CN102329319A - 替莫唑胺的新晶型、其制备方法及其药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种替莫唑胺的新晶型、其制备方法及其药用组合物，本发明的替莫唑胺新晶型，使用Cu辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在8.2±0.2，6.0±0.2有衍射峰。本发明的有益技术效果为：本发明提供了适合工业化生产的替莫唑胺晶型物，克服了现有技术中存在的问题。本发明制备工艺简单，十分易于操作，工业化生产操作方便，质量可控，收率稳定。本发明制备工艺所得到的晶型物可显著改善了产品外观色泽的问题；本发明制备所得的替莫唑胺M晶型物稳定性好，适合长期存放；本发明的方法使用毒性较低的有机溶剂制备本发明的晶型物，在一定程度上降低了有机残留对人体毒害的潜在影响作用。以上优点使本发明有益于对产品质量的显著提高并且更适合于工业化生产。

Description

替莫唑胺的新晶型、其制备方法及其药用组合物
技术领域
本发明涉及一种替莫唑胺的新晶型、其制备方法及其组合物，属于医药技术领域。
背景技术
替莫唑胺化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑并[5，1-d]-1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺，化学结构式：
替莫唑胺(商品名TemodalTM)由M..F.G Stevens、E.S Newlands等研制，1992年转让给先灵-葆雅(Schering-Plough)公司生产。1997年10月在欧盟CPMP一致推荐下得到批准，并于1998年在欧洲上市替莫唑胺胶囊。1999年1月美国FDA专家顾问小组一致推荐要加速替莫唑胺的批准并于1999年8月11日通过FDA批准在美国上市。同时该公司已向16个国家包括加拿大、澳大利亚、新西兰、瑞士、挪威、南非和巴西等国家提出上市申请。注射用替莫唑胺于2009年2月27日通过FDA批准在美国上市。
替莫唑胺为咪唑四嗪类衍生物。在临床前研究中发现，该药在酸性环境中稳定，给药后可被完全吸收，生物利用度高，组织分布好。该药可通过血脑屏障，故对脑部肿瘤效果较好，对白血病、黑色素瘤、淋巴瘤及实体瘤也有效。二期临床研究表明，103例高度复发性或进展性神经胶质瘤患者服用此药后，治疗客观反映率达11％，病情稳定的占14％。延长无进展存活时间比丙卡巴肼标准治疗要长且副作用有所改善。衰退型发育的星型细胞瘤和多态性成胶质细胞瘤患者反应率相近。在生理pH下，它经非酶途径快速转化为活性化合物MTIC发挥细胞烷基化作用。是目前治疗神经胶质细胞瘤较佳药物，具有较好的市场开发前景。
默克索引里报道了替莫唑胺从二氯甲烷中结晶得到的晶型，其熔点为212℃。
US5260291公开了替莫唑胺很多晶型的制备方法并通过红外进行确认，替莫唑胺在丙酮/水(3∶1)混合溶剂中热溶结晶得到的晶型特征吸收波长为3410，3205，1758，1730，1687cm-1；替莫唑胺在丙酮/水(1∶3)混合溶剂中热溶结晶得到的晶型特征吸收波长为3430，3200，
1740，1675cm-1；替莫唑胺在水中热溶结晶得到的晶型红外特征吸收波长为3450，3380，3200，1742，1688，1640cm-1；US5260291还公开了替莫唑胺另外两种形态没有结构没有确证，一是替莫唑胺在甲基异氰酸酯和二乙醚中的结晶形态，二是替莫唑胺在二氯甲烷、甲基异氰酸酯和二乙醚混合溶剂中析晶用乙腈溶解再蒸除溶剂得到的形态。
中国医药工业杂志Chinese Journal of Pharmaceuticals 2003.34(4)介绍了替莫唑胺A，B两种不同形态的结晶和一种粒状固体C的制备方法，形态A由替莫唑胺在丙酮/水(3∶1)混合溶剂中热溶结晶而得，形态B由替莫唑胺在丙酮/水(1∶3)混合溶剂中热溶结晶而得，形态C由替莫唑胺在水中热溶冷却结晶而得。对于三种形态的质量、稳定性没有提及。US2005/0187206公开了替莫唑胺几种晶型的制备和应用，晶型制备所用溶剂包括乙酸乙酯、丙酮、DMF、苯甲醇、硝基乙烷、乙基乙二醇。
以上方法获得的多晶型物存在以下缺陷：
(1)外观呈淡粉红色或淡黄色；
(2)单个杂质很难达到0.1％以下；
(3)溶剂用量大，结晶时间长，收率低；
(4)操作繁琐，需要柱纯化，不适合工业化生产；
以上替莫唑胺各种晶型形态单一杂质控制在0.1％以下是很难达到的，难以满足注射剂原料的质量要求，同样达不到欧盟质量研究技术指导原则ICH的相关技术要求，精制收率也较低，成本高。
对于药物的多晶型而言，不同的多晶型可以具有不同的化学和物理特性，化学稳定性、熔点、表观溶解度、溶解速率和密度。这些性质可以直接影响原料药和制剂的处理和生产，并且会影响制剂的稳定性、溶解度和生物利用度。因此，药物的多晶型都与药物制剂的质量、安全性和有效性具有重要的意义。对于替莫唑胺而言，本领域存在着这样的需求：适合工业化规模生产、理化性能优异的新多晶型。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供一种替莫唑胺的新晶型、其制备方法及其药用组合物。
本发明的替莫唑胺新晶型，使用Cu辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在8.2±0.2，6.0±0.2有衍射峰。
优选地，
所述的替莫唑胺新晶型，其X-射线衍射图，以度表示的2θ还在3.3±0.2，3.1±0.2，2.9±0.2有衍射峰。
所述的替莫唑胺新晶型，其X-射线衍射图如图1所示，有如下表所示X-衍射数据：
表1替莫唑胺新晶型X-衍射数据
  序号   2θ   d值   计数   相对强度
  1   5.400   16.352   756   7
  2   10.780   8.200   10491   100
  3   13.160   6.722   1017   9
  4   14.160   6.249   847   8
  5   14.640   6.046   9683   92
  6   16.220   5.460   3212   30
  7   16.780   5.279   1443   13
  8   17.980   4.929   2941   28
  9   19.080   4.648   3275   31
  10   19.540   4.539   1005   9
  11   20.620   4.304   865   8
  12   21.380   4.153   1412   13
  13   21.580   4.115   1680   16
  14   23.760   3.742   1530   14
  15   25.200   3.531   1195   11
  16   26.280   3.388   3584   34
  17   26.500   3.361   9182   87
  18   27.160   3.281   973   9
  19   27.720   3.216   1049   10
  20   28.740   3.104   8014   76
  21   29.800   2.996   5157   49
  22   30.280   2.949   1126   10
  23   32.580   2.746   1310   12
所述的替莫唑胺新晶型，用KBr压片测得的红外吸收图谱，在3387.9cm-1、3113.8cm-1、1681.2cm-1、1647.2cm-1、1600.2cm-1、1452.4cm-1、1403.0cm-1、1354.2cm-1处有吸收。
本发明的替莫唑胺新晶型的制备方法，包括如下步骤：
1)将替莫唑胺悬浮于溶剂丙酮/乙腈混合溶剂中；
2)搅拌下加热使混悬物处于稳定回流状态；
3)控制搅拌速度，滴加一定量的纯化水溶液，使固体溶清；
4)滴加完毕后，搅拌下缓慢降温至30～40℃析晶1小时，15～25℃析晶2小时，再降温至5～10℃使固体充分析出并养晶；
5)过滤收集固体，干燥即得。
优选地，所述的替莫唑胺新晶型的制备方法中，所使用混合溶剂丙酮/乙腈质量比为1∶1～2∶1；混合溶剂丙酮/乙腈与替莫唑胺的质量比通常为10∶1～12∶1；所加入的纯化水与混合溶剂丙酮/乙腈的质量比通常为1∶1～1∶3。
本发明还提供了含有权利要求1～5中任意一项所述的替莫唑胺新晶型的药用组合物。
所述的替莫唑胺新晶型的药用组合物，其剂型为冻干注射剂或胶囊剂。
为下述方便，命名该晶型物为替莫唑胺M晶型或M晶型替莫唑胺。
本发明的有益技术效果为：本发明提供了适合工业化生产的替莫唑胺晶型物，克服了现有技术中存在的问题。本发明制备工艺简单，十分易于操作，工业化生产操作方便，质量可控，收率稳定。本发明制备工艺所得到的晶型物可显著改善了产品外观色泽的问题；本发明制备所得的替莫唑胺M晶型物稳定性好，适合长期存放；本发明的方法使用毒性较低的有机溶剂制备本发明的晶型物，在一定程度上降低了有机残留对人体毒害的潜在影响作用。以上优点使本发明有益于对产品质量的显著提高并且更适合于工业化生产。
附图说明
图1是本发明替莫唑胺M晶型物典型的XRPD图；
图2是本发明替莫唑胺M晶型物红外吸收图谱；
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明中，所涉及的X-粉末衍射测试仪器为：瑞士产X′TRA型X射线衍射仪；测试条件：Cu 40kV40mA 3.00～45.00°10.00°/min；
本发明所涉及的有关物质检测条件及方法为：照高效液相色谱法(中国药典2010版二部附录VD)测定。
色谱柱：Inertsil ODS-SP(150×4.6mm，5μm)；流动相：甲醇-己烷磺酸钠溶液(取己烷磺酸钠0.94g，加0.5％冰醋酸溶液溶解冰稀释成960ml，混匀)(40∶960)；流速：1.0ml/min；柱温：30℃；进样量：20μl；检测波长：270nm。替莫唑胺与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
测定法取样品，加流动相溶解并制成1ml中含0.5mg的溶液，量取20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的6倍。
实施例1替莫唑胺M晶型物的制备
取替莫唑胺10g置于反应瓶中，加入丙酮50g，乙腈50g搅拌下升温至50～55℃，回流稳定下缓慢滴加纯化水100g，随着纯化水的不断加入，固体逐渐溶解，滴加完毕后，缓慢冷却至30～40℃析晶1小时，再于15～25℃析晶2小时，最后降温至5～10℃使固体充分析出并养晶5小时，抽滤，滤饼用水淋洗后用丙酮/水(1∶1)混合溶液洗涤并抽干。固体于45℃减压(-0.09MPa)干燥得8.1g白色固体，收率81％。；有关物质0.02％。经粉末X射线衍射检测，如图1。为替莫唑胺M晶型物。
HPLC纯度检测方法：取本品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约含0.1mg的溶液作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相稀释制成每1ml含0.002mg的溶液作为对照溶液；另精密称取5-氨基咪唑-4-酰胺对照品适量，用流动相溶解并定量稀释制成每1ml中约0.002mg的溶液，作为5-氨基咪唑-4-酰胺对照品溶液。含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主峰峰高为满量程的10～25％，分别精密量取对照溶液、供试品溶液和5-氨基咪唑-4-酰胺对照品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的6倍。
实施例2替莫唑胺M晶型物的制备
取替莫唑胺10g置于反应瓶中，加入丙酮60g，乙腈60g，搅拌下升温至回流，回流稳定下缓慢滴加纯化水40g，随着纯化水的不断加入，固体逐渐溶解，滴加完毕后，缓慢冷却至30～40℃析晶1小时，再于15～25℃析晶2小时，最后降温至5～10℃使固体充分析出并养晶8小时，抽滤，滤饼用水淋洗后用丙酮/水(1∶1)混合溶液洗涤并抽干。固体用五氧化二磷做干燥剂，于45℃减压(-0.09MPa)干燥得8.4g白色固体，收率84％，纯度100％。经粉末X射线衍射检测，为替莫唑胺M晶型物。
实施例3替莫唑胺M晶型物的制备
取替莫唑胺5g置于反应瓶中，加入丙酮40g，乙腈20g，搅拌下升温至回流，回流稳定下缓慢滴加纯化水30g，随着纯化水的不断加入，固体逐渐溶解，滴加完毕后，缓慢冷却至30～40℃析晶1小时，再于15～25℃析晶2小时，最后降温至5～10℃使固体充分析出并养晶10小时，抽滤，滤饼用水淋洗后用丙酮/水(1∶1)混合溶液洗涤并抽干。固体用五氧化二磷做干燥剂，于45℃减压(-0.09MPa)干燥得4.3g白色固体，收率86％，纯度100％。经粉末X射线衍射检测，为替莫唑胺M晶型物。
实施例4替莫唑胺M晶型物的制备
取替莫唑胺8.4g置于反应瓶中，加入丙酮42g，乙腈42g，搅拌下升温至回流，回流稳定下缓慢滴加纯化水28g，随着纯化水的不断加入，固体逐渐溶解，滴加完毕后，缓慢冷却至30～40℃析晶1小时，再于15～25℃析晶2小时，最后降温至5～10℃使固体充分析出并养晶8小时，抽滤，滤饼用水淋洗后用丙酮/水(1∶1)混合溶液洗涤并抽干。固体用五氧化二磷做干燥剂，于45℃减压(-0.09MPa)干燥得4.3g白色固体，收率86％，纯度100％。经粉末X射线衍射检测，为替莫唑胺M晶型物。
实施例5含有替莫唑胺M晶型物的冻干注射剂药物组合物制备
(1)处方
Figure BDA0000076696660000071
(2)溶液的配制
称取处方量的甘露醇、吐温80、苏氨酸加入3600ml注射用水溶解，用盐酸调节pH至3.0～4.0，加入替莫唑胺M晶型物，搅拌并超声使溶解，加注射用水定容至全量，搅拌均匀后，经0.22μm微孔滤膜过滤，取滤过液20ml进行中间体测定，测定合格后，方能继续过滤，滤液送至无菌室，根据中间体测定结果进行灌装，加塞，装盘，送入冻干箱。
(3)冷冻干燥
将装盘待冻干样品置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使品温下降，当品温达至-40℃后，保温2小时，关闭板冷阀，开启冷凝器阀，当冷凝器温度达-45℃以下后，开启真空系统，以2～4℃/小时进行升温升华干燥，最后干燥温度为35～37℃，保持该温度5～7小时后，压塞、出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。
实施例6含有替莫唑胺M晶型物的胶囊剂药物组合物制备
(1)处方
规格：100mg
Figure BDA0000076696660000081
(2)胶囊的制备方法
取本发明替莫唑胺M晶型物、乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、十二烷基硫酸钠混合均匀，用3％聚乙烯吡咯烷酮的95％乙醇溶液制成软材，过30目筛，50℃～60℃鼓风干燥，干粒再经28目筛整粒，加入硬脂酸镁混匀后灌装胶囊。
实施例7替莫唑胺新晶型溶解性检测
替莫唑胺M晶型溶解度实验，分别用水、甲醇、乙醇、丙酮做溶剂，测定其溶解度，结果见表2.
表2替莫唑胺M晶型溶解性试验
Figure BDA0000076696660000082
实施例8替莫唑胺新晶型稳定性检测
1、光照试验
将本发明替莫唑胺M晶型物均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表3。
表3替莫唑胺M晶型光照试验
Figure BDA0000076696660000091
注：温度变化22～26℃，相对湿度变化56～62％
2、高温试验
将本发明替莫唑胺M晶型物原料放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别与5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表4.
表4替莫唑胺M晶型高温试验
3、高湿试验
将本发明替莫唑胺M晶型物原料均匀摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温(25℃左右)，相对湿度为75±5％的恒温培养箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表5.
表5替莫唑胺M晶型高湿试验
Figure BDA0000076696660000093
Figure BDA0000076696660000101
4、加速试验
将本发明替莫唑胺M晶型物原料用聚乙烯薄膜袋密封包装，置于40±2℃，相对湿度为75±5％的恒温培养箱中，放置6个月，分别于第1，2，3，6月末取样检测，并于0天的结果进行对照。结果见表6.
表6替莫唑胺M晶型加速试验
Figure BDA0000076696660000102
实验结果表明，本发明得到的替莫唑胺M晶型物在光照条件下有关物质会有少量增加，含量有所下降。在高温(60℃)实验中，外观无明显变化，但含量有所降低；本发明新晶型物在高湿实验中其外观无明显变化，含量有所降低，吸湿性较小；加速实验结果表明其理化性质相对稳定。
本品在长期留样观察试验中，没有观察到晶型发生变化；有关物质有较少量的增加，含量有较少量降低。试验表明此替莫唑胺M晶型物形态稳定，适合长期保持。
本发明的另一种实施方案中，本发明提供了含有上述替莫唑胺以及药用赋形剂的药物组合物，该药用组合物可以制成各种剂型，并选择适宜的药用赋形剂。例如，根据待治疗疾病和对象，本发明的药用组合物，通过口服、肠胃外(例如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、脑池内注射或灌注、皮下注射或灌注)、吸入喷雾、鼻、直肠、舌下或局部给药途径给药；优选地，为胶囊剂、片剂、注射剂用组合物。

Claims (8)

1.替莫唑胺新晶型，其特征在于，使用Cu辐射，其X-射线衍射图，以度表示的2θ在8.2±0.2，6.0±0.2有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的替莫唑胺新晶型，其特征在于，其X-射线衍射图，以度表示的2θ还在3.3±0.2，3.1±0.2，2.9±0.2有衍射峰。
3.根据权利要求1所述的替莫唑胺新晶型，其特征在于，其X-射线衍射图如图1所示，有如下表所示X-衍射数据：
表1替莫唑胺新晶型X-衍射数据
  序号   2θ   d值   计数   相对强度   1   5.400   16.352   756   7   2   10.780   8.200   10491   100   3   13.160   6.722   1017   9   4   14.160   6.249   847   8   5   14.640   6.046   9683   92   6   16.220   5.460   3212   30   7   16.780   5.279   1443   13   8   17.980   4.929   2941   28   9   19.080   4.648   3275   31   10   19.540   4.539   1005   9   11   20.620   4.304   865   8   12   21.380   4.153   1412   13   13   21.580   4.115   1680   16   14   23.760   3.742   1530   14   15   25.200   3.531   1195   11   16   26.280   3.388   3584   34   17   26.500   3.361   9182   87   18   27.160   3.281   973   9   19   27.720   3.216   1049   10   20   28.740   3.104   8014   76   21   29.800   2.996   5157   49   22   30.280   2.949   1126   10   23   32.580   2.746   1310   12
4.根据权利要求1所述的替莫唑胺新晶型，其特征在于，用KBr压片测得的红外吸收图谱，在3387.9cm-1、3113.8cm-1、1681.2cm-1、1647.2cm-1、1600.2cm-1、1452.4cm-1、1403.0cm-1、1354.2cm-1处有吸收。
5.替莫唑胺新晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)将替莫唑胺悬浮于溶剂丙酮/乙腈混合溶剂中；
2)搅拌下加热使混悬物处于稳定回流状态；
3)控制搅拌速度，滴加一定量的纯化水溶液，使固体溶清；
4)滴加完毕后，搅拌下缓慢降温至30～40℃析晶1小时，15～25℃析晶2小时，再降温至5～10℃使固体充分析出并养晶；
5)过滤收集固体，干燥即得。
6.根据权利要求5所述的替莫唑胺新晶型的制备方法，其特征在于，所使用混合溶剂丙酮/乙腈质量比为1∶1～2∶1；混合溶剂丙酮/乙腈与替莫唑胺的质量比通常为10∶1～12∶1；所加入的纯化水与混合溶剂丙酮/乙腈的质量比通常为1∶1～1∶3。
7.含有权利要求1～5中任意一项所述的替莫唑胺新晶型的药用组合物。
8.根据权利要求7所述的替莫唑胺新晶型的药用组合物，其特征在于，其剂型为冻干注射剂或胶囊剂。
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