RU2580312C2 - Способ получения частиц с пониженным электростатическим зарядом - Google Patents
Способ получения частиц с пониженным электростатическим зарядом Download PDFInfo
- Publication number
- RU2580312C2 RU2580312C2 RU2012145762/15A RU2012145762A RU2580312C2 RU 2580312 C2 RU2580312 C2 RU 2580312C2 RU 2012145762/15 A RU2012145762/15 A RU 2012145762/15A RU 2012145762 A RU2012145762 A RU 2012145762A RU 2580312 C2 RU2580312 C2 RU 2580312C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- particles
- alpha
- lactose monohydrate
- microns
- micronized
- Prior art date
Links
- 239000002245 particle Substances 0.000 title claims abstract description 140
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 96
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 60
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 48
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 36
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 30
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 claims abstract description 26
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 19
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 claims abstract description 17
- KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N Beclometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(=O)CC)(OC(=O)CC)[C@@]1(C)C[C@@H]2O KUVIULQEHSCUHY-XYWKZLDCSA-N 0.000 claims description 9
- 229950000210 beclometasone dipropionate Drugs 0.000 claims description 9
- LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 Chemical compound C[N+]1(C)[C@H]2C[C@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)C(O)(c1cccs1)c1cccs1 LERNTVKEWCAPOY-VOGVJGKGSA-N 0.000 claims description 5
- VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M Glycopyrronium bromide Chemical compound [Br-].C1[N+](C)(C)CCC1OC(=O)C(O)(C=1C=CC=CC=1)C1CCCC1 VPNYRYCIDCJBOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229960002462 glycopyrronium bromide Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000257 tiotropium bromide Drugs 0.000 claims description 5
- GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N Serevent Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC(C(O)CNCCCCCCOCCCCC=2C=CC=CC=2)=C1 GIIZNNXWQWCKIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 3
- 229960002848 formoterol Drugs 0.000 claims description 3
- BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N formoterol Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 BPZSYCZIITTYBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N (+-)-Terbutaline Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 XWTYSIMOBUGWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 claims description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 claims description 2
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 claims description 2
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102000016966 beta-2 Adrenergic Receptors Human genes 0.000 claims description 2
- 108010014499 beta-2 Adrenergic Receptors Proteins 0.000 claims description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 claims description 2
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000289 fluticasone propionate Drugs 0.000 claims description 2
- WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N fluticasone propionate Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(OC(=O)CC)[C@@]2(C)C[C@@H]1O WMWTYOKRWGGJOA-CENSZEJFSA-N 0.000 claims description 2
- 229960001361 ipratropium bromide Drugs 0.000 claims description 2
- KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M ipratropium bromide hydrate Chemical compound O.[Br-].O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 KEWHKYJURDBRMN-ZEODDXGYSA-M 0.000 claims description 2
- 229960000797 oxitropium Drugs 0.000 claims description 2
- NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N oxitropium Chemical compound CC[N+]1(C)[C@H]2C[C@@H](C[C@@H]1[C@H]1O[C@@H]21)OC(=O)[C@H](CO)C1=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-PMEUIYRNSA-N 0.000 claims description 2
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004017 salmeterol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000195 terbutaline Drugs 0.000 claims description 2
- 229960004026 vilanterol Drugs 0.000 claims description 2
- DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N vilanterol Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1 DAFYYTQWSAWIGS-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims description 2
- LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 5-[(1r)-1-hydroxy-2-[[(2r)-1-(4-hydroxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]benzene-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)NC[C@H](O)C=1C=C(O)C=C(O)C=1)C1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-DIFFPNOSSA-N 0.000 claims 1
- 229960001469 fluticasone furoate Drugs 0.000 claims 1
- XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N fluticasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 XTULMSXFIHGYFS-VLSRWLAYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004078 indacaterol Drugs 0.000 claims 1
- QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N indacaterol Chemical compound N1C(=O)C=CC2=C1C(O)=CC=C2[C@@H](O)CNC1CC(C=C(C(=C2)CC)CC)=C2C1 QZZUEBNBZAPZLX-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- 229950001768 milveterol Drugs 0.000 claims 1
- 229960002744 mometasone furoate Drugs 0.000 claims 1
- WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N mometasone furoate Chemical compound O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(Cl)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)CCl)C(=O)C1=CC=CO1 WOFMFGQZHJDGCX-ZULDAHANSA-N 0.000 claims 1
- BMKINZUHKYLSKI-DQEYMECFSA-N n-[2-hydroxy-5-[(1r)-1-hydroxy-2-[2-[4-[[(2r)-2-hydroxy-2-phenylethyl]amino]phenyl]ethylamino]ethyl]phenyl]formamide Chemical compound C1([C@@H](O)CNC2=CC=C(C=C2)CCNC[C@H](O)C=2C=C(NC=O)C(O)=CC=2)=CC=CC=C1 BMKINZUHKYLSKI-DQEYMECFSA-N 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 40
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 29
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 25
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 25
- 230000003750 conditioning effect Effects 0.000 description 18
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 15
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 15
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 15
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 14
- 238000005243 fluidization Methods 0.000 description 13
- RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N (e)-but-2-enedioic acid;n-[2-hydroxy-5-[(1s)-1-hydroxy-2-[[(2s)-1-(4-methoxyphenyl)propan-2-yl]amino]ethyl]phenyl]formamide;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1.C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](C)NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(NC=O)=C1 RATSWNOMCHFQGJ-TUYNVFRMSA-N 0.000 description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 11
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 9
- 229960003610 formoterol fumarate dihydrate Drugs 0.000 description 9
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 7
- -1 rimeterol Chemical compound 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 4
- BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(3r,4s,5s)-3-methoxy-1-[(2s)-2-[(1r,2r)-1-methoxy-2-methyl-3-oxo-3-[[(1s)-2-phenyl-1-(1,3-thiazol-2-yl)ethyl]amino]propyl]pyrrolidin-1-yl]-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-3-methyl-2-(methylamino)butanamid Chemical compound CN[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N(C)[C@@H]([C@@H](C)CC)[C@H](OC)CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 BLUGYPPOFIHFJS-UUFHNPECSA-N 0.000 description 3
- 208000007934 ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia Diseases 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001069 Raman spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 3
- 229960000193 formoterol fumarate Drugs 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 3
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 2-furoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CO1 SMNDYUVBFMFKNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004833 X-ray photoelectron spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 2
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 2
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 2
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 2
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 2
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 238000004626 scanning electron microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 2
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N (E)-but-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.OC(=O)\C=C\C(O)=O STGNLGBPLOVYMA-MAZDBSFSSA-N 0.000 description 1
- NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N (e)-but-2-enedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)\C=C\C(O)=O NWLPAIVRIWBEIT-SEPHDYHBSA-N 0.000 description 1
- ZKNJEOBYOLUGKJ-ALCCZGGFSA-N (z)-2-propylpent-2-enoic acid Chemical compound CCC\C(C(O)=O)=C\CC ZKNJEOBYOLUGKJ-ALCCZGGFSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IVFHIIPWLILHCX-KVXXQBCDSA-N 4-[(1r)-2-[6-[2-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]ethoxy]hexylamino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol;[(6s,9r,10s,11s,13s,14s,16r,17r)-6,9-difluoro-17-(fluoromethylsulfanylcarbonyl)-11-hydroxy-10,13,16-trimethyl-3-oxo-6,7,8,11,12,14,15,16-octahydrocyclo Chemical compound C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1.O([C@]1([C@@]2(C)C[C@H](O)[C@]3(F)[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)CC3[C@@H]2C[C@H]1C)C(=O)SCF)C(=O)C1=CC=CO1 IVFHIIPWLILHCX-KVXXQBCDSA-N 0.000 description 1
- MDHKCIIEVIPVLU-JERHFGHZSA-M 4-[(1r)-2-[6-[2-[(2,6-dichlorophenyl)methoxy]ethoxy]hexylamino]-1-hydroxyethyl]-2-(hydroxymethyl)phenol;diphenyl-[1-(2-phenylmethoxyethyl)-1-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-yl]methanol;bromide Chemical compound [Br-].C1=C(O)C(CO)=CC([C@@H](O)CNCCCCCCOCCOCC=2C(=CC=CC=2Cl)Cl)=C1.C=1C=CC=CC=1C(C12CC[N+](CCOCC=3C=CC=CC=3)(CC1)CC2)(O)C1=CC=CC=C1 MDHKCIIEVIPVLU-JERHFGHZSA-M 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 4-hydroxybenzoate Chemical compound OC1=CC=C(C([O-])=O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 4-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ZEYHEAKUIGZSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M Acesulfame k Chemical compound [K+].CC1=CC(=O)[N-]S(=O)(=O)O1 WBZFUFAFFUEMEI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 1
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000005079 FT-Raman Methods 0.000 description 1
- 229940123457 Free radical scavenger Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001237 Raman spectrum Methods 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 1
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 238000012387 aerosolization Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M aluminum;oxygen(2-);hydroxide Chemical compound [OH-].[O-2].[Al+3] VXAUWWUXCIMFIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940127003 anti-diabetic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004620 bitolterol Drugs 0.000 description 1
- FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N bitolterol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)OC1=CC=C(C(O)CNC(C)(C)C)C=C1OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 FZGVEKPRDOIXJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000000168 bronchodilator agent Substances 0.000 description 1
- JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N broxaterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Br)=NO1 JBRBWHCVRGURBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008847 broxaterol Drugs 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 1
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 108010015046 cell aggregation factors Proteins 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001117 clenbuterol Drugs 0.000 description 1
- STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N clenbuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC(Cl)=C(N)C(Cl)=C1 STJMRWALKKWQGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005529 exchange spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 1
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STTRYQAGHGJXJJ-LICLKQGHSA-N filaminast Chemical compound COC1=CC=C(C(\C)=N\OC(N)=O)C=C1OC1CCCC1 STTRYQAGHGJXJJ-LICLKQGHSA-N 0.000 description 1
- 229950006884 filaminast Drugs 0.000 description 1
- 239000010408 film Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960000676 flunisolide Drugs 0.000 description 1
- 229960002714 fluticasone Drugs 0.000 description 1
- MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N fluticasone Chemical compound C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@]1(F)[C@@H]2[C@@H]2C[C@@H](C)[C@@](C(=O)SCF)(O)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MGNNYOODZCAHBA-GQKYHHCASA-N 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid Chemical compound OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000002664 inhalation therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 239000003199 leukotriene receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001664 mometasone Drugs 0.000 description 1
- QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N mometasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CCl)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O QLIIKPVHVRXHRI-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229940066491 mucolytics Drugs 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 229960002016 oxybutynin chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000003358 phospholipase A2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 238000009700 powder processing Methods 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N qk4dys664x Chemical compound O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O.C1([C@@H](F)C2)=CC(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]2(C)C[C@@H]1O MIXMJCQRHVAJIO-TZHJZOAOSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 229960002720 reproterol Drugs 0.000 description 1
- WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N reproterol Chemical compound C1=2C(=O)N(C)C(=O)N(C)C=2N=CN1CCCNCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 WVLAAKXASPCBGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005018 salmeterol xinafoate Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000005204 segregation Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N tricarballylic acid Chemical compound OC(=O)CC(C(O)=O)CC(O)=O KQTIIICEAUMSDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 229950000339 xinafoate Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
- A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к фармацевтике. Первое изобретение относится к способу получения частиц носителя для сухой порошковой композиции для ингаляции. Указанная композиция включает фракцию совместно микронизированных частиц, изготовленную из смеси альфа-лактозы моногидрата и стеарата магния, причем указанная смесь имеет масс-медианный диаметр менее 20 микрон; а также фракцию крупнодисперсных частиц альфа-лактозы моногидрата, имеющую массовый диаметр от 210 до 355 микрон. Указанный способ включает совместную микронизацию частиц альфа-лактозы моногидрата и стеарата магния. Затем смешивание указанных совместно микронизированных частиц с указанными крупнодисперсными частицами альфа-лактозы моногидрата в течение по меньшей мере четырех часов для их сферонизирования. Причем перед указанным смешиванием указанные совместно микронизированные частицы сначала кондиционируют под воздействием относительной влажности 50-70% при температуре 22±2°C в течение промежутка времени, составляющего 48 часов. Также описан еще один вариант способа получения сухой порошковой композиции для ингаляции, дополнительно включающий стадию смешения указанных частиц носителя с одним или более активными ингредиентами. Группа изобретений обеспечивает уменьшение электростатической заряженности частиц. 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 2 ил., 6 табл., 6 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к способу получения сухих порошковых композиций для ингаляции. В частности, настоящее изобретение относится к способу получения частиц носителя для сухих порошковых композиций, имеющих пониженный электростатический заряд.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Терапия посредством ингаляции лекарственных средств в виде сухих порошков (DPI) уже в течение многих лет применяется для лечения респираторных состояний, таких как астма, хроническое обструктивное заболевание легких (COPD) и аллергический ринит.
Лекарственные средства, предназначенные для ингаляции в виде сухих порошков, следует применять в форме микронизированных частиц, которые обычно получают путем измельчения или другими методами, такими как распылительная сушка.
Сухие порошковые композиции, предназначенные для ингаляции, обычно получают путем смешивания микронизированного лекарственного средства с крупнодисперсными частицами носителя, что приводит к получению упорядоченной смеси, где микронизированные активные частицы сцепляются с поверхностью частиц носителя, когда они находятся в ингаляторе.
Носитель делает микронизированный порошок в меньшей степени способным к когезии и улучшает его текучесть, облегчая манипулирование порошком в ходе производственного процесса (засыпание, заполнение и т.д.).
Однако известно, что сухие порошки имеют тенденцию электризоваться. Трибоэлектризация в фармацевтических порошках является очень сложным и не до конца понятным процессом, хотя известно, что на нее влияют многие факторы.
В ходе выполнения различных производственных операций (измельчение, смешение, транспортировка и заполнение) порошки аккумулируют электростатические заряды в результате столкновений частиц и при контакте с твердыми поверхностями (например, стенками сосуда).
Этот процесс электризации, индуцированной как столкновениями, так и трением, вовлечен в механизмы потерь лекарственных средств из-за сегрегации, адгезии и агломерации. Кроме того, чем больше энергии задействовано в ходе процесса, тем более склонны материалы накапливать значительные уровни электростатических зарядов.
В приведенной ниже таблице представлены некоторые типичные значения заряда сухой порошковой композиции для разных производственных операций.
Типичное генерирование заряда во время операций по переработке порошков. Ссылка: Code of practice for control of undesirable static electricity, BS 5958 (British Standards Institute, London, 1991) | |
Операция | Массовая плотность заряда (мкКл/кг) |
Просеивание | 10-3-10-6 |
Засыпание | 10-1-10-3 |
Перенос подаваемого материала | 1-10-2 |
Микронизация | 102-10-1 |
Пневматическая транспортировка | 103-10-1 |
Результирующий электростатический заряд порошковой смеси в высокой степени зависит от частоты столкновений частиц с подложкой и частиц друг с другом в ходе производственного процесса, что неизменно приводит к генерированию на образце порошка суммарного заряда, который может быть положительным, отрицательным или и тем, и другим.
В WO 01/78693 и WO 01/78695 раскрыты сухие порошковые композиции, содержащие в качестве носителя фракцию крупнодисперсных частиц и фракцию, изготовленную из мелкодисперсных частиц и добавки, такой как стеарат магния или лейцин, и способы их получения.
Указанные композиции могут быть получены простым путем, являются химически и физически стабильными и обладают хорошими ингаляционными характеристиками.
Однако в указанных документах нет никакой информации, относящейся к электростатическим зарядам.
С другой стороны, снижение электростатической заряженности может обеспечить улучшение текучести в ходе выполнения операций производственного процесса (просеивание, засыпание) и в ходе заполнения ингалятора.
Это, в свою очередь, может привести к повышению гомогенности активного ингредиента в композиции и, следовательно, к повышению воспроизводимости и точности доставляемой дозы и дозы мелкодисперсных частиц.
С учетом приведенных выше соображений было бы весьма полезно создать способ получения порошковых композиций, таких как композиции, описанные в WO 01/78693 и WO 01/78695, обеспечивающий снижение электростатических зарядов и, следовательно, улучшение эксплуатационных характеристик таких композиций.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к способу получения частиц носителя для сухой порошковой композиции для ингаляции, содержащих: 1) фракцию совместно микронизированных частиц, изготовленную из смеси эксципиента и добавки, причем указанная смесь имеет MMD менее 20 микрон; 2) фракцию крупнодисперсных частиц эксципиента, имеющих MMD, равный или выше 80 микрон, включающему следующие стадии:
а) совместная микронизация частиц эксципиента и частиц добавки;
б) добавление и смешивание полученных совместно микронизированных частиц с крупнодисперсными частицами эксципиента;
отличающийся тем, что совместно микронизированные частицы из стадии (а) сначала кондиционируют под воздействием относительной влажности 50-75% при комнатной температуре в течение промежутка времени, составляющего от 24 до 60 часов.
Во втором аспекте данное изобретение относится к способу получения сухой порошковой композиции для ингаляции, включающему стадию смешивания вышеуказанных частиц носителя с одним или более активными ингредиентами.
В третьем аспекте данное изобретение относится к смеси совместно микронизированных частиц, изготовленной из эксципиента и добавки, для применения в сухой порошковой композиции для ингаляции, причем указанная смесь имеет массовую плотность заряда, составляющую от -9×10-10 и -5×10-8 нКл/г, и может быть получена способом, включающим кондиционирование посредством воздействия относительной влажности 50-75% при комнатной температуре в течение промежутка времени, составляющего от 24 до 60 часов.
В четвертом аспекте данное изобретение относится к сухой порошковой композиции для ингаляции, содержащей вышеупомянутую смесь совместно микронизированных частиц и одного или более активных ингредиентов.
В пятом аспекте данное изобретение относится к сухому порошковому ингалятору, заполненному вышеуказанной сухой порошковой композицией.
В шестом аспекте данное изобретение относится к применению заявленной смеси совместно микронизированных частиц для изготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения легочного заболевания, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).
ОПРЕДЕЛЕНИЯ
Термины “активное лекарственное средство”, “активный ингредиент”, “активный” и “активный агент”, “активное соединение” и “терапевтический агент” использованы как синонимы.
Термин “гигроскопический” относится к активному соединению, которое всегда полностью высыхает при контакте с воздухом, имеющим влагосодержание выше 0% относительной влажности, но всегда содержит некоторое количество адсорбционно связанной воды (Н.Sucker, P.Fuchs and P.Speiser: Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 2nd edition 1991, page 85).
Термин “гидрофильный” относится к активному ингредиенту, который легко смачивается водой.
Термин “кондиционирование” означает воздействие на порошок, помещенный в подходящий контейнер, комбинации условий температуры и относительной влажности, которые держат под контролем.
Под “терапевтически эффективной дозой” подразумевается количество активного ингредиента, вводимое за один раз посредством ингаляции при приведении в действие ингалятора.
Под “приведением в действие” подразумевается высвобождение активного ингредиента из устройства посредством однократного приведения в действия (например, механического или посредством вдоха).
Термин “активный ингредиент, применяемый в низких дозах”, означает активный ингредиент, доставляемый с использованием сухого порошкового ингалятора (DPI), чья доза, доставляемая после каждого приведения в действие ингалятора, равна или ниже 12 мкг, предпочтительно равна или ниже 6 мкг, более предпочтительно равна или ниже 4 мкг, еще более предпочтительно ниже 2 мкг.
Обычно размер частиц количественно определяют путем измерения характеристического эквивалентного диаметра сферы, известного как объемный диаметр, методом лазерной дифракции.
Размер частиц может быть также количественно определен путем измерения массового диаметра с помощью подходящего известного прибора, такого как, например, ситовый анализатор.
Объемный диаметр (VD) связан с массовым диаметром (MD) через плотность частиц (с допущением, что плотность частиц не зависит от размера частиц).
В настоящей заявке размер частиц выражен через массовый диаметр, и распределение частиц по размерам выражено через масс-медианный диаметр (MMD), который соответствует диаметру 50 массовых процентов частиц [d(0,5)], и возможно также через массовый диаметр в микронах 10% и 90% частиц соответственно [d(0,1) и d(0,9)].
Термин “твердые гранулы” относится к сферическим или полусферическим объектам, чье ядро состоит из крупнодисперсных частиц эксципиента.
Термин “сферонизация” относится к процессу округления частиц, который осуществляется во время обработки.
Термин “псевдоожижение” относится к способности основанного на носителе препарата для DPI “псевдоожижаться”, т.е. легко транспортироваться в воздушном потоке во время образования аэрозоля. Указанная способность зависит от сопротивляемости (когезивности) смеси.
Термин “хорошая текучесть” относится к композиции, которой легко управлять в ходе производственного процесса и которая способна обеспечивать точную и воспроизводимую доставку терапевтически эффективной дозы.
Реологичесикие характеристики могут быть оценены разными тестами, такими как определение угла естественного откоса, индекса уплотняемости Карра, коэффициента Хауснера или скорости прохождения через отверстие.
В контексте настоящей заявки реологические свойства тестировали путем измерения скорости прохождения через отверстие в соответствии с методом, описанным в Европейской Фармакопее (Eur. Ph.).
Выражение “хорошая гомогенность” относится к композиции, где после смешивания однородность распределения активного ингредиента, выраженная в виде коэффициента вариации (CV), также известного как относительное стандартное отклонение (RSD), составляет менее 2,5%, предпочтительно равна или менее 1,5%.
Выражение “вдыхаемая фракция” относится к показателю процентного содержания активных частиц, которые могут достигать нижних отделов легких у пациента.
Вдыхаемую фракцию, также называемую фракцией мелкодисперсных частиц, оценивают с использованием подходящего аппарата in vitro, такого как многоступенчатый каскадный импактор или многоступенчатый жидкостной импинджер (MLSI), по методикам, приведенным в общеизвестных Фармакопеях.
Ее рассчитывают как соотношение между вдыхаемой дозой и доставляемой дозой.
Доставляемую дозу рассчитывают по кумулятивному осаждению в аппарате, тогда как вдыхаемую дозу (дозу мелкодисперсных частиц) рассчитывают по осаждению на Ступени 3 (S3) для фильтрования (AF), соответствующего частицам размером не более 4,7 микрон.
“Доставляемая доза” означает дозу, выраженную в процентах от отмеренной дозы лекарственного средства, доставляемую в легкие пациента. Для активных ингредиентов, применяемых в низких дозах, таких как формотерол, указанный процент теоретически считается равным 75%.
Выражение “точный” со ссылкой на дозу активного ингредиента относится к разнице между теоретической доставляемой дозой и реальной доставляемой дозой. Чем незначительней разница, тем выше точность. Для активных ингредиентов, применяемых в низких дозах, хорошей точностью считается разница не более ±5%, предпочтительно менее ±2,5%.
Термин “воспроизводимость” относится к степени близости результатов измерений и определяется коэффициентом вариации (CV), также известным как относительное стандартное отклонение (RSD).
Чем меньше CV, тем выше воспроизводимость. Хорошей воспроизводимостью считается CV менее 10%, предпочтительно менее 5%, более предпочтительно менее 2,5%.
Термин “покрытие” относится к нанесению покрытия на поверхность частиц эксципиента путем образования тонкой пленки стеарата магния вокруг указанных частиц.
ГРАФИЧЕСКИЕ МАТЕРИАЛЫ
Фиг.1 - Поверхностная энергия микронизированных частиц и контрольных материалов по результатам определения методом IGC (обращенная газовая хроматография).
Фиг.2 - Сравнение полосы валентных колебаний OD в Фурье-спектрах комбинационного рассеяния света образцов #1, #2, #3, #4 и #7.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение относится к способу получения частиц носителя для сухой порошковой композиции для ингаляции, содержащих 1) фракцию совместно микронизированных частиц, изготовленных из смеси эксципиента и добавки, 2) фракцию крупнодисперсных частиц эксципиента и один или более активных ингредиентов, включающему следующие стадии:
а) совместная микронизация частиц эксципиента и частиц добавки;
б) добавление и смешивание совместно микронизированных частиц с крупнодисперсными частицами эксципиента; отличающемуся тем, что совместно микронизированные частицы из стадии (а) сначала кондиционируют под воздействием конкретных условий.
В результате осуществления стадии кондиционирования накопление заряда совместно микронизированными частицами и, следовательно, всеми частицами носителя снижается. Соответствующие порошковые композиции, содержащие указанные частицы носителя, демонстрируют лучшие реологические свойства, чем композиции, содержащие носитель, содержащий не кондиционированные совместно микронизированные частицы.
Кроме того, композиции, содержащие частицы носителя, подвергнутые обработке способом по изобретению, демонстрируют повышенную гомогенность активного ингредиента, а также лучшую точность доставляемой дозы и лучшую воспроизводимость дозы мелкодисперсных частиц по сравнению с композицией, не подвергнутой кондиционированию.
Даже если композиция содержит активный ингредиент, применяемый в низких дозах, для композиции, содержащей частицы носителя, подвергнутые обработке способом по изобретению, точность доставляемой дозы обычно лучше, чем ±5%, предпочтительно лучше, чем ±2,5%.
Неожиданно в результате кондиционирования фракция совместно микронизированных частиц также демонстрирует снижение когезионных взаимодействий между частицами, что подтверждается снижением энергии основного потока и энергии, требуемой для преодоления сопротивления материала псевдоожижению, измеряемого энергией псевдоожижения.
Благодаря всем этим преимуществам вдыхаемая фракция релевантной композиции тоже оказалась слегка повышенной.
В результате кондиционирования также существенно снижается количество аморфного вещества, образующегося во время стадии микронизации, что свидетельствует о том, что указанная стадия индуцирует эффективную перекристаллизацию частиц эксципиента.
С другой стороны, идентифицированные условия воздействия не оказывают существенного влияния на размер частиц и влагосодержание совместно микронизированных частиц.
Последний аспект полезен для стабильности активного(ых) ингредиента(ов) в релевантной композиции, так как известно, что увеличение влагопоглощения может влиять на физико-химическую стабильность активных ингредиентов, в частности гигроскопических и/или гидрофильных активных ингредиентов.
Совместно микронизированные частицы должны быть кондиционированы под воздействием при комнатной температуре относительной влажности, составляющей от 50 до 75%, в течение промежутка времени, составляющего от 6 до 60 часов.
Комнатной температуре соответствует температура 22±2°С, предпочтительно ±1°С.
Предпочтительно, воздействие осуществляют при относительной влажности от 55 до 70% в течение промежутка времени, составляющего от 12 до 48 часов, предпочтительно от 24 до 48 часов, более предпочтительно в течение 48 часов. В предпочтительном воплощении указанное воздействие проводят при относительной влажности 55% в течение 24 часов, тогда как в другом предпочтительном воплощении воздействие проводят при относительной влажности 75% в течение 24 часов. В других предпочтительных воплощениях воздействие проводят при относительной влажности по меньшей мере 55% в течение 48 часов, так как было установлено, что снижение поверхностной энергии совместно микронизированных частиц больше, начиная с указанного значения относительной влажности и в течение более длительных промежутков времени.
Значения относительной влажности могут варьировать в диапазоне ±5%.
Без какого-либо ограничения теорией можно предполагать, что чем выше поверхностная энергия, тем выше реакционная способность вещества и, следовательно, выше вероятность образования электростатических зарядов.
Предпочтительно, мелкодисперсные и крупнодисперсные частицы эксципиента могут состоять из любого фармакологически приемлемого инертного вещества или комбинации таких веществ. Предпочтительными эксципиентами являются эксципиенты, изготовленные из кристаллических сахаров, в частности лактозы, и наиболее предпочтительными являются эксципиенты, изготовленные из α-лактозы моногидрата.
Предпочтительно, крупнодисперсные частицы эксципиента и мелкодисперсные частицы эксципиента состоят из одного и того же физиологически приемлемого фармакологически инертного вещества.
Фракция совместно микронизированных частиц, изготовленная из смеси эксципиента и добавки, должна иметь MMD менее 20 микрон, преимущественно равный или менее 15 микрон, предпочтительно равный или менее 10 микрон, еще более предпочтительно равный или менее 6 микрон.
Предпочтительно, массовый диаметр 90% частиц составляет менее 35 микрон, более предпочтительно менее 25 микрон, предпочтительно менее 15 микрон, еще более предпочтительно менее 10 микрон.
Соотношение между эксципиентом и добавкой во фракции микронизированных частиц будет варьировать в зависимости от природы и свойств вещества, являющегося добавкой.
Предпочтительно, указанная фракция совместно микронизированных частиц состоит из от 90 до 99,5 масс. % эксципиента и от 0,5 до 10 масс. % вещества, являющегося добавкой, предпочтительно от 95 до 99% эксципиента и от 1 до 5% добавки. Предпочтительное соотношение составляет 98% эксципиента и 2% добавки.
Предпочтительно, вещество, являющееся добавкой, может содержать или состоять из одного или более смазывающих веществ, выбранных из группы, состоящей из стеариновой кислоты и ее солей, таких как стеарат магния, лаурилсульфат натрия, стеарилфумарат натрия, стеариловый спирт, монопальмитат сахарозы.
Предпочтительно, смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
Альтернативно, вещество, являющееся добавкой, может представлять собой антиадгезивное вещество, такое как аминокислота, предпочтительно выбранная из группы, состоящей из лейцина, изолейцина, лизина, валина, метионина, фенилаланина. Добавка может представлять собой соль производного аминокислоты, например аспартам или ацесульфам К.
Вещество, являющееся добавкой, может также содержать или состоять из одного или более водорастворимых поверхностно-активных веществ, например лецитина, в частности соевого лецитина.
Другие возможные вещества, являющиеся добавками, включают тальк, диоксид титана, диоксид алюминия и диоксид кремния.
Предпочтительно, по меньшей мере 90 масс. % частиц добавки имеет исходный массовый диаметр не более 35 микрон и MMD не более 15 микрон, предпочтительно не более 10 микрон.
Частицы эксципиента и частицы добавки, составляющие фракцию микронизированных частиц, совместно микронизируют путем измельчения, преимущественно в шаровой мельнице. В некоторых случаях совместную микронизацию в течение по меньшей мере двух часов можно считать предпочтительной, хотя понятно, что время обработки обычно будет зависеть от исходного размера частиц эксципиента и желаемого снижения размера получаемых частиц.
В предпочтительном воплощении изобретения частицы совместно микронизируют, начиная с частиц эксципиента, имеющих массовый диаметр менее 250 микрон, и частиц добавки, имеющих массовый диаметр менее 35 микрон, используя струйную мельницу, предпочтительно в инертной атмосфере, например в атмосфере азота.
В качестве примера, в качестве исходного эксципиента можно использовать коммерчески доступный альфа-лактозы моногидрат, такой как Meggle D 30 или Spherolac 100 (Meggle, Wasserburg, Germany).
Крупнодисперсные частицы эксципиента в способе по изобретению должны иметь MMD по меньшей мере 80 микрон, более предпочтительно больше 90 микрон, предпочтительно больше 100 микрон, более предпочтительно больше 175 микрон.
Предпочтительно, все крупнодисперсные частицы имеют массовый диаметр в пределах 50-1000 микрон, предпочтительно от 60 до 500 микрон.
В некоторых воплощениях данного изобретения массовый диаметр указанных крупнодисперсных частиц может составлять от 80 до 200 микрон, предпочтительно от 90 до 150 микрон, а в другом воплощении массовый диаметр может составлять от 200 до 400 микрон, предпочтительно от 210 до 355 микрон.
Обычно специалист в данной области будет отбирать надлежащий размер крупнодисперсных частиц эксципиента путем просеивания, используя надлежащий классификатор.
Когда массовый диаметр крупнодисперсных частиц составляет от 200 и 400 микрон, тогда крупнодисперсные частицы эксципиента предпочтительно имеют поверхность с относительно большим количеством трещин, то есть поверхность, на которой имеются трещины и борозды и другие участки с выемками, в совокупности называемые здесь трещинами. Крупнодисперсные частицы с “относительно большим количеством трещин” могут быть охарактеризованы индексом трещин или коэффициентом шероховатости, как описано в WO 01/78695 и WO 01/78693, включенных в данное описание посредством ссылки, и они могут быть определены в соответствии с приведенным здесь описанием. Указанные крупнодисперсные частицы могут быть также охарактеризованы показателями насыпной плотности или общего объема пор, измеряемыми как указано в WO 01/78695.
Насыпная плотность указанных крупнодисперсных частиц предпочтительно составляет менее 0,8 г/см3, предпочтительно от 0,8 до 0,5 г/см3. Общий объем пор составляет по меньшей мере 0,8 см3, предпочтительно по меньшей мере 0,9 см3.
Соотношение между фракцией микронизированных частиц и фракцией крупнодисперсных частиц составляет от 1:99 до 40:60 масс. %, предпочтительно от 2:98 до 30:70 масс. %, еще более предпочтительно от 5:95 до 20:80 масс. %. В предпочтительном воплощении соотношение составляет от 10:90 до 15:85 масс. %.
Стадию смешивания крупнодисперсных частиц эксципиента и фракции микронизированных частиц обычно проводят в подходящем смесителе, например в барабанном смесителе, таком как Turbula, роторном смесителе или в смесителе мгновенного действия, таком как Diosna, в течение по меньшей мере 5 минут, предпочтительно в течение по меньшей мере 30 минут, более предпочтительно в течение по меньшей мере двух часов. Специалист в данной области обычным путем будет регулировать время смешивания и скорость вращения смесителя для получения гомогенной смеси.
Когда для получения твердых гранул желательными являются сферонизированные крупнодисперсные частицы эксципиента, тогда стадию смешивания обычно следует проводить в течение по меньшей мере четырех часов.
В предпочтительном воплощении изобретение относится к способу получения частиц носителя для сухой порошковой композиции для ингаляции, содержащих: 1) фракцию совместно микронизированных частиц, имеющую MMD, равный или менее 10 микрон, изготовленную из смеси от 98 до 99 масс. % α-лактозы моногидрата и от 1 до 2 масс. % стеарата магния; 2) фракцию крупнодисперсных частиц, изготовленную из α-лактозы моногидрата, имеющую массовый диаметр, составляющий от 212 до 355 микрон, причем соотношение между совместно микронизированными частицами и крупнодисперсными частицами составляет от 10:90 до 15:85 масс. %, включающему следующие стадии:
а) совместная микронизация частиц α-лактозы моногидрата и частиц стеарата магния;
б) добавление и смешивание совместно микронизированных частиц с крупнодисперсными частицами; отличающийся тем, что совместно микронизированные частицы стадии (а) кондиционируют под воздействием при комнатной температуре относительной влажности от 55 до 75% в течение промежутка времени, составляющего от 24 до 48 часов.
Настоящее изобретение также относится к способу изготовления сухой порошковой композиции для ингаляции, включающему стадию смешивания частиц носителя, полученных заявленным способом, с одним или более активными ингредиентами.
Предпочтительно, по меньшей мере 90% частиц лекарственного средства (активного ингредиента) имеют размер частиц менее 10 микрон, предпочтительно менее 8 микрон, более предпочтительно менее 6 микрон.
В некоторых воплощениях данного изобретения, в частности когда используют активные ингредиенты, применяемые в низких дозах, не более чем 50% частиц имеют объемный диаметр менее 1,7 микрон, и по меньшей мере 90% частиц имеют объемный диаметр менее 8 микрон.
Смесь частиц носителя с частицами активного ингредиента будут получать путем смешивания компонентов в подходящих смесителях, подобных тем, которые упомянуты выше.
Возможно при использовании по меньшей мере двух активных ингредиентов один активный ингредиент сначала смешивают с порцией частиц носителя, и полученную смесь просеивают через сито, затем активные ингредиенты и оставшуюся часть частиц носителя смешивают с просеянной смесью, и, наконец, полученную смесь просеивают через сито и снова смешивают.
Специалист в данной области будет выбирать размер ячейки сита в зависимости от размера частиц крупнодисперсных частиц эксципиента.
Соотношение между частицами носителя и активного ингредиента будет зависеть от типа используемого ингалятора и требуемой дозы.
Количество активного ингредиента будет способно обеспечивать доставку терапевтически эффективной дозы в легкое.
Подходящими активными агентами могут быть лекарственные средства для терапевтического и/или профилактического применения. Активные агенты, которые могут входить в состав композиции, включают те продукты, которые обычно вводят перорально посредством ингаляции для лечения заболевания, такого как респираторное заболевание.
Таким образом, подходящие активные агенты включают, например, агонисты β2-адренорецептора, такие как сальбутамол, тербуталин, римитерол, фенотерол, репротерол, битолтерол, сальметерол, формотерол, кленбутерол, прокатерол, броксатерол, пикуметерол, кармотерол, индакатерол, милветерол, мабутерол, олодатерол, вилантерол и т.п.; кортикостероиды, такие как будесонид, флутиказон, в частности в виде пропионата или фуроата, мометазон, в частности в виде фуроата, беклометазон, в частности в виде 17-пропионата или 17,21-дипропионата, циклесонид, триамцинолона ацетонид, флунизолид, зотиказон, флумоксонид, рофлепонид, бутиксокорт в виде пропионата, преднизолон, преднизон, типредан; антихолинергические бронходилататоры, такие как ипратропия бромид, тиотропия бромид, окситропия бромид, гликопиррония бромид в форме (3R,2R') энантиомера или рацемической смеси (3S,2R') и (3R,2S'), оксибутинина хлорид, аклидиния бромид, троспия хлорид, соединения, известные под кодами GSK 573719 и GSK 1160274, или соединения, описанные в WO 2010/015324; ингибиторы фосфодиэстеразы IV (PDE-IV), такие как филаминаст, пикламиласт, рофлумиласт, или соединения, раскрытые в WO 2008/006509 и в WO 2009/018909; антигистаминные средства; отхаркивающие средства; муколитические средства; ингибиторы циклооксигеназы; ингибиторы синтеза лейкотриенов; антагонисты лейкотриенов; ингибиторы фосфолипазы-А2; антагонисты фактора агрегации тромбоцитов (PAF).
Другие активные агенты, которые могут быть использованы для доставки посредством ингаляции, включают антиаритмические лекарственные средства, транквилизаторы, статины, сердечные гликозиды, гормоны, антигипертензивные лекарственные средства, противодиабетические средства, противопаразитические средства и противораковые лекарственные средства, седативные и аналгезические лекарственные средства, антибиотики, противоревматические лекарственные средства, иммунотерапевтические средства, противогрибковые средства и антигипотензивные лекарственные средства, вакцины, противовирусные лекарственные средства, белки, полипептиды и пептиды, например пептидные гормоны и факторы роста, полипептидные вакцины, ферменты, эндорфины, липопротеины и полипептиды, вовлеченные в каскад коагуляции крови, витамины и другие, например блокаторы рецепторов клеточной поверхности, антиоксиданты и акцепторы свободных радикалов. Некоторые из этих соединений можно вводить в форме фармакологически приемлемых эфиров, ацеталей, солей, сольватов, таких как гидраты, или сольватов таких эфиров или солей, если они есть. Рацемические смеси, так же как и один или более оптических изомеров вышеуказанных соединений входят в объем изобретения.
Подходящие физиологически приемлемые соли включают соли присоединения кислоты, образованные с неорганическими и органическими кислотами, например соли хлорид, бромид, сульфат, фосфат, малеат, фумарат, цитрат, тартрат, бензоат, 4-метоксибензоат, 2- или 4-гидроксибензоат, 4-хлорбензоат, лара-толуолсульфонат, метансульфонат, аскорбат, ацетат, сукцинат, лактат, глутарат, трикарбаллилат, гидроксинафталин-карбоксилат (ксинафоат) или олеат или их сольваты.
Многие фармакологически активные соединения из вышеупомянутых классов можно вводить в комбинации.
Композиции, содержащие активные ингредиенты, применяемые в низких дозах, и их комбинации являются предпочтительными.
Композиции, содержащие бетаг-агонист, антихолинергическое средство или кортикостероид для ингаляции, одни или в любой их комбинации, составляют конкретное воплощение данного изобретения.
Предпочтительные комбинации включают формотерола фумарат дигидрат/беклометазона дипропионат, вилантерол/флутиказона фуроат, сальметерола ксинафоат/флутиказона пропионат, формотерола фумарат дегидрат/циклесонид, формотерола фумарат дегидрат/мометазона фуроат, формотерола фумарат дегидрат/будесонид, формотерола фумарат дегидрат/флутиказона пропионат, формотерола фумарат дегидрат/тиотропия бромид, формотерола фумарат дигидрат/гликопиррония бромид и формотерола фумарат дигидрат/гликопиррония бромид/беклометазона дипропионат, формотерола фумарат дигидрат/тиотропия бромид/беклометазона дипропионат.
Комбинации, содержащие формотерола фумарат дигидрат, беклометазона дипропионат и возможно антихолинергический бронходилататор, такой как тиотропия бромид или гликопиррония бромид, являются особенно предпочтительными.
Изобретение также относится к смеси совместно микронизированных частиц, изготовленных из эксципиента и добавки, с очень низкими остаточными отрицательными электростатическими зарядами, причем указанная смесь получена способом, включающим кондиционирование под воздействием относительной влажности 50-75% при комнатной температуре в течение промежутка времени, составляющего от 24 до 60 часов. Массовая плотность заряда должна составлять от -9×10-10 до -5×10-8 нКл/г, предпочтительно от -9×10-9 до -1×10-9.
Массовую плотность заряда будут определять с использованием клетки Фарадея, как описано в Примере 2.
Заявленные смеси также характеризуются улучшенными свойствами псевдоожижения, о чем свидетельствуют их энергия основного потока (BFE) и их энергия псевдоожижения, которые значительно ниже, чем у не кондиционированной смеси.
BFE преимущественно составляет от 15 до 30 мДж, предпочтительно от 18 до 26 мДж, тогда как энергия псевдоожижения преимущественно составляет от 5 до 15 мДж, предпочтительно от 8 до 12 мДж.
В результате кондиционирования количество аморфного вещества составляет преимущественно менее 5% масс./масс., предпочтительно менее 3% масс./масс., более предпочтительно менее 2% масс./масс., еще более предпочтительно равно или менее 1% масс./масс. Количество аморфного вещества может быть определено известными методами.
Например, оно может быть определено, как описано в Примере 4, с использованием спектроскопического подхода, включающего обмен H/D (водород/дейтерий) и Фурье-спектроскопию комбинационного рассеяния. Иначе его можно определить путем проведения экспериментов по динамической сорбции пара (DVS) с использованием, например, анализатора влагосодержания Hiden Igasorb или посредством изотермической газовой проточной калориметрии (IGPC) с использованием, например, калориметра 2277 Thermal Activity Monitor (ТА Instrument Ltd).
В общем, количество добавки будет составлять не более 10 масс.% в расчете на общую массу смеси совместно микронизированных частиц.
Однако представляется, что для большинства добавок количество вещества, являющегося добавкой, должно составлять не более 5%, предпочтительно не более 2% или даже не более 1 масс. % или не более 0,5% в расчете на общую массу смеси. Как правило, количество вещества, являющегося добавкой, составляет по меньшей мере 0,01 масс.% в расчете на общую массу смеси.
В одном из предпочтительных воплощений данного изобретения эксципиентом является α-лактозы моногидрат, и веществом, являющимся добавкой, является стеарат магния, присутствующий в количестве, составляющем от 0,5 до 2%, предпочтительно 2 масс. % в расчете на общую массу смеси.
Добавка может образовывать покрытие поверхности частиц эксципиента или может образовывать сплошное покрытие, как описано в WO 96/23485.
Если используют стеарат магния, то добавка покрывает поверхность частиц эксципиента таким образом, что степень покрытия поверхности составляет по меньшей мере 5%, предпочтительно более 10%, более предпочтительно более 15%, еще более предпочтительно равно или более 35%.
Степень покрытия поверхности, выраженная в процентах от общей поверхности частиц эксципиента, покрытой стеаратом магния, может быть определена путем измерения краевого угла смачивания водой и затем применения уравнения, известного в литературе как уравнение Касси и Бакстера (Colombo I et al II Farmaco 1984, 39(10), 328-341) и приведенного ниже.
cosϑSсмесь=fMgStCOSϑMgSt+fЛактозаCOSϑлактоза
где fMgSt и fлактоза означают отражения от поверхности стеарата магния и лактозы;
ϑMgSt означает краевой угол смачивания водой стеарата магния;
ϑлактоза означает краевой угол смачивания водой лактозы;
ϑсмесь означает значение краевого угла в эксперименте.
Для целей данного изобретения краевой угол может быть определен методами, которые по существу основаны на тригонометрическом измерении. Эти измерения предусматривают прямое определение угла, образованного между твердой поверхностью и жидкостью в условиях тестирования. Поэтому этот метод является простым с точки зрения его проведения и ограничен только возможным смещением, проистекающим из-за вариабельности от измерения к измерению. Однако следует подчеркнуть, что этот недостаток можно преодолеть за счет применения полностью автоматизированной методики, такой как анализ полученных с помощью компьютера изображений. Особенно полезным подходом является метод лежачей или неподвижной капли, который обычно проводят путем нанесения капли жидкости на поверхность порошка в форме диска, полученного прессование (метод с использованием диска из спрессованного порошка).
Степень, в которой стеарат магния покрывает поверхность частиц лактозы, может быть также определена методом сканирующей электронной микроскопии (SEM), общеизвестным универсальным аналитическим методом.
Такая микроскопия может быть обеспечена анализатором EDX (электронный дисперсионный рентгеновский анализатор), который может создавать изображение, избирательное по отношению к некоторым типам атомов, например атомов магния. Этим методом можно получить совокупность незашифрованных данных по распределению стеарата магния на поверхности частиц носителя.
SEM альтернативно может быть объединена с инфракрасной (IR) спектроскопией или спектроскопией комбинационного рассеяния для определения степени покрытия в соответствии с известными методиками.
Другим аналитическим методом, который преимущественно может быть использован, является метод рентгеновской фотоэлектронной спектроскопии (XPS), при осуществлении которого может быть вычислена как степень покрытия, так и глубина пленки стеарата магния вокруг частиц лактозы.
Заявленная смесь совместно микронизированных частиц может быть использована в любой сухой порошковой композиции для ингаляции.
Предпочтительно, ее используют в сухих порошковых композициях, дополнительно содержащих крупнодисперсные частицы эксципиента, упомянутые выше, и один или более активных ингредиентов, выбранных из классов, упомянутых выше.
Указанные сухие порошковые композиции можно использовать с помощью любого сухого порошкового ингалятора.
Сухие порошковые ингаляторы можно разделить на два основных типа:
1) однодозовые ингаляторы для введения однократных подразделенных доз активного соединения, где каждая однократная доза находится в капсуле;
2) многодозовые ингаляторы, предварительно заправленные активными веществами в количествах, достаточных для более длительных циклов лечения.
Указанная сухая порошковая композиция для ингаляции является особенно подходящей для многодозовых сухих порошковых ингаляторов, содержащих резервуар, из которого индивидуальные терапевтические дозы могут быть извлечены по требованию в результате приведения в действие устройства, например устройства, описанного в WO 2004/012801. Другими многодозовыми устройствами, которые могут быть использованы, являются, например, DISKUS™ компании GlaxoSmithKline, TURBOHALER™ компании AstraZeneca, TWISTHALER™ компании Schering и CLICKHALER™ компании Innovata. В качестве примеров однодозовых устройств, имеющихся в продаже, можно упомянуть ROTOHALER™ компании GlaxoSmithKline и HANDIHALER™ компании Boehringer Ingelheim.
Способ по изобретению иллюстрируется приведенными ниже примерами.
ПРИМЕРЫ
Пример 1 - Получение совместно микронизированных частиц, изготовленных из эксципиента и добавки
Готовят примерно 40 кг совместно микронизированных частиц.
Частицы α-лактозы моногидрата, имеющие размер менее 250 микрон (Meggle D 30, Meggle), и частицы стеарата магния, имеющие размер менее 35 микрон, в соотношении 98:2 массовых процентов совместно микронизировали путем измельчения в струйной мельнице, работающей в атмосфере азота, с получением фракции совместно микронизированных частиц.
В конце обработки указанные совместно микронизированные частицы имеют масс-медианный диаметр (MMD) примерно 6 микрон.
После этого часть этой партии хранили отдельно в качестве контроля, а остаток подвергали кондиционированию при температуре 22±1°С в разных условиях относительной влажности и времени, которые указаны в Таблице 1.
Значения относительной влажности могут варьировать в диапазоне ±5%.
Все образцы хранили в полиэтиленовых мешках.
Таблица 1 | ||
Образец | Относительная влажность | Время |
#1 | 55% | 24 ч |
#2 | 55% | 48 ч |
#3 | 60% | 24 ч |
#4 | 60% | 48 ч |
#5 | 65% | 24 ч |
#6 | 65% | 48 ч |
#7 | 70% | 24 ч |
#8 | 75% | 24 ч |
Пример 2 - Определение электростатических зарядов и свойств псевдоожижения
Измерения проводили, применяя технологию Nanoer™ (Nanopharm Ltd, Bath, UK).
Цилиндр Фарадея, соединенный с электрометром, использовали для измерения электростатического заряда микронизированных частиц. Электромер был соединен с компьютером для сбора данных. В клетку Фарадея помещали 10 г вещества, после чего получали удельный заряд путем деления результирующего заряда, измеренного на электрометре, на массу вещества, которое поступило в клетку Фарадея.
Характеристики микронизированных партий определяли с использованием порошкового реометра FT4 (Freeman Technologies, Welland, UK) для определения сопротивления аэрации, количественно определяемого в виде энергии псевдоожижения разных порошков. В каждом случае 10 мл образца порошка анализировали в цилиндре калибром 25 мм. Образцы кондиционировали для удаления истории упаковки с использованием лезвия 23,5 мм, которое перемещали вниз по винтовой траектории при 20 мм/с. Поскольку массу, объем, высоту слоя порошка и приложенную к слою порошка силу записывали, объемная плотность соответствующих порошков также была определена.
Результаты измерения электростатического заряда приведены в Таблице 2.
Таблица 2 | |
Данные по электростатическому заряду | |
Образец | Удельный заряд (нКл/г) ± S.D. |
#1 | -6,7×10-9±3,7×10-9 |
#2 | -3,9×10-9±3,3×10-9 |
#5 | -9,7×10-9±6,9×10-9 |
#6 | -4,8×10-9±5,4×10-10 |
S.D. - стандартное отклонение |
Указанные значения показывают, что образцы, подвергнутые кондиционированию, имеют очень низкий остаточный электроотрицательный заряд, тогда как образец, не подвергнутый кондиционированию, имеет биполярный заряд.
Результаты в показателях энергии основного потока (BFE) и энергии псевдоожижения приведены в Таблице 3.
Таблица 3 - Данные по BFE и энергии псевдоожижения | ||
Образец | Энергия основного потока (мДж ± S.D.) | Энергия псевдоожижения (мДж ± S.D.) |
Некодиционированный образец | 25,8(1,3) | 11,9(1,3) |
#1 | 22,0(1,4) | 11,3(1,2) |
#2 | 19,3(2,3) | 10,7(1,1) |
#5 | 16,9(0,3) | 6,7(0,6) |
#6 | 18,0(1,5) | 8,6(0,5) |
Кондиционирование приводит к снижению когезионных взаимодействий совместно микронизированных частиц. Об этом свидетельствует уменьшение энергии основного потока (мера текучести порошка) и энергии псевдоожижения (энергия, необходимая для преодоления сопротивления псевдоожижению).
Можно отметить, что BFE уменьшается с увеличением процента относительной влажности.
Пример 3 - Определение поверхностной энергии
Поверхностную энергию измеряли обращенной газовой хроматографией (IGC).
Все анализы проводили с использованием SMS-iGC 2000 и стандартного программного пакета SMS-iGC v1.3 и модифицированного программного пакета SMS-iGC v1.21 для анализа данных. Для определения времени удерживания использовали пламенно-ионизационный детектор (FID).
До проведения IGC образцы хранили в холодной (примерно 5°С), сухой окружающей среде. Для всех экспериментов порошки упаковывали в силанизированную стеклянную колонку (длиной 300 мм и диаметром 4 мм), используя вспомогательное устройство для упаковки колонок SMS Column Packing Accessory. Все колонки анализировали 3 раза последовательно для проверки необратимых хемосорбционных эффектов и уравновешивания после предварительного кондиционирования.
В этом исследовании колонки предварительно обрабатывали в течение 2 часов при 25°С и 0% RH (относительная влажность) в газе-носителе гелии для кондиционирования образца. Затем выполняли измерения поверхностной энергии при 25°С (3 раза последовательно с 2-часовым кондиционированием между измерениями). Все эксперименты проводили при общей скорости потока гелия 10 см3/мин и инжекционной концентрации паров 0,03 Р/0 для всех элютантов.
Результаты приведены на Фиг.1.
Фиг.1 отображает дисперсионную поверхностную энергию каждого кондиционированного образца наряду с контрольными образцами Meggle D30 и стеарата магния (MgSt). Фиг.1 иллюстрирует, что по сравнению с Maggie D30 каждый кондиционированный образец испытывает увеличение дисперсионной поверхностной энергии, демонстрируя, что процесс микронизации индуцирует и увеличивает поверхностную энергию лактозы.
Проверка выявила, что дисперсионные поверхностные энергии обработанных смесей Maggie D30 и MgSt варьируют в зависимости от условий их хранения. При 55% RH наблюдаются небольшие изменения дисперсионной поверхностной энергии микронизированных смесей, хранившихся в течение 24 часов (48,7 мДж.м-2) и 48 часов (49,5 мДж.м-2). Однако при 60% RH наблюдается значительное изменение между микронизированными смесями, которые хранили в течение 24 и 48 часов (48,3 и 42,6 мДж.м-2 соответственно). Снижение дисперсионной поверхностной энергии, наблюдаемое при 60% RH, свидетельствует о том, что образцы легче адсорбируют влагу из окружающей среды. При этом более высоком % RH присутствующие высокоэнергетические центры смесей Maggie D30 и MgSt могут быть блокированы влагой, возможно инициируя перекристаллизацию участков аморфной лактозы. Это подтверждается сходством дисперсионной поверхностной энергии смесей, выдержанных при 60% в течение 48 часов, и дисперсионной поверхностной энергии контрольного образца Meggle D30 (42,6 мДж.м-2 по сравнению с 41,8 мДж.м-2).
Интересно, что микронизированная смесь, выдержанная в течение 24 часов при 75% RH, демонстрирует более низкую поверхностную энергию, чем другие смеси, выдержанные в течение 24 часов (46,0 мДж.м-2 по сравнению с 48,7 мДж.м-2 и 48,3 мДж.м-2). Это также демонстрирует, что увеличение влажности является заметным фактором в снижении дисперсионной энергии в случае микронизированных смесей Meggle D30 и MgSt. Однако поверхностная энергия образца, который выдерживали при 75% RH в течение 24 часов, все еще выше, чем у смеси, которую выдерживали при 60% RH в течение 48 часов, и это показывает, что снижение дисперсионной поверхностной энергии этих смесей по всей вероятности зависит как от времени, так и от относительной влажности.
Дисперсионная поверхностная энергия для лактозы (41,8 мДж.м-2) и стеарата магния (42,1 мДж.м-2) хорошо согласуется со значениями, о которых сообщается в литературе (например, 41 мДж.м-2 для лактозы и 41 мДж.м-2 для стеарата магния).
Пример 4 - Определение содержания аморфной фазы
Спектроскопический подход, включающий обмен H/D и Фурье-спектроскопию комбинационного рассеяния, использовали для определения содержания аморфной фазы микронизированных частиц. Этот метод основан на том, что гидроксильные группы в аморфной лактозе чувствительны к дейтерированию в среде паров оксида дейтерия, тогда как кристаллическая лактоза не чувствительна к этому. Дейтерирование аморфной фазы приводит к сдвигу интенсивности из области ОН-валентных колебаний (3400-3150 см-1) в область OD-валентных колебаний (2600-2300 см-1). Полоса OD-валентных колебаний затем может быть использована в качестве прямого показателя уровня содержания аморфной фазы.
Фурье-спектры комбинационного рассеяния получали от образцов до и после воздействия паров оксида дейтерия. Индивидуальные спектры снимали в течение 5 минут при мощности лазера 450 мВт (при 1064 нм) и с разрешением 8 см-1. Для каждого образца до и после дейтерирования получали в сумме десять спектров и усредняли, чтобы учесть любые неоднородности образцов.
Образцы подвергали воздействию динамического потока паров оксида дейтерия (25% RH), генерируемого и контролируемого генератором влажности Triton Humidity Generator (Triton.Technology, UK) в течение более 12 часов. Сухой инертный азот использовали в качестве газа-носителя. После дейтерирования образцы подвергали воздействию потока газа азота в течение еще двух часов для удаления остаточного оксида дейтерия.
Пять образцов совместно микронизированных частиц анализировали (#1, #2, #3, #4 и #7) в сравнении с не подвергнутыми кондиционированию и не подвергнутыми микронизации контрольными образцами.
На Фиг.2 представлены полосы валентных колебаний OD образцов совместно микронизированных частиц, подвергнутых кондиционированию после воздействия паров D2O (относительная влажность 25% в течение более 12 часов).
Результаты показывают, что все партии содержат значительно меньшее количество аморфного вещества в кондиционированных образцах, чем в образцах, не подвергнутых кондиционированию.
Это свидетельствует о том, что использованный способ кондиционирования обеспечивает эффективную перекристаллизацию значительного количества аморфного вещества, которое присутствовало перед кондиционированием образца.
Пример 5 - Получение носителя
Каждый из образцов совместно микронизированных частиц Примера 1 смешивали с трещиноватыми крупнодисперсными частицами α-лактозы моногидрата, имеющими массовый диаметр, составляющий 212-355 микрон, и полученными путем просеивания, в соотношении 90:10 массовых процентов.
Смешивание проводили в смесителе Turbula в течение 4 часов.
Полученные смеси частиц, называемые здесь далее “НОСИТЕЛЬ”, анализировали в отношении размера частиц с использованием ситовой системы и в отношении текучести.
Размер частиц определяли путем просеивания.
Реологические свойства тестировали в соответствии с методом, описанным в Европейской Фармакопее.
Коротко, порошковые смеси (примерно 110 г) засыпали в сухую воронку с отверстием подходящего диаметра, блокированное подходящим средством. Отверстие на дне воронки разблокировали и записывали время, необходимое для того, чтобы весь образец вытек из воронки. Текучесть выражают в секундах и десятых секунды на 100 г образца.
Хотя кондиционирование не влияет на плотность и размер частиц, текучесть носителей, содержащих кондиционированные совместно микронизированные частицы, снижается.
Оказалось, что для указанных образцов показатель текучести через отверстие диаметром 4 мм составляет от 136 до 134 с/100 г, тогда как для носителя, содержащего не подвергнутые кондиционированию совместно микронизированные частицы, показатель текучести составляет примерно 142 с/100 г.
Пример 6 - Получение сухой порошковой композиции
Использовали частицы НОСИТЕЛЯ, содержащие не подвергнутые кондиционированию совместно микронизированные частицы, совместно микронизированные частицы, образец #2 и образец #8.
Часть каждого образца НОСИТЕЛЯ, который получен в Примере 5, смешивали с микронизированным формотерола фумаратом дигидратом (FF) в смесителе Turbula в течение 30 минут при 32 об/мин, и полученную смесь протирали через сито с размером ячейки.0,3 мм (300 микрон).
Микронизированный беклометазона дипропионат (BDP) и оставшуюся часть НОСИТЕЛЯ смешивали в смесителе Turbula в течение 60 минут при 32 об/мин с просеянной смесью с получением конечной композиции.
Соотношение активных ингредиентов на 10 мг НОСИТЕЛЯ составляет 6 мкг FF дигидрата (теоретическая доставленная доза 4,5 микрограмм) и 100 мкг BDP.
В процессе изготовления не наблюдалось никаких агломератов.
Порошковые композиции анализировали для определения характеристик однородности распределения активного ингредиента и характеристик аэрозоля после загрузки в многодозовый сухой порошковый ингалятор, описанный в WO 2004/012801.
Однородность распределения активных ингредиентов оценивали путем отбора 20 образцов из разных частей смеси и их анализа методом HPLC.
Оценку характеристик аэрозоля осуществляли с использованием каскадного импактора Андерсена (Аппарат D) согласно условиям, указанным в Европейской Фармакопее (European Pharmacopeia 6th Ed 2008, par 2.9.18, pages 293-295).
После аэрозолизации 10 доз аппарат ACI разбирали, и лекарственное средство, осевшее на ступенях этого импактора, собирали путем промывки смесью растворителей и затем его количество определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Рассчитывали следующие параметры: 1) доставляемая доза, которая представляет собой количество доставленного из устройства лекарственного средства, собранное в импакторе; 2) доза мелкодисперсных частиц (FPD), которая представляет собой количество доставляемой дозы, собранное на ступенях S3-AF, с размером частиц, равным или менее 5,0 микрон; 3) фракция мелкодисперсных частиц (FPF), которая представляет собой процентное содержание дозы мелкодисперсных частиц; 4) MMAD.
Результаты по однородности распределения и характеристикам аэрозоля (среднее значение ± S.D.) приведены в Таблицах 4 и 5 соответственно.
Таблица 4 | |||
Однородность распределения | |||
Однородность распределения | Неподвергнутый кондиционированию образец | Образец #2 | Образец #8 |
% FF (S.D.) | 97,9 (2,5%) | 101,6 (1,8%) | 103,0 (1,1%) |
CV% | 2,6 | 1,8 | 1,1 |
% BDP (S.D.) | 97,9 (2,1%) | 101,5 (1,5%) | 101,3 (1,1%) |
CV% | 2,1 | 1,5 | 1,1 |
Таблица 5 | |||||
Характеристики аэрозоля | |||||
Образец | Неподвергнутый кондиционированию образец | Образец #2 | Образец #8 | ||
FF | |||||
Доставляемая доза [мкг] | 3,77(±1,1) | 4,45(±0,3) | 4,58(±0,1) | ||
Доза | 2,85(±1,0) | 2,73(±0,1) | 2,90(±0,08) | ||
мелкодисперсных частиц [мкг] | • | ||||
Фракция мелкодисперсных частиц [%] | 59,36(±8,5) | 61,49(±0,7) | 63,32(±1,3) | ||
MMAD [мкм] | 1,77 | 1,78 | 1,8 | ||
BDP | |||||
Доставляемая доза [мкг] | 78,81(±13,8) | 78,54(±2,7) | 78,19(±2,1) | ||
Доза мелкодисперсных частиц [мкг] | 47,16(±8,5) | 46,49(±2,8) | 48,85(±1,1) | ||
Фракция мелкодисперсных частиц[%] | 59,82(±0,3) | 59,20(±1,5) | 62,49(±0,3) | ||
MMAD [мкм] | 1,38 | 1,4 | 1,31 |
Данные, приведенные в Таблице 4, показывают, что композиции, полученные с использованием кондиционированных совместно микронизированных частиц, имеют более высокую однородность распределения обоих активных ингредиентов по сравнению с композиций, содержащей не подвергнутые кондиционированию совместно микронизированные частицы.
Данные, приведенные в Таблице 5, показывают, что композиции, полученные с использованием кондиционированных совместно микронизированных частиц, обеспечивают более точную доставленную дозу FF, активного ингредиента, присутствующего в более низкой дозе. Более того, композиции, полученные с использованием кондиционированных совместно микронизированных частиц, демонстрируют тенденцию к увеличению вдыхаемой фракции для обоих активных ингредиентов.
Claims (6)
1. Способ получения частиц носителя для сухой порошковой композиции для ингаляции, содержащих
1) фракцию совместно микронизированных частиц, изготовленную из смеси альфа-лактозы моногидрата и стеарата магния, причем указанная смесь имеет масс-медианный диаметр (MMD) менее 20 микрон; и
2) фракцию крупнодисперсных частиц альфа-лактозы моногидрата, имеющую массовый диаметр от 210 до 355 микрон,
включающий:
а) совместную микронизацию частиц альфа-лактозы моногидрата и стеарата магния; и
б) смешивание указанных совместно микронизированных частиц с указанными крупнодисперсными частицами альфа-лактозы моногидрата в течение по меньшей мере четырех часов для их сферонизирования;
где перед указанным смешиванием указанные совместно микронизированные частицы сначала кондиционируют под воздействием относительной влажности 50-70% при температуре 22±2°C в течение промежутка времени, составляющего 48 часов.
1) фракцию совместно микронизированных частиц, изготовленную из смеси альфа-лактозы моногидрата и стеарата магния, причем указанная смесь имеет масс-медианный диаметр (MMD) менее 20 микрон; и
2) фракцию крупнодисперсных частиц альфа-лактозы моногидрата, имеющую массовый диаметр от 210 до 355 микрон,
включающий:
а) совместную микронизацию частиц альфа-лактозы моногидрата и стеарата магния; и
б) смешивание указанных совместно микронизированных частиц с указанными крупнодисперсными частицами альфа-лактозы моногидрата в течение по меньшей мере четырех часов для их сферонизирования;
где перед указанным смешиванием указанные совместно микронизированные частицы сначала кондиционируют под воздействием относительной влажности 50-70% при температуре 22±2°C в течение промежутка времени, составляющего 48 часов.
2. Способ по п. 1, где массовый диаметр крупнодисперсных частиц альфа-лактозы моногидрата составляет от 212 до 355 микрон.
3. Способ получения сухой порошковой композиции для ингаляции, включающий стадию смешивания частиц носителя по п. 1 или 2 с одним или более активными ингредиентами.
4. Способ по п. 3, где активный ингредиент представляет собой агонист β2-адренорецептора, выбранный из группы, состоящей из сальбутамола, тербуталина, фенотерола, сальметерола, формотерола, индакатерола, вилантерола и милветерола.
5. Способ по п. 3, где активный ингредиент представляет собой кортикостероид, выбранный из группы, состоящей из будесонида, флутиказона пропионата, флутиказона фуроата, мометазона фуроата, беклометазона дипропионата и циклесонида.
6. Способ по п. 3, где активный ингредиент представляет собой антихолинергический бронходилататор, выбранный из группы, состоящей из ипратропия бромида, тиотропия бромида, окситропия бромида и гликопиррония бромида.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP10160565.7 | 2010-04-21 | ||
EP10160565 | 2010-04-21 | ||
PCT/EP2011/056227 WO2011131663A1 (en) | 2010-04-21 | 2011-04-19 | "process for providing particles with reduced electrostatic charges" |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012145762A RU2012145762A (ru) | 2014-05-27 |
RU2580312C2 true RU2580312C2 (ru) | 2016-04-10 |
Family
ID=42710544
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012145762/15A RU2580312C2 (ru) | 2010-04-21 | 2011-04-19 | Способ получения частиц с пониженным электростатическим зарядом |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20110262543A1 (ru) |
EP (1) | EP2560611B1 (ru) |
JP (1) | JP5913289B2 (ru) |
KR (2) | KR20130062268A (ru) |
CN (1) | CN102858320B (ru) |
AR (1) | AR081540A1 (ru) |
AU (1) | AU2011244384B2 (ru) |
BR (1) | BR112012026804B1 (ru) |
CA (1) | CA2796934C (ru) |
DK (1) | DK2560611T3 (ru) |
ES (1) | ES2658179T3 (ru) |
HK (1) | HK1174570A1 (ru) |
HR (1) | HRP20180488T1 (ru) |
HU (1) | HUE038555T2 (ru) |
IL (1) | IL222519B (ru) |
MX (1) | MX2012012045A (ru) |
MY (1) | MY163011A (ru) |
NO (1) | NO2560611T3 (ru) |
PL (1) | PL2560611T3 (ru) |
PT (1) | PT2560611T (ru) |
RU (1) | RU2580312C2 (ru) |
SG (1) | SG184964A1 (ru) |
SI (1) | SI2560611T1 (ru) |
TW (1) | TWI530301B (ru) |
UA (1) | UA111470C2 (ru) |
WO (1) | WO2011131663A1 (ru) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2745045C1 (ru) * | 2017-05-17 | 2021-03-18 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Новые частицы носители для сухих порошковых композиций для ингаляции |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20140012989A (ko) * | 2011-02-17 | 2014-02-04 | 시플라 리미티드 | 글리코피롤레이트 및 베타2-효능제의 조합 |
DE102011102614A1 (de) * | 2011-05-27 | 2012-11-29 | Roland Nied | Verfahren zum Betrieb einer Strahlmühle sowie Strahlmühle |
WO2013109209A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulations comprising fluticasone |
WO2013109215A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Preparation of dry powder formulations comprising formoterol |
WO2013109211A1 (en) * | 2012-01-16 | 2013-07-25 | Mahmut Bilgic | Dry powder formulations comprising r-formoterol as active agent |
RS63952B1 (sr) * | 2012-01-25 | 2023-02-28 | Chiesi Farm Spa | Formulacija suvog praha koja sadrži kortikosteroid i beta-adrenergik, za primenu inhalacijom |
GB201205632D0 (en) * | 2012-03-30 | 2012-05-16 | Vectura Ltd | Method and apparatus |
CN104470503A (zh) | 2012-04-13 | 2015-03-25 | 葛兰素史克知识产权开发有限公司 | 聚集粒子 |
US11052202B2 (en) * | 2012-11-07 | 2021-07-06 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Drug delivery device for the treatment of patients with respiratory diseases |
WO2014106727A1 (en) * | 2013-01-03 | 2014-07-10 | Vectura Limited | Inhaler and formulation |
GEP20186853B (en) * | 2013-07-11 | 2018-05-25 | Chiesi Farma Spa | Dry powder formulation comprising anticholinergic, corticosteroid and beta-adrenergic for administration by inhalation |
US9427376B2 (en) * | 2013-10-10 | 2016-08-30 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient |
GB201408387D0 (en) * | 2014-05-12 | 2014-06-25 | Teva Pharmaceuticals Europ B V | Treatment of respiratory disorders |
US9554992B2 (en) * | 2014-06-09 | 2017-01-31 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Inhalation particles comprising a combination of an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic |
DK3191081T3 (da) | 2014-09-09 | 2020-06-15 | Vectura Ltd | Formulering, som omfatter glycopyrrolat, fremgangsmåde og indretning |
DK3377109T3 (da) | 2015-11-16 | 2020-04-20 | Chiesi Farm Spa | Fremgangsmåde til fremstilling af en tørpulverformulering, som omfatter anticholinergikum, corticosteroid og beta-adrenergikum |
CN105891616B (zh) * | 2016-06-15 | 2018-06-15 | 北京航空航天大学 | 一种研究带电颗粒与火焰相互作用的实验装置 |
WO2018018669A1 (en) * | 2016-07-28 | 2018-02-01 | Esd Technology Consulting & Licensing Co., Ltd. | Static charge reduction system |
US11774363B2 (en) * | 2018-08-07 | 2023-10-03 | Norton (Waterford) Limited | Application of raman spectroscopy for the manufacture of inhalation powders |
CN114514020A (zh) | 2019-09-24 | 2022-05-17 | 奇斯药制品公司 | 用于吸入用干粉制剂的新型载体颗粒 |
WO2021143785A1 (zh) * | 2020-01-15 | 2021-07-22 | 四川海思科制药有限公司 | 一种含茚达特罗的吸入气雾剂药物组合物及其制备方法 |
CA3189493A1 (en) | 2020-08-14 | 2022-02-17 | Brian Paul O'NEILL | An inhalable formulation of fluticasone propionate and albuterol sulfate |
CN116077471A (zh) * | 2021-11-08 | 2023-05-09 | 上海臣邦医药科技股份有限公司 | 一种供吸入用的粉雾剂组合物及其制备方法和应用 |
WO2023117967A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity |
WO2023117985A1 (en) | 2021-12-21 | 2023-06-29 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Dry powder formulations filled in an inhaler with improved resistance to humidity |
CN115400103B (zh) * | 2022-09-22 | 2023-11-24 | 苏州易合医药有限公司 | 一种多孔性呼吸颗粒及其制备方法 |
WO2024062007A1 (en) | 2022-09-22 | 2024-03-28 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Capsule inhaler for the administration of a phosphodiesterase-4 inhibitor |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5A (en) * | 1836-08-10 | Thomas blancharjq |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1204826B (it) * | 1986-03-04 | 1989-03-10 | Chiesi Farma Spa | Composizioni farmaceutiche per inalazione |
SE9302777D0 (sv) * | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
US5874063A (en) | 1991-04-11 | 1999-02-23 | Astra Aktiebolag | Pharmaceutical formulation |
GB9501841D0 (en) | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
US5875776A (en) * | 1996-04-09 | 1999-03-02 | Vivorx Pharmaceuticals, Inc. | Dry powder inhaler |
CN100548277C (zh) * | 1997-03-20 | 2009-10-14 | 先灵公司 | 粉末附聚物的制备方法 |
ES2192866T3 (es) * | 1998-11-13 | 2003-10-16 | Jago Res Ag | Polvo seco para inhalacion. |
PE20011227A1 (es) * | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
JP5698423B2 (ja) * | 2000-06-27 | 2015-04-08 | ベクトゥラ・リミテッド | 医薬組成物で使用するための粒子の製造法 |
GB0030074D0 (en) * | 2000-12-08 | 2001-01-24 | Univ London Pharmacy | Particulate inhalation carrier |
DK1386630T3 (da) | 2002-07-31 | 2006-09-11 | Chiesi Farma Spa | Pulverinhalator |
JP2009513529A (ja) * | 2003-07-11 | 2009-04-02 | グラクソ グループ リミテッド | ステアリン酸マグネシウムを含む医薬製剤 |
EP2708225B1 (en) | 2004-04-23 | 2018-12-26 | CyDex Pharmaceuticals, Inc. | DPI Formulation Containing Sulfoalkyl Ether Cyclodextrin |
GB0409703D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-02 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB0425758D0 (en) * | 2004-11-23 | 2004-12-22 | Vectura Ltd | Preparation of pharmaceutical compositions |
DE102006030166A1 (de) * | 2006-06-29 | 2008-01-10 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Tempern |
EP2044023B1 (en) | 2006-07-14 | 2011-01-19 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Derivatives of 1-phenyl-2-pyridynyl alkylene alcohols as phosphodiesterase inhibitors |
EP2022783A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors" |
EP2154136A1 (en) | 2008-08-08 | 2010-02-17 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof |
-
2011
- 2011-04-19 CA CA2796934A patent/CA2796934C/en active Active
- 2011-04-19 DK DK11719211.2T patent/DK2560611T3/en active
- 2011-04-19 MX MX2012012045A patent/MX2012012045A/es active IP Right Grant
- 2011-04-19 KR KR1020127027030A patent/KR20130062268A/ko active Application Filing
- 2011-04-19 PL PL11719211T patent/PL2560611T3/pl unknown
- 2011-04-19 ES ES11719211.2T patent/ES2658179T3/es active Active
- 2011-04-19 HU HUE11719211A patent/HUE038555T2/hu unknown
- 2011-04-19 SG SG2012078051A patent/SG184964A1/en unknown
- 2011-04-19 KR KR1020177029712A patent/KR101863523B1/ko active IP Right Grant
- 2011-04-19 UA UAA201212060A patent/UA111470C2/ru unknown
- 2011-04-19 CN CN201180019776.2A patent/CN102858320B/zh active Active
- 2011-04-19 AU AU2011244384A patent/AU2011244384B2/en active Active
- 2011-04-19 EP EP11719211.2A patent/EP2560611B1/en active Active
- 2011-04-19 NO NO11719211A patent/NO2560611T3/no unknown
- 2011-04-19 BR BR112012026804-0A patent/BR112012026804B1/pt active IP Right Grant
- 2011-04-19 JP JP2013505453A patent/JP5913289B2/ja active Active
- 2011-04-19 RU RU2012145762/15A patent/RU2580312C2/ru active
- 2011-04-19 WO PCT/EP2011/056227 patent/WO2011131663A1/en active Application Filing
- 2011-04-19 SI SI201131430T patent/SI2560611T1/en unknown
- 2011-04-19 MY MYPI2012004673A patent/MY163011A/en unknown
- 2011-04-19 PT PT117192112T patent/PT2560611T/pt unknown
- 2011-04-20 TW TW100113659A patent/TWI530301B/zh active
- 2011-04-20 AR ARP110101370A patent/AR081540A1/es not_active Application Discontinuation
- 2011-04-21 US US13/091,209 patent/US20110262543A1/en not_active Abandoned
-
2012
- 2012-10-18 IL IL222519A patent/IL222519B/en active IP Right Grant
-
2013
- 2013-02-15 HK HK13101946.8A patent/HK1174570A1/xx unknown
-
2018
- 2018-03-26 HR HRP20180488TT patent/HRP20180488T1/hr unknown
-
2019
- 2019-03-21 US US16/360,479 patent/US20190216731A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-07-17 US US18/222,641 patent/US20230364015A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5A (en) * | 1836-08-10 | Thomas blancharjq |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Franca Ferrari et al. "The Surface Roughness of Lactose Particles Can Be Modulated by Wet-Smoothing Using a High-Shear Mixer", AAPS PharmSciTech 2004; 5 (4) Article 60. * |
UKKONEN A. "High Bipolar Electrical Charge Levels of Lactose Particles from DPI Inhaler", Electrostat. 40-41, 579, 1998. * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2745045C1 (ru) * | 2017-05-17 | 2021-03-18 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Новые частицы носители для сухих порошковых композиций для ингаляции |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2580312C2 (ru) | Способ получения частиц с пониженным электростатическим зарядом | |
US9808422B2 (en) | Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation | |
US8974831B2 (en) | Process for preparing carrier particles for dry powders for inhalation | |
EP3527199B1 (en) | Dry powder formulation comprising a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation | |
KR20220066906A (ko) | 흡입용 건조 분말 제제를 위한 신규 담체 입자 | |
BR112018009807B1 (pt) | Processo para preparar uma formulação de pó seco que compreende um anticolinérgico, um corticosteroide e um beta-adrenérgico | |
Al-Hadithi | Carrier surface modifications to improve aerosol performance of dry powder inhalation delivery |