CN107397735A

CN107397735A - 一种替莫唑胺药物组合物及其制备方法和应用

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Publication number: CN107397735A
Application number: CN201710633102.0A
Authority: CN
Inventors: 陈小宝; 黄纯莹
Original assignee: Tot Biopharm Co Ltd
Current assignee: Tot Biopharm Co Ltd
Priority date: 2017-07-28
Filing date: 2017-07-28
Publication date: 2017-11-28
Anticipated expiration: 2037-07-28
Also published as: CN107397735B

Abstract

本发明提供一种替莫唑胺药物组合物及其制备方法和应用，所述替莫唑胺药物组合物包括如下重量百分比的组分：替莫唑胺3～60％、无水乳糖40～95％、交联羧甲基纤维素钠1～10％、酒石酸0.5～5％和0.1～2％二氧化硅，本发明通过对药物组合物中各成分的特定选择，采用常规粉末胶囊充填技术就可得到粒重差异不超过±6％的装量稳定的胶囊剂，并且可使药物组合物具有良好的稳定性，在未增加额外稳定剂的情况下，制得替莫唑胺胶囊具有更好的稳定性，在常温条件下可稳定存放三年以上，并且在人体生理pH下具有快速溶出特征，降低了临床中由于溶出不良导致的用药风险。并且本发明的药物组合物的制备工艺简单，方便可行，易于放大生产。

Description

一种替莫唑胺药物组合物及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于药物组合物技术领域，涉及一种替莫唑胺药物组合物及其制备方法和应用。

背景技术

脑胶质瘤是中枢神经系统最常见的肿瘤，其中以恶性患者(2007年世界卫生组织(WHO)中枢神经系统肿瘤分类III，IV级)多见。近30年，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为1.2％，老年人群尤为明显[1]。脑胶质瘤是一类危害极大的易高发恶性肿瘤，会直接导致患者丧失多种功能，产生运动障碍、视觉障碍和语言障碍等，生活质量极差，患者出现较高的致残和脑功能缺失，较短时间内肿瘤进展就会危及患者生命，死亡率很高。自从显微神经外科技术，尤其是脑功能成像、神经电生理监测等技术应用于胶质瘤的治疗当中，目前脑胶质瘤的手术治疗方法已可最大范围地切除肿瘤，但由于大部分胶质瘤具有浸润生长及恶性病变的特性，手术即使达到显微镜下和影像学全切除，复发率较高。临床研究显示脑胶质瘤患者在手术及放疗后使用化疗，能够延长高级别胶质瘤患者的生存期。

替莫唑胺(temozolomide)是由先灵葆雅公司开发的用于治疗多形性胶质母细胞瘤或间变性星形细胞瘤的新型第二代烷化剂，于1997年10月获欧盟专利药品评审委员会批准上市，随后在美国、日本等数十个国家和地区上市，目前已被美国和欧洲医学界评定为治疗恶性胶质细胞瘤的“金标准药物”。

替莫唑胺属于咪唑四嗪类衍生物，其化学名称为3,4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5,1-d]-不对称-四唑-8-酰胺，结构式如下：

替莫唑胺为白色或浅棕色或淡粉色粉末，无臭，微溶于水和二甲基亚砜，溶于热水，原料药的稳定性差，在pH＜5的条件下稳定，在pH＞7时易分解。由于替莫唑胺口服固体制剂具有使用方便，口服后吸收完全，生物利用度高达98％，国内市场已有胶囊剂上市。由于替莫唑胺在水中溶解度较差，大约3.1mg/mL，并且溶解速度较慢，口服制剂的体外溶出行为是影响体内吸收的限制步骤。已上市口服制剂多为普通制剂，体外溶出速率较慢(45分钟溶出度85％以上)，同时受稳定性较差限制，产品需要在2℃-25℃条件下保存，不利于保证产品质量，给临床使用带来不便和风险。

CN00805865.2公开了一种给予替莫唑胺的药盒，其中各剂量单位包含5-250mg替莫唑胺和可药用载体。公开的替莫唑胺胶囊剂规格包括5mg、20mg、100mg和250mg，组成为替莫唑胺、无水乳糖、羟乙酸淀粉钠、胶体二氧化硅、酒石酸、硬脂酸。胶囊剂为白色不透明硬胶囊。本品胶囊剂的贮存条件为2℃-25℃，稳定性相对较差，限制了临床应用的范围。

CN102526038B公开了一种替莫唑胺的脑靶向药物组合物及其应用，提供了一种药物组合物，其由30～60wt％替莫唑胺、1～10wt％的吸收促进剂、1～3wt％的稳定剂、和余量的药用载体组成；其中所述吸收促进剂是羟丙基-β-环糊精，所述稳定剂是柠檬酸，所述药用载体选自乳糖、甘露醇或其组合。该药物组合物用于鼻腔给药的药物中的用途。

然而，上述替莫唑胺胶囊的制剂处方存在流动性差，胶囊充填过程中粒重差异大，导致制剂含量均匀度差，可能影响临床疗效。而对胶囊充填限定过于苛刻的生产技术，对替莫唑胺原料的要求高，使用上并不方便，也不便于工业化和生产推广。同时上述替莫唑胺胶囊的制剂还存在稳定性差，限制了临床应用范围。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种替莫唑胺药物组合物及其制备方法和应用。

为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：

一方面，本发明提供一种替莫唑胺药物组合物，所述替莫唑胺药物组合物包括如下重量百分比的组分：

在本发明中，所述替莫唑胺药物组合物通过选择特定的无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠、酒石酸和二氧化硅与莫唑胺形成良好的配合，使得组合物能够具有良好的流动性，利于制剂工艺过程的操作，并且可以提高替莫唑胺的稳定性，还能够提高药物制剂的溶出度，提高药物疗效。

在本发明中，所述替莫唑胺药物组合物中，替莫唑胺作为主要的药物活性成分，其重量百分比用量可以为3％、5％、8％、10％、13％、15％、18％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％，优选5～50％。

在本发明中含有不同用量替莫唑胺的药物组合物可以满足不同患者使用，根据不同疾病严重程度选择不同替莫唑胺用量的药物，有助于进行个性化治疗，以免产生用药不当引起的不良作用。

在本发明中，所述替莫唑胺药物组合物中，无水乳糖重量百分比用量可以为40％、43％、45％、48％、50％、55％、58％、60％、65％、68％、70％、75％、78％、80％、85％、88％、90％或95％，优选45～90％。在本发明中所述无水乳糖作为填充剂，其有利于提高药物组合物的流动性，并且其对药物组合物的稳定性的提高有利，如果选择其他常用的可以作为填充剂的成分例如淀粉等，其药物组合物的流动性以及稳定性均会受到影响。

在本发明中，所述替莫唑胺药物组合物中，交联羧甲基纤维素钠的重量百分比用量可以为1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％或10％，优选2～8％。在本发明中，交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂，由于其具有很好的溶胀性，其可溶胀4倍体积，有利于提高药物组合物制剂的溶出度，而如果采用其他常用的崩解剂，例如淀粉、纤维素等，则会影响药物组合物制剂的溶出性能，使得荣相互速度慢，影响药物的治疗效果。

在本发明中，所述替莫唑胺药物组合物中，酒石酸的重量百分比用量可以为0.5％、0.8％、1％、1.3％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％，优选1～3％。在本发明中，酒石酸作为酸性调节剂，有利于药物组合物稳定性的提高，并且额在提高药物组合物的稳定性方面，无水乳糖和酒石酸具有协同作用。

在本发明中，所述替莫唑胺药物组合物中，二氧化硅的重量百分比用量可以为0.1％、0.3％、0.5％、0.8％、1％、1.3％、1.5％、1.8％或2％，优选0.2～1％。在本发明中，二氧化硅作为助流剂和抗粘连剂，有助于提高药物组合物的流动性。

本发明通过对于药物组合物的成分的特定选择和组合，使得本发明所述的药物组合物具有良好的稳定性、使得其制剂具有较快的溶出速度，提高药物疗效，并且提高了药物组合物的流动性，利于制剂工艺过程的操作。

作为优选的技术方案，本发明所述替莫唑胺药物组合物包括如下重量百分比的组分：

优选地，所述替莫唑胺药物组合物还包括药学上可接受的润滑剂。

优选地，所述润滑剂在替莫唑胺药物组合物中的重量百分比含量为0.5～5％，例如0.5％、0.8％、1％、1.5％、2％、2.5％、3％、3.5％、4％、4.5％或5％，优选1～3％。

优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、PEG6000、滑石粉中的任意一种或至少两种的组合。

优选地，所述替莫唑胺药物组合物的剂型为口服剂型，优选胶囊剂。

优选地，所述替莫唑胺药物组合物15分钟的累积溶出度在90％以上，例如90％、92％、93％、95％、97％、99％，甚至更高。

另一方面，本发明提供如上所述的替莫唑胺药物组合物的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：

(1)将替莫唑胺、无水乳糖、酒石酸、交联羧甲基纤维素钠和二氧化硅置于混合机中混合；

(2)将步骤(1)所得混合物过筛后，继续混合；

(3)任选地将润滑剂与步骤(2)所得混合物进行混合，得到所述替莫唑胺药物组合物。

优选地，步骤(1)所述混合的时间为60～480秒，例如60秒、70秒、80秒、90秒、100秒、150秒、200秒、250秒、300秒、350秒、400秒、440秒或480秒，优选90～360秒。

优选地，步骤(2)所述过筛为过12～60目(例如12目、15目、18目、20目、25目、30目、35目、40目、45目、50目、55目或60目)筛，优选过24～40目筛。

优选地，步骤(2)所述继续混合的时间为300～1800秒，例如300秒、400秒、500秒、600秒、800秒、1000秒、1200秒、1400秒、1600秒或1800秒，优选600～1200秒。

优选地，步骤(3)所述混合的时间为120～600秒，例如120秒、150秒、180秒、200秒、250秒、300秒、350秒、400秒、450秒、500秒、550秒或600秒，优选180～300秒。

优选地，当所述替莫唑胺药物组合物为胶囊剂时，其制备方法在如上所述步骤(3)后还包括：(4)将步骤(3)所得混合物填充至胶囊中，得到替莫唑胺药物组合物的胶囊剂。

另一方面，本发明提供了如上所述的替莫唑胺药物组合物在制备抗脑肿瘤药物中的应用。

相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明通过对药物组合物中各成分的特定选择，采用常规粉末胶囊充填技术就可以得到粒重差异不超过±6％的装量稳定的替莫唑胺胶囊。

(2)本发明的药物组合物具有良好的稳定性，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％加速试验条件下放置6个月，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％长期试验条件下放置36个月，制剂有关物质的变化幅度均低于0.3％，未超过1.5％的标准限度，含量变化范围仍在90.0％-110.0％的标准限度内；在未增加额外的稳定剂的情况下，所制得替莫唑胺胶囊具有更好的稳定性，其在常温条件下可稳定存放三年以上。

(3)本发明的药物组合物具有在人体生理pH条件下具有快速溶出特征，15分钟累积溶出度达90％以上，降低了临床使用过程中由于溶出不良导致的用药风险。

(4)本发明药物组合物的制备工艺简单，方便可行，重复性好，易于放大生产，保证产品的可生产性要求；缩短了制备工艺流程，节约了成本，提高了产品稳定性，保证了产品的安全性和有效性；制备的制剂具有快速溶出特征，降低了临床用药风险，方便临床使用，保证了临床用药的安全性。

附图说明

图1为实施例1制备的替莫唑胺药物组合物胶囊剂的体外溶出曲线；

图2为实施例2制备的替莫唑胺药物组合物胶囊剂的体外溶出曲线。

具体实施方式

下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。

实施例1

在本实施例中，替莫唑胺药物组合物配方如下，将其制成胶囊剂(使用空心胶囊适量)：

制备方法：将20g替莫唑胺、240g无水乳糖、15g交联羧甲基纤维素钠、1g二氧化硅、5g酒石酸依次加入混合机中，持续混合约3分钟。将上述混合粉过20目筛后继续混合约15分钟。加入5g山嵛酸甘油酯，继续混合约3分钟，充填入2#空心胶囊，每粒内容物约285mg。胶囊充填过程中粒重差异约±5％。

实施例2

替莫唑胺	100g
		无水乳糖	205g
交联羧甲基纤维素钠	25g
		二氧化硅	2g
酒石酸	10g
		山嵛酸甘油酯	8g
空心胶囊	适量

制备方法：将100g替莫唑胺、205g无水乳糖、25g交联羧甲基纤维素钠、2g二氧化硅、10g酒石酸依次加入混合机中，持续混合约5分钟。将上述混合粉过24目筛后继续混合约20分钟。加入8g山嵛酸甘油酯，继续混合约5分钟，充填入1#空心胶囊，每粒内容物约350mg。胶囊充填过程中粒重差异约±6％。

实施例3

替莫唑胺	10g
		无水乳糖	180g
交联羧甲基纤维素钠	6g
		二氧化硅	1g
酒石酸	2g
		山嵛酸甘油酯	1g
空心胶囊	适量

制备方法：将10g替莫唑胺、180g无水乳糖、6g交联羧甲基纤维素钠、1g二氧化硅、2g酒石酸依次加入混合机中，持续混合约3分钟。将上述混合粉过20目筛后继续混合约15分钟。加入1g山嵛酸甘油酯，继续混合约5分钟，充填入2#空心胶囊，每粒内容物约200mg。胶囊充填过程中粒重差异约±6.5％。

实施例4

制备方法：将150g替莫唑胺、163.5g无水乳糖、15g交联羧甲基纤维素钠、3.5g二氧化硅、10g酒石酸依次加入混合机中，持续混合约5分钟。将上述混合粉过24目筛后继续混合约20分钟。加入18g山嵛酸甘油酯，继续混合约5分钟，充填入1#空心胶囊，每粒内容物约360mg。胶囊充填过程中粒重差异约±5％。

实施例5

替莫唑胺	100g
		无水乳糖	205g
交联羧甲基纤维素钠	30g
		二氧化硅	3g
酒石酸	12g
		山嵛酸甘油酯	NA
空心胶囊	适量

制备方法：将100g替莫唑胺、205g无水乳糖、30g交联羧甲基纤维素钠、3g二氧化硅、12g酒石酸依次加入混合机中，持续混合约5分钟。将上述混合粉过24目筛后继续混合约25分钟。充填入1#空心胶囊，每粒内容物约350mg。胶囊充填过程中粒重差异约±12％。

实施例6

对实施例1和实施例2制备的替莫唑胺药物组合物胶囊剂，按照中国药典附录通则<0931>第一法(篮法)进行体外溶出度测定。溶出度测定条件为转速50转/分钟，溶出介质体积500mL，分别测定样品在如下四种溶出介质中的溶出度，水、0.1M盐酸(pH1.2)、pH4.5醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液(pH的设定是参照人体生理pH范围在pH1.2～pH7.0的范围内而设置的)。

实施例1制备的替莫唑胺药物组合物胶囊剂的体外溶出曲线如图1所示，并且其结果数据总结于如下表1中。

表1.实施例1替莫唑胺药物组合物胶囊剂的体外溶出度

实施例2制备的替莫唑胺药物组合物胶囊剂的体外溶出曲线如图2所示，并且其结果数据总结于如下表2中。

表2.实施例2替莫唑胺药物组合物胶囊剂的体外溶出度

从图1和图2以及表1和表2的结果可以看出，在人体生理pH条件下具有快速溶出特征，15分钟累积溶出度达90％以上，降低了临床使用过程中由于溶出不良导致的用药风险。

实施例7

按照中国药典附录原料药物与制剂稳定性试验指导原则，对按本实施例1所述方法连续平行制备的3批替莫唑胺药物组合物胶囊剂进行加速试验和长期试验。加速试验在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，在第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次，测定有关物质(替莫唑胺酸、2-氮杂次黄嘌呤、4-重氮-4-氢-咪唑-5-甲酰胺等)和替莫唑胺含量。测定结果参见表3-表4替莫唑胺药物组合物胶囊剂加速试验测定结果。长期试验在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置36个月，在0个月、3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月末分别取样一次，测定含量和有关物质，测定结果参见表5-表6替莫唑胺胶囊(即替莫唑胺药物组合物胶囊剂)长期试验测定结果。

表3.实施例1替莫唑胺胶囊加速试验测定结果(有关物质)

表4.实施例1替莫唑胺胶囊加速试验测定结果(含量)

表5.实施例1替莫唑胺胶囊长期试验测定结果(有关物质)

表6.实施例1替莫唑胺胶囊长期试验测定结果(含量)

由表3-表6的结果可以看出，本发明所述替莫唑胺药物组合物胶囊剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％加速试验条件下放置6个月，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±10％长期试验条件下放置36个月，制剂有关物质的变化幅度均低于0.3％，未超过1.5％的标准限度，含量变化范围仍在90.0％-110.0％的标准限度内。说明本发明的替莫唑胺药物组合物胶囊剂具有更好的稳定性。在未增加额外的稳定剂的情况下，所制得替莫唑胺药物组合物胶囊具有更好的稳定性，其在常温条件下可稳定存放三年以上。

对比例1

按照CN102526038B中实施例1的药物组合物的组成替代本发明实施例1的替莫唑胺药物组合物，即称取已粉碎过120目筛的替莫唑胺细粉30g，备用。另将精密称取且粉碎过120目的乳糖65g，羟丙基-β-环糊精3.5g，柠檬酸1.5g，备用。将替莫唑胺与乳糖、羟丙基-β-环糊精、稳定剂采用等量递增法混合均匀，研磨，再次过200目筛3次，得本替莫唑胺粉末组合物，采取与本发明实施例1相同的方法将其填充至胶囊中制成胶囊剂。如下表7所示，对比例1制得的药物组合物粉末的流动性差，所得胶囊的粒重差异不符合中国药典胶囊剂粒重差异规定(不得过±7.5％)。

表7

混合粉末休止角	55.95°
		混合粉末堆密度(g/ml)	0.568
混合粉末振实密度(g/ml)	0.802
		混合粉末卡尔指数(％)	29.18
胶囊粒重差异	-9.2％～+11.6％

对比例2

与实施例1不同的是，该对比例中不含有无水乳糖，而使用淀粉替代无水乳糖。如表8所示，对比例2所得混合粉末的堆密度过低，流动性差，导致无法进行胶囊充填。

表8

混合粉末休止角	58.65°
		混合粉末堆密度(g/ml)	0.409
混合粉末振实密度(g/ml)	0.480
		混合粉末卡尔指数(％)	14.8％

对比例3

与实施例1不同的是，该对比例中不使用交联羧甲基纤维素钠，而替换为纤维素。对比例3所得胶囊的溶出度差，如下表9列出了按实施例6所列溶出度测定方法进行的对比例3制得胶囊在水中的溶出度。

表9

对比例4

与实施例1不同的是，该对比例中不使用交联羧甲基纤维素钠，而替换为淀粉。

对比例4所得胶囊的溶出度差，下表10列出了按实施例6所列溶出度测定方法进行的对比例4制得胶囊在水中的溶出度。

表10

对比例5

与实施例1不同的是，该对比例中无水乳糖的用量为200g，酒石酸的用量为45g。如表11所示，对比例5所得胶囊制剂较难溶散，导致制剂的溶出度变差。

表11

对比例6

与实施例1不同的是，该对比例中无水乳糖用量为245g，不加入酒石酸。如表12所示，对比例6所得混合粉末在光照和高温条件下放置5天，含量降低幅度超过5％，稳定性差。

表12

放置条件	水分	替莫唑胺含量
			试验前(0天)	0.52％	99.1％
光照5天	0.21％	92.6％
			高温(60℃)5天	0.41％	88.2％

申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的替莫唑胺药物组合物机器制备方法和应用，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims

1.一种替莫唑胺药物组合物，其特征在于，所述替莫唑胺药物组合物包括如下重量百分比的组分：

2.根据权利要求1所述的替莫唑胺药物组合物，其特征在于，所述替莫唑胺的重量百分比为5～50％；

优选地，所述无水乳糖的重量百分比为45～90％。

3.根据权利要求1或2所述的替莫唑胺药物组合物，其特征在于，所述交联羧甲基纤维素钠的重量百分比为2～8％；

优选地，所述酒石酸的重量百分比为1～3％；

优选地，所述二氧化硅的重量百分比为0.2～1％。

4.根据权利要求1-3中任一项所述的替莫唑胺药物组合物，其特征在于，所述替莫唑胺药物组合物包括如下重量百分比的组分：

5.根据权利要求1-4中任一项所述的替莫唑胺药物组合物，其特征在于，所述替莫唑胺药物组合物还包括药学上可接受的润滑剂；

优选地，所述润滑剂在替莫唑胺药物组合物中的重量百分比含量为0.5～5％，优选1～3％；

6.根据权利要求1-5中任一项所述的替莫唑胺药物组合物，其特征在于，所述替莫唑胺药物组合物的剂型为口服剂型，优选胶囊剂；

优选地，所述替莫唑胺药物组合物15分钟的累积溶出度在90％以上。

7.根据权利要求1-6中任一项所述的替莫唑胺药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

(2)将步骤(1)所得混合物过筛后，继续混合；

8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述混合的时间为60～480秒，优选90～360秒；

优选地，步骤(2)所述过筛为过12～60目，优选过24～40目筛；

优选地，步骤(2)所述继续混合的时间为300～1800秒，优选600～1200秒；

优选地，步骤(3)所述混合的时间为120～600秒，优选180～300秒。

9.根据权利要求7或8所述的制备方法，其特征在于，当所述替莫唑胺药物组合物为胶囊剂时，所述制备方法在所述步骤(3)后还包括：(4)将步骤(3)所得混合物填充至胶囊中，得到替莫唑胺药物组合物的胶囊剂。

10.根据权利要求1-6中任一项所述的替莫唑胺药物组合物在制备抗脑肿瘤药物中的应用。