、または少なくとも約50日の乾燥および貯蔵の後、約25分未満、約20分未満、または約15未満で崩壊する。
様々な実施形態において、ソフトチュアブルは、カルメロースカルシウム（カルボキシメチルセルロースカルシウム）、直打用マンニトール（例えば、PARTECK M 200、Merckから入手可能；PEARLITOL SD 200、Roquetteから入手可能；および米国特許第5,573,777号に記述したとおり、参照によりその内容を本明細書に組み込まれる）、架橋ポビドン（例えば、Kollidon CL、BASFから入手可能）、クロスカルメロースナトリウム（例えば、AC-DI-SOL、FMCから入手可能）およびその組合せ、からなる群から選択される少なくとも1つの崩壊剤を含む。驚くべきことに、カルメロースカルシウムは、本発明のソフトチュアブルのための崩壊剤として特に好適であることが判った。それ故に、様々な実施形態において、崩壊剤はカルメロースカルシウムを含有する。直打用マンニトールは、ソフトチュアブルのための崩壊剤として特に好適であることが判った。それ故に、様々な実施形態において、崩壊剤は、直打用マンニトールを含有する。様々な好ましい実施形態において、直打用マンニトールは、約200μｍの平均粒子サイズを有する。
さらに、崩壊剤の様々な混合物は、本発明のために好適であり、これらはクロスカルメロースナトリウムおよび直打用マンニトール（例えば、PARTECK ODT、Merckから入手可能）の混合物、クロスカルメロースナトリウム（例えば、AC-DI-SOL、FMCから入手可能）およびポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマー（例えば、SOLUPLUS、BASFから入手可能）の混合物、クロスカルメロースナトリウム（例えば、AC-DI-SOL、FMCから入手可能）および架橋ポビドン（例えば、KOLLIDON CL、BASFから入手可能）の混合物、澱粉グリコール酸ナトリウム（例えば、PRIMOJEL、DMV-Fonterraから入手可能）および微晶質セルロース（例えば、MICROCEL MC-500）の混合物、およびその組合せ、を含む。
驚くべきことに、我々は、選択された崩壊剤を高濃度で用いることにより、崩壊剤が、投与によりソフトチュアブルの急速な崩壊を促進するソフトチュアブルマトリクスの要部を効果的に提供できることを見出した。特に、出願人は、高濃度の崩壊剤を用いた場合に、更なる増粘剤についての必要性が低減されるか、完全に排除されることを見出した。従って、様々な実施形態において、崩壊剤（複数を含む）は、ソフトチュアブルの少なくとも約10wt%、少なくとも約12wt%、少なくとも約15wt%、少なくとも約17wt%、少なくとも約20wt%、少なくとも約25wt%、少なくとも約30wt%、少なくとも約40wt%、または少なくとも約50wt%を構成する。これらの実施形態および様々な他の実施形態において、崩壊剤（複数を含む）は、ソフトチュアブルの約10wt%〜約60wt%、約10wt%〜約50wt%、約10wt%〜約40wt%、約10wt%〜約35wt%、約10wt%〜約30wt%、約12wt%〜約30wt%、または約15wt%〜約30wt%を構成する。
重要なことは、本発明の様々な実施形態において、ソフトチュアブルは、ソフトチュアブルの所望の崩壊および／または有効成分（複数を含む）の溶解プロファイルに負の影響を与える澱粉、例えばトウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、コメ澱粉、タピオカ澱粉、ジャガイモ澱粉、予めゼラチン化された澱粉、部分的にゼラチン化された澱粉などを含まないか、または実質的に含まない。
風味剤
本発明に従って、ソフトチュアブルは、食味性を改善するために風味剤を含む。該風味剤は、動物由来の物質または合成物質であってもよい。様々な実施形態において、風味剤は、動物由来物質であり、典型的には肉の風味剤を有する。例えば、好適な風味剤は、トリの肝臓粉末、ブタの肝臓粉末、ビーフ、ハム、魚、または生皮由来の製品である。様々な実施形態において、ソフトチュアブルは、ブタの肝臓粉末の風味剤を含む。他の実施形態において、風味剤は合成の風味剤を含む。
一般的には、風味剤は、ソフトチュアブルの少なくとも約1wt%、少なくとも約5wt%、少なくとも約10wt%、少なくとも約15wt%、少なくとも約20wt%、少なくとも約25wt%を構成する。通常、該風味剤は、ソフトチュアブルの約5wt%〜約40wt%、より典型的には約10wt%〜約35wt%、およびさらに典型的には約15wt%〜30wt%を構成する。
必要であれば、有効成分の化学安定性またはソフトチュアブルの所望の崩壊特徴に負の影響を与えない限り、風味増強剤、例えば酵母、酵母抽出物、またはグルタミン酸ナトリウムを用いることができる。
しかし、重要なことは、本発明の様々な実施形態において、ソフトチュアブルが、ダイズ製品を含まないか、または実質的に含まないことである。一般的には、ダイズ製品はある程度均一性がなく、結果として賦形剤として使用した場合には、望ましくないバッチ内変動をもたらす。従って、ダイズ製品を含まないか、または実質的に含まないソフトチュアブルはバッチ内の均一性を促進する。
保湿剤
本発明に従って、ソフトチュアブルは、その中に水分を保持することによりソフトチュアブルを軟化させるために役立つ少なくとも1つの保湿剤を含む。様々な実施形態において、該保湿剤はグリセリンを含む。他の好適な保湿剤は、三酢酸グリセロール、ポリデキストロースおよび乳酸を含む。
通常、保湿剤は、ソフトチュアブルの少なくとも約10wt%、少なくとも約15wt%、または少なくとも約20wt%を構成する。通常、該保湿剤は、ソフトチュアブルの約5wt%〜約50wt%、約10wt%〜約45wt%、約15wt%〜約40wt%、約20wt%〜約35wt%、または約20wt%〜約30wt%（例えば、約25wt%）を構成する。
様々な実施形態において、造粒液は、保湿剤を含んでおり、乾燥成分を組み合わせることによりソフトチュアブル製剤に組込まれる。
しかし、重要なことには、本発明の様々な実施形態において、ソフトチュアブル製剤は、ポリエチレングリコール（PEG）および／またはプロピレングリコールを含まないか、または実質的に含まない。理論に縛られるわけではないが、いくつかの苦味のある有効成分（例えば、プラジカンテル）は、PEGまたはプロピレングリコールを含有する造粒液体中に溶解すると現在考えられている。結果として、苦味のある有効成分は、ソフトチュアブル全体に均一に望ましくなく分散し、ソフトチュアブルの味が損なわれる。
さらに、ソフトチュアブルは水を含む。通常、水は造粒液の成分として添加される。一般的には、乾燥前のソフトチュアブルの初期水分含量は、少なくとも約5wt%、少なくとも約10wt%、または少なくとも約15wt%（例えば、14%±3wt%）である。通常、ソフトチュアブルの水分含量は、約2.5wt%〜約25wt%、約5wt%〜約25wt%、約5wt%〜約15wt%、約10wt%〜約20wt%、または約10wt%〜約15wt%である。
乾燥後（例えば、20分間、60℃、および大気圧）、ソフトチュアブルの水分含量は、少なくとも約2.5wt%、少なくとも約5wt%、または少なくとも約10wt%である。通常、乾燥後のソフトチュアブルの水分含量は、約2.5wt%〜約20wt%、約5wt%〜約20wt%、約5wt%〜約15wt%、約10wt%〜約20wt%、約10wt%〜約15wt%（例えば、約13wt%）、または約5wt%〜約15wt%（例えば、約10wt%）である。
ソフトチュアブルの水分含量は、例えばカール・フィッシャー(Karl Fischer)滴定方法により決定できる。
結合剤
本発明に従って、ソフトチュアブルは、少なくとも1つの結合剤、例えば、ポリビニルピロリドン、低分子量HPMC、アルギネート、および医薬文献に記述された当分野では周知のその他のものを含む。様々な実施形態において、結合剤は、ポリビニルピロリドン（例えば、ポビドン25）を含む。
通常、結合剤は、ソフトチュアブルの少なくとも約0.5wt%、少なくとも約1wt%、少なくとも約2wt%、または少なくとも約3wt%を構成する。様々な実施形態において、結合剤は、ソフトチュアブルの約0.5wt%〜約10wt%、約1wt%〜約8wt%、約2wt%〜約6wt%、または約2wt%〜約5wt%を構成する。
様々な実施形態において、造粒液は結合剤を含んでおり、保湿剤などは乾燥成分との混和時にソフトチュアブルに導入される。
重要なことは、本発明の様々な実施形態において、ソフトチュアブルは、ソフトチュアブルの所望の崩壊および／または有効成分（複数を含む）の溶解プロファイルに負の影響を与える澱粉、例えば、トウモロコシ澱粉、コムギ澱粉、コメ澱粉、タピオカ澱粉、ジャガイモ澱粉、予めゼラチン化された澱粉、部分的にゼラチン化された澱粉などを含まないか、または実質的に含まない。
抗酸化剤
本発明に従って、ソフトチュアブルはまた、少なくとも1つの抗酸化剤を含む。抗酸化剤は、ソフトチュアブルの保存期間を増加させる（例えば、風味剤の分解および／または酸化を制限することにより）。当業者には既知の様々な抗酸化剤は、本発明に好適である。例えば、抗酸化剤は、BHT（ブチル化ヒドロキシトルエン）、没食子酸プロピル、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、エデト酸およびその塩、レシチン、酒石酸、アスコルビン酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、BHA（ブチル化ヒドロキシアニソール）、モノチオグリセロール、Tenox 2、Tenox PG、Tenox s-1、トコフェロール類（α-、β-、またはδ-トコフェロール、トコフェロールエステル、α-酢酸トコフェロール）、他の没食子酸アルキル、レスベラトロール、ケルセチン、安息香酸、Trolox（N-アセチルシステイン、6-ヒドロキシ-2,5,7,8-テトラメチルクロマン-2-カルボン酸）、ジメチルチオ尿素（DMTU）、ヘスペレチン、テトラヒドロクルクミン、テトラヒドロデメトキシクルクミンなどの化合物を含む。一般的には、抗酸化剤は、ソフトチュアブルの少なくとも約0.01wt%、少なくとも約0.1wt%、少なくとも約1wt%、少なくとも約2wt%、または少なくとも約5wt%を構成する。様々な実施形態において、抗酸化剤は、ソフトチュアブルの約0.01wt%〜約15wt%、0.1wt%〜15wt%、約1wt%〜10wt%、5wt%〜約15wt%、または約5wt%〜10wt%を構成する。
様々な実施形態において、抗酸化剤には、没食子酸プロピルおよび／またはクエン酸が含まれる。これらの実施形態および様々な他の実施形態において、抗酸化剤にはBHTが含まれる。
様々な実施形態において、造粒液は、抗酸化剤を含んでおり、乾燥成分との混和時にソフトチュアブル製剤に導入される。造粒液中に抗酸化剤を含むことにより、チュアブル全体の抗酸化剤の均一な分布を容易にする。
保存剤
本発明の好ましい実施形態に従って、ソフトチュアブルは、少なくとも1つの保存料を含む。保存料はまた、ソフトチュアブルの保存期間（例えば、真菌増殖を制限することにより）を増加させる。当分野において既知の様々な保存剤は、本発明に好適である。保存剤は、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、安息香酸、ベンジルアルコール、ブロノポール、パラベン（例えば、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン）、セトリミド、クロルヘキシジン、クロロブタノール、クロロクレゾール、クレゾール、イミドウレア、フェノール、フェノキシエタノール、フェニルエチルアルコール、酢酸フェニル水銀、ホウ酸フェニル水銀、硝酸フェニル水銀、ソルビン酸カリウム、安息香酸ナトリウム、プロピオン酸ナトリウム、ソルビン酸、チメロサール、ミリストイル・ガンマ塩化ピコリニウム(myristyl gama-picolinium chloride)、4級アンモニウム化合物などを含む。保存剤は、一般的には、ソフトチュアブルの少なくとも約0.01wt%、少なくとも約0.05wt%、少なくとも約0.1wt%、または少なくとも約0.5wt%を構成する。様々な実施形態において、保存剤は、ソフトチュアブルの約0.01wt%〜約2.0wt%または約0.05wt%〜約1.0wt%を構成する。
様々な実施形態において、保存剤はパラベンを含む。
様々な実施形態において、造粒液は、保存剤を含み、乾燥成分と組合せてソフトチュアブル製剤に導入される。造粒液中に保存剤を含むことにより、チュアブル全体を通じて保存剤の均一な分布が可能となる。
他の成分
さらに、ソフトチュアブルは、当分野では既知の他の成分、例えば、界面活性剤/湿潤剤、pH安定化剤、甘味剤、および着色剤を含有してもよい。
界面活性剤または湿潤剤を、有効成分の可溶化を促進するため、結晶化を防止するため、および相分離を防止するためにソフトチュアブルに添加してもよい。好適な界面活性剤は、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ソルビタンエステル、ポリビニルアルコール、ポリソルベート 80、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー124、188、338、および407）などを含む。様々な実施形態において、ソフトチュアブルは、ラウリル硫酸ナトリウムを含む。また、ビタミン E TPGS（D-α トコフェリルポリエチレングリコール 1000 スクシネート）は、乳化特性および可溶化特性、さらに他の特性（吸収増強剤、ビタミンEの表面）を有しており、本ソフトチュアブルに添加されてもよい。
様々な実施形態において、造粒液は、界面活性剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）を含んでおり、乾燥成分との混和の際にソフトチュアブル製剤に導入されてもよい。
しかし、重要なことは、本発明の様々な実施形態において、ソフトチュアブル製剤は、油、例えば、ヒマシ油、鉱油、植物油（例えば、トウモロコシ油、ラッカセイ油、オリブ油、またはダイズ油）などを含まないか、または実質的に含まない。さらに、これらの実施形態および様々な他の実施形態において、ソフトチュアブル製剤は、ワックスを含まないか、または実質的に含まない。
ソフトチュアブルはまた、pH安定剤を包含してもよい。かかる化合物は、当業者にはよく知られており、例えば、酢酸/酢酸塩、リンゴ酸/リンゴ酸塩、クエン酸/クエン酸塩、酒石酸/酒石酸塩、乳酸/乳酸塩、リン酸/リン酸塩、グリシン/グリシメート、トリス、グルタミン酸/グルタミン酸塩および炭酸ナトリウムを含む。
ソフトチュアブルは、様々な着色剤を含み得る。着色剤は、当業者には良く知られており、例えば、有機顔料、含金属有機顔料、天然着色剤、例えば、カラメル、および無機色素、例えば、酸化鉄または酸化チタンを含む。
ソフトチュアブルはまた、様々な甘味剤、例えば、サッカリンナトリウム、キシリトール、マルチトール、アスパルテーム、チクロナトリウム、およびスクラロースを含む。様々な実施形態において、ソフトチュアブルは、サッカリンナトリウムを含む。
様々な実施形態において、造粒液は、甘味剤（例えば、サッカリンナトリウム）を含んでおり、乾燥成分との混和時にソフトチュアブル製剤に導入される。
特定の実施形態において、ソフトチュアブルは、ラウリル硫酸ナトリウム、およびサッカリンナトリウムを含む。他の実施形態において、ソフトチュアブルは、没食子酸プロピル、クエン酸、ラウリル硫酸ナトリウム、およびサッカリンナトリウムを含む。
ＩＩ．製造過程
本発明はまた、上記した改善されたソフトチュアブルの製造方法に関する。
本発明に従って、該過程は、乾燥成分を含む混合物を調製することを含む。他の実施形態において、乾燥成分は、少なくとも1つの有効成分、崩壊剤、および風味剤を含む。これらの実施形態および様々な他の実施形態において、乾燥成分は、少なくとも1つの有効成分、崩壊剤、風味剤、抗酸化剤、および保存剤を含む。該混合物を調製することは、均一な混合物になるまで、熱を用いずに室温（即ち、約20℃〜25℃）でミキサーにおいて乾燥成分を混合することを含む。
該過程はまた、造粒液を調製することを含む。様々な実施形態において、造粒液は、水、保湿剤、および結合剤を含む。これらの実施形態および様々な他の実施形態において、造粒液は、水、保湿剤、結合剤、抗酸化剤、および保存剤を含む。さらに、造粒液は、界面活性剤または湿潤剤、甘味剤および／または着色剤をさらに含み得る。
乾燥成分および造粒液を含む該混合物の調製の後、該混合物および液体を、所望の初期水分含量を有する湿性の均一なドウを提供するのに十分な相対比でミキサー（例えば、低せん断力プラネタリーミキサー）にて混合する。
この均一なドウを、ソフトチュアブルに成型する。ドウからソフトチュアブルを成型する許容可能な方法は、当分野および食品分野において既知の方法を含む。パンチ・アウト（punch-out）またはノック・アウト(knock-out)方法では、ドウ(dough)は薄層として塗布される。通常、該ドウ層は、厚さ約2 mm〜約10 mm、約2 mm〜約8 mm、約2 mm〜約6 mm、または約2.5 mm〜約5 mmを有する。このドウ層は、当分野および食品産業では既知の装置、例えばドウローラー、プレス、散布機などを用いて成型され得る。ドウ層が形成されてから、ソフトチュアブルをドウ層（例えば、サーキュラーダイを使用する場合、約20-30 mmの直径を有する）からパンチ・アウトした。ドウからソフトチュアブルを成型するその他の許容し得る方法は、例えば、成型技術（例えば、Formax Corporationから入手可能なモデル FORMAX F6などの成型機器を用いる）を含む。しかし、ある実施形態において、ソフトチュアブルを成型する方法は押出法を含まない。形成方法に拘わらず、ソフトチュアブルは、あらゆる形状の形態をとることができる（例えば、円、魚、骨など）。
成型後、ソフトチュアブルを、水分含量が減少するまで乾燥した（例えば、約12wt%（±5%）まで、または、例えば、約10wt%（±5%）まで減少される）。乾燥後、ソフトチュアブルを、貯蔵のために梱包してもよい（例えば、アルミニウムホイルバック、アルミニウムブリスターパックなど）。
以下の実施例は、さらに図示および説明することを単に意図するものである。それ故に、実施例は、発明の範囲および実施可能な方法を制限するものとして見なされるべきではない。
実施例1
この実施例において、様々な有効成分および崩壊剤を含むソフトチュアブル補食物品を調製して、崩壊時間を標準的な試験プロトコールに従って測定した。
有効成分（1）プラジカンテル、（2）ピランテルエンボネート、および（3）フェバンテル（超微粒）を、表1-3に示した割合のブタの肝臓粉末、崩壊剤、任意の保存剤、および任意の抗酸化剤と共に、いかなる熱もかけずに室温（20℃〜25℃）にてミキサー中で均一に混合した。表1-3に示した割合のグリセリン、精製水、ポビドン25、サッカリンナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウムから構成する造粒液体を、ミキサーにゆっくりと添加して（例えば、低せん断性のプラネトリー・ミキサー、Kenwoodから入手可能）、湿性の均一なドウが形成されるまで短時間混合した（おおよそ1-2分）。次いで、該ドウを、研究室規模の機械に通過させてシート状に塗布した（例えば、Haussler L30 ドウ・スプレッド機器）。
表1-3に示した直径のソフトチュアブル補食物品を、ドウ層からパンチ・アウトし、水分含量が12±5wt%に減少するまで（即ち、約20分間）、おおよそ60℃で乾燥させた。各々乾燥された補食物品の水分含量を、カール・フィッシャー滴定方法（K.F.）により決定した。
補食物品を、補食物品成型後の様々な段階で、欧州薬局方6.0の崩壊方法2.9.1（試験B）に供した。表1-3は、補食物品を乾燥させる前に、試験した補食物品についての崩壊試験の結果を示す。図1-3は、40℃でアルミニウムホイルバックにおいて貯蔵数日前または後の、60℃で約20分間乾燥後の補食物品についての崩壊試験の結果を示す。補食製剤3、4、11、30、および33についての崩壊結果は、図1-3には示していない。これらの補食製剤についての崩壊時間は45分を超えた。
特に、試験した崩壊剤のうち、崩壊時間が、アルミニウムホイルバック内にて40℃での貯蔵時であっても実際には変化しないままであったので、カルメロースカルシウムは最良の崩壊剤であることがわかった。PARTECK M 200およびPARTECK ODTを用いて行ったソフトチュアブル補食物品についての崩壊時間もまた、貯蔵時に十分に一定であることがわかった。






上記より、本発明のいくつかの目的が達成され、その他の有利な結果が達成されたことが判った。
様々な変更は、本発明の範囲から逸脱せずに、上記製剤、生成物、および方法において為すことができ、上記記述に含まれ、添付の図に示される全てのものが、例示として解釈され、制限を意味しないことを意図する。
本発明の要素またはその好ましい実施形態を取り入れる場合に、冠詞「a」、「an」、「該」および「前記の」は、１以上の要素が存在することを意味することを意図する。用語「含有する」、「含む」および「有する」とは、包括的であることを意味し、列挙した要素以外の別の要素も存在し得ることを意味する。

Claims (15)

  1. 下記成分を含むソフトチュアブル：
    （a）医薬上有効量の少なくとも1つの有効成分；
    （b）風味剤；
    （c）崩壊剤；
    （d）保湿剤；
    （e）結合剤；
    （f）抗酸化剤；
    （g）所望により保存剤；および
    （h）水。
  2. （g）保存剤を含む、請求項1のソフトチュアブル。
  3. 欧州薬局方6.0の方法2.9.1（試験B）に従って決定される場合に、ソフトチュアブルが約25分未満で崩壊する、請求項1または2記載のソフトチュアブル。
  4. 崩壊剤が、ソフトチュアブルの少なくとも約10wt%、少なくとも約12wt%、少なくとも約15wt%、少なくとも約17wt%、少なくとも約20wt%、少なくとも約25wt%、少なくとも約30wt%、少なくとも約40wt%、または少なくとも約50wt%を構成する、請求項1〜3いずれか一項記載のソフトチュアブル。
  5. 崩壊剤が、カルメロースカルシウム、直打用マンニトール、架橋ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、直打用マンニトールおよびクロスカルメロースナトリウムの混合物、およびその組合せ、からなる群から選択される、請求項1〜4いずれか一項記載のソフトチュアブル。
  6. 崩壊剤が、クロスカルメロースナトリウムおよび直打用マンニトールの混合物、クロスカルメロースナトリウムおよびポリビニルカプロラクタム-ポリビニルアセテート-ポリエチレングリコールグラフトコポリマーの混合物、クロスカルメロースナトリウムおよび架橋ポビドンの混合物、澱粉グリコール酸ナトリウムおよび微晶質セルロースの混合物、およびその組合せ、からなる群から選択される、請求項1〜4いずれか一項記載のソフトチュアブル。
  7. 香味剤が、ソフトチュアブルの少なくとも約1wt%、少なくとも約5wt%、少なくとも約10wt%、少なくとも約15wt%、少なくとも約20wt%、または少なくとも約25wt%を構成する、請求項1〜6いずれか一項記載のソフトチュアブル。
  8. 保湿剤が、ソフトチュアブルの少なくとも約10wt%、少なくとも約15wt%、または少なくとも約20wt%を構成する、請求項1〜7いずれか一項記載のソフトチュアブル。
  9. 抗酸化剤が、ソフトチュアブルの少なくとも約0.01wt%、少なくとも約0．1wt%、少なくとも約1wt%、少なくとも約2wt%、または少なくとも約5wt%を構成する、請求項1〜8いずれか一項記載のソフトチュアブル。
  10. 結合剤が、ソフトチュアブルの少なくとも約0.5wt%、少なくとも約1wt%、少なくとも約2wt%、または少なくとも約3wt%を構成する、請求項1〜9いずれか一項記載のソフトチュアブル。
  11. 水が、ソフトチュアブルの少なくとも約2.5wt%、少なくとも約5wt%、または少なくとも約10wt%を構成する、請求項1〜10いずれか一項記載のソフトチュアブル。
  12. ソフトチュアブルが、界面活性剤または湿潤剤、甘味剤、pH安定剤、および着色剤からなる群から選択される1以上の成分をさらに含む、請求項1〜11いずれか一項記載のソフトチュアブル。
  13. 少なくとも1つの有効成分が、プラジカンテル、パモ酸ピランテル(pyranatel pamoate)、フェバンテル、およびその組合せ、からなる群から選択される、請求項1〜12いずれか一項記載のソフトチュアブル。
  14. 40℃で約5日間、約10日間、約20日間、約30日間、約40日間、または約60日間ソフトチュアブルを貯蔵した後に、該ソフトチュアブルが、欧州薬局方6.0の方法2.9.1（試験B）に従って決定される場合に、約25分未満、約20分未満、または約15分未満で崩壊する、請求項1〜13いずれか一項記載のソフトチュアブル。
  15. 下記過程を含むソフトチュアブルの製造方法：
    （f）少なくとも1つの有効成分、風味剤、および崩壊剤を含有する混合物を、周囲温度で調製すること；
    （g）保湿剤、水、および結合剤を含む造粒液を調製すること；
    （h）攪拌下で該造粒液および該混合物を組合せて、ドウを形成すること；
    （i）ソフトチュアブルを該ドウから成型すること；および
    （j）ソフトチュアブルの水分含量を低下させること。
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