KR101863523B1 - 정전하가 감소된 입자를 제공하는 방법 - Google Patents

정전하가 감소된 입자를 제공하는 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 정전하가 감소된 흡입용 건조 분말 제제를 위한 담체 입자의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이들의 담체 입자에 관한 것이다.

Description

정전하가 감소된 입자를 제공하는 방법{PROCESS FOR PROVIDING PARTICLES WITH REDUCED ELECTROSTATIC CHARGES}
본 발명은 흡입용 건조 분말 제제의 제조 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 정전하가 감소된 건조 분말 제제용 담체 입자의 제조 방법에 관한 것이다.
건조 분말 흡입(DPI) 약물 요법(therapy)은 천식(asthma), 만성 폐쇄성 폐 질환(chronic obstructive pulmonary disease, COPD) 및 알레르기성 비염과 같은 호흡기 질환(condition)을 치료하기 위해 수년 동안 사용되어왔다.
건조 분말로서 흡입을 위해 의도된 약물은 일반적으로 밀링에 의해서 또는 분무-건조(spray-drying)와 같은 다른 기술을 통해 수득되는 미분화된 입자 형태로 사용되어야 한다.
흡입을 위해 의도된 건조 분말 제제는 전형적으로 미분화된(micronised) 약물을 조대(coarse) 담체 입자와 혼합하여 제조되고, 미분화된 활성 입자들이 흡입기 장치에서 담체 입자의 표면에 부착하는 규칙(ordered) 혼합물을 생성한다.
상기 담체(carrier)는 상기 미분화된 분말의 응집을 줄이고, 유동성(flowability)을 향상시키며, 이것은 제조 공정시(주입(pouring), 충전(filling) 등) 상기 분말을 다루기 용이하게 만든다.
*그러나, 건조 분말들은 정전기적으로 대전되는 경향이 있음이 공지되었다. 약학적 분말 내에서 마찰대전(triboelectrification)은, 비록 많은 요소들에 의해 영향을 받는 것으로 나타났음에도 불구하고, 매우 복잡하고, 잘 이해되지 않는 공정이다.
다양한 제조 공정시(밀링, 혼합, 전달, 충전), 분말은 분자 사이 충돌 및 고체 표면(예를 들면, 용기 벽)과의 접촉으로부터 정전하를 축적한다.
이러한 접촉- 및 마찰- 유도된 대전(electrification) 공정은, 분리(segregation), 부착(adhesion) 및 응집(agglomeration) 형성을 통한 약물 손실의 메카니즘에서 확인되었다. 추가로, 공정시 더 많은 에너지가 연관될수록, 물질이 현저한 수준의 정전하로 증가하는 경향이 커진다.
하기 표는 건조 분말 제제의 다른 제조 공정에 대한 몇몇 전형적인 전하 값을 나타낸다.
분말 처리 공정시 전형적인 전하 생성.
참조 문헌: Code of practice for control undesirable static electricity, BS 5958(British Standards Institution, London, 1991)
Figure 112017101552859-pat00001
분말 블렌드의 순정전하(net electrostatic charge), 제조시 입자-기판의 진동수 및 입자-입자 충돌에 매우 의존적이고, 이것은 언제나 양, 음 또는 둘 다일 수 있는 분말 샘플 상의 순 전하를 초래할 수 있다.
WO 01/78693 및 WO 01/78695는 담체로서 조대 입자의 분획 및 미세 입자로 만들어진 분획 및 마그네슘 스테아레이트 또는 류신(leucine)과 같은 첨가제를 포함하는 건조 분말 제제 및 이들의 제조 방법을 개시한다.
상기 제제는 간단한 방법으로 제조될 수 있고, 화학적으로 및 물리적으로 안정하며 우수한 흡입 성능을 제공할 수 있다.
그러나, 상기 문서는 정전하와 관련한 어떠한 정보도 제공하지 않는다.
반면에, 정전기 대전 가능성의 감소는 제조 공정시(체, 주입) 및 흡입기의 충전(filling)시 흐름 특성을 개선할 수 있다.
이것은 차례로 제제 내 유효 성분(active ingredient)의 개선된 균일성(homogeneity)을 초래하고, 따라서 개선된 재현성(reproducibility) 및 전달된 도즈 및 미세 입자 도즈의 정확성을 초래할 것이다.
상기 점들을 고려하여, 정전하를 감소시킬 수 있는 WO 01/78693 및 WO 01/78695에 기재된 바와 같은 분말 제제의 제조 방법을 제공하는 것은 매우 유리할 것이고, 따라서 이들의 성능 특성을 향상시킬 것이다.
발명의 요약
본 발명은 i) 부형제 및 첨가제의 혼합물로 만들어지고, 상기 혼합물은 20 마이크론 미만의 MMD를 가지는 공-미분화된(co-micronised) 입자의 분획(fraction); ii) 80 마이크론 이상의 MMD를 가지는 조대(coarse) 부형제 입자의 분획을 포함하는 흡입용 건조 분말 제제를 위한 담체 입자의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기의 단계를 포함하고:
a) 상기 부형제 입자 및 첨가제 입자를 공-미분화하는 단계;
b) 수득된 공-미분화된 입자를 상기 조대 부형제 입자와 함께 첨가 및 혼합하는 단계; 단계 a)의 상기 공-미분화된 입자는 우선 실온에서 24 내지 60 시간 사이에 포함되는 시간 동안 50-75%의 상대 습도로 노출에 의해 조건화(conditioning)화 되는 것을 특징으로 한다.
제 2 관점에서, 본 발명은 상기 담체 입자를 하나 이상의 유효 성분과 함께 혼합하는 단계를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
제 3 관점에서, 본 발명은 흡입용 건조 분말 제제에서의 용도를 위한 부형제 및 첨가제로 만들어진 공-미분화된 입자의 혼합물에 관한 것이고, 상기 혼합물은 -9 x 10-10 내지 -5 x 10-8 nC/g 사이로 포함되는 질량 전하 밀도를 가지며, 상기 혼합물은 실온에서 24 내지 60 시간 사이에 포함되는 시간 동안 50-75%의 상대 습도로 노출에 의해 조건화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있다.
제 4 관점에서, 본 발명은 상기 언급된 공-미분화된 입자의 혼합물 및 하나 이상의 유효 성분을 포함하는 흡입용 건조 분말 제제에 관한 것이다.
제 5 관점에서, 본 발명은 상기 건조 분말 제제로 채워진 건조 분말 흡입기에 관한 것이다.
제 6 관점에서, 본 발명은 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)와 같은 폐 질환의 예방 및/또는 치료용 약제의 제조를 위한 상기 청구된 공-미분화된 입자의 혼합물의 용도에 관한 것이다.
정의
용어 "활성 약물(active drug)", "유효 성분(active ingredient)", "활성물(active)" 및 "활성제(active agent)", "활성 화합물(active compound)" 및 "치료제(therapeutic agent)"는 동의어로 사용된다.
*용어 "흡습성(hygroscopic)"은 상대 습도 >0%의 함수율(moisture content)을 가지는 공기와 접촉하여 완전히 건조시키지만, 항상 특정 양의 흡수되어 결합된(absorptively bound) 물을 포함하는 활성 화합물을 나타낸다(H. Sucker, P. Fuchs and P. Speiser: Pharmaceutical Technology, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 2nd edition 1991, page 85).
용어 "친수성(hydrophilic)"은 물에 의해 쉽게 젖을 수 있는 유효 성분을 나타낸다.
용어 "조건화(conditioning)"는, 적절한 용기 내에 놓여진 분말의, 제어 하에 유지되는 온도 및 상대 습도 조건의 조합에 대한 노출을 의미한다.
"치료학적으로 유효한 도즈(therapeutically effective dose)"는 흡입기의 액츄에이션에 따라 한번에 흡입에 의해 투여되는 유효 성분의 양을 의미한다.
"액츄에이션"은 단일 (예를 들어, 기계적 또는 호흡) 액티베이션(activation)에 의해 장치로부터 유효 성분의 방출을 의미한다.
용어 "저-복용량 강도 유효 성분(low-dosage strength active ingredient)"은 흡입기의 각각의 액츄에이션 후 전달된 도즈가 12 ㎍ 이하, 바람직하게는 6 ㎍ 이하, 보다 바람직하게는 4 ㎍ 이하, 보다 더 바람직하게는 2 ㎍ 미만인 건조 분말 흡입기(DPI) 장치를 사용하여 전달되는 유효 성분을 의미한다.
일반적인 용어로, 입자의 입자 크기는 레이저 회절에 의해, 부피 직경으로 알려진, 특성 등가 구 직경(characteristic equivalent sphere diameter)을 측정함에 의해 정량화된다.
상기 입자 크기는 또한 적절히 공지된 장치, 예를 들면 체 분석기(sieve analyser)에 의해 질량 직경을 측정함으로써 정량화될 수 있다.
상기 부피 직경(volume diameter, VD)은, 질량 직경(mass diameter, MD)을 입자의 밀도(상기 입자의 밀도는 크기가 독립적인 것으로 가정하면서)로 나눈 것과 관련이 있다.
본 출원에서, 상기 입자 크기는 질량 직경에 의해 표현되고, 상기 입자 크기 분포는 입자 중량의 50%의 직경[d(0.5)]에 상응하는 질량 중앙 직경(mass median diameter(MMD)]에 의해 표현되고, 선택적으로 또한 입자의 10% 및 90%의 마이크론에서 질량 직경, 각각 [d(0.1) 및 d(0.9)]에 의해 표현된다.
용어 "경질 펠렛(hard pellet)"은 코어가 조대(coarse) 부형제 입자로 만들어진 구형 또는 반구형 유닛(unit)을 나타낸다.
용어 "구형화(spheronisation)"는 처리 시 발생하는 입자의 다듬는(rounding off) 공정을 나타낸다.
용어 "유동화(fluidisation)"는 "유동하는(fluidise)", 즉 에어로졸 형성 시 쉽게 공기 흐름 내에서 이동되는 DPI 제제에 기초한 담체의 특성을 나타낸다. 상기 특성은 혼합물의 저항(응집력(cohesivity))에 의존한다.
용어 "우수한 유동성(flowability)"은 제조 공정시 용이하게 다루어지고, 치료학적으로 유효한 도즈의 정확하고 재현가능한 전달을 가능하게 하는 제제를 나타낸다.
흐름 특성은, 안식각(angle of repose), 카르 지수(Carr's index), 하우스너 비율(Hausner ratio) 또는 오리피스(orifice)를 통한 유속에 의해 평가될 수 있다.
본 출원의 내용에서, 상기 흐름 특성은 European Pharmacopeia(Eur. Ph.) 내에 기재된 방법에 따라 오리피스를 통한 유속을 측정함에 의해 시험되었다.
표현 "우수한 균일성(homogeneity)"은, 혼합시 상대 표준 편차(relative standard deviation, RSD)로서 또한 공지된 변이 계수(coefficient of variation, CV)로서 표현되는 유효 성분의 분포의 균일성이 2.5% 미만, 바람직하게는 1.5% 이하인 제제를 나타낸다.
표현 "호흡성 분율(respirable fraction)"은 환자 내 심폐(deep lung)에 도달하는 활성 입자의 백분율 지수를 나타낸다.
미세 입자 분율로 또한 칭하는 상기 호흡성 분율은, 적절한 시험관 내(in vitro) 장치, 예를 들면 Multistage Cascade Impactor 또는 Multi Stage Liquid Impinger(MLSI)를 사용하여 보통의 약전(pharmacopoeia)에서 보고된 방법에 따라 평가된다.
그것은 호흡성 도즈 및 전달된 도즈 사이의 비율에 의해 계산된다.
상기 전달된 도즈(delivered dose)는 장치에서 누적 증착(cumulative deposition)으로부터 계산되고, 반면에 상기 호흡성 도즈(미세 입자 도즈)는, 입자 ≤ 4.7 마이크론에 상응하는 단계 3(S3) 내지 필터(AF) 상 증착으로부터 계산된다.
상기 "전달된 도즈"는 환자의 폐로 전달된 약제의 정량(metered) 도즈의 백분율이다. 포모테롤과 같은 저 복용량 강도 유효 성분에 대해서, 상기 백분율은 이론적으로 75%로 고려된다.
유효 성분의 도즈와 관련하여 표현 "정확한(accurate)"은, 이론적 전달된 도즈 및 실제 전달된 도즈 사이의 차이를 나타낸다. 차이가 적을수록 정확성은 높아진다. 저 복용량 강도 유효 성분에 대해, 우수한 정확성은 ±5% 이하, 바람직하게는 ±2.5% 미만의 차이에 의해 주어진다.
용어 "재현성(reproducibility)"은 측정의 근접함의 정도를 나타내고, 상대 표준 편차(RSD)로서 또한 알려진 변이 계수(CV)에 의해 표현된다.
CV가 작을수록, 재현성은 높아진다. 우수한 재현성은 10% 미만, 바람직하게는 5% 미만, 보다 바람직하게는 2.5% 미만의 CV에 의해 주어진다.
용어 "코팅"은 부형제 입자 주위에 마그네슘 스테아레이트의 박막을 형성함에 의해 상기 입자의 표면을 피복하는 것을 나타낸다.
도 1은 IGC에 의해 측정된 미분화된 입자 및 참고 물질의 표면 에너지를 나타낸다.
도 2는 샘플 #1, #2, #3, #4 및 #7의 FT-라만 스펙트럼에서 OD 스트레칭 밴드의 비교를 나타낸다.
본 발명은 i) 부형제 및 첨가제의 혼합물로 만들어진 공-미분화된 입자의 분획, ii) 조대 부형제 입자의 분획, 및 하나 이상의 유효 성분을 포함하는 흡입용 건조 분말 제제를 위한 담체 입자의 제조 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 하기의 단계를 포함하고:
a) 상기 부형제 입자 및 첨가제 입자를 공-미분화하는 단계;
b) 수득된 공-미분화된 입자를 상기 조대 부형제 입자와 함께 첨가 및 혼합하는 단계; 단계 a)의 상기 공-미분화된 입자는 우선 특정한 조건 하에서 노출에 의해 조건화되는(conditioned) 것을 특징으로 한다.
상기 조건화 단계의 결과로서, 상기 공-미분화된 입자 및 이어서 모든 담체 입자의 전하 획득은 감소된다. 상기 담체 입자를 포함하는 대응 분말 제제는 조건화되지 않은 공-미분화된 입자를 포함하는 담체를 포함하는 것보다 흐름 특성이 더 우수함을 나타낸다.
또한, 본 발명의 방법에 의한 담체 입자를 포함하는 제제는 조건화되지 않은 제제보다 미세 입자 도즈의 보다 우수한 재현성 및 전달된 도즈의 보다 우수한 정확성 뿐만 아니라 유효 성분의 개선된 균일성을 보여준다.
저 복용량 강도 유효 성분을 포함할 때 조차, 본 발명의 방법에 의한 담체 입자를 포함하는 제제에 대해, 전달된 도즈의 정확성은 보통 ±5%, 바람직하게는 ±2.5%보다 우수하다.
놀랍게도, 조건화에 따라, 공-미분화된 입자의 분획은 또한, 유동화 에너지에 의해 측정되는 바와 같이 유동화를 위한 물질의 저항을 극복하는 데 요구되는 에너지 및 기본 흐름 에너지의 감소에 의해 시사되는 것 처럼 입자 간 응집 상호작용의 감소를 나타낸다.
이러한 유리한 점들의 결과로서, 관련 제제의 호흡성 분율이 다소 개선되는 것으로 나타났다.
조건화에 따라, 미분화 단계시 생성되는 무정형 물질 또한 현저히 줄어들고, 이는 상기 단계가 부형제 입자의 효율적인 재결정화를 유도한다는 것을 암시한다.
반면에, 상기 동일한 조건의 노출은 공-미분화된 입자의 물 함량 및 입자 크기에 현저하게 영향을 주지 않는다.
상기 후자의 특징은, 수분 수착(sorption)에서의 증가가 특히 흡습성 및/또는 친수성 유효 성분의 물리 화학적 안정성에 영향을 줄 수 있다는 것이 공지된 것처럼, 관련 제제에서 유효 성분의 안정성에 대해 유리하다.
상기 공-미분화된 입자는 실온에서 6 내지 60시간 사이에 포함되는 시간 동안 50 내지 75% 사이에 포함되는 상대 습도로 노출됨에 의해 조건화되어야 한다.
상기 실온은 22±2℃, 바람직하게는 ±1℃의 온도에 대응한다.
유리하게는, 상기 노출은 55 내지 70% 사이의 상대 습도에서, 12 내지 48 시간 사이에 포함되는 시간 동안, 바람직하게는 24 내지 48 시간 사이, 보다 바람직하게는 48 시간 동안 수행된다. 바람직한 구현예에서, 상기 노출은 24시간 동안 55%의 상대 습도에서 수행되고, 다른 바람직한 구현예에서, 상기 노출은 24시간 동안 75%의 상대 습도에서 수행된다. 추가의 바람직한 구현예에서, 상기 노출은, 적어도 55%의 상대 습도에서 48시간 동안 수행되고, 이것은 공-미분화된 입자의 표면 에너지의 감소가, 더 오랜 시간 동안 및 상기 상대 습도 값에서 출발하여 점점 커진다는 것이 관찰되었기 때문이다.
상기 상대 습도의 값은 ±5%로 달라질 수 있다.
상기 이론에 의해 제한되는 것 없이, 표면 에너지가 높을수록, 물질의 반응성이 높아지고, 이에 따라 정전하 형성의 확률도 높아진다고 가정할 수 있다.
유리하게는, 미세 및 조대 부형제 입자는 임의의 약리학적으로 허용가능한 불활성 물질 또는 이들의 조합으로 구성될 수 있고; 바람직한 부형제는 결정형 당(sugar), 특히 락토오스로 만들어지며, 가장 바람직한 것은 α-락토오스 모노히드레이트로 만들어진 것이다.
바람직하게는, 상기 조대 부형제 입자 및 미세 부형제 입자는 동일한 생리학적으로(physiologically) 허용가능한 약리학적으로 불활성인 물질로 구성된다.
부형제 및 첨가제의 혼합물로 만들어진 공-미분화된 입자의 분획은, 20 마이크론 미만, 유리하게는 15 마이크론 이하, 바람직하게는 10 마이크론 이하, 보다 바람직하게는 6 마이크론 이하의 MMD를 가져야만 한다.
유리하게는, 입자의 90%의 질량 직경은 35 마이크론보다 작고, 보다 유리하게는 25 마이크론 보다 작고, 바람직하게는 15 마이크론 보다 작고, 보다 바람직하게는 10 마이크론보다 작다.
미분화된 입자의 분획 내 부형제 및 첨가제 사이의 비율은 제제의 조성 및 첨가제 물질의 성질이나 특성에 따라 다양할 것이다.
유리하게는, 상기 공-미분화된 입자의 분획은 90 내지 99.5 중량%의 부형제 및 0.5 내지 10 중량 %의 첨가제 물질로 구성되고, 바람직하게는 95 내지 99%의 부형제 및 1 내지 5%의 첨가제로 구성된다. 바람직한 비율은 98%의 부형제 및 2%의 첨가제이다.
유리하게는, 상기 첨가제 물질은, 스테아르 산 및 이들의 염, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 스테아릴 알코올, 수크로오스 모노팔미테이트(sucrose monopalmitate)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 윤활제로 이루어지거나 포함할 수 있다.
바람직하게는, 상기 윤활제는 마그네슘 스테아레이트이다.
한편, 상기 첨가제 물질은, 부착 방지(anti-adherent) 물질, 예를 들면, 아미노산일 수 있고, 바람직하게는 류신(leucine), 이소류신, 라이신(lysine), 발린(valine), 메티오닌(methionine), 페닐알라닌(phenylalanine)으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 첨가제는, 아미노산 유도체, 예를 들면 아스파탐(aspartame) 또는 아세설팜(acesulfame) K의 염일 수 있다.
상기 첨가제 물질은 또한 하나 이상의 수용성 표면 활성 물질, 예를 들면 레시틴, 특히 소야 레시틴(soya lecithin)으로 이루어지거나 포함할 수 있다.
다른 가능한 첨가 물질은 탈크, 티타늄 디옥시드, 알루미늄 디옥시드 및 실리콘 디옥시드를 포함한다.
유리하게는, 첨가제 입자의 적어도 90 중량%는 35 마이크론 이하의 출발(starting) 질량 직경 및 15 마이크론 이하, 바람직하게는 10 마이크론 이하의 MMD를 가진다.
상기 미분화된 입자의 분획을 구성하는 부형제 입자 및 첨가제 입자는 밀링에 의해, 유리하게는 볼 밀에서 공-미분화된다. 몇몇 경우에는, 비록 처리 시간이 일반적으로 부형제 입자의 출발 입자 크기 및 수득될 원하는 크기 감소에 의존하는 것임을 알고 있음에도 불구하고, 적어도 2시간 동안의 공-미분화가 유리한 것을 발견할 수 있다.
*본 발명의 바람직한 구현예에서, 상기 입자는 제트 밀을 사용하여 바람직하게는 불활성 기체 내에서, 예를 들면 질소 하에 35 마이크론 미만의 질량 직경을 가지는 첨가제 및 250 마이크론 미만의 질량 직경을 가지는 부형제 입자로부터 출발하여 공-미분화된다.
예로서, Meggle D30 또는 Spherolac 100(Meggle, Wasserburg, Germany)과 같은 상업적으로 입수가능한 알파-락토오스 모노히드레이트를 출발 부형제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 방법의 조대 부형제 입자는 적어도 80 마이크론, 보다 유리하게는 90 마이크론 초과, 바람직하게는 100 마이크론 초과, 보다 바람직하게는 175 마이크론을 초과하는 MMD를 가져야 한다.
유리하게는, 모든 조대 입자는 50-1000 마이크론 범위 내에서, 바람직하게는 60 내지 500 마이크론 사이에 포함되는 질량 직경을 가진다.
본 발명의 특정 구현예에서, 상기 조대 입자의 질량 직경은, 80 내지 200 마이크론 사이, 바람직하게는 90 내지 150 마이크론 사이에 포함될 수 있고, 반면 또 다른 구현예에서, 질량 직경은 200 내지 400 마이크론 사이에, 바람직하게는 210 내지 355 마이크론 사이에 포함될 수 있다.
일반적으로, 당업계의 통상의 기술자는 적절한 분급기(classifier)를 사용하여 체(sieving)에 의해 가장 적절한 크기의 조대 부형제 입자를 선택할 것이다.
상기 조대 입자의 질량 직경이 200 내지 400 마이크론 사이에 포함될 때, 상기 조대 부형제 입자는 바람직하게는 상대적으로 매우 균열된 표면을 가지고, 이것은 갈라진 틈(cleft) 및 계곡(valley) 및 기타 오목진(recessed) 영역이 있는 것으로 본 명세서에서 균열(fissure)로서 총괄하여 지칭된다. 상기 "상대적으로 매우 균열된" 조대 입자는, 참조로 본 명세서에서 인용된 WO 01/78695 및 WO 01/78693에 기재된 것처럼 균열 지수(fissure index) 또는 주름 계수(rugosity coefficient)에 의해 정의될 수 있고, 이들은 상기에서 보고된 기재에 따라 특징지워질 수 있다. 상기 조대 입자는 또한 WO 01/78695에서 보고된 바와 같이 측정된 탭 밀도(tapped density) 또는 총 침입 부피(total intrusion volume)에 의해 특징지워질 수 있다.
상기 조대 입자의 탭 밀도는 유리하게는 0.8 g/cm3 미만이고, 바람직하게는 0.8 내지 0.5 g/cm3 이다. 상기 총 침입 부피는 적어도 0.8 cm3, 바람직하게는 적어도 0.9 cm3이다.
미분화된 입자의 분획 및 조대 입자의 분획 사이 비율은 1:99 내지 40:60 중량% 사이, 바람직하게는 2:98 내지 30:70 중량% 사이, 보다 바람직하게는 5:95 내지 20:80 중량% 사이에 포함된다. 바람직한 구현예에서 상기 비율은 10:90 내지 15:85 중량% 사이에 포함된다.
상기 조대 부형제 입자 및 미분화된 입자 분획을 혼합하는 단계는 전형적으로 적절한 믹서, 예를 들면 Turbula와 같은 텀블러(tumbler) 믹서, 회전(rotary) 믹서 또는 Diosna와 같은 인스턴트(instant) 믹서 내에서, 적어도 5분 동안, 바람직하게는 적어도 30분 동안, 보다 바람직하게는 적어도 2시간 동안 수행된다. 일반적인 방식으로, 당업계의 통상의 기술자는 상기 믹서의 회전 속도 및 혼합 시간을 조절하여 균일한 혼합물을 수득할 것이다.
경질 펠렛을 수득하기 위해 구형화된 조대 부형제 입자를 원할 때, 상기 혼합 단계는 전형적으로 적어도 4시간 동안 수행될 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 i) 98 내지 99 중량%의 α-락토오스 모노히드레이트 및 1 내지 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트로 만들어진 10 마이크론 이하의 MMD를 가지는 공-미분화된 입자의 분획; ii) 212 내지 355 마이크론 사이에 포함되는 질량 직경을 가지는 α-락토오스 모노히드레이트로 만들어진 조대 입자의 분획을 포함하는 흡입용 건조 분말 제제를 위한 담체 입자의 제조 방법에 관한 것이고, 상기 공-미분화된 입자 및 상기 조대 입자 사이의 비율은 10:90 내지 15:85 중량% 사이에 포함되고, 상기 방법은 다음의 단계를 포함하며:
a) 상기 α-락토오스 모노히드레이트 입자 및 상기 마그네슘 스테아레이트 입자를 공-미분화하는 단계;
b) 수득된 공-미분화된 입자를 상기 조대 입자와 함께 첨가하고 혼합하는 단계; 단계 a)의 상기 공-미분화된 입자는 실온에서 55 내지 75% 사이의 상대 습도에서 24 내지 48 시간 사이에 포함되는 시간 동안 노출에 의해 조건화되는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 또한 상기 청구된 방법에 의해 수득될 수 있는 담체 입자를 하나 이상의 유효 성분과 혼합하는 단계를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제의 제조 방법에 관한 것이다.
유리하게는, 약물(유효 성분) 입자의 적어도 90%는 10 마이크론 미만, 바람직하게는 8 마이크론 미만, 보다 바람직하게는 6 마이크론 미만의 입자 크기를 가진다.
본 발명의 특정 구현예에서, 특히 저-복용량 강도 유효 성분이 사용될 때, 50% 미만의 입자는 1.7 마이크론 미만의 부피 직경을 가지고; 적어도 90%의 입자는 8 마이크론 미만의 부피 직경을 가진다.
상기 유효 성분 입자를 가지는 담체 입자의 혼합물은 앞서 보고된 것과 같은 적절한 믹서 내에서 상기 성분을 혼합함에 의해 제조될 것이다.
선택적으로, 적어도 둘 이상의 유효 성분이 사용될 때, 하나의 유효 성분이 우선 담체 입자의 분획과 혼합되고, 생성된 블렌드는 체를 통과하도록 가력되며, 이어서 추가의 유효 성분 및 상기 담체 입자의 잔존 부분이 체로 걸러진 혼합물과 함께 블렌드되고, 마지막으로 생성된 혼합물은 체를 통해 걸러지고, 다시 혼합된다.
통상의 기술자는 상기 조대 부형제 입자의 입자 크기에 따라 체의 메시(mesh) 크기를 선택할 것이다.
상기 담체 입자 및 유효 성분 사이의 비율은 사용된 흡입기 장치의 형태 및 요구되는 도즈에 의존할 것이다.
상기 유효 성분의 양은 폐 내로 치료학적으로 유효한 도즈를 전달하도록 할 수 있게 할 것이다.
적절한 활성제는 치료학적 및/또는 예방 용도를 위한 약물일 것이다. 상기 제제에 포함될 수 있는 활성제는 호흡기 질환과 같은 질환의 치료를 위해 일반적으로 흡입에 의해 경구로 투여되는 생성물들을 포함한다.
따라서, 적절한 활성제는 예를 들면 베타2-아드레날린수용체 효능제(agonist), 예를 들면, 살부타몰(salbutamol), 터부탈린(terbutaline), 리미테롤(rimiterol), 페노테롤(fenoterol), 레프로테롤(reproterol), 비톨테롤(bitolterol), 살메테롤(salmeterol), 포모테롤(formoterol), 클렌부테롤(clenbuterol), 프로카테롤(procaterol), 브록사테롤(broxaterol), 피쿠메테롤(picumeterol), 카모테롤(carmoterol), 인다카테롤(indacaterol), 밀베테롤(milveterol) 마부테롤(mabuterol), 올로다테롤(olodaterol),빌란테롤(vilanterol) 등; 코르티코스테로이드 예를 들면, 부데소니드 (budesonide), 플루티카손(fluticasone), 특히 프로피오네이트 또는 푸로에이트 에스터로써, 모메타손(mometasone), 특히 푸로에이트 에스터로써, 베클로메타손(beclomethasone), 특히 17-프로피오네이트 또는 17,21-디프로피오네이트 에스터로써, 시클레소니드(ciclesonide), 트리암시놀론 아세토니드(triamcinolone acetonide), 플루니솔리드(flunisolide), 조티카손(zoticasone), 플루목소니드(flumoxonide), 로플레포니드(rofleponide), 부틱소코르트(butixocort)는 프로피오네이트 에스터로써, 프레드니솔론(prednisolone), 프레드니손(prednisone), 티프레단(tipredane); 항콜린성 기관지확장제(anticholinergic bronchodilators) 예를 들면, 이프라트로피움 브로마이드(ipratropium bromide), 티오트로피움 브로마이드(tiotropium bromide) 옥시트로피움 브로마이드(oxitropium bromide), 글리코피로니움 브로마이드(glycopyrronium bromide)의 (3R,2R') 거울상 이성질체 또는 라세믹 혼합물(3S,2R') 및 (3R,2S'), 옥시부티닌 클로라이드(oxybutynin chloride), 아클리디니움 브로마이드(aclidinium bromide), 트로스피움 클로라이드(trospium chloride), 코드번호 GSK 573719 및 GSK 1160274로 알려져 있는 화합물, 또는, WO 2010/015324에 기재된 화합물; 포스포-디에스터라제 IV (PDE-IV) 억제제, 예를 들면, 필라미나스트(filaminast), 피클라밀라스트(piclamilast), 로플루밀라스트(roflumilast) 또는 WO 2008/006509 및 WO 2009/018909에 기재된 것들; 항히스타민제(antihistamines); 거담제(expectorants); 뮤콜리틱(mucolytics); 시클로옥시게나아제 억제제(cyclooxygenase inhibitors); 류코트리엔 합성 억제제(leukotriene synthesis inhibitors); 류코트리엔 길항제(leukotriene antagonists); 포스포리파아제-A2 억제제(phospholipase-A2 inhibitors); 혈소판 응집 인자 길항제 (platelet aggregating factor (PAF) antagonists)를 포함한다.
흡입에 의한 전달에 활용될 수 있는 다른 활성화제는 항부정맥 약제, 신경안정제(tranquiliser), 스타틴(statin), 강심 배당체, 호르몬, 항고혈압성 약제, 항당뇨병제, 구충제 및 항암제, 진정제(sedative) 및 진통제, 항생제, 항류마티즘 약제, 면역치료, 항진균제 그리고 항저혈압 약제, 백신, 항바이러스 약제, 단백질, 폴리펩티드 및 펩티드, 예를 들면, 펩티드 호르몬 및 성장 인자, 폴리펩티드 백신, 효소, 엔도르핀, 혈액 응고 캐스캐이드에 관련되어 있는 리포단백질 및 폴리펩티드, 비타민 등, 예를 들면, 세포 표면 수용체 차단제, 항산화제 및 자유 라디칼 스캐빈저를 포함한다. 몇몇의 상기 화합물들은, 만약에 있다면 약리학적으로 허용가능한 에스터, 아세탈, 염, 용매화물(solvate), 예를 들면 수화물, 또는 상기 에스터 또는 염의 용매화물의 형태로 투여될 수 있다. 상기 화합물의 라세믹 혼합물 뿐만 아니라 하나 이상의 광학 이성질체 모두 본 발명의 범위 내이다.
적절한 생리학적으로 허용가능한 염은 무기 또는 유기 산으로 부터 유래된 산 부가 염, 예를 들면 클로라이드, 브로마이드, 설페이트, 포스페이트, 말리에이트(maleate), 푸마레이트, 시트레이트(citrate), 타트레이트(tartrate), 벤조에이트, 4-메톡시벤조에이트, 2- 또는 4-히드록시벤조에이트, 4-클로로벤조에이트, p-톨루엔설포네이트, 메탄설포네이트, 아스코베이트(ascorbate), 아세테이트, 숙시네이트, 락테이트, 글루타레이트(glutarate), 트리카르발릴레이트(tricarballylate), 히드록시나프탈렌-카복실레이트(신나포에이트) 또는 올레이트(oleate) 염 또는 이들의 용매화물을 포함한다.
상기 언급된 약리학적 활성 화합물의 계열(class) 중 많은 것은 조합(combination)으로 투여될 수 있다.
저 복용량 강도 유효 성분 및 이들의 조합을 포함하는 제제가 바람직하다.
흡입용 베타2-아고니스트, 항콜린성 또는 코르티코스테로이드를 단독 또는 이들의 임의의 조합으로 포함하는 제제는 본 발명의 특정 구현예를 구성한다.
바람직한 조합은 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트/베클로메타손 디프로피오네이트, 빌란테롤(vilanterol)/플루티카손 푸로에이트, 살메테롤 신나포에이트/플루티카손 프로피오네이트, 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트/시클레소니드, 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트/모메타손 푸로에이트, 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트/부데소니드, 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트/플루티카손 프로피오네이트, 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트/티오트로피움 브로마이드, 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트/글리코피로니움 브로마이드 및 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트/글리코피로니움 브로마이드/베클로메타손 디프로피오네이트, 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트/티오트로피움 브로마이드/베클로메타손 디프로피오네이트를 포함한다.
포모테롤 푸마레이트 디히드레이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 선택적으로 항콜린성 기관지확장제, 예를 들면 티오트리피움 브로마이드 또는 글리코피로늄 브로마이드를 포함하는 조합이 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 매우 낮게 잔존하는 음의 정전하를 가지는 부형제 및 첨가제로 만들어진 공-미분화된 입자의 혼합물에 관한 것이고, 상기 혼합물은 실온에서 24 내지 60 시간 사이로 포함되는 시간 동안 50-75%의 상대 습도에 노출에 의해 조건화하는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득될 수 있다. 상기 질량 전하 밀도는 -9 x 10-10 내지 -5 x 10-8 nC/g 사이, 바람직하게는 -9 x 10-9 내지 1 x 10-9 사이에 포함되어야 한다.
상기 질량 전하 밀도(mass charge density)는 실시예 2에 기재된 바와 같이 페러데이 케이지(Faraday cage)를 사용하여 측정될 것이다.
청구된 혼합물은 또한 그들의 기본 흐름 에너지(BFE) 및 조건화되지 않은 혼합물 보다 현저히 낮은 그들의 유동화(fluidisation) 에너지에 의해 입증된 바와 같은 개선된 유동화 특성을 특징으로 한다.
상기 BFE는 유리하게는 15 내지 30 mJ 사이, 바람직하게는 18 내지 26 mJ 사이에 포함되는 반면, 상기 유동화 에너지는 유리하게는 5 내지 15 mJ 사이, 바람직하게는 8 내지 12 mJ 사이에 포함된다.
조건화 하면, 무정형 물질의 양은 유리하게는 5% w/w 미만, 바람직하게는 3% w/w 미만, 보다 바람직하게는 2% w/w 미만, 보다 더 바람직하게는 1% w/w 이하이다. 상기 무정형 물질의 양은 공지된 방법에 의해 측정될 수 있다.
예를 들면, 실시예 4에서 보고된 바와 같이 H/D 교환(exchange) 및 FT-라만 분광기를 포함한 분광학적 접근에 의해 측정될 수 있다. 그렇지 않으면, 예를 들면 Hiden Igasorb 수분 수지(balance)를 사용하는 동적 증기 흡착(dynamic vapour sorption, DVS) 실험에 의해 또는 예를 들면 2277 Thermal Activity Monitor calorimeter(TA Instrument Ltd)를 사용하는 IGPC(Isothermal Gas Perfusion Calorimetry)에 의해 측정될 수 있다.
일반적으로, 첨가제의 양은, 공-미분화된 입자의 혼합물의 총 중량에 대해 10 중량% 이하일 것이다.
그러나, 대부분의 첨가제에 대해, 혼합물 총 중량에 기초한 첨가제 물질의 양은 5 중량% 이하, 바람직하게는 2 중량% 이하, 또는 1 중량% 이하 또는 0.5 중량% 이하이어야 한다. 일반적으로, 첨가제 물질의 양은 혼합물의 총 중량에 기초하여 적어도 0.01 중량%이다.
본 발명의 하나의 바람직한 구현예에서, 상기 부형제는 α-락토오스 모노히드레이트이고, 상기 첨가제 물질은 상기 혼합물의 총 중량에 대해 0.5 내지 2 중량% 사이에 포함되는 바람직하게는 2 중량%의 양으로 존재하는 마그네슘 스테아레이트이다.
상기 첨가제는 상기 부형제 입자의 표면 주위에 코팅을 형성할 수 있고, 또는 WO 96/23485에 보고된 바와 같이 비연속적인 피복을 형성할 수 있다.
만일 마그네슘 스테아레이트가 사용되면, 상기 첨가제는 상기 부형제 입자의 표면을 상기 표면 코팅의 정도가 적어도 5%, 바람직하게는 10% 초과, 보다 바람직하게는 15% 초과, 보다 더 바람직하게는 35% 이상이 되도록 코팅한다.
마그네슘 스테아레이트에 의해 코팅된 부형제 입자의 총 표면의 백분율을 나타내는, 표면 코팅의 정도(extent)는, 물 접촉각을 측정하고, 이어서 Colombo I et al Il Farmaco 1984, 39(10), 328-341의 338 페이지에 인용된 Cassie and Baxter와 같이 문헌에서 공지된, 하기에 보고된 식을 적용하여 결정될 수 있다.
cosθmixture = fMgStcosθMgSt + flactosecosθlactose
상기 식에서, fMgSt 및 flactose 는 마그네슘 스테아레이트 및 락토오스의 표면적 분율이다;
θMgSt는 마그네슘 스테아레이트의 물 접촉각이다;
θlactose는 락토오스의 물 접촉각이다;
θmixture는 실험적인 접촉각 값이다.
본 발명의 목적을 위해, 상기 접촉각은 본질적으로 각도 측정(goniometric measurement)에 기초한 방법으로 결정될 수 있다. 이것은 평가 하에 고체 기판과 액체 사이에 형성된 각도의 직접 관찰을 의미한다. 그러므로 수행은 상당히 단순하고, 유일한 제한은 내부 조작자의 변동성으로부터 유래하는 가능한 바이어스(bias)와 관련된다. 그러나, 이러한 단점은 완전히 자동화된 방법을 채택함에 의해, 예를 들면 컴퓨터 지원된(assisted) 이미지 분석과 같은 것에 의해 극복될 수 있는 것임이 강조되어야 한다. 특히 유용한 접근은, 압축에 의해 수득된 디스크 형태로 분말의 표면 상에 액적을 증착(deposit)함(압축된 분말 디스크 법)에 의해 전형적으로 수행되는, 정적법(sessile or static drop method) 법이다.
상기 마그네슘 스테아레이트가 상기 락토오스 입자의 표면을 코팅하는 정도는 또한, 잘 알려진 유용한 분석 기술인 주사 전자 현미경(SEM)에 의해 측정될 수 있다.
상기 현미경은, 특정 유형의 원자, 예를 들면 마그네슘 원자에 선택적인 이미지를 생산할 수 있는 EDX 분석기(Electron Dispersive X-ray 분석기)가 장착될 수 있다. 이러한 방식으로, 담체 입자의 표면에 마그네슘 스테아레이트의 분포에 대해 설정된 명확한 데이터를 얻는 것이 가능하다.
SEM은 한편으로, 공지된 방법에 따라 코팅 정도를 측정하기 위해 IR 또는 라만 분광기와 결합될 수 있다.
유리하게 사용될 수 있는 다른 분석 기술은 X-선 광전자 분광법(XPS)이고, 이것은 락토오스 입자 주위의 마그네슘 스테아레이트 막의 두께 및 코팅 정도 둘다 계산하는 것이 가능하게 한다.
공-미분화된 입자의 청구된 혼합물은 임의의 흡입용 건조 분말 제제에 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 언급된 조대 부형제 입자 및 상기 언급된 계열로부터 선택된 하나 이상의 유효 성분을 추가로 포함하는 건조 분말 제제에 사용된다.
상기 건조 분말 제제는 임의의 건조 분말 흡입기와 함께 사용될 수 있다.
건조 분말 흡입기는 2개의 기본 형태로 나눌 수 있다:
i) 활성 화합물의 단일(single) 세분된 도즈의 투여를 위한, 단일-도즈 흡입기; 각각의 단일 도즈는 보통 캡슐 내에 채워진다;
ii) 보다 긴 치료주기(treatment cycle)를 위해 충분한 양의 유효 성분(active principle)으로 미리 로딩된(pre-loaded) 멀티 도즈 흡입기.
상기 흡입용 건조 분말 제제는, 예를 들어 WO 2004/012801에 기재된, 특히 개개의 치료학적 복용량이 장치의 액츄에이션을 통해 요구에 따라 철회(withdraw)될 수 있는 저장소(reservoir)를 포함하는 멀티-도즈 건조 분말 흡입기에 적합하다. 사용될 수 있는 다른 멀티-도즈 장치는, 예를 들면, GlaxoSmithKline의 DISKUSTM, AstraZeneca의 TURBOHALERTM, Schering의 TWISTHALERTM 및 Innovata의 CLICKHALERTM이다. 단일(single)-도즈 장치의 시판되는 예로서, GlaxoSmithKline의 ROTOHALERTM 및 Boehringer Ingelheim의 HANDIHALERTM이 언급될 수 있다.
본 발명의 방법은 하기 실시예에 의해 예시된다.
실시예
실시예 1 - 부형제 및 첨가제로 만들어진 공-미분화된 입자의 제조
약 40 kg의 공-미분화된 입자를 제조하였다.
98:2 중량% 비율의, 250 마이크론 미만의 입자 크기를 가지는 α-락토오스 모노히드레이트 입자(Meggle D 30, Meggle), 및 35 마이크론 미만의 입자 크기를 가지는 마그네슘 스테아레이트 입자를, 질소 하에서 작동하는 제트 밀 내에서 밀링에 의해 공-미분화하여 상기 분율의 공-미분화된 입자를 수득하였다.
상기 처리의 끝(end)에서, 상기 공-미분화된 입자는 약 6 마이크론의 질량 중앙 직경(MMD)를 가진다.
이후, 배치(batch)의 일부는 대조군으로서 분리하여 유지시키고, 나머지는 표 1에 보고된 다른 조건의 상대 습도 및 시간에서 22±1℃의 온도에서 조건화하도록 하였다.
상대 습도의 값은 ±5%로 달라질 수 있다.
모든 샘플을 폴리에틸렌 백(bag) 내에 저장하였다.
[표 1]
Figure 112017101552859-pat00002
실시예 2 - 정전하 및 유동화(fludisation) 특성의 측정
측정은 NanoerTM 기술(Nanopharm Ltd, Bath, UK)을 적용하여 수행되었다.
전위계(electrometer)에 연결된 Faraday Pail이 미분화된 입자의 정전화를 측정하기 위해 사용되었다. 상기 전위계는 데이터 획득을 위해 컴퓨터에 연결되었다. 10g의 물질이 페러데이 케이지(Faraday cage)에 놓여졌고, 이어 상기 비전하(specific charge)는, 전위계 상에서 측정된 순 전하를 상기 페러데이 케이지에 들어 있는 물질의 질량으로 나누어 수득되었다.
미분화된 입자는 FT4 Powder Rheometer(Freeman Technologies, Welland, UK)를 사용하여 특징지어져, 다른 분말의 유동화 에너지로서 수량화된 에어레이션(aeration)에 대한 저항을 측정하였다. 각각의 경우에, 10 ml의 샘플 분말은 25 mm 내경(bore) 실린더에서 분석되었다. 상기 샘플은 20 mm/s로 나선형 경로를 따라 가로지르는 23.5 mm 블레이드를 사용하여 팩킹 히스토리(packing history)를 제거하도록 조건화 되었다. 질량, 부피, 높이 및 분말 베드에 의해 적용된 힘이 기록됨에 따라 각각의 분말의 벌크 밀도 또한 측정되었다.
정전하의 측정 결과는 표 2에 보고된다.
[표 2]-정전하 데이터
Figure 112017101552859-pat00003
상기 값은 조건화 된 샘플은 일부 매우 낮은 잔존(residual) 음성 전하를 나타내는 반면, 조건화되지 않은(not conditioned) 샘플은 2극(bipolar) 전하를 나타낸다.
기본 흐름 에너지(BFE) 및 유동화 에너지에 관한 결과는 표 3에 보고된다.
[표 3]-BFE 및 유동화 에너지 데이터
Figure 112017101552859-pat00004
조건화에 따라, 공-미분화된 입자 내의 응집 작용에서 감소가 있다. 이는 기본 흐름 에너지(분말의 흐름 거동의 척도) 및 유동화 에너지(유동에 대한 저항을 극복하기 위해 요구되는 에너지)의 감소에 의해 나타난다.
상대 습도 백분율의 증가와 함께 BFE의 감소를 알 수 있다.
실시예 3 - 표면 에너지의 측정
표면 에너지는 역 가스 크로마토그래피(inverse gas chromatography, IGC)에 의해 측정되었다.
모든 분석은 SMS-iGC 2000 및 SMS-iGC v1.3 standard analysis suite 및 SMS-iGC v1.21 advanced anaylsis suite of macros를 사용하여 수행되었다. 불꽃 이온화 검출기(flame ionisation detector, FID)는 머무름 시간(retention time)을 측정하기 위해 사용되었다.
상기 샘플은, IGC 상에서 실행(run)될 때까지 차갑고(~5℃), 건조한 환경에서 저장되었다. 모든 실험을 위해, 상기 분말은 SMS Column Packing Accessory를 사용하는 실란화된 유리 컬럼(300 mm 길이 x 4 mm 직경) 내에 충전되었다. 모든 컬럼은 사전 조건화(preconditioning) 후 평형 및 비가역 화학흡착 효과에 대해 확인하기 위해 연속하여 3회 분석되었다.
상기 연구에서, 컬럼은 샘플을 조건화하기 위해 헬륨 담체 가스 내에서 25℃ 및 0% RH에서 2시간 동안 전처리되었다. 이어서, 표면 에너지 측정이 25℃에서(실행 사이에 2 시간 조건화와 함께 연속적으로 3회) 수행되었다. 모든 실험은, 헬륨의 10 sccm 총 유량 및 모든 용리액(elutant)에 대해 0.03 P/O의 주입 증기 농도에서 수행되었다.
상기 결과는 도 1에서 보고된다.
도 1은, Meggle D30 및 마그네슘 스테아레이트(MgSt)와 함께 각 조건화된 샘플의 분산 표면 에너지(dispersive surface energy)를 나타낸다. 상기 도면은, Maggle D30과 관련하여, 각각의 조건화된 샘플은 분산 표면 에너지가 증가하고, 미분화 공정은 락토오스의 표면 에너지의 증가를 초래하는 것을 입증하는 것을 예시한다.
조사는, 처리된 Maggie D30-MgSt 블렌드의 분산 표면 에너지가 그들의 저장 조건에 따라 다양함을 나타낸다. 55% RH에서는 24시간(48.7 mJm-2) 및 48시간(49.5 mJm-2)동안 저장된 미분화된 블렌드의 분산 표면 에너지에서 약간의 변화가 관찰되었다. 그러나, 60% RH에서는, 24시간 및 48 시간(각각 48.3 및 42.6 mJm- 2)동안 저장된 미분화된 블렌드 사이에 현저한 변화가 관찰되었다. 60% RH에서 관찰된 분산 표면 에너지의 감소는 상기 샘플이 주변 환경으로부터 보다 쉽게 흡착된 수분을 가짐을 암시한다. 보다 높은 %RH에서는 Maggle D30-MgSt 블렌드에 존재하는 높은 에너지 사이트는, 아마도 무정형 락토오스 영역의 재결정화를 일으키면서, 수분에 의해 켄치(quench)될 수 있다. 이는 60%에서 48시간 동안 있었던 블렌드의 분산 표면 에너지와 Meggle D30 참고예의 분산 표면 에너지에서의 유사성(42.6 mJm-2 대 41.8 mJm-2)에 의해 지지된다.
흥미롭게도, 24시간 동안 75% RH에서 있었던 미분화된 블렌드는 24시간 동안 있었던 다른 블렌드보다 낮은 표면 에너지를 나타낸다(46.0 mJm-2 vs 48.7 mJm-2 및 48.3 mJm-2). 이것은 미분화된 Meggle D30-MgSt 블렌드이면 습도에서의 감소가 분산 에너지를 낮추는 주요 인자임을 추가로 입증한다. 그러나, 75%RH에서 24시간 동안 남아있던 샘플의 표면 에너지는 여전히 60%RH에서 48시간 동안 남아있던 블렌드 보다 더 크며, 이들 블렌드의 분산 표면 에너지에서의 감소가 얼마나 시간 및 상대 습도에 의존되어 나타나는 지를 예시한다.
락토오스(41.8 mJm-2) 및 마그네슘 스테아레이트(42.1 mJm-2)에 대한 분산 표면 에너지는 둘다 문헌에 보고된 값과 잘 일치한다(예를 들면, 락토오스에 대해서는 41 mJm-2이고, 마그네슘 스테아레이트에 대해서는 41 mJm-2).
실시예 4 - 무정형 함유량(content)의 측정
H/D 교환 및 FT-라만 분광기를 포함하는 분광학적 접근은 미분화된 입자의 무정형(amorphous) 함유량을 조사하기 위해 사용되었다. 상기 방법은, 무정형 락토오스 내 히드록시기가 산화중수소(deuterium oxide)의 증기 환경에서 중수소화(deuteration)하기 쉬운 반면, 결정형 락토오스는 그렇지 않다는 사실을 이용한다. 무정형 상의 중수소화는 OH-스트레칭(stretching) 영역(3400 - 3150 cm- 1)으로부터 OD-스트레칭 영역(2600 - 2300 cm- 1)으로 강도에서의 시프트(shift)를 초래한다. 상기 OD-스트레칭 밴드(band)는 이어서 무정형 함유량의 수준의 직접적인 지표로서 사용될 수 있다.
FT-라만 스펙트럼은 산화중수소 증기에 대한 노출 전 및 후의 샘플로부터 얻어졌다. 개개의 스펙트럼은 450 mW의 레이저 파워(1064 nm에서) 및 8 cm-1의 해상도를 가지고 5분 동안 얻어졌다. 각 샘플에 대해, 중수소화 전 및 후에 총 10개의 스펙트럼이 얻어졌고, 임의의 샘플 불균일성(inhomogeneities)을 설명하기 위해 평균을 내었다.
샘플들은 >12 시간 동안 Triton Humidity Generator(Triton. Technology, UK)에 의해 생성되고 제어되는 산화중수소 증기(25%RH)의 동역학적(dynamic) 흐름에 노출되었다. 건조, 불활성 질소가 담체(carrier) 가스로서 사용되었다. 중수소화 후 상기 샘플은 잔존 산화중수소를 제거하기 위해 추가로 2시간 동안 질소 가스의 흐름에 노출되었다.
공-미분화된 입자의 5개 샘플이, 조건화되지 않은 그리고 미분화되지 않은 참고 샘플과 비교하여 분석되었다(#1, #2, #3, #4 및 #7).
도 2는 D2O 증기에 노출에 따라 조건화된 공-미분화된 입자의 샘플(12시간을 넘는 시간 동안 25% 상대 습도)의 OD 스트레칭 밴드를 나타낸다.
상기 결과는 조건화되지 않은 샘플보다 조건화된 샘플에서 모든 배치(batch)가 현저히 작은 양의 무정형 물질을 포함하고 있음을 나타낸다.
이는 적용된 조건화 공정이, 조건화 전(pre-conditioned) 샘플 내에 존재하는 현저한 양의 무정형 물질을 효율적으로 재결정화함을 암시한다.
실시예 5 - 담체의 제조
실시예 1의 공-미분화된 입자의 각각의 샘플은 212-355 마이크론 사이로 포함되는 질량 직경(mass diameter)를 가지는 α-락토오스 모노히드레이트의 균열된(fissured) 조대 입자와 혼합되고, 체(sieving)에 의해 90:10의 중량% 비율로 수득된다.
상기 혼합은 4시간 동안 Turbula 믹서에서 수행되었다.
본 명세서에서 이후 CARRIER이라 칭하는, 생성된 입자의 혼합물을 체 시스템과 함께 입자 크기 및 유동성에 대해 분석하였다.
상기 입자 크기는 체에 의해 측정되었다.
흐름 특성은 Eur. Ph.에 기재된 방법에 따라 평가되었다.
간단히, 분말 혼합물(약 110 g)은 적절한 수단에 의해 차단된 적당한 직경의 오리피스가 장착된 건조 깔때기 안으로 주입되었다. 상기 깔때기의 바닥 개구(opening)는 차단되지 않고, 상기 깔때기로부터 흘러 나가기 위해 전체 샘플에 대해 필요한 시간이 기록되었다. 상기 유동성은 100 g의 샘플에 대해 수초(seconds) 및 십분의 수초로 표현된다.
밀도 및 입자 크기는 조건화에 의해 영향을 받지 않는 반면, 유동성은 조건화된 공-미분화된 입자를 포함하는 담체 내에서 감소된다.
상기 샘플에 대해, 4 mm 직경을 통한 유속은 136 내지 134 s/100 g 사이에 포함되는 것으로 나타난 반면, 조건화되지 않은 공-미분화된 입자를 포함하는 담체의 유속은 약 142 s/100g이 되는 것으로 나타났다.
실시예 6 - 건조 분말 제제의 제조
조건화되지 않은 공-미분화된 입자, 공-미분화된 입자 샘플 #2 및 샘플 #8을포함하는 CARRIER 입자가 사용되었다.
실시예 5에서 수득된 각각의 CARRIER의 일부는 Turbula 믹서 내에서 미분화된 포모테롤 푸마레이트 디히드레이트(FF)와 30분 동안 32 r.p.m.에서 혼합되고, 생성된 블렌드를 0.3 mm(300 마이크론)의 메시(mesh) 크기를 가지는 체에 통과하도록 했다.
미분화된 베클로메타손 디프로피오네이트(BDP)와 CARRIER의 잔존 부분이 Turbula 믹서 내에서 60분 동안 32 r.p.m.에서 체로 걸러진 혼합물과 함께 블렌드되어 최종 제제를 수득하였다.
10 mg의 CARRIER에 대한 유효 성분의 비율은 6 마이크로g의 FF 디히드레이트(이론적으로 전달된 도즈 4.5 마이크로g) 및 100 마이크로g의 BDP이다.
제조시 어떠한 응집체도 관찰되지 않았다.
분말 제제는 WO 2004/012801에 기재된 멀티 도즈 분말 흡입기 내에 로딩 후, 유효 성분 분포의 균일성 및 에어로졸 성능에 대해 특징지워졌다.
유효 성분 분포의 균일성은 블렌드의 다른 부분들로부터 20 샘플을 빼내서 평가되었고, HPLC에 의해 평가되었다.
에어로졸 성능의 평가는, European Pharmacopeia 6th Ed 2008, par 2.9.18, pages 293-295에 보고된 조건에 따라 Andersen Cascade Impactor(장치 D)를 사용하여 수행되었다.
10 도즈들의 에어로졸화 후, 상기 ACI 장치는 해체되고(diassemble), 상기 단계에서 증착된 약물의 양은 용매 혼합물로 세척하여 회수되고, 이어서 HPLC(High-Performance Liquid Chromatography)에 의해 정량화되었다. 하기의 파라미터들이 계산되었다: i) 충격기(impactor) 내에 회수된 장치로부터 전달된 약물의 양인 전달된 도즈(delivered dose); ii) 5.0 마이크론 이하의 입자 크기를 가지는 S3-AF 단계에서 회수된 전달된 도즈의 양인 미세 입자 도즈(fine particle dose, FPD); iii) 상기 미세 입자 도즈의 백분율인 미세 입자 분율(fine particle fraction, FPF); iv) MMAD.
분포의 균일성(uniformity of distribution) 및 에어로졸 성능(평균 값 ± S.D)에 대한 결과는 표 4 및 5에 각각 보고된다.
[표 4] - 분포의 균일성
Figure 112017101552859-pat00005
[표 5] - 에어로졸 성능
Figure 112017101552859-pat00006
표 4의 데이터로부터, 조건화된 공-미분화된 입자를 사용하여 제조된 제제는 조건화되지 않은 공-미분화된 입자를 포함하는 것과 비교하여 두 유효 성분 모두 증가된 분포의 균일성을 나타냄을 알 수 있다.
표 5의 데이터로부터, 또한 조건화된 공-미분화된 입자를 사용하여 제조된 제제는, 더 낮은 도즈 내에서 존재하는 유효 성분인, FF의 보다 정확한 전달된 도즈를 제공함을 알 수 있다. 또한, 조건화된 공-미분화된 입자를 사용하여 제조된 제제는 두 유효 성분에 대해 호흡성 분율을 개선시키는 경향을 보여준다.

Claims (12)

  1. i) 부형제인 알파-락토오스 모노히드레이트 98 중량% 및 첨가제인 마그네슘 스테아레이트 2 중량%의 혼합물로 제조되고, 상기 혼합물은 -9×10-10 내지 -5×10-8 nC/g의 질량 전하 밀도(mass charge density) 및 10 마이크론 미만의 질량 중앙 지름(mass median diameter; MMD)을 가지는 공-미분화된(co-micronised) 입자의 분획; ii) 210~355 마이크론의 질량 지름(mass diamter; MD)을 가지는 알파-락토오스 모노히드레이트 입자의 분획을 포함하는 흡입용 건조 분말 제제를 위한 담체 입자의 제조 방법으로, 상기 방법은 하기의 단계를 포함하고:
    a) 상기 부형제인 알파-락토오스 모노히드레이트 입자 98 중량% 및 첨가제인 마그네슘 스테아레이트 입자 2 중량% 를 공-미분화(co-micronising)하는 단계;
    b) 수득된 공-미분화된 입자를 상기 알파-락토오스 모노히드레이트 입자에 90:10 중량% 비율로 첨가 및 혼합하는 단계;
    단계 a)의 상기 공-미분화된 입자는 우선 실온에서 24 내지 48 시간 동안 55-70 %의 상대습도로 노출시켜 조절됨을 특징으로 하는 흡입용 건조 분말 제제를 위한 담체 입자의 제조 방법.
  2. 삭제
  3. 제1항에 있어서, 상기 알파-락토오스 모노히드레이트 입자의 질량 직경은 212 내지 355 마이크론 사이에 포함되는 방법.
  4. 제1항의 방법에 따라 얻은 담체 입자를 약효유효 성분과 함께 혼합하는 단계를 포함하는 흡입용 건조 분말 제제의 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 약효유효 성분은 살부타몰, 터부탈린, 페노테롤, 살메테롤, 포모테롤, 인다카테롤, 빌란테롤 및 밀베테롤로 이루어진 군으로부터 선택된 β2-아드레날린수용체 효능제인 방법.
  6. 제4항에 있어서, 상기 약효유효 성분은 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 모메타손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 및 시클레소니드로 이루어진 군으로부터 선택된 코르티코스테로이드인 방법.
  7. 제4항에 있어서, 상기 약효유효 성분은 이프라트로피움 브로마이드, 티오트로피움 브로마이드, 옥시트로피움 브로마이드 및 글리코피로니움 브로마이드로 이루어진 군으로부터 선택된 항콜린성 기관지 확장제인 방법.
  8. 흡입용 건조 분말 제제에서의 용도를 위한 부형제인 알파-락토오스 모노히드레이트 98 중량% 및 첨가제인 마그네슘 스테아레이트 2 중량%로 만들어진 공-미분화된 입자의 혼합물이고, 상기 혼합물은 -9 x 10-10 내지 -5 x 10-8 nC/g 사이로 포함되는 질량 전하 밀도(mass charge density) 및 10 마이크론 미만의 질량 중앙 지름(mass median diameter; MMD)을 가지며, 상기 혼합물은 실온에서 24 내지 48 시간 동안 55-70 %의 상대 습도로 노출시켜 조절되는 단계를 포함하는 방법에 의해 수득되는 공-미분화된 입자의 혼합물.
  9. 제8항의 공-미분화된 입자의 혼합물, 및 약효유효 성분을 포함하는 흡입용 건조 분말 제제.
  10. 제9항의 건조 분말 제제로 채워진 건조 분말 흡입기(dry powder inhaler; DPI).
  11. 삭제
  12. 삭제
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