CN108186655A - 一种复方甘草酸苷的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及药物制剂领域，具体公开了一种复方甘草酸苷的药物组合物，包括以下重量份的原料：甘草酸苷18份、甘氨酸18份、DL‑蛋氨酸18份、增容剂4份、填充剂10份、崩解剂3份、润滑剂1份、溶剂14份。本发明的一种复方甘草酸苷的药物组合物通过溶剂将甘草酸苷、甘氨酸、DL‑蛋氨酸分散在介质中，再通过结晶，随后将填充剂、崩解剂、润滑剂加入混合机中混合均匀，再压片，可以使药物达到最佳的溶出度和最佳的治疗效果。

Description

一种复方甘草酸苷的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种复方甘草酸苷的药物组合物及其制备方法。

背景技术

复方甘草酸苷为白色或类白色的疏松块状物，适应于治疗慢性肝病，改善肝功能异常，可用于治疗湿疹、皮肤炎、荨麻疹，甘氨酸及盐酸半胱氨酸可以抑制或减轻由于大量长期使用甘草酸苷可能出现的电解质代谢异常所致的假性醛固酮症状；复方甘草酸苷是以甘草甜素为主要成分的复方制剂，具有免疫调节作用和肾上腺皮质激素样作用，但少有激素样的副作用，从而直接减少黑素细胞的损伤，恢复黑素细胞的功能，甘草酸苷具有抑制兔的局部过敏坏死反应及抑制施瓦茨曼现象等过敏作用，对皮质激素，有增强激素的抑制应激反应作用，拮抗激素的抗肉芽形成和胸腺萎缩作用，对激素的渗出作用无影响。

复方甘草酸苷制剂含有三种有效成分：甘草酸苷、甘氨酸、DL-蛋氨酸，其中甘草酸苷被确认具有保护肝细胞膜、抗炎、抗病毒、免疫调节及类固醇样等药理作用，还可诱生γ-干扰素，增强自然杀伤细胞活性，减轻肝细胞变性坏死、降低谷丙转氨酶，抑制肝胶原纤维增生，防止肝纤维化形成，促进胆红素代谢等药理作用；甘氨酸能够直接保护肝细胞并使肝细胞的炎症及坏死程度明显减轻，显著改善肝功能，具有保肝、降酶、退黄作用，同时还可以可调节肾功能，防止伪醛固酮症状。DL-蛋氨酸可提高肝脏解毒能力，减少过敏反应，对于肝细胞再生、分化以及调节肝细胞对于各种损伤的敏感程度都是非常重要的。

复方甘草酸苷水溶性差，稳定性差，制成口服制剂在体内吸收效果不好，市场上用的多为片剂或胶囊，但片剂或胶囊辅料选用对药物的稳定性和溶出度有很大的影响。

中国专利文献“(申请号：201410117923.5)”公开了一种注射用复方甘草酸苷药物组合物，该药物组合物由甘草酸苷、甘氨酸、L-盐酸半胱氨酸、亚硫酸钠和15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯组成，长期条件用药条件下，注射剂非常不方便且不易携带，患者依从性较差。

中国专利文献“(申请号：201310174921.5)”公开了一种复方甘草酸苷胶囊组合物，每1000粒胶囊配方组成如下：甘草酸苷25mg、甘氨酸25mg蛋氨酸25mg，其制备方法如下：将聚乳酸和甘草酸单铵盐混合均匀，加热至熔融并搅拌或剪切均匀，冷却，粉碎，再与DL-蛋氨酸，甘氨酸，羧甲基淀粉钠和微晶纤维素混合均匀，用水作润湿剂，制软材，进一步制成颗粒，干燥后加入硬脂酸镁总混，装入空胶囊，即得；复方甘草酸苷属于疏水性物质，该文献采用水做润湿剂效果不是很明显，此外，加入的辅料制备出的药物溶出度不是很好，该方法将DL-蛋氨酸，甘氨酸直接混合，主料不能完全融合，达到效果不是很好。

发明内容

本发明的目的在于提供一种复方甘草酸苷的药物组合物，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种复方甘草酸苷的药物组合物，包括以下重量份的原料：

甘草酸苷18-22份、甘氨酸18-22份、DL-蛋氨酸18-22份、增容剂4-8份、填充剂10-14份、崩解剂3-5份、润滑剂1-3份、溶剂14-18份。

作为优选：所述复方甘草酸苷的药物组合物包括以下重量份的原料：

甘草酸苷20份、甘氨酸20份、DL-蛋氨酸20份、增容剂6份、填充剂12份、崩解剂4份、润滑剂2份、溶剂16份。

作为优选：所述增容剂为羟丙基环糊精。

作为优选：所述填充剂为预胶化淀粉。

作为优选：所述崩解剂为磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素，按照重量比5-9:3组成的混合物。

作为优选：所述崩解剂为磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素，按照重量比7:3组成的混合物。

作为优选：所述润滑剂为十四酸异丙酯。

作为优选：所述溶剂为三乙二醇单硬脂酸酯、丙烯酸甲酯，按照重量比11-15：3组成的混合物。

本发明还提供一种复方甘草酸苷的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

将溶剂、增容剂混合后搅拌溶解，转速50-80r/min，搅拌25-35min，向其中加入甘草酸苷、甘氨酸、DL-蛋氨酸继续搅拌10-15min，直至全部溶解，将混合液降至5℃，继续降温析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶，抽滤，水洗，干燥，得白色结晶性粉末，随后将晶体粉末、填充剂、崩解剂、润滑剂加入混合机中混合均匀，再压片，即得复方甘草酸苷的药物组合物。

与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：

本发明的一种复方甘草酸苷的药物组合物，通过溶剂将甘草酸苷、甘氨酸、DL-蛋氨酸分散在介质中，再通过结晶，随后将填充剂、崩解剂、润滑剂加入混合机中混合均匀，再压片，而现有技术中直接通过混合压片，该方案使甘草酸苷、甘氨酸、DL-蛋氨酸不能很好的相容在一起，导致药剂溶出度、治疗效果不是很好，本发明采用磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素作为崩解剂，并作出对比实验、筛选实验，得出本发明使用的崩解剂比现有使用崩解剂有意想不到效果，溶出度得到很大改善，同时进行安全性实验得出本发明加入的溶剂、增容剂并未造成危害，从对比例7-11、对比例12-13，得出加入的溶剂反而促进了溶出度。

具体实施方式

下面的实施例将对本发明作更具体的解释，但本发明并不仅仅局限于这些实施例，同样这些实施例也不以任何方式限制本发明。

实施例1：

本实施例的一种复方甘草酸苷的药物组合物，包括以下重量份的原料：

甘草酸苷18份、甘氨酸18份、DL-蛋氨酸18份、增容剂4份、填充剂10份、崩解剂3份、润滑剂1份、溶剂14份。

本实施例的增容剂为羟丙基环糊精。

本实施例的填充剂为预胶化淀粉。

本实施例的崩解剂为磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素，按照重量比7:3组成的混合物。

本实施例的润滑剂为十四酸异丙酯。

本实施例的溶剂为三乙二醇单硬脂酸酯、丙烯酸甲酯，按照重量比13：3组成的混合物。

本实施例的一种复方甘草酸苷的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：

将溶剂、增容剂混合后搅拌溶解，转速65r/min，搅拌30min，向其中加入甘草酸苷、甘氨酸、DL-蛋氨酸继续搅拌12.5min，直至全部溶解，将混合液降至5℃，继续降温析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶，抽滤，水洗，干燥，得白色结晶性粉末，随后将晶体粉末、填充剂、崩解剂、润滑剂加入混合机中混合均匀，再压片，即得复方甘草酸苷的药物组合物。

实施例2：

本实施例的一种复方甘草酸苷的药物组合物，包括以下重量份的原料：

甘草酸苷22份、甘氨酸22份、DL-蛋氨酸22份、增容剂8份、填充剂14份、崩解剂5份、润滑剂3份、溶剂18份。

本实施例的增容剂为羟丙基环糊精。

本实施例的填充剂为预胶化淀粉。

本实施例的崩解剂为磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素，按照重量比7:3组成的混合物。

本实施例的润滑剂为十四酸异丙酯。

本实施例的溶剂为三乙二醇单硬脂酸酯、丙烯酸甲酯，按照重量比13：3组成的混合物。

本实施例的一种复方甘草酸苷的药物组合物的制备方法同实施例1。

实施例3：

本实施例的一种复方甘草酸苷的药物组合物，包括以下重量份的原料：

甘草酸苷20份、甘氨酸20份、DL-蛋氨酸20份、增容剂6份、填充剂12份、崩解剂4份、润滑剂2份、溶剂16份。

本实施例的增容剂为羟丙基环糊精。

本实施例的填充剂为预胶化淀粉。

本实施例的崩解剂为磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素，按照重量比7:3组成的混合物。

本实施例的润滑剂为十四酸异丙酯。

本实施例的溶剂为三乙二醇单硬脂酸酯、丙烯酸甲酯，按照重量比13：3组成的混合物。

本实施例的一种复方甘草酸苷的药物组合物的制备方法同实施例1。

实施例4：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是崩解剂为磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素，按照重量比5:3组成的混合物。

实施例5：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是崩解剂为磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素，按照重量比9:3组成的混合物。

实施例6：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是溶剂为三乙二醇单硬脂酸酯、丙烯酸甲酯，按照重量比11：3组成的混合物。

实施例7：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是溶剂为三乙二醇单硬脂酸酯、丙烯酸甲酯，按照重量比15：3组成的混合物。

对比例1：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是甘草酸苷17份、甘氨酸17份、DL-蛋氨酸17份、增容剂3份、填充剂9份、崩解剂2份、润滑剂0.8份、溶剂13份。

对比例2：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是甘草酸苷16份、甘氨酸16份、DL-蛋氨酸16份、增容剂2份、填充剂8份、崩解剂1份、润滑剂0.5份、溶剂12份。

对比例3：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是甘草酸苷23份、甘氨酸23份、DL-蛋氨酸23份、增容剂9份、填充剂15份、崩解剂6份、润滑剂4份、溶剂19份。

对比例4：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是甘草酸苷24份、甘氨酸24份、DL-蛋氨酸24份、增容剂9份、填充剂15份、崩解剂6份、润滑剂4份、溶剂19份。

对比例5：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是崩解剂为磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素，按照重量比4:3组成的混合物。

对比例6：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是崩解剂为磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素，按照重量比10:3组成的混合物。

对比例7：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是溶剂为三乙二醇单硬脂酸酯、丙烯酸甲酯，按照重量比10：3组成的混合物。

对比例8：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是溶剂为三乙二醇单硬脂酸酯、丙烯酸甲酯，按照重量比3：1组成的混合物。

对比例9：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是溶剂为三乙二醇单硬脂酸酯、丙烯酸甲酯，按照重量比8：3组成的混合物。

对比例10：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是溶剂只含有三乙二醇单硬脂酸酯，且重量为13％。

对比例11：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是溶剂只含有丙烯酸甲酯，且重量为3％。

对比例12：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的是将甘草酸苷、甘氨酸、DL-蛋氨酸、填充剂、崩解剂、润滑剂加入混合机中混合均匀，再压片，未通过溶剂先混合。

对比例13：

与实施例3的材料基本相同，唯有不同的是采用中国专利文献“(申请号：201310174921.5)”公开了一种复方甘草酸苷胶囊组合物中制备药剂的方法。

对比例14：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的不含有增容剂。

对比例15：

与实施例3的材料及制备工艺基本相同，唯有不同的不含有崩解剂。

对比例16：

采用中国专利文献“(申请号：201310174921.5)”公开了一种复方甘草酸苷胶囊组合物中具体实施例2所述的材料及方法制备的颗粒剂。

对比例17：

采用中国专利文献“(申请号：201410117923.5)”公开了一种注射用复方甘草酸苷药物组合物中具体实施例2所述的材料及方法制备的颗粒剂。

实验例1：性能检测实验

表1性能检测实验结果

实施例1至7中甘草酸苷、甘氨酸、DL-蛋氨酸溶出度均优于对比例1-17中甘草酸苷、甘氨酸、DL-蛋氨酸溶出度，通过对比例1-4，当甘草酸苷18-22份、甘氨酸18-22份、DL-蛋氨酸18-22份、增容剂4-8份、填充剂10-14份、崩解剂3-5份、润滑剂1-3份、溶剂14-18份不在该范围时，得到的甘草酸苷、甘氨酸、DL-蛋氨酸溶出度明显下降，通过对比5-6当崩解剂为磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素，按照重量比5-9:3时，测出的药物溶出度最佳，从对比例7-11得出，溶剂对药物溶出度影响很大，同时三乙二醇单硬脂酸酯、丙烯酸甲酯作为溶剂时起到协同作用，对比例12-13探究，实验制备方法对药物溶出度影响，可以看出中国专利文献“(申请号：201310174921.5)”公开了一种复方甘草酸苷胶囊组合物中的制备方法，对药物溶出度并没有本发明药物溶出度高。

实验例2

崩解剂磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素的用量筛选实验：

本实验例为在制备复方甘草酸苷的药物组合物时，磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素作为崩解剂，使药物溶出达到最佳的效果，因而控制甘草酸苷18-22份、甘氨酸18-22份、DL-蛋氨酸18-22份、增容剂4-8份、填充剂10-14份、崩解剂3-5份、润滑剂1-3份、溶剂14-18份，在此基础上调整磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素重量百分含量。

表2磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素的用量筛选实验(重量百分含量％)

通过崩解剂磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素的用量筛选实验得出，磺基丁二酸二辛酯钾含量在5-9％、粉状纤维素含量在3％时，药物溶出度最佳，继而药用效果最好。

本发明通过加入溶剂与增容剂的方法使甘草酸苷、甘氨酸、DL-蛋氨酸具备很好的溶出度，现有的技术方案中并未采用该种方法，但加入的溶剂、增容剂对人体安全性有不确定因素，因此本发明进行了安全性实验。

实验例3：安全性实验：

通过溶血、凝聚试验，对本发明制备的复方甘草酸苷的药物组合物的安全性进行验证，供试品溶液的制备：用0.9％氯化钠注射液将实施例1、实施例2、实施例3样品分别配制成甘草酸苷浓度为2mg/ml的溶液，作为供试品溶液，备用；

将实施例1配制的溶液等分到1、2号试管，实施例2配制的溶液等分到3、4号试管，实施例3配制的溶液等分到5、6号试管，7号试管为阴性对照管，8号为阳性对照管，9号为实施例1对照管，10号为实施例2对照管，11号为实施例3的对照管。

表3溶血、凝聚实验

通过肉眼观察，8号管加入蒸馏水后出现溶血现象，1-7号未出现溶血现象，将1-7号管倒转几次，红细胞分散，无凝血现象，9-11出现无色透明溶液，对本发明其他实施例进行了相同实验，得到了与本发明实施例1、实施例2、实施例3相似的结果，得出本发明制备出的药剂无红细胞凝聚发生。

实验例4：稳定性试验

实验例通过加速试验和长期试验，考察本发明提供的复方甘草酸苷的药物组合物的稳定性。

1、加速试验

取实施例1-2制备的样品，于温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，分别于0、1、2、3、6个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表5。

表4：加速试验结果(温度40±2℃，相对湿度75±5％)

从表4看出，本发明复方甘草酸苷的药物组合物在温度40±2℃、相对湿度75±5％的条件下放置6个月，有关物质含量没有明显升高，各指标均无明显变化，含水量稳定，对本发明其他实施例进行了相同实验，得到了与本发明实施例1、实施例2相似的结果。

2、长期试验

取实施例1-2制备的样品，于温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置6个月，分别于0、3、6、9、12、18、24个月末取样测定性状、有关物质、含量，结果见表5。

表5：长期试验结果(温度25±2℃，相对湿度60±5％)

从表5看出，本发明复方甘草酸苷的药物组合物在温度25±2℃、相对湿度60±5％的条件下放置24个月稳定，各指标均无明显变化，含水量稳定，对本发明其他实施例进行了相同实验，得到了与本发明实施例1、实施例2相似的结果。

对于本领域技术人员而言，显然本发明不限于上述示范性实施例的细节，而且在不背离本发明的精神或基本特征的情况下，能够以其他的具体形式实现本发明。因此，无论从哪一点来看，均应将实施例看作是示范性的，而且是非限制性的，本发明的范围由所附权利要求而不是上述说明限定，因此旨在将落在权利要求的等同要件的含义和范围内的所有变化囊括在本发明内

此外，应当理解，虽然本说明书按照实施方式加以描述，但并非每个实施方式仅包含一个独立的技术方案，说明书的这种叙述方式仅仅是为清楚起见，本领域技术人员应当将说明书作为一个整体，各实施例中的技术方案也可以经适当组合，形成本领域技术人员可以理解的其他实施方式。

Claims (10)

1.一种复方甘草酸苷的药物组合物，其特征在于，包括以下重量份的原料：

甘草酸苷18-22份、甘氨酸18-22份、DL-蛋氨酸18-22份、增容剂4-8份、填充剂10-14份、崩解剂3-5份、润滑剂1-3份、溶剂14-18份。

2.根据权利要求1所述的一种复方甘草酸苷的药物组合物，其特征在于，所述复方甘草酸苷的药物组合物包括以下重量份的原料：

甘草酸苷20份、甘氨酸20份、DL-蛋氨酸20份、增容剂6份、填充剂12份、崩解剂4份、润滑剂2份、溶剂16份。

3.根据权利要求1或2所述的一种复方甘草酸苷的药物组合物，其特征在于，所述增容剂为羟丙基环糊精。

4.根据权利要求1或2所述的一种复方甘草酸苷的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为预胶化淀粉。

5.根据权利要求1或2所述的一种复方甘草酸苷的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂为磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素，按照重量比5-9:3组成的混合物。

6.根据权利要求5所述的一种复方甘草酸苷的药物组合物，其特征在于，所述崩解剂为磺基丁二酸二辛酯钾、粉状纤维素，按照重量比7:3组成的混合物。

7.根据权利要求1所述的一种复方甘草酸苷的药物组合物，其特征在于，所述润滑剂为十四酸异丙酯。

8.根据权利要求1所述的一种复方甘草酸苷的药物组合物，其特征在于，所述溶剂为三乙二醇单硬脂酸酯、丙烯酸甲酯，按照重量比11-15：3组成的混合物。

9.根据权利要求1所述的一种复方甘草酸苷的药物组合物，其特征在于，所述黏合剂为羧甲基纤维素钠。

10.一种制备如权利要求1-9任一项所述的复方甘草酸苷的药物组合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：将溶剂、增容剂混合后搅拌溶解，转速50-80r/min，搅拌25-35min，向其中加入甘草酸苷、甘氨酸、DL-蛋氨酸继续搅拌10-15min，直至全部溶解，将混合液降至5℃，继续降温析晶，保温搅拌至析晶完全，养晶，抽滤，水洗，干燥，得白色结晶性粉末，随后将晶体粉末、填充剂、崩解剂、润滑剂加入混合机中混合均匀，再压片，即得复方甘草酸苷的药物组合物。