NO334076B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av tørrpulverinhaleringssammensetninger og multidose tørrpulverinhalator - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av tørrpulver-inhaleringssammensetninger samt en derved oppnådd multidose-tørrpulverinhalator. Sammensetningene som oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved doseenhetlighet, pålitelighet og dispersjon av medikamentene enhetlig.

Fremstilling av ternære blandinger av en partikulær bærer, et første partikulært inhaleringsmedikament og et andre partikulært inhaleringsmedikament fremviser særlig problemer når ett medikament er til stede i en relativt liten andel sammenlignet med det andre medikamentet. Det er vanskelig å fremstille blandinger som er homogene. I tillegg kan små mengder av medikament til tider bindes til den inerte bæreren, hvilket kan påvirke mengden medikament som gjøres tilgjengelig for pasienten når formuleringen avleveres, for eksempel ved hjelp av en tørrpulverinhalerings (DPI) innretning. I slike innretninger blir en oppmålt dose av sammensetningen som innbefatter en eller flere aktive ingredienser og en inert bærer, slik som laktose, dispergert i luftstrømmen som produseres ved innåndingen til pasienten. Medikamentene og bærerne kommer inn i luftstrømmen, med kun fine medikamentpartikler som kommer dypt ned i lungen (som er virkningssetet til medikamentet), hvor den inerte eksipienten avsettes enten i munnen eller i den øvre region av lungene.

Den nøyaktige oppmålingen av svært potente inhaleringslegemidler forårsaker spesielle problemer, idet mengden medikament i sammensetningen relativt til bæreren er ofte særlig liten (mindre enn 1 del legemiddel i forhold til 50 deler bærer). Dette kan eksemplifiseres ved medikamentet formoterol, som ofte administreres til pasienter ved en dose som er mindre enn 60 mikrogram (doser kan være så små som 6 mikrogram).

Således er fremgangsmåter for fremstilling av ternære blandinger som er homogene og som kan anvendes med egnet tørrpulverinhalatorer, for å gi doseenhetlighet, pålitelighet og enhetlig dispersjon av et antall medikamenter i sammensetningen, nødvendig.

WO 01/70198 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av en tørrpulver-inhaleringssammensetning hvorved det ikke-polare legemidlet blandes med den polare eksipienten før det polare legemidlet tilsettes.

WO 01/89492 beskriver farmasøytiske sammensetninger med høy lagringsstabilitet som i blanding inneholder mikronisert formoterol og et mikronisert glukokortikosteroid som er nyttig ved behandling av respirasjonssykdommer.

WO 99/64014 beskriver en sammensetning ment for å lette symptomene på astma som inneholder de aktive bestanddelene formoterol og budnesonid i kombinasjon.

WO 01/78737 beskriver farmasøytiske formuleringer som inneholder en kombinasjon av budesonid og formoterol som anvendes for forebyggelse og behandling av respiratoriske sykdommer.

US 5,972,919 omtaler anvendelsen av formoterol og budesonid i kombinasjon for samtidig, sekvensiell eller separat administrering ved inhalering for behandling av respiratoriske sykdommer.

Det er funnet at tørrpulverpreparater kjennetegnet ved doseenhetlighet, pålitelighet og dispersjon av medikamentene enhetlig, kan oppnås ved å blande spesifiserte andeler medikamenter i forhold til bærer på en spesifisert måte som beskrevet heri. Således tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en tørrpulverinhaleringssammensetning som innbefatter en farmasøytisk akseptabel partikulær bærer, et første partikulært inhaleringsmedikament og et andre partikulært inhaleringsmedikament, hvor andelene mellom det andre medikamentet og bæreren er liten sammenlignet med andelen av det første medikamentet i forhold til bæreren.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en tørrpulverinhaleirngssammensetning, som er kjennetegnet ved at den innbefatter trinnet med å: (a) sammenblande en bærer med en første porsjon av et første partikulært

inhaleringsmedikament for å danne en første blanding;

(b) blande nevnte første blanding med et andre partikulært inhaleringsmedikament

for å danne en andre blanding, og

(c) blande nevnte andre blanding med en andre del av det første partikulære inhaleringsmedikamentet for å danne en tørrpulverinhaleirngssammensetning,

hvori i tørrpulverinhaleringssammensetningen fra trinn (c) er vektandelen av det andre partikulære inhaleringsmedikamentet i forhold til bæreren mindre enn vektforhold til det første partikulære inhaleringsmedikamentet i forhold til bæreren.

Også tilveiebrakt er en multidose tørrpulverinhalator som en kjennetegnet ved at den innbefatter en sammensetning oppnådd ved den ovenfor omtalte fremgangsmåten, en

Sammensetningene som oppnås kan anvendes i en fremgangsmåte for administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av sammensetningen ifølge oppfinnelsen for behandling av tilstander som responderer på medikamentene som velges.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer, som nevnt ovenfor, en fremgangsmåte for fremstilling av en tørrpulverinhaleringssammensetning som innbefatter en bærer, og første og andre partikulære medikament. Fremgangsmåten omfatter at bæreren blandes med en første porsjon av det første medikamentet, den resulterende blandingen blandes med i det vesentlige alt av det andre medikamentet for å gi en forhåndsblanding og deretter blir den gjenværende porsjonen av det første medikamentet blandet med forhåndsblandingen for å gi den ønskede tørrpulverinhaleringssammensetningen.

Tekniske og vitenskapelige begreper anvendt heri har betydningen som vanligvis benyttes i litteraturen som foreliggende oppfinnelse angår, med mindre annet er definert. Referanse gjøres heri til forskjellige metodologier og materialer kjente for fagmannen. Standard referansearbeider som fremsetter generelle prinsipper når det gjelder farmakologi inkluderer Goodman og Gilmans "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 10. utgave, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001).

Et hvilket som helst egnet materiale og/eller fremgangsmåte kjent for fagmannen kan anvendes ved utførelse av foreliggende oppfinnelse. Imidlertid er foretrukne materialer og fremgangsmåter beskrevet. Materialer, reagenser og lignende til hvilke referanse gjøres i den følgende beskrivelse og de følgende eksempler oppnås fra kommersielle kilder, med mindre annet er angitt.

Slik det anvendes i beskrivelsen, om det er i et forbigående begrep eller i kravene, skal begrepene "innbefatte" og "innbefattende" tolkes som en åpenendet betydning. Dvs. at begrepene skal tolkes synonymt med begrepene "som har minst" eller "som inkluderer minst". Når de anvendes i forbindelse med en fremgangsmåte, betyr begrepet "innbefattende" at fremgangsmåten inkluderer minst de angitte trinnene, men kan inkludere ytterligere trinn. Når det anvendes i forbindelse med en forbindelse eller sammensetning, betyr begrepet "innbefattende" at forbindelsen eller sammensetningen inkluderer minst de angitte trekkene eller komponentene, men kan også inkludere ytterligere trekk eller komponenter.

Slik det anvendes i denne beskrivelsen, omfatter entallsformene "en", "ei" og "et" spesifikt også flertallsformene av begrepene til hvilke de refererer til, med mindre sammenhengen klart angir noe annet.

Begrepet "cirka" blir anvendt heri for å bety tilnærmet, i området, omtrent eller rundt. Når begrepet "cirka" anvendes i forbindelse med et tallområde, modifiserer det området ved å strekke grensene over eller under tallverdiene som er angitt. Generelt blir begrepet "cirka" anvendt heri for å modifisere en tallverdi over eller under den angitte verdien med en varians på 20%.

Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, blir ordet "eller" anvendt i "inkluderende" betydning av "og/eller" og ikke "ekskluderende" betydning av "enten/eller".

Referanse gjøres i det følgende i detalj til spesifikke utførelsesformer av oppfinnelsen. I følgende beskrivelse er et antall spesifikke detaljer fremsatt for å tilveiebringe en bedre forståelse av foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelse kan utøves uten noen av eller alle disse spesifikke detaljene. Under noen omstendigheter har noen prosessoperasjoner ikke blitt beskrevet i detalj, for ikke på en unødvendig måte å tildekke foreliggende oppfinnelse.

Et aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en tørr pulverinhaleringssammensetning som innbefatter trinnene med å blande en første porsjon av et første partikulært inhaleringsmedikament med bæreren for å danne en første blanding; deretter blande den første blandingen med et andre partikulært inhaleringsmedikament for å danne en andre blanding; og blande den andre blandingen med en andre porsjon av det første partikulære inhaleringsmedikamentet for å danne en tørrpulverinhaleringssammensetning. I dette aspektet er vektforholdet mellom det andre partikulære inhaleringsmedikamentet i forhold til bæreren mindre enn vektforholdet mellom det første partikulære inhaleringsmedikamentet og bæreren.

I en utførelsesform av dette aspektet er den første porsjon av det første medikamentet mindre enn halvdelen av totalmengden av det første medikamentet, mens i ytterligere andre utførelsesformer er den første porsjonen av det første medikamentet mindre enn 2 vekt-% i forhold til vekten av totalmengden av bæreren.

Uten ønske om å være bundet til noen bestemt teori, antas det at et nøkkelaspekt ved foreliggende oppfinnelse, som bidrar til enhetligheten til dispersjonen, påliteligheten og doseenhetligheten, er at den første porsjonen av det første medikamentet, når den blandes med bæreren, danner et monosjikt på bæreren. I en utførelsesform innbefatter den første porsjonen av det første medikamentet en tilstrekkelig mengde for å danne et monosjikt på det første medikamentet til den partikulære bæreren.

Mengden av medikament for å danne et lukket pakket monosjikt av det første medikamentet på bæreren kan beregnes ved anvendelse av følgende ligning:

hvor D og d er volummedianmediametere (VMD) av henholdsvis bæreren og det første medikamentet. Således for en bærer med en VMD på ca. 57,5 mikrometer og et første medikament med en VMD på ca. 1,44 mikrometer, er C<min>-0,1% (v/v). Følgelig, for eksempel ved blanding av 2,15 g av et første medikament med 47,72 g av en partikulær bærer, vil den første porsjonen av første medikament som tilsettes være ca. 0,04772 g. I visse utførelsesformer blir den første porsjonen av første medikament tilsatt ved anvendelse av en geometrisk blandeprosess.

Representative eksempler på partikulære bærere for anvendelse ifølge oppfinnelsen inkluderer laktose, glukose eller natriumstivelsesglykolat partikkelformede materialer. I noen utførelsesformer er den partikulære bæreren laktose. Den partikulære laktosen er i noen tilfeller alfa-laktosemonohydrat. Generelt bør partikkelstørrelsen til laktose være slik at den kan trenge inn i en luftstrøm, men ikke avsettes i nøkkelmålsetene i lungen. Følgelig er, i noen utførelsesformer, laktose med en midlere partikkelstørrelse på mindre enn 40 um utelukket. Partikkelstørrelsen bestemmes ved anvendelse av laserlysspredning (Sympatec GmbH, Claasthal-Zellerfeld, Tyskland). Bærerpartiklene har en VMD på fra 50 til 250 um. Innenfor dette området kan bærerpartiklene til en gitt sammensetning ifølge oppfinnelsen ha en VMD på fra ca. 50 til ca. 60 um eller fra ca.

60 til ca. 90 um eller fra ca. 90 til ca. 150 um.

Slik det anvendes heri, er angivelse av et tallområde for en variabel ment å dekke at oppfinnelsen kan utøves med variabelen lik med en hvilken som helst av verdiene i området. Således, for en variabel som er iboende diskret, kan variabelen være lik med en hvilken som helst heltallsverdi innenfor tallområdet, som inkluderer endepunktene til området. Tilsvarende, for en variabel som er iboende kontinuerlig, kan variabelen være lik med en hvilken som helst reell verdi innenfor tallområdet, som inkluderer slutt-punktene til området. Som et eksempel kan en variabel som er beskrevet å ha verdier mellom 0 og 2, være 0, 1 eller 2 for variabler som er iboende diskret, og kan være 0,0, 0,1,0,01, 0,001, eller en hvilken som helst annen reell verdi for variabler som er iboende kontinuerlige.

I de eksemplifiserte fremgangsmåtene og sammensetningene er det første medikamentet et steroid og det andre medikamentet er en bronkodilator. Fagmannen vil se at funnet med at det å blande en bærer med to eller flere medikamenter på en trinnvis måte som beskrevet detaljert heri, gir den resulterende sammensetningen visse attraktive egenskaper med den resulterende sammensetningen. I noen utførelsesformer er medikamentet således anti-inflammatorisk. Et tiltenkt steroid er budesonid. I noen utførelsesformer er det andre medikamentet en bronkodilator, særlig en langtids-virkende bronkodilator, slik som formoterol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

Andelen av det første medikamentet i forhold til det andre medikamentet i forhold til masse vil avhenge av de relative potensene til medikamentene det gjelder og vil generelt være kjente av fagmannen. Imidlertid kan disse andelene, i noen utførelsesformer, fra ca. 5:1 til ca. 100:1.1 noen utførelsesformer vil andelen av det andre medikamentet i forhold til bæreren være i området fra ca. 10:1 til ca. 1:10.000.

Det kan tilveiebringes en tørrpulver inhaleringssammensetning fremstilt ved en fremgangsmåte (som beskrevet ovenfor) som innbefatter trinnet med å blande en bærer med en første del av et første partikulært inhaleringsmedikament for å danne en første blanding; deretter blande den første blandingen med et andre partikulært inhaleringsmedikament for å danne en andre blanding; og blande den første blandingen med en andre porsjon av det første partikulære inhaleringsmedikamentet for å danne en tørrpulver inhaleringssammensetning. I dette aspektet er vektforholdet mellom det andre partikulære inhaleringsmedikamentet og bæreren mindre enn vektforholdet mellom det første partikulære inhaleringsmedikamentet og bæreren.

I noen utførelsesformer av dette aspektet er det første medikamentet budesonid, mens i andre utførelsesformer er det andre medikamentet formoterol. I ytterligere andre utførelsesformer er det andre medikamentet formoterolfumeratdihydrat.

Sammensetningene som oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir eventuelt formulert i en farmasøytisk akseptabel vehikkel med en hvilken som helst av godt kjente farmasøytisk akseptable medisinsk inerte bestanddeler slike som bærere, som inkluderer fortynningsmidler, eksipienter, surfaktanter og smaksstoffer (se "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18. utgave, Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990 og "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott, Williams & Wilkins, 1995). Mens typen farmasøytisk akseptabel bærer/vehikkel som generelt anvendes i sammensetningen vil variere avhengig av administrasjonsmodus av sammensetningen til et pattedyr, er generelt farmasøytisk akseptable bærere fysiologisk inerte og ikke-toksiske.

Slik det anvendes heri, er "medikament" eller "aktiv ingrediens" ment å omfatte aktive farmasøytiske midler egnet for inhaleringsbehandling i tørrpulverform. Representative eksempler inkluderer bronkodilatorer (for eksempel epinefrin, metaproterenol, terbutalin, albuterol og lignende), antikolinergiske midler (for eksempel ipratropiumbromid), xantiner (for eksempel dyfyllin, aminofyllin), inhalant-kortikosteroider (for eksempel fiunisolid, beklometason, budesonid) og lignende, eller (3-2-adrenergiske reseptoragonister (for eksempel salmeterol og formoterol).

Medikamentet kan være en hvilken som helst isomer form eller blanding av isomere former, for eksempel en ren enantiomer, særlig R,R-enantiomeren, en blanding av enantiomerer, et racemat eller en blanding derav (for eksempel formoterol). Farmasøytisk akseptable derivater inkluderer farmasøytisk akseptable salter, særlig syreaddisjonssalter med uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Saltet kan også være med en organisk syre, slik som eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre eller benzosyre. Den aktive ingrediensen og de farmasøytisk akseptable derivatene derav kan eksistere i form av et solvat, særlig et hydrat.

En form av den aktive ingrediensen for anvendelse i forbindelse med oppfinnelsen er formoterol-fumarat, særlig formoterolfumaratdihydrat, hensiktsmessig i racemisk form. Formoterol, salter og hydrater derav og salthydrater derav som beskrevet ovenfor, kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, for eksempel som beskrevet i US-patenter 3,994,974 eller 5,684,199.

Formuleringene av sammensetningene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseringsform og kan fremstilles ved vanlige farmasøytiske teknikker. Slike teknikker inkluderer trinnet med å bringe i assosiasjon forbindelsen som anvendes i forbindelse med oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable bærere, eller en eksipient. Generelt blir formuleringene fremstilt ved enhetlig og inngående å bringe i assosiasjon den aktive ingrediensen med fint oppdelte faste bærere, og deretter, hvis nødvendig, fremstille adskilte doseringsenheter av produktet.

Tørrpulversammensetningen kan oppmåles og fylles i kapsler, for eksempel gelatin-eller hydroksypropylmetylcellulosekapsler, slik at kapselen inneholder en enhetsdose av den aktive ingrediensen.

Når tørrpulveret er en kapsel som inneholder en enhetsdose av aktiv bestanddel, vil totalmengden av sammensetningen avhenge av størrelsen på kapselen og karakteristikkene til inhaleringsinnretningen med hvilken kapselen anvendes. Imidlertid er representative karakteristiske totalfyllevekter av tørrpulver pr. kapsel mellom 1 og 25 mg, for eksempel 5,10, 15 eller 20 mg.

Alternativt kan tørrpulversammensetningen som oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fylles i reservoaret til en multidose tørrpulverinhalator (MDPI), for eksempel av typen illustrert i WO 92/10229.

Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er en multidose tørrpulverinhalator, som innbefatter en sammensetning oppnådd ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen.

En fremgangsmåte for administrering av et partikulært medikament kan innbefatte inhalering av sammensetningen fremstilt ifølge oppfinnelsen fra en multidose tørrpulveirnhalator.

Det kan foretas administrering av en terapeutisk effektiv mengde av sammensetningene fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet heri, for behandling av tilstander som responderer på valgt medisinering. Eksempler på tilstander inkluderer kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, astma, senfase allergiske responser eller pulmonære inflammasjoner.

Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" anvendes for å betegne behandlinger ved doseringer effektive for å oppnå ønskede terapeutiske resultatene. Videre vil fagmannen se at den terapeutisk effektive mengden av sammensetningene som fremstilles ifølge oppfinnelsen vil kunne reduseres eller økes ved fininnstilling og/eller ved administrasjon av mer enn en sammensetning, eller ved å administrere en sammensetning med en annen forbindelse eller sammensetning. Oppfinnelsen muliggjør derfor en fremgangsmåte for målrettet administrasjon/behandling av det spesielle tilfellet spesifikt for et gitt pattedyr.

Følgende eksempler er tiltenkt ytterligere å illustrere visse foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse.

EKSEMPLER

Eksempel 1

Fremstilling av budesonid/formoterol/laktoseblandinger

100:6 og 200:6 mikrogram budesonid/formoterolblandinger ved 2,5 kg skala

Trinn 1

Et monolag av budesonid ble dannet på laktosekrystallene ved anvendelse av 0,5 vekt-%, i forhold til vekt, av budesonid. Den påkrevde mengden laktose og budesonid (se tabell I) ble dispergert i separate rustfrie stålbeholdere. Halvparten av laktosen ble plassert i en rustfri stålblandebeholder med et deksel. En 4 liters beholder ble anvendt for 1 kg/2 kg batcher og både 8 liter og 10 liter beholdere for 2,5 kg/batcher. Hvilke som helst aggregater av budesonid ble brutt opp med en spatel og den aktive ingrediensen ble gradvis tilsatt med enhetlig fordeling over laktosjiktet. Resten av laktosen ble tilsatt til blandekaret. Blandekaret ble deretter plassert på en TURBULA™ blander (TURBULA™, Glen Creston, New Jersey, USA) i 10 minutter ved 23 eller 32 opm.

Trinn 2

Formoterol ble tilsatt til forhåndsblandingen fra trinn 1. Påkrevd mengde formoterol (se tabell I) ble innveid i et rustfritt stålbeger. Formoterolet ble tilsatt til blandebeholderen etter oppbryting av eventuelle agglomerater med en spatel. Dette ble tilsatt en spatel full ad gangen for å sikre enhetlig fordeling i blandingen. Beholderen ble deretter erstattet på en TURBULA™ blander i 40 minutter ved 46 opm.

Trinn 3

Resten av budesonidet ble tilsatt til blandingen. Budesonidet ble dispergert i et rustfritt stålbeger. Halvparten av forhåndsblandingen fra trinn 2 ble tilsatt til 3 liters bollen til en aeromatisk felt pma 1 granulator (Nivo Pharma Systems, (Nivo Inc.), Columbia, Maryland, USA). Budesonidet ble deretter tilsatt forsiktig for å sikre en enhetlig fordeling i bollen. Resten av forhåndsblandingen ble tilsatt. Pulveret ble blandet i 15 minutter med en granulatorhastighet på 1500 opm og en hakkerhastighet på 600 opm. Blandingen ble tatt ut av blanderen i en dobbelt polyetylenpose. Blandingen ble helt over i et 250 mikrometer siktarrangement og siktet ved amplitude 0,65 millimeter ved anvendelse av Retsch-sikterister.

Ti prøver fra forskjellige steder i blandingen ble tatt for homogenitetsanalyse for både budesonid og formoterol. Alle blandingene ble funnet å inneholde legemidler nær målene med relativt standardavvik (RSD) når det gjelder legemiddelinnhold < 5%

(tabell 2).

Etter at blandingen ble funnet å være homogen når det gjelder legemiddelinnhold, ble den fylt i en IVAX™ multidose DPI (MDPI), en DPI-innretning basert på den som er beskrevet i W092/10229.

Inhalatorene som inneholdt formuleringen ble deretter testet for farmasøytisk ytelse under betingelser spesifisert i European Pharmacopoeia (2001) hvilket inkluderer enhetlighet når det gjelder avlevert dose og finpartikkeldose. Legemiddel pr. utløsning (DPA) ble målt ved anvendelse av en doseenhetsprøvetakning i forbindelse med en kritisk strømningskontrollerer modell TPK, høykapasitetspumpe og strømningsmåler (Copley Scientific, Nottingham, U.K.) mens finpartikkeldose (FPD) og finpartikkelfraksjon (FPF) ble målt ved anvendelse av en 5-trinns væskestøtinnretning MSL også fra Copley Scientific.

Sammensetningene ga utmerket doseenhetlighet og pålitelighet med middelverdi DPA nær merkekravet for begge medikamentene når de ble anvendt i forbindelse med innretningen i W092/10229, med en stor andel finpartikler i begge legemidlene (tabeller 3 & 4).

Claims (11)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en tørrpulverinhaleringssammensetning,karakterisert vedat den innbefatter trinnet med å: (d) sammenblande en bærer med en første porsjon av et første partikulært inhaleringsmedikament for å danne en første blanding; (e) blande nevnte første blanding med et andre partikulært inhaleringsmedikament for å danne en andre blanding, og (f) blande nevnte andre blanding med en andre del av det første partikulære inhaleringsmedikamentet for å danne en tørrpulverinhaleringssammensetning, hvori i tørrpulverinhaleringssammensetningen fra trinn (c) er vektandelen av det andre partikulære inhaleringsmedikamentet i forhold til bæreren mindre enn vektforhold til det første partikulære inhaleringsmedikamentet i forhold til bæreren.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den første porsjonen av det første partikulære inhaleringsmedikamentet er mindre enn halve vekten i forhold til vekt av totalmengden av det første partikulære inhaleringsmedikamentet i tørrpulverinhaleringssammensetningen.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den første porsjonen av det første partikulære inhaleringsmedikamentet er mindre enn 2% vekt i forhold til vekt av totalmengden bærer.

4. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat den første porsjonen av det første partikulære inhaleringsmedikamentet er tilstrekkelig til å danne et monolag av det første partikulære inhaleringsmedikamentet på bæreren.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat bæreren er laktose.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 5,karakterisertv e d at det første partikulære inhaleringsmedikamentet er et anti-inflammasjons-steroid eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1, 5 eller 6,karakterisertv e d at det partikulære inhaleringsmedikamentet er budesonid eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 5,karakterisertv e d at det andre partikulære inhaleringsmedikamentet er en bronkodilator eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.

9. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 5,karakterisertv e d at det andre partikulære inhaleringsmedikamentet er formoterol eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisert vedat forholdet mellom det første partikulære inhaleringsmedikamentet og det andre partikulære inhaleringsmedikamentet i forhold til vekt er fra 5:1 til 100:1.

11. Multidose tørrpulverinhalator,karakterisert vedat den innbefatter en sammensetning oppnådd ved fremgangsmåten ifølge krav 1-9.