CN1809342A - 含有氟伐他汀和羧甲纤维素钙的片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有氟伐他汀的片剂，特别涉及崩解特性极好且生物利用度高的含有氟伐他汀的片剂。该含有氟伐他汀的片剂的特征在于包含作为崩解剂的羧甲纤维素钙。

Description

含有氟伐他汀和羧甲纤维素钙的片剂
本发明涉及含有氟伐他汀的片剂，特别涉及崩解特性极好且生物利用度高的含有氟伐他汀的片剂。
氟伐他汀的通用名为R*，S*-(E)-(±)-7-[3-(氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羟基-6-庚烯酸，已知它是具有HMG-CoA还原酶阻遏活性的化合物，即，胆固醇生物合成抑制剂。实际上，其制成胶囊形式的钠盐目前作为用于治疗高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的药物在市场上供应。
氟伐他汀具有口感好、吸湿性高、在酸性介质中溶解度低、对热、潮湿或光照稳定性低、在酸性含水介质中不稳定等特征。因此，在制备包含氟伐他汀作为活性成分的药物制剂时，不仅需要避免氟伐他汀直接接触空气，例如通过使用薄膜包衣来避免，而且还需要采取任何适当措施来稳定氟伐他汀。对于后一目的，建议用碱性介质将氟伐他汀配制成适宜的制剂，所述介质能够使氟伐他汀的水溶液或分散体的pH值保持最低为8(参见专利文献1)。
专利文献：日本专利2,774,037
如上所述，氟伐他汀可以以胶囊形式自商业途径获得。从工业化观点来看，将氟伐他汀制备成片剂比胶囊形式更为有利，因为制备片剂比制备胶囊更易于生产且费用更低。此外，在日本有这样一种普遍趋势，即患者喜欢片剂制剂更胜于胶囊制剂。因此，现在对于包含氟伐他汀的片剂存在很强的需求，但是这类需求目前还不能得到满足。原因之一可能在于：当前市售的含有氟伐他汀的胶囊具有如此好的生物利用度，而片剂制剂难以达到。
换言之，用于口服施用的药物制剂如胶囊或片剂在消化器官中崩解、分散或溶解等，通过消化道粘膜吸收进入血管系统，由此制剂中的活性组分到达作用位点。当活性组分相同时，其生物利用度受制剂的崩解特性的影响较大。通常难以使胶囊和片剂具有相同的崩解速率，氟伐他汀的情况也不例外。如此，崩解速率的差异造成生物利用度的不同，而且即使在活性组分和给药途径相同时，胶囊和片剂也不能视为等同。这是在临床方面一个显著的不利条件。
需要解决的技术问题：
本发明的目的是提供包含氟伐他汀的片剂，其具有良好的生物利用度，所述生物利用度至少与目前市售的崩解特性良好的包含氟伐他汀的胶囊制剂相同。
技术问题的解决：
本发明的上述目的可以通过在包含氟伐他汀的片剂制剂中使用羧甲纤维素钙作为崩解剂来达到。
羧甲纤维素钙已知是众多崩解剂(包括淀粉、琼脂粉、羧甲纤维素钠、结晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基淀粉、直链淀粉、海藻酸钠、二烷基磺基琥珀酸盐、聚氧乙烯失水山梨醇单脂肪酸酯、碳酸钙或碳酸氢钠等)中之一，而且实际上用于多种活性组分的药物制剂。然而，对于每种药物制剂和每种活性组分而言，具体使用何种崩解剂只有通过与其它崩解剂进行的对比试验来决定。
例如，羧甲纤维素钠是频繁使用的崩解剂之一。事实上，它的用途在达成本发明的过程中被研究过。羧甲纤维素钠在结构和物理性质方面接近于羧甲纤维素钙，但是它的使用不能为所得片剂提供满意的崩解特性，并且不能用于本发明。因此，在本发明中羧甲纤维素钙的使用是必需的。但是，不排除使用除羧甲纤维素钙以外的任何其它适宜的崩解剂。
本发明的片剂能够使在该片剂中作为活性成分的氟伐他汀被肠道快速和基本完全地吸收。在该片剂制备中加入碱性介质例如碳酸盐，对于确保氟伐他汀在很长时间内稳定是有利的。
本发明的实施方案：
在本发明的片剂中，活性成分(即药物)是氟伐他汀，其可以是游离形式或者可药用盐的形式。作为盐形式，通常采用碱金属盐，尤其是钠盐。片剂中氟伐他汀的含量通常为0.1％至60％重量，优选0.5％至40％重量。
本发明的片剂可如下制备：将本身常规的压片操作应用于包含氟伐他汀的组合物以及应用本身常规的赋形剂来形成片芯，优选接着将本身常规的操作应用于片芯。
本发明的片剂优选由片芯和其表面上的包衣层构成。片芯的形成可以通过间接压片法或直接压片法来进行。前一种方法包括将采用湿法或干法制粒法所得的含有活性成分的颗粒与润滑剂、崩解剂等混合，并压制所得混合物来制备片剂。后一种方法包括压制活性组分与稀释剂、润滑剂或崩解剂等的混合物来制备片剂。
对于被加入活性成分中的赋形剂而言，通常使用填充剂、崩解剂、粘合剂或润滑剂等。本发明的形成片芯的组合物的特征在于采用羧甲纤维素钙作为崩解剂。羧甲纤维素钙的量基于组合物的重量计为约1％至10％重量，优选3％至8％重量。其特征还在于：片芯混合了某种特定的碱性介质作为稳定剂，这种稳定剂的量以基于组合物的重量计为约0.1％至60％重量，优选15％至50％重量。
如本文所用的术语“碱性介质”(或“碱”)意欲表示一种或多种这样的可药用物质，它使得本发明中形成片芯的组合物的水溶液或分散体的pH最小为8，优选约9至10。pH可如下测定：取含有20mg氟伐他汀的单元剂量组合物，将该组合物分散或溶于10至100ml水中。为了使碱性介质发挥更高的稳定性，使组合物中的氟伐他汀和碱性介质混合以产生优良的接触联合。显然，碱性介质对于作为活性组分的氟伐他汀而言应当是惰性的。
欲被用作碱性介质的碱性物质可以是水溶性的或者难溶或基本不溶于水。水溶性碱性物质的实例有无机碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾)、碱金属或碱土金属的磷酸氢盐(如磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸氢钙)、磷酸三钠等及它们的混合物。
难溶或基本不溶于水的碱性物质的实例有氧化镁、氢氧化镁、碳酸镁、碳酸氢镁、氢氧化铝、碳酸钙、氢氧化镁铝、磷酸三钙等及它们的混合物。
在如上举例的碱性物质中，优选无机碳酸盐和无机碳酸氢盐，特别是碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙等及它们的混合物。特别优选包含水溶性碱性物质和水难溶或基本水不溶的物质，具体是水溶性碳酸盐与基本水不溶的碳酸盐的组合，例如碳酸氢钠和/或碳酸钠与碳酸钙的组合。
碱性介质以这样的量被包含在片芯的组合物中：该量足以使组合物的水溶液或分散体的pH至少为8，优选至少为约10。一般而言，组合物中碱性介质的含量为约0.1％至60％重量，特别是15％至50％重量。例如，水溶性碳酸盐如碳酸氢钠或碳酸钠的可以为约0.1％至35％重量，优选1％至15％重量。水溶性碳酸盐和基本水不溶的碳酸盐的重量比通常为约2∶1至1∶40；例如，碳酸氢钠和碳酸钙的重量比为约2∶1至1∶2。
形成片剂的组合物可以包含作为活性组分的氟伐他汀、作为崩解剂的羧甲纤维素、作为稳定剂的碱性介质和任选的便于生产的常规添加剂。
稀释剂的实例有碳水化合物(如乳糖)、胶凝淀粉(如淀粉1500R；Colorcon公司)、玉米淀粉、磷酸二钙、纤维素、微晶纤维素、糖或氯化钠等。它们之中优选的是乳糖、微晶纤维素、胶凝淀粉及它们的混合物，特别是微晶纤维素。
为了保证片剂的崩解和压片特性，本发明中使用羧甲纤维素钙作为崩解剂是必需的。如果需要的话，为了如上所述同样的目的，可以另外加入结晶纤维素(AvicelR；FMC公司)、胶凝淀粉等。
一般而言，粘合剂用于使形成片剂的组合物具有适宜的粘合特性。粘合剂的实例有淀粉、糊精、阿拉伯胶、海藻酸钠、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、乳糖、甘露醇、微晶纤维素或乳酸钙等。本发明中，粘合剂的使用不是必需的，因为所需的粘合特性可以通过使用其它组分获得。
对助流剂而言，可以使用合成二氧化硅、滑石粉等，用量为约0.1％至10％重量，优选0.5％至6％重量。对于润滑剂，可以使用任意一种任选选自常规润滑剂，例如淀粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、蔗糖或盐等，而且硬脂酸镁的使用最适合于本发明。润滑剂的用量通常为约0.1％至3％重量，优选0.5％至1.5％重量。
通过使用包含氟伐他汀及添加剂的组合物，提供了用于口服给药的标准单位剂量的片芯，例如5mg、10mg、20mg或30mg等。
片芯优选使用任何合适的包衣。例如，肠溶包衣可以用于避免氟伐他汀在到达小肠的吸收位点途中被胃液分解。适于肠溶包衣的材料的实例有羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物(EudragitR；Rohm Pharma)。肠溶包衣可以以使重量增加以基于片芯的重量计为约5％至12％重量、优选8％至10％重量的量使用。
为了保护本发明的片剂避免因潮湿和光照引起的变色，还为了掩盖活性成分的苦味，期望在片剂表面应用包衣。出于这种目的，用于肠溶包衣的组合物可以另外包含混浊剂或着色剂。或者，片剂在应用肠溶包衣后可进一步包衣，以在其表面形成通常不透明的薄膜。
可用于本发明的片剂的薄膜包衣组合物可以包含成膜剂，所述的成膜剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素等。这些试剂中优选羟丙基甲基纤维素(OpadryR；Colorcon公司)。对于可采用有机溶剂溶媒来应用的亲水性成膜剂例如有乙基纤维素、醋酸纤维素、聚乙烯醇/马来酸酐共聚物等。薄膜包衣组合物可以以使重量增加基于片芯重量计的约1％至10％重量、优选2％至6％重量的量使用。
可用于肠溶性或薄膜包衣组合物的其它组分的实例包括增塑剂如聚乙二醇(如聚乙二醇6000)、柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、丙二醇和甘油、邻苯二甲酸丁酯，混浊剂如二氧化钛，着色剂如氧化铁和铝片等。这些组分可以按常规用量范围使用。
肠溶或薄膜包衣可以依据本身常规的方法在适宜的包衣锅或流化设备中采用水和/或有机溶剂如醇类(如甲醇、乙醇、异丙醇)、酮类(如丙酮、甲基乙基酮)、氯代烃类(如二氯甲烷、二氯乙烷)等进行。
形成片芯的组合物通常可以包括以下材料(基于组合物重量的重量％)：作为活性成分的氟伐他汀，约0.1％至60％重量(优选0.5％至40％重量)；作为崩解剂的羧甲基纤维素，约1％至10％重量(优选3％至8％重量)；用作稳定剂的碳酸盐(如碳酸氢钠+沉淀碳酸钙)，约0.1％至60％重量(优选10％至40％重量)；作为稀释剂的微晶纤维素，约1％至65％重量(优选50％至60％重量)；用作助流剂的滑石粉，约0.1％至10％重量(优选0.5％至6％重量)；用作润滑剂的硬脂酸镁，约0.1％至3％重量(优选0.5％至1.5％重量)。
制备用于片剂生产的组合物时，首先将氟伐他汀和碱性介质通过干法或湿法(用少量的水或任何液体介质)混合在一起。将所得混合物进一步与其它添加剂混合制成均匀的混合物。将这种均匀的混合物通过直接或间接法进行压片。如果需要的话，在以上加工过程中可以进行干燥。
具体的实施方案是：用少量的水将活性成分、碱性介质和任选的任何其它添加剂混合制粒，然后干燥。将干燥颗粒与其它单独放置或剩余的添加剂、特别是稀释剂混合，使得混合物适于压片。
在采用有助于流化床干燥的溶剂的方法的另一实例中，将活性成分和碱性介质依据本身常规的方法在潮湿状态下混合，用一定量的稀释剂进行湿法制粒。将如此制备的颗粒干燥，与剩余的稀释剂及任何其它组分(如润滑剂)混合并压片。
可以通过托盘干燥或流体床干燥方便地进行干燥，优选后者。通常，干燥在入口温度为约50℃及RH不超过50％的条件下进行。
在制备该组合物时，优选在湿法制粒之前先将活性成分和除润滑剂之外的添加剂过30至40目筛。具体而言，首先将活性成分过筛，然后与稀释剂混合过筛。干燥的颗粒过18至20目筛，然后与分开保存的添加剂混合。
用于压片的组合物一般要用更细的过滤器(如24目)过筛，与润滑剂混合并压片。上述过筛步骤一般还需要干燥步骤，借此使通过制粒所得的湿颗粒干燥至6％到8％干燥失重(L.O.D.)。所得颗粒过12至14目筛，然后再次干燥至2％到3％干燥失重(L.O.D)。
关于所述湿法制粒技术的单独方法包括在这种水溶液中活性成分与碱性介质一起进行的冷冻干燥。
如上所述，肠溶包衣和/或薄膜包衣组合物可以用于如上文针对任何具体效果所指明的剂型。
用基于水的薄膜包衣组合对包含微晶纤维素的片芯进行的肠溶或薄膜包衣预期在床温度为30至50℃、入口温度为50至80℃且相对湿度(RH)不超过50％的条件下进行。为了使作为最终产品的片剂具有最佳稳定性，在应用肠溶和/或薄膜包衣后使剂型干燥至水分含量不高于4％、优选不高于3％是重要的。
所制备的片剂剂型应避免在存储过程中由热或光引起的氧化和接触潮湿。
使用本发明的组合物制备的片剂具有非常优秀的存储稳定性。
具有本发明的薄膜包衣的片剂的崩解时间为约10至30分钟。肠溶包衣的片剂的崩解时间通常为约60分钟至6小时。
通过下列实施例例证性地显示了本发明的具体实施方案，其不能被理解为限定本发明的技术范围。
实施例
实施例1
(1)包含氟伐他汀的片芯的制备
a)为了制备600,000片含有氟伐他汀片剂(每片含30mg的氟伐他汀)，如表1或表1-2所示将氟伐他汀钠、沉淀碳酸钙、碳酸氢钠、结晶纤维素(Avicel PH101)和羧甲纤维素钙(ECG-505)称重并一起混合。所得混合物粉末化至粉末状混合物。
表1
  组分   每片重量(mg)   重量(kg)
  氟伐他汀钠沉淀碳酸钠碳酸氢钠结晶纤维素羧甲纤维素钙   31.5942.0019.80036.5405.400   18.59425.20019.80036.5405.400
表1-2
  组分   每片重量(mg)
  氟伐他汀钠沉淀碳酸钠碳酸氢钠结晶纤维素羧甲纤维素钙   31.5942.0033.0060.909.00
b)如上所获得的粉末混合物使用垂直制粒机进行混合，同时搅拌1分钟，在约3分钟之内加入纯化水(16kg)，捏合搅拌另外进行1分钟。将所捏合的材料用电磨进行研磨，所磨碎的材料吸取转移至流化床干燥机，继而干燥直至水分活度值低于0.2(60℃送气干燥50分钟并55℃送气干燥30分钟)。干燥后的颗粒用振动筛选机过筛(30目)，将滤网上剩余的材料用电磨研磨(30目)，继而再次使用振动筛选机过筛(30目)。剩余的材料进一步用电磨研磨(30目)，磨碎的材料过筛(30目)以获得颗粒状产品。
c)将b)中获得的颗粒状产品、滑石粉和硬脂酸镁按照表2(对应于580,000片片剂)所示进行称重。然后将滑石粉和硬脂酸镁过42目筛，加入5kg颗粒状产品中，在聚乙烯制成的袋中预混合。将所得混合物和剩余的颗粒状产品装入双圆锥形混合器(570升)中，以21转/分混合3分钟，得到颗粒，使用旋转式压片机进行压片以获得含有氟伐他汀的片芯，该片芯具有如表3所示的特征。
表2
  组分   每片重量(mg)   重量(kg)
  用于压片的颗粒滑石粉硬脂酸镁   176.492.550.96   102.36kg1479.0g556.8g
表3
  片剂特征
  直径曲率半径每片重量硬度崩解速率   7.5mm15mm180mg35N或高10分钟内
(2)片芯的薄膜包衣
a)将羟丙基甲基纤维素2910、聚乙二醇(聚乙二醇6000)、二氧化钛、滑石粉和黄氧化铁按表4所示进行称重。
表4
  组分   每片重量(mg)  重量(g)
  羟丙基甲基纤维素2910聚乙二醇6000二氧化钛滑石粉黄氧化铁   7.20.81.41.20.2  57606401120960160
b)将羟丙基甲基纤维素2910和聚乙二醇6000加入纯化水(60.8kg)中，搅拌使之溶解。向所得溶液中加入滑石粉，搅拌形成悬浮液(基础悬浮液)，将其装入容器内。将二氧化钛和黄氧化铁分散于纯化水(4.8kg)中，所得悬浮液(不透光悬浮液)过200目筛，加入基础悬浮液中形成混合液。容器和滤网用纯化水(6.4kg)清洗，洗下的溶液加入所述混合液中，继而搅拌以得到用于内层包衣的成膜液。
c)将羟丙基甲基纤维素2910、聚乙二醇(聚乙二醇6000)、二氧化钛、滑石粉和黄氧化铁按表5所示进行称重。将羟丙基甲基纤维素2910和聚乙二醇6000加入纯化水(20.0kg)中，继而搅拌使之溶解以获得表层包衣液。
表5
  组分   每片重量(mg)  重量(g)
  羟丙基甲基纤维素2910聚乙二醇6000   1.00.2  800160
d)将在(1)-c)中获得的片芯装入包衣装置(Hicoater HC-130)中，通过间歇性启动来进行预热，以达到50℃的耗竭温度(exhaustion temperature)。将在上述b)中获得的用于内层包衣的成膜液在下文所设定的条件下喷射在片芯上(包衣用量：每片10.8mg)。包衣完成后，将已包有内层包衣的片剂在包衣锅内干燥15小时。完成干燥后，在与下文设定同样的条件下在其上应用表层包衣液，但干燥时的送气温度为45℃，喷射速度为75mL/min(×2)，且每片的包衣用量为1.2mg。包衣完成后，在包衣锅内干燥15小时，以获得每片含有30mg氟伐他汀的目标片剂。
包衣条件
喷气压力：5kg/cm2
喷射速度：75mL/min(×2)
送气温度：70℃(喷射温度)；45℃(干燥温度)
耗竭温度：45℃
实施例2
以与实施例1相同的方式，依据表6所示的配方来制备含有10mg或20mg氟伐他汀的片剂。
表6
  组分   20mg片剂(mg)   10mg片剂(mg)
  片芯   氟伐他汀钠沉淀碳酸钙   21.0622.00   10.5311.00
包衣膜   碳酸氢钠结晶纤维素羧甲纤维素钙滑石粉硬脂酸镁羟丙基甲基纤维素2910聚乙二醇6000二氧化钛滑石粉黄氧化铁总共   28.0040.606.001.700.646.150.751.050.900.15129.00   14.0020.303.000.850.324.100.500.700.600.1066.00
试验1  片剂与胶囊在人体的生物等效性试验
根据停止用药一周的交叉法，将一片本发明的片剂(实施例1；含氟伐他汀30mg)或一粒“LocholR”胶囊(Novartis Pharma销售的商业产品；含氟伐他汀30mg)单次口服施用于24名饥饿状态下的健康成年男性志愿者。然后对血浆中的氟伐他汀行为进行比较。
AUCo-sh(对数变换值)平均值差异的90％置信区间为log(0.88821)至log(1.18200)，其位于标准区间(log(0.8)至log(1.25))内。最大血药浓度(Cmax)变化很大，根据90％置信区间法，超出上述标准区间。Cmax平均值差异为log(1.09089)，其位于标准区间(log(0.90)至log(1.11))内。所述的Cmax的巨大变化可能归因于氟伐他汀强的首过效应，可能不仅归因于制剂的性质，而且还归因于氟伐他汀自身的性质。根据上述试验结果和先前得到的溶出试验，确定该片剂与胶囊是生物等效的。
试验2  片剂与胶囊在溶出方面的生物等效性试验
根据1997年12月22日由医药商讨理事会(Deliberative Council ofMedicine)发布的第487号通知所附的“一般产品的生物等效性试验指南”(Guideline for examination of biological equivalency of generic product)，在以下条件下以50转/分(在ii中还另外以100转/分进行)进行检验：i)pH1.2(崩解试验中的第1种液体)；ii)pH5.5(稀释的Mcllvaine缓冲液)；iii)pH6.8(崩解试验中的第2种液体)；和iv)使用水。
(1)pH1.2
在pH1.2的试验溶液中，氟伐他汀的稳定性低且差。因此，测试制剂(本发明的含有30mg氟伐他汀的片剂)和标准制剂(含有30mg氟伐他汀的“Lochol”胶囊)的溶出率保持为约30％，在平均溶出曲线中未观察到任何材料差异。同样，未观察到沉降器(sinker)引起的任何影响。根据指南中的判定标准，测试制剂在5分钟和120分钟时的平均溶出率在标准制剂的±8％范围之内，两种制剂被判定为等效(参见图1)。
(2)pH5.5(50转/分)
i)比较在5分种和60分钟时(分别对应标准制剂的平均溶出率40％和85％)使用沉降器的标准制剂和未使用沉降器的测试制剂。所述制剂被判定为非等效，因为测试溶液在60分钟的平均溶出率超出标准溶液的平均溶出率范围的±15％。
ii)比较在检验过程中除去沉降器的标准溶液和未使用沉降器的测试制剂。所述制剂被判定为等效，因为观察到它们各自在15分钟内的溶出均不低于85％。
iii)比较使用沉降器的标准溶液和使用沉降器的测试溶液。所述制剂被判定为等效，因为测试溶液在5分钟和60分钟时(分别对应标准制剂的平均溶出率0％和85％)的平均溶出率在标准制剂平均溶出率±15％的范围内。
根据上述结果，认为标准制剂和测试制剂的溶出行为是等效的，因为在同样条件下(包括使用或不使用沉降器)进行比较是适宜的(参见图2)。(3)pH6.8，水(50转/分)，pH5.5(100转/分)
标准制剂和测试制剂被判定为等效，因为观察到它们在15分钟内的溶出均不低于85％(参见图3至5)。
试验3
(方法)
按照实施例1(1)和(2)相同的方式，采用如表7所示的氟伐他汀钠(相当于30mg氟伐他汀)和羧甲纤维素钙(ECG505)或交联羧甲基纤维素钠(AcDiSol；FMC BioPolymer公司)制备片芯(每片片芯重180mg)。每片片芯按照浆法(旋转速率50转/分)采用水(37℃)进行溶出试验。
测试片芯(A)、(B)、(C)和(D)在干燥器中进行湿气处理(室温，100％相对湿度，1.5小时)。然后，按上述相同条件对这些测试片芯进行溶出试验。
表7
崩解剂        本发明的片芯          对照片芯
  (A)   (B)   (C)   (D)
 ECG505(％重量)*)AcDiSol(％重量)*)   5.4mg(3％)---   9.0mg(5％)---   ---5.4mg(3％)   ---9.0mg(5％)
注：*)每片片芯含量
(结果)
从图6的溶出曲线可知，本发明的片芯(A)和(B)(在湿气处理前)表现出良好的溶出率(从试验开始后15分钟内溶出率不低于85％)。从图7的溶出曲线可知，对照片芯(C)(在湿气处理前)表现出与本发明的片芯相似的溶出行为，但对照片芯(D)的溶出率在不少于30分钟或更长时间后才达到85％。
同样，如图6所示，本发明的片芯(A)和(B)显示出良好的溶出率(从试验开始后15分钟内溶出率不低于85％)。与之相反，如图7所示，对照片芯(C)和(D)在湿气处理后的溶出与湿气处理前的溶出相比显著延迟。
技术效果：
由上可知，本发明能够提供具有良好的、与市售含氟伐他汀胶囊等效的生物利用度的含氟伐他汀的片剂。一般而言，片剂与胶囊制剂相比其生产更有效率和更经济。此外，片剂比胶囊剂更受患者欢迎。因此，本发明使得更经济和更方便地将氟伐他汀口服施用于人成为可能。
附图简述：
图1显示“Lochol”(含有30mg氟伐他汀的胶囊)(标准制剂)和本发明的片剂(含有30mg氟伐他汀的片剂)(测试制剂)的平均溶出曲线(浆法；50转/分；测试溶液：pH1.2，900ml；n＝12)。
图2显示Lochol”(含有30mg氟伐他汀的胶囊)(标准制剂)和本发明的片剂(含有30mg氟伐他汀的片剂)(测试制剂)的平均溶出曲线(浆法；50转/分；测试溶液：pH5.5，900ml；n＝12)。
图3显示Lochol”(含有30mg氟伐他汀的胶囊)(标准制剂)和本发明的片剂(含有30mg氟伐他汀的片剂)(测试制剂)的平均溶出曲线(浆法；50转/分；测试溶液：pH6.8，900ml；n＝12)。
图4显示Lochol”(含有30mg氟伐他汀的胶囊)(标准制剂)和本发明的片剂(含有30mg氟伐他汀的片剂)(测试制剂)的平均溶出曲线(浆法；50转/分；测试溶液：水，900ml；n＝12)。
图5显示Lochol”(含有30mg氟伐他汀的胶囊)(标准制剂)和本发明的片剂(含有30mg氟伐他汀的片剂)(测试制剂)的平均溶出曲线(浆法；100转/分；测试溶液：pH5.5，900ml；n＝12)。
图6是显示按照实施例1(1)和(2)制备的本发明的片芯的溶出试验结果图(湿气处理之前和之后)。
图7是显示按照实施例1(1)和(2)制备的对照片芯的溶出试验结果图(湿气处理之前和之后)。

Claims (10)

1.含有氟伐他汀的片剂，其特征在于该片剂包含作为崩解剂的羧甲纤维素钙。
2.权利要求1的片剂，其包含能够使所述片剂的水溶液或分散体的pH最小为8的可药用碱性介质。
3.权利要求2的片剂，其中的碱性介质为碳酸盐。
4.权利要求1至3中任一项的片剂，其包含作为稀释剂的结晶纤维素。
5.权利要求1至4中任一项的片剂，其具有应用其上的包衣。
6.权利要求1-5的氟伐他汀片剂，包含：
氟伐他汀钠                    约31.59(mg)
沉淀碳酸钙                    约42.00(mg)
碳酸氢钠                      约19.800(mg)
结晶纤维素                    约36.540(mg)
羧甲纤维素钙                  约5.400(mg)。
7.权利要求1-6的氟伐他汀片剂，包含：
氟伐他汀钠                    约31.59(mg)
沉淀碳酸钙                    约42.00(mg)
碳酸氢钠                      约19.800(mg)
结晶纤维素                    约36.540(mg)
羧甲纤维素钙                  约5.400(mg)
滑石粉                        约2.55(mg)
硬脂酸镁                      约0.96(mg)。
8.权利要求1-5的氟伐他汀片剂，包含：
氟伐他汀钠                      约21.06(mg)
沉淀碳酸钙                      约22.00(mg)
碳酸氢钠                        约28.00(mg)
结晶纤维素约                        40.60(mg)
羧甲纤维素钙                        约6.00(mg)
滑石粉                              约1.70(mg)
硬脂酸镁                            约0.64(mg)
羟丙基甲基纤维素2910                约6.15(mg)
聚乙二醇6000                        约0.75(mg)
二氧化钛                            约1.05(mg)
滑石粉                              约0.90(mg)
黄氧化铁                            约0.15(mg)。
9.权利要求1-5的氟伐他汀片剂，包含：
片芯  氟伐他汀钠                    约10.53(mg)
      沉淀碳酸钙                    约11.00(mg)
      碳酸氢钠                      约14.00(mg)
      结晶纤维素                    约20.30(mg)
      羧甲纤维素钙                  约3.00(mg)
      滑石粉                        约0.85(mg)
      硬脂酸镁                      约0.32(mg)
包衣膜  羟丙基甲基纤维素2910        约4.10(mg)
        聚乙二醇6000                约0.50(mg)
        二氧化钛                    约0.70(mg)
        滑石粉                      约0.60(mg)
        黄氧化铁                    约0.10(mg)。
10.权利要求1-9的氟伐他汀片剂，其特征在于该片剂的崩解时间为10至30分钟。
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