CN107115306A - 一种含匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了含匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法，该药物组合物通过粉末直接压片法制备，其原辅料包括：匹伐他汀钙0.4％‑5.3％、填充剂60％‑87.6％、崩解剂8.7％‑24.4％、粘合剂0.4％‑10％、稳定剂0.4％‑7.7％和润滑剂0.4％‑2.7％；稳定剂的粒径为过80目筛下，润滑剂的粒径为过60目筛下；匹伐他汀钙的粒径在160μm以下。本发明通过对原辅料配方、物料粒径等的控制，以简单的混料工艺制备得到含匹伐他汀钙的药物组合物，其稳定性好，有关物质含量低，加速6个月内的总杂质含量不超过0.20％，并且含量均匀度好。本发明的制备工艺操作简单，节约生产时间，能大幅提高生产效率。

Description

一种含匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种含匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙为他汀类调脂药，属HMG-CoA还原酶抑制剂，临床上主要用于治疗高胆固醇症、家族性高胆固醇证。匹伐他汀钙片最早由日本日产化学工业株式会社研制开发，并由日产化学工业株式会社、兴和株式会社和三共株式会社共同申请，2003年9月在日本获准上市(商品名：リバロ錠规格：1mg、2mg、4mg)。匹伐他汀钙片于2008年经CFDA批准进口(商品名：规格：1mg、2mg、4mg)，于2009年8月3日经FDA批准上市(商品名：规格：1mg、2mg和4mg)。

匹伐他汀钙活性高，稳定性差，且在处方中含量低，因此存在制剂稳定性和含量均匀度问题，对辅料种类和用量选择以及工艺选择较为苛刻。目前，为了提高匹伐他汀钙的稳定性，主要采取的方式是通过添加碱性辅料，调整辅料配方、采用特定的混合方式等方法来改善制剂的含量均匀度和稳定性，例如CN101890013A、CN1969849A和CN104367560A等。

但是，采用上述该些方法后，匹伐他汀钙制剂中的有关物质仍然较高，稳定性仍然有待改善，并且，采用等量递加法的混合方式使得工序复杂且耗时长，降低生产效率，不利于商业化生产。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中匹伐他汀钙制剂中的有关物质仍然较高，且制备方法复杂，生产效率低等的缺陷，提供一种含匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法。本发明通过对于匹伐他汀钙制剂的配方、物料粒径等的控制，能够通过简单的直接混合压片工艺制备得到含匹伐他汀钙的药物组合物，其稳定性好，有关物质含量低，含量均匀度好；本发明的制备工艺可有效提高匹伐他汀钙的稳定性，解决含量均匀度问题，节约生产时间，提高生产效率。

本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。

本发明提供了一种含匹伐他汀钙的药物组合物，其通过粉末直接压片法制备；所述药物组合物的原辅料包括下述质量百分比的组分：匹伐他汀钙0.4％-5.3％、填充剂60％-87.6％、崩解剂8.7％-24.4％、粘合剂0.4％-10％、稳定剂0.4％-7.7％和润滑剂0.4％-2.7％；所述稳定剂的粒径为过80目筛下，所述润滑剂的粒径为过60目筛下；所述匹伐他汀钙的粒径在160μm以下。

其中，所述匹伐他汀钙的粒径需控制在160μm以下，一般以通过100目筛来实现。所述匹伐他汀钙的粒径较佳地在150μm以下。所述匹伐他汀钙在所述原辅料中所占的质量百分比为0.4％-5.3％，较佳地为0.4％-5.0％，更佳地为0.8％-2.0％。

其中，所述填充剂可为本领域常规使用的填充剂，较佳地为乳糖、微晶纤维素和纤维素乳糖复合物中的一种或多种，更佳地为乳糖。所述填充剂在所述原辅料中所占的质量百分比为60％-87.6％，较佳地为68％-80％，更佳地为74％-80％。

其中，所述崩解剂可为本领域常规使用的崩解剂，较佳地为羟丙纤维素、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的一种或多种，更佳地为羟丙纤维素。所述崩解剂在所述原辅料中所占的质量百分比为8.7％-24.4％，较佳地为12％-16％，更佳地为14％-16％。

其中，所述粘合剂可为本领域常规使用的粘合剂，较佳地为羟丙甲纤维素和/或聚维酮，更佳地为羟丙甲纤维素。所述粘合剂在所述原辅料中所占的质量百分比为0.4％-10％，较佳地为1％-3％，更佳地为1.5％-2.5％。

其中，所述稳定剂可为匹伐他汀钙制剂中常规使用的稳定剂，较佳地为硅酸铝镁、磷酸钙和碳酸钙中的一种或多种，更佳地为硅酸铝镁。所述稳定剂在所述原辅料中所占的质量百分比为0.4％-7.7％，较佳地为2％-4％，更佳地为3％-4％。

其中，所述润滑剂可为本领域常规使用的润滑剂，较佳地为硬脂酸镁、硬脂酸和微粉硅胶中的一种或多种，更佳地为硬脂酸镁。所述润滑剂在所述原辅料中所占的质量百分比为0.4％-2.7％，较佳地为0.75％-1.5％，更佳地为1％-1.5％。

在本发明一优选的具体实施方式中，所述含匹伐他汀钙的药物组合物的原辅料包括下述质量份数的组分：匹伐他汀钙1.00份、纤维素乳糖80-100份、硅酸铝镁3-5份、羟丙纤维素15-20份、羟丙甲纤维素0.6-3份和硬脂酸镁1-2份。按本领域常识，当每份以1g计，该原料配方可制成1mg规格的片剂1000片。

本发明中，所述含匹伐他汀钙的药物组合物，其原辅料中除了前述的匹伐他汀钙、填充剂、崩解剂、粘合剂、稳定剂和润滑剂之外，还可以进一步包括包衣材料。

其中，所述包衣材料可以为本领域常规使用的包衣材料，例如可以是上海卡乐康包衣技术有限公司的欧巴代系列，如牌号85G68918、295F680018等。所述包衣材料的用量可为本领域常规的用量，较佳地在所述原辅料中所占的质量百分比为1％-4％，更佳地为2％-3％。按本领域常识，在原辅料中含有包衣材料的情况下，所述含匹伐他汀钙的药物组合物是在粉末直接压片法后经包衣工序制得的。应当理解，包衣材料仅会对药物制剂的溶出和崩解有影响，其不会影响所述含匹伐他汀钙的药物组合物的稳定性和含量均匀度。

本发明还提供了一种所述含匹伐他汀钙的药物组合物的制备方法，其为方法一或方法二；

方法一中，所述原辅料中不含包衣材料，其包括下述步骤：将所述原辅料直接混合，压片，即得；

方法二中，所述原辅料中含有包衣材料，其包括下述步骤：将除所述包衣材料以外的所述原辅料直接混合，压片，用所述包衣材料进行包衣，即得。

按本领域常识，所述直接混合和压片的步骤中不采用任何液体溶剂。其中，稳定剂、润滑剂和匹伐他汀钙的粒径需符合前述要求。按本领域常识，可在直接混合前对各原料进行过筛处理。具体地，所述稳定剂过80目筛；所述润滑剂过60目筛；所述匹伐他汀钙的粒径在160μm以下，一般通过过100目筛下来进行控制。

其中，所述直接混合的方法和条件均为本领域常规的方法和条件。所述直接混合时，各物料混合的先后顺序可以不限。在本发明一优选实施方式中，所述直接混合按下述方式进行：S1)将所述填充剂、崩解剂、粘合剂和稳定剂混合均匀；S2)然后与匹伐他汀钙混合均匀；S3)最后与硬脂酸镁混合均匀，即可。S1)中的混合时间较佳地为2-5min；S2)中的混合时间较佳地为10-15min；S3)中的混合时间较佳地为3-7min。本发明采用直接混合的制备工艺，能够省去原料与部分辅料先等量递加混合的预混工序，大幅提高生产效率。

其中，所述压片的方法和条件均为本领域常规的方法和条件。

其中，所述包衣的方法和条件均为本领域常规的方法和条件。所述包衣时所用的溶剂一般为水和/或乙醇。

在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。

本发明所用试剂和原料均市售可得。

在本发明的说明书中，在含匹伐他汀钙的药物组合物描述为包括具体组分时，预期含匹伐他汀钙的药物组合物也可由所述组分组成。同样地，在制备方法描述为包括具体的步骤时，所述制备方法也可由所述步骤组成。本发明中，“原辅料”一词意指“原料和辅料”的总称，但“原辅料”一词不涵盖制剂过程中所用到的液体或溶剂。

本发明的积极进步效果在于：

通过对于匹伐他汀钙制剂的配方、物料粒径等的控制，以简单的混料工艺制备得到含匹伐他汀钙的药物组合物，其稳定性好，有关物质含量低，加速6个月内的总杂质含量不超过0.20％，并且含量均匀度好(A+2.2S≤10.0)。本发明的制备工艺有效地提高了匹伐他汀钙的稳定性，并且工艺操作简单，节约生产时间，提高生产效率。

具体实施方式

下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。

下述实施例中，所用的硅酸铝镁、磷酸钙和碳酸钙均过80目筛下；所用的硬脂酸镁、硬脂酸和微粉硅胶均过60目筛下；匹伐他汀钙的粒径控制在160μm以下，通过过100目筛实现。

实施例中，所用包衣粉的生产厂家为上海卡乐康包衣技术有限公司。

实施例1

原料配方：匹伐他汀钙1.00g，乳糖94g，硅酸铝镁3.5g，羟丙纤维素18g，羟丙甲纤维素2.0g和硬脂酸镁1.5g；制成1000片。

制备方法：将乳糖、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和硅酸铝镁在混合桶内先混合2min，然后加入匹伐他汀钙进行混合15min，混合均匀后加入硬脂酸镁进行混合5min，最后将混合均匀的物料进行压片，即得。

实施例2

原料配方：匹伐他汀钙2.00g，纤维素乳糖93g，硅酸铝镁3.5g，羟丙纤维素18g，聚维酮2.5g和硬脂酸镁1.5g；制成1000片。

制备方法：将乳糖、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和硅酸铝镁在混合桶内先混合2min，然后加入匹伐他汀钙进行混合10min，混合均匀后加入硬脂酸镁进行混合3min，最后将混合均匀的物料进行压片，即得。

实施例3

原料配方：匹伐他汀钙4.00g，乳糖98.5g，碳酸钙3.75g，羟丙纤维素12g，羟丙甲纤维素2.4g和硬脂酸镁1.35g；制成1000片。

制备方法：将乳糖、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和碳酸钙在混合桶内先混合5min，然后加入匹伐他汀钙进行混合15min，混合均匀后加入硬脂酸镁进行混合7min，最后将混合均匀后的物料进行压片，即得。

实施例4

原料配方：匹伐他汀钙2.00g，微晶纤维素95g，磷酸钙0.5g，羟丙纤维素10g，羟丙甲纤维素0.5g和微粉硅胶0.5g；制成1000片。

制备方法：将微晶纤维素、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和磷酸钙在混合桶内先混合2min，然后加入匹伐他汀钙进行混合15min，混合均匀后加入微粉硅胶进行混合5min，最后将混合均匀的物料进行压片，即得。

实施例5

原料配方：匹伐他汀钙1.00g，纤维素乳糖80g，磷酸钙1.0g，交联聚维酮8g，羟丙甲纤维素1g和硬脂酸1.0g；制成1000片。

制备方法：将纤维素乳糖、交联聚维酮、羟丙甲纤维素和磷酸钙在混合桶内先混合2min，然后加入匹伐他汀钙进行混合10min，混合均匀后加入硬脂酸进行混合3min，最后将混合均匀的物料进行压片，即得。

实施例6

原料配方：匹伐他汀钙0.50kg，乳糖66kg，硅酸铝镁4kg，羧甲基淀粉钠24kg，羟丙甲纤维素10kg，硬脂酸镁2kg和包衣粉(欧巴代85G68918)3.2kg，制成100万片。

制备方法：将乳糖、羧甲基淀粉钠、羟丙甲纤维素和硅酸铝镁在混合桶内先混合5min，然后加入匹伐他汀钙进行混合15min，混合均匀后加入硬脂酸镁进行混合7min，最后将混合均匀后的物料进行压片，用包衣粉进行包衣，，即得。包衣增重约3％。

实施例7

原料配方：匹伐他汀钙5.00g，乳糖70g，碳酸钙7.5g，羟丙纤维素9g，羟丙甲纤维素4g，硬脂酸镁2.5g和包衣粉(欧巴代295F680018)3.9g，制成1000片。

制备方法：将乳糖、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和碳酸钙在混合桶内先混合5min，然后加入匹伐他汀钙进行混合10min，混合均匀后加入硬脂酸镁进行混合5min，最后将混合均匀后的物料进行压片，用包衣粉进行包衣，即得。包衣增重约4％。

效果实施例

采用本发明实施例1-3和6的样品与对照样品(批号IO5O，商品名：力清之，生产厂家：日本兴和株式会社)置于恒温恒湿箱中，进行稳定性试验研究(40±2℃、75％±5％RH)，分别于0、1、2、6个月取样检测有关物质，结果见下表1。

表1

实施例4、5和7的样品的稳定性试验结果表明，在6个月的取样检测中，imp-a的限度均在0.03％以内，imp-b的限度均在0.05％以内，其他未知最大单杂限度均在0.08％以内，总杂限度均不超过0.20％。

此外，采用《2015版药典二部附录》中含量均匀度检测方法对实施例1-7中样品的含量均匀度进行测定，各样品含量均匀度结果A+2.2S≤10.0，表明实施例1-7的样品含量均匀度佳。

对比实施例1

采用实施例1的处方，将硅酸铝镁过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，匹伐他汀钙过60目筛。然后将乳糖、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和硅酸铝镁在混合桶内先混合2min，然后加入匹伐他汀钙进行混合15min，混合均匀后加入硬脂酸镁进行混合5min。

检测物料的混合均一性，结果RSD值>5％，说明原辅料没有混合均匀。

对比实施例2

采用实施例1的处方，将硅酸铝镁过80目筛，硬脂酸镁过60目筛，匹伐他汀钙过60目筛。先将匹伐他汀钙和等量乳糖过60目筛混合2次，得混合物1；将混合物1和等量乳糖过60目筛混合2次，得混合物2；然后将剩余的乳糖、羟丙纤维素、羟丙甲纤维素和硅酸铝镁在混合桶内先混合2min，加入混合物2继续混合15min，混合均匀后加入硬脂酸镁进行混合5min。

检测物料的混合均一性，结果RSD值≤5％，说明匹伐他汀钙和部分乳糖先等量递加混合后再与其他辅料混合，物料能混合均匀。但等量递加混合在大生产上耗时较长，生产效率低，且粉尘污染大。

对比实施例3：

采用实施例1的处方，以羟丙甲纤维素5％的水溶液做粘合剂，采用湿法制粒工艺制备中间体进行压片。将样品置加速条件(40±2℃、75％±5％RH)，分别于0、1、2个月取样检测有关物质，结果见下表2。

表2

从表2稳定性结果表明，尽管处方成分相同，但采用湿法制粒工艺制备的样品在稳定性测试期间，有关物质增长明显，稳定性劣于本发明实施例1-3所制得的样品。

Claims (10)

1.一种含匹伐他汀钙的药物组合物，其特征在于，其通过粉末直接压片法制备；所述药物组合物的原辅料包括下述质量百分比的组分：匹伐他汀钙0.4％-5.3％、填充剂60％-87.6％、崩解剂8.7％-24.4％、粘合剂0.4％-10％、稳定剂0.4％-7.7％和润滑剂0.4％-2.7％；所述稳定剂的粒径为过80目筛下，所述润滑剂的粒径为过60目筛下；所述匹伐他汀钙的粒径在160μm以下。

2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述匹伐他汀钙的粒径在150μm以下；

和/或，所述匹伐他汀钙在所述原辅料中所占的质量百分比为0.4％-5.0％，较佳地为0.8％-2.0％。

3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为乳糖、微晶纤维素和纤维素乳糖复合物中的一种或多种；

和/或，所述崩解剂为羟丙纤维素、交联聚维酮和羧甲基淀粉钠中的一种或多种；

和/或，所述粘合剂为羟丙甲纤维素和/或聚维酮；

和/或，所述稳定剂为硅酸铝镁、磷酸钙和碳酸钙中的一种或多种；

和/或，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸和微粉硅胶中的一种或多种。

4.如权利要求1-3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述填充剂在所述原辅料中所占的质量百分比为68％-80％，较佳地为74％-80％；

和/或，所述崩解剂在所述原辅料中所占的质量百分比为12％-16％，较佳地为14％-16％；

和/或，所述粘合剂在所述原辅料中所占的质量百分比为1％-3％，较佳地为1.5％-2.5％；

和/或，所述稳定剂在所述原辅料中所占的质量百分比为2％-4％，较佳地为3％-4％；

和/或，所述润滑剂在所述原辅料中所占的质量百分比为0.75％-1.5％，较佳地为1％-1.5％。

5.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述原辅料包括下述质量份数的组分：匹伐他汀钙1.00份、纤维素乳糖80-100份、硅酸铝镁3-5份、羟丙纤维素15-20份、羟丙甲纤维素0.6-3份和硬脂酸镁1-2份。

6.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述原辅料还进一步包括包衣材料。

7.如权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述包衣材料在所述原辅料中所占的质量百分比为1％-4％，较佳地为2％-3％。

8.一种如权利要求1-7任一项所述的含匹伐他汀钙的药物组合物的制备方法，其特征在于，其为方法一或方法二；

方法一中，所述原辅料中不含包衣材料，其包括下述步骤：将所述原辅料直接混合，压片，即得；

方法二中，所述原辅料中含有包衣材料，其包括下述步骤：将除所述包衣材料以外的所述原辅料直接混合，压片，用所述包衣材料进行包衣，即得。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述直接混合按下述方式进行：

S1)将所述填充剂、崩解剂、粘合剂和稳定剂混合均匀；

S2)然后与匹伐他汀钙混合均匀；

S3)最后与硬脂酸镁混合均匀，即可。

10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，S1)中的混合时间为2-5min；

和/或，S2)中的混合时间为10-15min；

和/或，S3)中的混合时间为3-7min。