CN104095850A - 一种稳定的匹伐他汀钙药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种稳定的匹伐他汀钙药物组合物，使用氧化锌、氧化铝、氧化铁中的至少一种作为稳定剂，所得匹伐他汀钙药物组合物及进一步制备得到的制剂产品均具有良好的稳定性，且制剂的溶出性质符合药用标准。

Description

一种稳定的匹伐他汀钙药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种稳定的药物组合物及其制备方法，特别的，本发明涉及一种稳定的匹伐他汀钙药物组合物及其制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙（Pitavastatin Calcium，CAS147526-32-7）化学名为（+）-双{（3R,5S,6E）-7-[2-环丙基-4-（4-氟苯基）3-喹啉基]-3,5-二羟基-6-庚烯酸}单钙盐，分子式C50H46CaF2N2O8，分子量880.98，其结构式如下:

匹伐他汀钙是日本日产化学株式会社和兴和株式会社共同开发的新型他汀类降血脂药物，属第三代他汀类药物，其制剂产品于2003年7月在日本首次获准上市，商品名为“力清之”（LIVALO），临床多用于高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症的治疗。与其他他汀类药物相比，匹伐他汀钙具有用量小，药动学指标优异，半衰期长，药物相互作用小，调脂作用全面等特点，在业内被称为“超级他汀”。

匹伐他汀钙含有7位取代的3,5-二羟基-6-庚烯酸结构，该结构易被氧化，且5位羟基易与羧基形成内酯，所以匹伐他汀钙体现为化学性质不稳定，在湿、热或光照尤为明显。因此，要开发匹伐他汀钙制剂产品，首先需要解决其在制剂产品中稳定存在的问题，现有技术多通过在处方中加入稳定剂以使有效成分在储存稳定性方面满足药学上的要求。

中国专利CN96192065.3公开了一种稳定的匹伐他汀钙组合物，通过加入碱性稳定剂达到稳定效果，其水溶液或悬浮液的pH值大于7且小于8，但发明人通过重复实验发现，仅控制pH值并不能使得产品达到稳定性，匹伐他汀钙组合物的稳定性还取决于具体的稳定剂。

中国专利CN201010237658.6公开的匹伐他汀钙固体制剂中，使用氧化镁作为碱性稳定剂，但是由于在制备过程中氧化镁会变化不可控的颜色变化，使得制备得到的片剂颜色极不均匀，从而影响了产品品质。

中国专利CN200610036573.5公开了匹伐他汀钙固体制剂中，使用碳酸氢钙或碳酸氢钠作为碱性稳定剂，但发明人通过重复实验发现，依据专利公开的方法制备得到的匹伐他汀钙制剂稳定性尚不足以达到长期储存的要求。

另外，溶出性质也是评价制剂产品优劣的重要指标，现有技术公开的匹伐他汀钙制剂在保证稳定的同时，多不能兼具良好的溶出性质，例如当使用精氨酸作为稳定剂时，药物在酸性条件（pH=1.2）下快速降解，进而影响药物生物利用度。因此需要开发一种稳定的匹伐他汀钙药物组合物，由其制备得到的匹伐他汀钙制剂符合稳定性好、适合长期储存的要求，同时溶出性质符合国家药品相关标准。本发明从现有技术的不足出发，通过大量实验令人惊奇的发现：使用氧化锌、氧化铝、氧化铁中的至少一种作为稳定剂时，所得匹伐他汀钙药物组合物具有很好的稳定性，所制得制剂的溶出性质符合国家药品相关标准。

发明内容

本发明的一个目的在于提供了一种稳定的匹伐他汀钙的药物组合物，该组合物具有稳定性好、适合长期储存等特点。

本发明的上述目的通过如下技术手段实现：

一种稳定的匹伐他汀钙的药物组合物，包含匹伐他汀钙、稳定剂、填充剂，其特征在于所述稳定剂选自氧化铝、氧化锌、氧化铁中任意一种或两种以上任意比例混合的混合物。关于稳定性的量，过少的稳定剂无法达到预计的稳定效果，当稳定剂量到达一定程度后，增加稳定剂的量不能对应提高稳定性，发明人通过大量实验发现：当匹伐他汀钙（以匹伐他汀酸计）重量份为1份时，所述稳定剂的量以重量份计为5份～15份；优选的，稳定剂的量以重量份计为7份～12份，如未作特别说明，本说明书中所有涉及重量份的表达均为当匹伐他汀钙重量份为1份时的数值；如无特别说明，本说明书中所有涉及的匹伐他汀钙的质量均为以匹伐他汀酸计。

所述稳定剂包括所述氧化物的所有水合物及无水合物形式，如黄氧化铁（Fe₂O₃.H₂O）和红氧化铁（Fe₂O₃）均属于氧化铁范围内；一水氧化锌和无水氧化锌均属于氧化锌范围内。

所述填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、纤维素、微晶纤维素、蔗糖中的一种或两种以上任意比例的混合物，优选微晶纤维素、乳糖；所述填充剂的量以重量份计为40份～50份。

所述匹伐他汀钙的药物组合物还可以进一步包含润滑剂，选自氢化蓖麻油，氢化植物油、硬脂酸镁、硬脂酸，滑石粉中的一种或两种以上任意比例混合的混合物，优选硬脂酸镁；所述润滑剂的量以重量份计为0.1份～0.3份。

所述匹伐他汀钙的药物组合物还可以视需要加入崩解剂，所述崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上任意比例混合的混合物，优选低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮；所述崩解剂的量以重量份计为2份～10份。

所述匹伐他汀钙的药物组合物可以被用来制备包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、丸剂在内的制剂，优选的，所述匹伐他汀钙的药物组合物可以被用来制备片剂。为了增加药物的稳定性和给药顺应性，所述含有匹伐他汀钙的药物组合物的制剂还可以加入药物制剂领域常用的着色剂、调味剂、抗氧化剂，如氧化铁、阿巴斯甜等；也可以选用药物制剂领域常用的包衣材料对所述制剂进行包衣。

本发明的另一个目的在于提供了一种含有的匹伐他汀钙的片剂，由前述匹伐他汀钙药物组合物制备得到。该片剂具有稳定性好、适合长期储存等特点，在溶出性质测试中，该片剂的溶出曲线符合国家药品相关标准。

本发明的一个优选技术方案中，所述含有匹伐他汀钙的药物组合物的片剂具有如下处方：

成分	质量（份）
		匹伐他汀钙	1
微晶纤维素	45
		稳定剂	7-12
硬脂酸镁	0.25

本发明的另一个优选技术方案中，所述含有匹伐他汀钙的药物组合物的片剂具有如下处方：

成分	质量（份）
		匹伐他汀钙	1
微晶纤维素	40
		羟丙基纤维素	5
稳定剂	7-12
		硬脂酸镁	0.25

上述优选技术方案所述的片剂处方中，所述稳定剂选自氧化铝、氧化锌、氧化铁中任意一种或两种以上任意比例混合的混合物。参照专利ZL96192065.3的方法，将所得片剂分散于1-10mL纯水中，测得含有不同稳定剂片剂的pH值依次为氧化铝：7.0-7.8；氧化铁：6.3-6.5；氧化锌：6.6-7.3。

所述片剂可以通过制剂领域的常规方法制备。优选的，所述片剂由如下步骤制备得到：

（1）将原料药及各辅料过80目筛备用；

（2）将处方量的匹伐他汀钙与稳定剂采用等量递加法充分混合均匀；

（3）视处方情况依次向步骤（2）所得的混合粉末依次加入处方量的填充剂、崩解剂，再充分混合30分钟，然后加入处方量的润滑剂，继续混合5分钟，得到均匀的混合粉末；

（4）将步骤（3）得到的混合粉末直接压片，得到匹伐他汀钙片剂。

上述匹伐他汀钙片剂制备工艺的优点在于避免了由制剂工艺环节导致的药物降解，另外该制备工艺操作简单，适用于匹伐他汀钙片剂的工业化生产，制备得到的匹伐他汀钙片剂有效成分均匀分布，稳定性好，溶出性质符合国家药品相关标准。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。

实施例1

成分	质量（g）
		匹伐他汀钙	2.0
微晶纤维素	90
		红氧化铁	20
硬脂酸镁	0.5
		合计	112.5

将上述组合物中原料药及各辅料过80目筛备用。将处方量的匹伐他汀钙和红氧化铁等量递加充分混合均匀，加入处方量的微晶纤维素，再充分混合30分钟，然后加入处方量的硬脂酸镁，继续混合5分钟，得到均匀的混合粉。将得到的均匀混粉末压成1000片。

实施例2

成分	质量（g）
		匹伐他汀钙	2.0
微晶纤维素	80
		羟丙基纤维素	10
氧化铝	20
		硬脂酸镁	0.5
合计	112.5

将上述组合物中原料药及各辅料过80目筛备用。将处方量的匹伐他汀钙和氧化铝等量递加充分混合均匀，依次加入处方量的微晶纤维素、羟丙基纤维素，再充分混合30分钟，然后加入处方量的硬脂酸镁，继续混合5分钟，得到均匀的混合粉。将得到的均匀混粉末压成1000片。

实施例3

成分	质量（g）
		匹伐他汀钙	2.0
微晶纤维素	80
		羟丙基纤维素	10
黄氧化铁	15
		硬脂酸镁	0.5
合计	107.5

将上述组合物中原料药及各辅料过80目筛备用。将处方量的匹伐他汀钙和黄氧化铁等量递加充分混合均匀，依次加入处方量的微晶纤维素、羟丙基纤维素，再充分混合30分钟，然后加入处方量的硬脂酸镁，继续混合5分钟，得到均匀的混合粉。将得到的均匀混粉末压成1000片。

实施例4

成分	质量（g）
		匹伐他汀钙	2.0
微晶纤维素	90
		黄氧化铁	20
硬脂酸镁	0.5
		合计	112.5

将上述组合物中原料药及各辅料过80目筛备用。将处方量的匹伐他汀钙和黄氧化铁等量递加充分混合均匀，加入处方量的微晶纤维素，再充分混合混合30分钟，然后加入处方量的硬脂酸镁，继续混合5分钟，得到均匀的混合粉。将得到的均匀混粉末压成1000片。

实施例5

成分	质量（g）
		匹伐他汀钙	2.0
微晶纤维素	90
		氧化锌	20
硬脂酸镁	0.5
		合计	112.5

将上述组合物中原料药及各辅料过80目筛备用。将处方量的匹伐他汀钙和氧化锌等量递加充分混合均匀，加入处方量的微晶纤维素，再充分混合混合30分钟，然后加入处方量的硬脂酸镁，继续混合5分钟，得到均匀的混合粉，将得到的均匀混粉末压成1000片。

对比实施例1

成分	质量（g）
		匹伐他汀钙	2.0
乳糖	110
		硬脂酸镁	0.5
合计	112.5

将上述组合物中原料药及各辅料过80目筛备用。将上述组合物中成分除硬脂酸镁外混合30分钟，充分混合均匀，然后把硬脂酸镁加入，继续混合5分钟，得到均匀的混合粉，将得到的均匀混粉末压成1000片。

对比实施例2

成分	质量（g）
		匹伐他汀钙	2.0
微晶纤维素	110
		精氨酸	0.1
硬脂酸镁	0.5
		合计	112.6

将上述组合物中原料药及各辅料过80目筛备用。将处方量的匹伐他汀钙和精氨酸量递加充分混合均匀，加入处方量的微晶纤维素，再充分混合混合30分钟，向混合粉末中加入适量的纯水制软材，过24目筛制粒，颗粒50℃干燥后过20目筛整粒，称取上述处方量的硬脂酸镁，加入上述整粒后的颗粒中，混合均匀，压成1000片。参考专利ZL96192065.3方法，将一片药片分散于2.4ml纯水中，测得悬浮液pH值为7.22。

对比实施例3

成分	质量（g）
		匹伐他汀钙	2.0
乳糖	100
		低取代羟丙基纤维素	12
羟丙基甲基纤维素	2
		磷酸氢二钾	1.3
硬脂酸镁	0.5
		合计	117.8

将上述组合物中的成分除硬脂酸镁外等量递加混合均匀，向混合粉末中加入适量的纯水制软材，过24目筛制粒，颗粒50℃干燥后过20目筛整粒，称取上述处方量的硬脂酸镁，加入上述整粒后的颗粒中，混合均匀，压成1000片。参考专利ZL96192065.3方法，将一片药片分散于2.4ml纯水中，测得悬浮液pH值为7.46。

对比实施例4

成分	质量（g）
		匹伐他汀钙	2.0
微晶纤维素	105
		黄氧化铁	5
硬脂酸镁	0.5
		合计	112.5

将上述组合物中原料药及各辅料过80目筛备用。将处方量的匹伐他汀钙和黄氧化铁等量递加充分混合均匀，加入处方量的微晶纤维素，再充分混合30分钟，然后加入处方量的硬脂酸镁，继续混合5分钟，得到均匀的混合粉。将得到的均匀混粉末压成1000片。

对比实施例5

成分	质量（g）
		匹伐他汀钙	2.0
微晶纤维素	90
		氧化钙	20
硬脂酸镁	0.5
		合计	112.5

将上述组合物中原料药及各辅料过80目筛备用。将处方量的匹伐他汀钙和氧化钙等量递加充分混合均匀，加入处方量的微晶纤维素，再充分混合30分钟，然后加入处方量的硬脂酸镁，继续混合5分钟，得到均匀的混合粉。将得到的均匀混粉末压成1000片。

实施例6

将实施例1-5、对比实施例1在60℃高温下储存17天，对比实施例2-5所得产品及市售产品力清之（日产化学，1mg）在60℃高温下储存10天，得到如下数据：

根据上述实验结果发现，稳定剂的加入可以明显增加匹伐他汀钙制剂的稳定性，从对比实施例2-3中可以看出，尽管使用碱性辅料将pH值控制在7-8之间，但产品在加速稳定性实验中依然体现为内酯和总杂含量过高，所以仅通过控制pH值无法达到预期的稳定效果；从对比实施例4可以看出，过少的稳定剂尽管可以明显提高稳定性，但仍无法达到符合要求的稳定效果；而使用氧化钙作为稳定剂的所制得制剂的稳定效果并不理想。通过对比实验表明，实施例1-5所制备得到的匹伐他汀钙制剂体现出最佳的热稳定性，优于市售产品。

实施例7

将实施例1-5及除去产品包衣层的市售产品力清之（日产化学，1mg）在湿度92.5%的条件下储存10天，得到如下数据：

上述对比实验表明，实施例1-5所制备得到的匹伐他汀钙制剂在高湿环境下的稳定性与市售产品相近。

实施例8

将实施例1-5及去除包衣层后的市售产品力清之（日产化学，1mg）在光照条件下储存10天，含量分析结果表明实施例1-5所得匹伐他汀钙片剂的耐光照效果略优于市售产品力清之。

实施例9

依据2010版《中国药典》附录XC第二法所述的方法，分别测试实施例1-5所得产品和市售产品“力清之”在纯水溶液及pH值为1.2、4.0、6.8缓冲溶液中的稳定性和溶出度；测试结果表明，实施例1-5所得产品在纯水溶液及pH值为1.2、4.0、6.8缓冲溶液中稳定存在，且溶出度曲线与和市售产品完全拟合。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种稳定的匹伐他汀钙的药物组合物，包含匹伐他汀钙、稳定剂、填充剂，其特征在于所述稳定剂为氧化铝、氧化锌、氧化铁中任意一种或两种以上任意比例混合的混合物。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有以重量份计1份的匹伐他汀钙，5～15份的稳定剂，40～50份的填充剂。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有以重量份计7～12份的稳定剂。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述填充剂为预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、纤维素、微晶纤维素、蔗糖中的一种或两种以上任意比例的混合物。

5.根据权利要求1-4任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物还含有以重量份计0.1～0.3份的润滑剂，所述润滑剂为氢化蓖麻油，氢化植物油、硬脂酸镁、硬脂酸，滑石粉中的一种或两种以上任意比例混合的混合物。

6.根据权利要求1-5任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物还含有以重量份计2～10份的崩解剂，所述崩解剂为交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、淀粉、低取代羟丙基纤维素中的一种或两种以上任意比例混合的混合物。

7.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的处方如下：

成分 质量（份） 匹伐他汀钙 1 微晶纤维素 45 稳定剂 7-12 硬脂酸镁 0.25

所述稳定剂为氧化铝、氧化锌、氧化铁中任意一种或两种以上任意比例混合的混合物。

8.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物的处方如下：

成分 质量（份） 匹伐他汀钙 1 微晶纤维素 40 羟丙基纤维素 5 稳定剂 7-12 硬脂酸镁 0.25

所述稳定剂为氧化铝、氧化锌、氧化铁中任意一种或两种以上任意比例混合的混合物。

9.一种匹伐他汀钙片剂，其特征在于所述片剂由权利要求1-8任意一项所述的药物组合物制备得到。

10.一种权利要求9所述匹伐他汀钙片剂的制备方法，其特征在于所述制备方法包含如下步骤：

（1）将原料药及各辅料过80目筛备用；

（2）将处方量的匹伐他汀钙与稳定剂等量递加充分混合均匀；

（3）视处方情况依次向步骤（2）所得的混合粉末依次加入处方量的填充剂、崩解剂，再充分混合30分钟，然后加入处方量的润滑剂，继续混合5分钟，得到均匀的混合粉末；

（4）将步骤（3）得到的混合粉末直接压片，得到匹伐他汀钙片剂。