WO2015060743A1 - Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения - Google Patents
Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения Download PDFInfo
- Publication number
- WO2015060743A1 WO2015060743A1 PCT/RU2013/000931 RU2013000931W WO2015060743A1 WO 2015060743 A1 WO2015060743 A1 WO 2015060743A1 RU 2013000931 W RU2013000931 W RU 2013000931W WO 2015060743 A1 WO2015060743 A1 WO 2015060743A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- micronized
- sodium benzoate
- mcg
- lactose
- inhalation
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
Definitions
- the invention relates to medicine and the pharmaceutical industry, and relates to a dry powder preparation containing two highly effective pharmaceutical substances in micronized form, which allows penetration into the bronchi and alveoli of the lungs and specially prepared excipients that allow the dosage and disaggregation of active substances.
- Bronchial asthma is one of the most common diseases of the respiratory system among people of all ages. In Russia, asthma affects 5 to 7% of the adult population. According to the severity of the disease: 30% of patients have a mild course of the disease, 50% have moderate severity and 20% have a severe form AD is the cause of 0.4% of all cases of the population seeking medical help, 1.4% - hospitalizations.
- Chronic obstructive pulmonary disease COPD is another common chronic respiratory disease, which is accompanied by the presence of chronic recurrent inflammation of the bronchial wall. COPD is characterized by steady progression, when even without exacerbation there is an increase in bronchial obstruction, the addition of complications, and patients gradually lose their ability to work. According to some reports, in Russia more than 11 million people suffer from COPD. Thus, there is a significant need for drugs that are effective against respiratory diseases, especially for the treatment of asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
- inhalation therapy The main place in the modern treatment of these diseases is inhalation therapy.
- inhalation methods it is possible to create a high concentration of the drug substance directly in the bronchi and lungs, and the possibility of its systemic effect is reduced. This is due to the lack of binding to blood proteins, modifications in the liver, etc. drug before its action.
- inhalation agents significantly reduces the total dose of the drug necessary to provide a therapeutic effect.
- particle diameter of the biologically active substance does not exceed 5 - 10 microns.
- Finely dispersed (micronized) biologically active substances used for inhalation are characterized by a high specific surface area of the particles, which leads to a resulting distribution of interaction forces and, in turn, to an increase in the adhesion and cohesion of particles. Since the biologically active substance or mixture of substances is administered by the patient using special devices, the drug should not linger in the specified device and not be lost when sprayed. That is, it is necessary to select such carriers that would ensure the effective delivery of the drug when placed in an inhaled dosing device.
- Known inhalation composition for the treatment of bronchial asthma containing drugs used in bronchial asthma, and sodium benzoate as a diluent.
- the sodium benzoate content in the composition is from 20 to 99.8%.
- the proposed composition does not cause side effects (for example, fungal diseases of the oral cavity) encountered when used as a diluent Sugars (RU 2054932 C1).
- Lactose as carriers is used in almost all powder inhalation preparations. Its use is indicated in many foreign and Russian patents, for example, patents of the Russian Federation 2140260 and 2194497. However, as a rule, such a carrier does not provide a satisfactory fluidity of small particles, and therefore ease of penetration into the lungs.
- Seretide Multidisk from Glaxo Smith Kleim Pharmaceuticals (http: //www.rlsnet.ru/tn_index_id_28217.htm) can be indicated.
- the preparation contains salmeterol xinafoate (micronized) and fluticasone propionate (micronized) as active substances. 72.5 mcg / dose (50 mcg / dose in terms of salmeterol) + 100 mcg / dose;
- the known composition does not provide a significant amount of respirable fraction, which determines the effectiveness of inhalation.
- the present invention is to develop an effective inhalation composition for the treatment of bronchial asthma and COPD.
- micronized substances are used (see the prior art) with an average particle size of from 0.1 ⁇ m to 10 ⁇ m.
- the proportion of particles of the active component with a size of 0.5-5 microns was at least 99% by weight.
- composition is a combined preparation in the form of a powder containing salmeterol xinafoate and fluticasone propionate, which have different mechanisms of action.
- Salmeterol is a beta-adrenergic agonist
- fluticasone propionate is a glucocorticosteroid with a pronounced anti-inflammatory and anti-allergic effect in the lungs.
- Salmeterol xinafoate prevents the occurrence of bronchospasm
- fluticasone propionate improves respiratory function and prevents exacerbations.
- the combined preparation can be placed in gelatin capsules and used using a special device - a single dose dry powder inhaler, for example Inhaler CDM, from Qualitec Industria, or in a multi-dose inhaler container, for example Cycle Ohal, Pulmed.
- a single dose dry powder inhaler for example Inhaler CDM, from Qualitec Industria
- a multi-dose inhaler container for example Cycle Ohal, Pulmed.
- the drug is intended for the treatment of respiratory diseases, preferably bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease.
- auxiliary substances carriers
- porous and rough surfaces inevitably reduces the respirable fraction due to intermolecular and electrostatic interactions between the active substances and carriers. It was unexpectedly discovered that sodium benzoate mixed with lactose taken in certain amounts reduces such interactions.
- the drug obtained by the above technology and the control drug was tested in accordance with the requirements established for powders for inhalation of the European Pharmacopoeia.
- the fraction of fine particles of active substances measured in ⁇ g / dose or percentage and determined during aerodynamic tests.
- the value of this fraction also called respirable, determines the effectiveness of the inhalation preparations intended for the treatment of respiratory organs.
- the determination of the respirable fraction is carried out using the devices described in the European and American Pharmacopoeias.
- the most commonly used is the eight-stage Andersen impactor (apparatus D of the European Pharmacopoeia), because it gives an opportunity more investigate in detail the dispersed composition in the range from 0.5 ⁇ m to 10 or more microns.
- the European Pharmacopoeia establishes the conditions for the analysis - the volume of air pumped is 4 l, the flow rate is 28.3 l / min, although it allows the use of other speeds.
- each specific model of the Andersen impactor is designed for a specific air flow rate and cannot be used on another. According to the test results of various drugs for respirable fraction and the results of the effectiveness of the use of these drugs in medical practice, we can estimate the size of the respirable fraction: 15% - satisfactory, 25% - good, 35% and higher - excellent (however, the pharmacological properties of the active substances must be taken into account )
- the uniformity of the released dose was within the requirements of the European Pharmacopoeia.
- Micronization of the active substances is carried out in a planetary mill company Retsch, PM 400 to obtain a powder in which the proportion of particles with sizes of 0.5-5 microns was 99.6% by weight.
- Lactose with an average particle size of 100-120 ⁇ m (for example, Inhalac®, Meggle, Lactohale®, Domo or any other that meets the requirements of the European or American Pharmacopoeia) is sieved through a sieve with 200 ⁇ m cells.
- Sodium benzoate is sieved through a 400 ⁇ m sieve loaded with stainless steel balls on a sieve machine with intense vertical vibrations, for example Model AS 200 basic, Retsch (Germany).
- Example 4 Preparation inhalation formulation are described in Example 1, but the proportion of the fine particle size of the active ingredient with 0.5-5 .mu.m was 99.8% by weight, the bulk density of the screened sodium benzoate is in the range 0,44-0,50 g / cm 3. Mixing is carried out at a speed of 45 rpm for 16 minutes.
- This invention allows to increase the effectiveness of the drug due to the higher content of respirable fraction of active substances in it.
- the invention is applicable in medicine and the pharmaceutical industry and relates to a dry powdered preparation containing two highly effective pharmaceutical substances in micronized form, which allows penetration into the bronchi and alveoli of the lungs and specially prepared excipients that allow the dosage and disaggregation of active substances.
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего две высокоэффективные фармацевтические субстанции, находящиеся в микронизированой форме: салметерол ксинофоат и флутиказона пропионат, а также носитель, состоящий из лактозы со средним размером частиц 100-120 мкм и натрия бензоата. Также описан способ получения препарата. Состав обладает более высоким процентом респирабельной фракции активных веществ.
Description
Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения
Область техники
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего две высокоэффективные фармацевтические субстанции, находящиеся в микронизированой форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, позволяющие дозировать и дезагрегировать активные вещества.
Предшествующий уровень техники
Бронхиальная астма (БА) - одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов - легкое течение болезни, у 50% - средней тяжести и у 20% - тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1,4%
- госпитализаций. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - еще одно распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое сопровождается наличием хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки. ХОБЛ, характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность. По некоторым данным в России более 11 млн. человек страдает ХОБЛ. Таким образом, существует значительная потребность в лекарственных препаратах, эффективных в отношении болезней органов дыхания, особенно для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких.
Основное место в современной терапии указанных заболеваний занимает ингаляционная терапия. При использовании ингаляционных методов открывается возможность создания высокой концентрации лекарственного вещества непосредственно в бронхах и легких, снижается возможность его системного действия. Это связано с отсутствием связывания с белками крови, модификации в печени и т.п. лекарственного препарата до начала его действия. Использование ингаляционных средств существенно уменьшает общую дозу препарата, необходимую для оказания терапевтического эффекта.
Для достижения эффекта глубокого проникновения в легкие необходимо, чтобы диаметр частиц биологически активного вещества не превышал 5 - 10 мкм. Мелкодисперсные (микронизированные) биологически активные вещества, применяемые для ингаляции, характеризуются высокой удельной поверхностью частиц, что приводит к результирующему распределению сил взаимодействия и в свою очередь к увеличению адгезии и когезии частиц. Поскольку биологически активное вещество или смесь веществ, вводится пациентом с помощью специальных устройств, препарат должен не задерживаться в указанном устройстве и не теряться при распылении. То есть, необходим подбор таких носителей, которые бы обеспечили эффективную доставку препарата при помещении его в ингаляторное дозирующее устройство .
Известен ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы, содержащий лекарственные средства, используемые при бронхиальной астме, а в качестве разбавителя - натрия бензоат. Содержание натрия бензоата в композиции от 20 до 99,8%. Предложенная композиция не вызывает побочных эффектов (например, грибковых заболеваний полости рта), встречающихся при использовании в качестве разбавителя Сахаров (RU 2054932 С1).
Также в РФ запатентован состав, содержащий в качестве единственного вспомогательного вещества натрия бензоат.
Авторы объясняют его применение противогрибковым действием натрия бензоата (грибковые поражения полости рта при ингаляционной терапии, особенно при применении глюкокортикостероидов, достаточно распространены (патент РФ 2242972).
Однако указанные составы из-за свойства натрия бензоата легко агрегироваться, не позволяют получать респирабельные фракции намного больше 15 -17 %. Введение в состав препарата бензойной или янтарной кислот несколько усиливает противогрибковый эффект, но не увеличивает респирабельную фракцию.
Лактоза в качестве носителей применяется практически во всех порошковых ингаляционных препаратах. Ее применение указано во многих зарубежных и Российских патентах, например патенты РФ 2140260 и 2194497. Однако, как правило, такой носитель не обеспечивает удовлетворительную величину текучести мелких частиц, и соответственно легкости проникновения в легкие.
В качестве ближайшего аналога может быть указан Серетид Мультидиск фирмы Глаксо Смит Кляйм Фармасьютикалз (http ://www.rlsnet.ru/tn_index_id_28217.htm) .
Препарат содержит в качестве активных веществ салметерол ксинафоат (микронизированный) и флутиказона пропионат (микронизированный).
72,5 мкг/доза (50 мкг/доза в пересчете на салметерол) + 100 мкг/доза;
72,5 мкг (50 мкг в пересчете на салметерол) + 250 мкг/доза; 72,5 мкг (50 мкг в пересчете на салметерол) + 500 мкг/доза. Вспомогательное вещество: лактоза моногидрат - до 12,5 мг/доза.
Известный состав не обеспечивает значительную величину респирабельной фракции, определяющую эффективность ингаляции.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ.
Данная задача решается новым препаратом для ингаляционного введения, содержащим в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат, а в качестве носителя - лактозу со средним размером частиц 100-120 мкм и натрия бензоат с насыпной плотностью в пределах 0,30-0,50 г/см3 при следующем содержании компонентов на дозу:
Салметерола ксинофоат 50 мкг - 150 мкг
Флутиказона пропионат 50 мкг - 1500 мкг
Лактоза 5 мг - 50 мг
Натрия бензоат 1 мг - 10 мг.
Для ингаляционных целей при заболеваниях легких используют микронизированные субстанции (см. вышепредставленный уровень техники) со средним размером частиц от 0,1 мкм до 10 мкм. Предпочтительно, доля частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляла не менее 99 % по массе.
Данный состав представляет собой комбинированный препарат в виде порошка, содержащий салметерола ксинафоат и флутиказона пропионат, которые обладают разными механизмами действия.
Салметерол (Salmeterol) представляет собой бета адреномиметик, а флутиказона пропионат представляет собой глюкокортикостероид с выраженным противовоспалительным и противоаллергическим действием в легких. Салметерола ксинафоат предотвращает возникновение бронхоспазма, флутиказона пропионат улучшает дыхательную функцию и предотвращает обострения.
Комбинированный препарат может помещаться в желатиновые капсулы и применяется с помощью специального устройства - однодозового ингалятора сухих порошков, например Инхалер CDM, фирмы "Qualitec Industria" или в контейнер многодозового ингалятора, например Цикл охал ер, фирмы «Пульмомед». Препарат предназначен для лечения болезней органов дыхания,
предпочтительно бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких.
Данная задача решается также способом получения ингаляционного препарата, в котором субстанции активных веществ микронизируют в планетарной мельнице, просеивают через сито лактозу со средним размером частиц 100-120 мкм, просеивают натрия бензоат до получения насыпной плотности в пределах 0,30-0,50 г/см3, предпочтительно 0,38-0,44 г/см3 и смешивают все компоненты при скорости перемешивания 40-45 об/мин в течение 12-16 мин.
Использование вспомогательных веществ (носителей) с пористыми и шероховатыми поверхностями неизбежно уменьшает респирабельную фракцию за счет межмолекулярных и электростатических взаимодействий между активными веществами и носителями. Неожиданно было обнаружено, что натрия бензоат в смеси с лактозой, взятые в определенных количествах уменьшает такие взаимодействия.
Технический результат: более высокий процент респирабельной фракции активных веществ и соответственно более высокая эффективность.
При исследовании смесей приемлемых носителей, обнаружилось, смесь лактозы и натрия бензоата, при испытании на импакторе Андерсена с помощью ингалятора Инхалер CDM (объем прокачиваемого воздуха 4 л, скорость
потока 28,3 л/мин), обладает более высоким процентом респирабельной фракции активных веществ, чем аналогичный препарат, содержащий в качестве носителя только лактозу или только бензоат. Конкретные значения респирабельных фракций (измеренные по флутиказону пропионату, ступени 2- 7 и фильтр) приведены в примерах. Препарат, содержащий смесь лактозы и натрия бензоата легко дозировался в капсулы и контейнеры, так же можно ожидать, что натрия бензоат будет проявлять свои противогрибковые свойства.
Испытания.
Препарат, полученный по выше приведенной технологии и контрольный препарат испытывали в соответствии с требованиями, установленными для порошков для ингаляции Европейской фармакопеи. Особое значение для ингаляционных препаратов представляет фракция мелких частиц активных субстанций, измеряемая в мкг/доза или процентах и определенная в ходе аэродинамических испытаний. Величина этой фракции, называемой так же респирабельной, определяет эффективность действия препаратов для ингаляций, предназначенных для лечения органов дыхания. Определение респирабельной фракции проводят с использованием устройств, описанных в Европейской и Американской фармакопеях. Наиболее часто используется восьмистадийный импактор Андерсена (аппарат D Европейской фармакопеи), т.к. он дает возможность более
подробно исследовать дисперсный состав в диапазоне от 0,5 мкм и до 10 и более мкм. Европейская фармакопея устанавливает условия проведения анализа - объем прокаченного воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин, хотя и разрешает использовать другие скорости. Однако каждая конкретная модель импактора Андерсена сконструирована на определенную скорость потока воздуха и не может использоваться на другой. По результатам испытаний различных препаратов на респирабельную фракцию и результатам эффективности применения этих препаратов в лечебной практике, можно дать оценку величины респирабельной фракции: 15 % - удовлетворительно, 25 % - хорошо, 35 % и выше - отлично (однако надо учитывать и фармакологические свойства активных веществ).
Эта оценка является условной, т.к. зависит от аппарата, на котором проводилось исследование, методик отбора и анализа, методов расчета.
Однородность высвобождаемой дозы находилась в пределах требований Европейской фармакопеи.
Лучший пример осуществления изобретения
Пример 1.
Салметерола ксинафоат 50 мкг;
Флутиказона пропионат 50 мкг;
Лактоза 5 мг;
Натрия бензоат 10 мг
Респирабельная фракция 34,2 %
Микронизацию активных веществ, проводят в планетарной мельнице фирмы Retsch, РМ 400 до получения порошка, в котором доля частиц с размерами 0,5-5 мкм составляла 99,6 % по массе. Лактозу со средним размером частиц 100-120 мкм (например, Inhalac® , фирма Meggle, Lactohale®, фирма Domo или любую другую, соответствующую требованиям Европейской или Американской фармакопеи), просеивают через сито с ячейками 200 мкм. Натрия бензоат просеивают через сито 400 мкм, загруженное шарами из нержавеющей стали на просеивающей машине с интенсивными вертикальными колебаниями, например Модель AS 200 basic фирма Retsch (Германия). На каждое аналитическое сито с размером ячеек 400 мкм размещают по 2 кг шаров, из нержавеющей стали диаметром 9 мм и загружают натрий бензоат. Устанавливают технологический режим работы ситового анализатора: время просеивания 10 мин, амплитуда колебаний - 2,5-3 мм. Насыпная плотность просеянного натрия бензоата в пределах 0,38-0,44 г/см3. Смешение проводят в рамочном смесителе на 500 г препарата с шарами из нержавеющей стали диаметром 9 мм, массой 2,25 кг. Первоначально загружают ! необходимого количества просеянной лактозы. Затем
загружают субстанции и натрия бензоат и оставшееся количество лактозы. Включают перемешивание на скорости 42 об/мин и ведут его в течение 14 мин. В зависимости от типа используемого ингалятора фасовку ведут либо в твердые желатиновые капсулы, либо в контейнеры многодозовых ингаляторов, либо в другие приспособления для ингаляции.
Пример 2.
Салметерола ксинафоат 72,5 мкг;
Флутиказона пропионат 100 мкг;
Лактоза 10 мг;
Натрия бензоат 2 мг
Респирабельная фракция 43,1 %
Получение ингаляционного препарата ведут аналогично примеру 1, но доля микронизированных частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет 99 % по массе, насыпная плотность просеянного натрия бензоата находится в пределах 0,30-0,44 г/см3. Перемешивание ведут со скоростью 40 об/мин в течение 12 мин.
Пример 3.
Салметерола ксинафоат 72,5 мкг;
Флутиказона пропионат 250 мкг;
Лактоза 10 мг;
Натрия бензоат 2 мг
Респирабельная фракция 47,4 %
Получение ингаляционного препарата ведут аналогично примеру 1 , но доля микронизированных частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет 99,8 % по массе, насыпная плотность просеянного натрия бензоата находится в пределах 0,44-0,50 г/см3. Перемешивание ведут со скоростью 45 об/мин в течение 16 мин. Пример 4.
Салметерола ксинафоат 72,5 мкг;
Флутиказона пропионат 500 мкг;
Лактоза 10 мг;
Натрия бензоат 2 мг
Респирабельная фракция 45,6 %
В примерах 4-8 получение препарата ведут аналогично примеру 1.
Пример 5.
Салметерола ксинафоат 100 мкг;
Флутиказона пропионат 1000 мкг;
Лактоза 50 мг;
Натрия бензоат 1 мг
Респирабельная фракция 36,4 %
Пример 6.
Салметерола ксинафоат 150 мкг;
Флутиказона пропионат 1500 мкг;
Лактоза 10 мг;
Натрия бензоат 5 мг
Респирабельная фракция 33,8 %
Пример 7.
Салметерола ксинафоат 72,5 мкг;
Флутиказона пропионат 250 мкг;
Лактоза 12,5 мг;
Натрия бензоат 5 мг
Респирабельная фракция 30,8 % Пример 8 (сравнительный).
Салметерола ксинафоат 72,5 мкг;
Флутиказона пропионат 250 мкг;
Натрия бензоат 50 мг;
Респирабельная фракция 8 %.
Данное изобретение позволяет повысить эффективность препарата за счет более высокого содержания в нем респирабельной фракции активных веществ.
Промышленная применимость
Изобретение применимо в медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего две высокоэффективные фармацевтические субстанции, находящиеся в микронизированой форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, позволяющие дозировать и дезагрегировать активные вещества.
Claims
1. Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и носитель, отличающийся тем, что в качестве носителя он содержит лактозу со средним размером частиц 100-120 мкм и натрия бензоат с насыпной плотностью в пределах 0,30-0,50 г/см3 при следующем содержании компонентов на дозу препарата:
Салметерола ксинофоат 50 мкг - 150 мкг;
Флутиказона пропионат 50 мкг- 1500 мкг
Лактоза 5 мг - 50 мг
Натрия бензоат 1 мг - 10 мг
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что доля микронизированных частиц активного компонента с размерами 0,5-5 мкм составляет не менее 99 % по массе.
3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что насыпная плотность натрия бензоат находится в пределах 0,38-0,44 г/см3.
4. Способ получения фармацевтического препарата по любому из п. 1-3, отличающийся тем, что микронизируют
активные вещества в планетарной мельнице, просеивают через сито лактозу со средним размером частиц 100-120 мкм, просеивают натрия бензоат до получения насыпной плотности в пределах 0,30-0,50 г/см3, смешивают все компоненты при скорости перемешивания 40-45 об/мин в течение 12-16 мин.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2013/000931 WO2015060743A1 (ru) | 2013-10-21 | 2013-10-21 | Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2013/000931 WO2015060743A1 (ru) | 2013-10-21 | 2013-10-21 | Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2015060743A1 true WO2015060743A1 (ru) | 2015-04-30 |
Family
ID=52993223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/RU2013/000931 WO2015060743A1 (ru) | 2013-10-21 | 2013-10-21 | Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| WO (1) | WO2015060743A1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2180220C2 (ru) * | 1997-01-20 | 2002-03-10 | Астра Актиеболаг | Препарат для ингаляции, имеющий насыпную объемную плотность от 0,28 до 0,38 г/мл, содержащий формотерол |
| RU2242972C2 (ru) * | 2002-09-06 | 2004-12-27 | Закрытое акционерное общество "Пульмомед" | Ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы |
| EA007374B1 (ru) * | 2002-08-21 | 2006-10-27 | Нортон Хелткэа Лтд. | Способ получения сухих порошковых композиций для ингаляции |
-
2013
- 2013-10-21 WO PCT/RU2013/000931 patent/WO2015060743A1/ru active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2180220C2 (ru) * | 1997-01-20 | 2002-03-10 | Астра Актиеболаг | Препарат для ингаляции, имеющий насыпную объемную плотность от 0,28 до 0,38 г/мл, содержащий формотерол |
| EA007374B1 (ru) * | 2002-08-21 | 2006-10-27 | Нортон Хелткэа Лтд. | Способ получения сухих порошковых композиций для ингаляции |
| RU2242972C2 (ru) * | 2002-09-06 | 2004-12-27 | Закрытое акционерное общество "Пульмомед" | Ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| "Seretid ® Multidisk. Instruktsiia po primeneniiu.", POSLEDNIAIA AKTUALIZATSIIA OPISANIIA PROIZVODITELEM, 14 October 2011 (2011-10-14), Retrieved from the Internet <URL:http://www.rlsnet.ra/tn_index_id_28217.htm> * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Zeng et al. | The influence of lactose carrier on the content homogeneity and dispersibility of beclomethasone dipropionate from dry powder aerosols | |
| CA2693577C (en) | Dry-powder medicament | |
| US7541022B2 (en) | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers | |
| RU2580312C2 (ru) | Способ получения частиц с пониженным электростатическим зарядом | |
| RU2014150422A (ru) | Новая дозировка и препаративная форма | |
| RU2014140674A (ru) | Новая дозировка и препаративная форма | |
| GB2363988A (en) | Formulations comprising carrier particles and an additive for use in inhaler devices | |
| EA031566B1 (ru) | Единичная лекарственная форма в форме композиции сухого порошка, применение единичной лекарственной формы и ингалятор сухого порошка, заполненный единичной лекарственной формой | |
| Balducci et al. | High shear mixing of lactose and salmeterol xinafoate dry powder blends: Biopharmaceutic and aerodynamic performances | |
| CN107205936B (zh) | 包含至少一种通过喷雾干燥得到的增加制剂稳定性的干粉的组合物 | |
| EP2821061B1 (en) | Novel inhalation formulations | |
| RU2494730C1 (ru) | Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения | |
| WO2015060743A1 (ru) | Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения | |
| RU2522213C2 (ru) | Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения | |
| RU2510267C2 (ru) | Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения | |
| RU2504382C1 (ru) | Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения | |
| WO2015065221A1 (ru) | Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения | |
| WO2015065222A1 (ru) | Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения | |
| WO2015065220A1 (ru) | Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения | |
| Zheng | The use of excipients to stabilise pressurised metered dose inhalers | |
| WO2022146255A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation | |
| Cachola | Evaluation of the mechanical properties of powder particles intended for inhalation | |
| WO2024010538A1 (en) | A process for the preparation of dry powder compositions for inhalation using different mixers | |
| WO2023128916A1 (en) | An apparatus with a grid (10) for the preparation of dry powder compositions for inhalation | |
| EP4034079A1 (en) | Novel carrier particles for dry powder formulations for inhalation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 13895854 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 13895854 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |