ES2683254T3 - Formulación en polvo seca que comprende un corticoesteroide y un beta-adrenérgico para administración por inhalación - Google Patents
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Abstract
Una formulación en polvo seca para uso en un inhalador de polvo seco (DPI), que comprende: a) una fracción de partículas finas hecha de una mezcla de 90 a 99.5 por ciento en peso de partículas de monohidrato de alpha lactosa y 0.5 a 10 por ciento en peso de estearato de magnesio, donde dicha mezcla tiene una mediana de diámetro de masa menor a 20 micrones; b) una fracción de partículas gruesas constituida por monohidrato de alpha lactosa que tiene una mediana de diámetro de masa igual a o mayor a 175 micrones, en la que la relación entre las partículas finas y las partículas gruesas está entre 2:98 y 20:80 por ciento en peso; y c1) dihidrato de formoterol fumarato en la forma de partículas micronizadas; c2) beclometasona dipropionato (BDP) en la forma de partículas micronizadas; en la que i) no más de 10% de dichas partículas de BDP (d(v,0.1)) tiene un diámetro de volumen menor a 0.6 micrón; ii) no más de 50% de dichas partículas (d(v,0.5)) tiene un diámetro de volumen comprendido entre 1.5 micron y 2.0 micrones; y iii) por lo menos 90% de dichas partículas (d(v,0.9)) tiene un diámetro de volumen menor a 4.7 micrones, y en la que dichas partículas BDP se caracterizan además por un intervalo de tamaño de partícula, definido como [d(v,0.9) - d(v,0.1)]/ d(v,0.5), comprendido entre 1.2 y 2.2 y por un Area Superficial Específica comprendida entre 5.5 y 7.0 m2/g.
Description
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DESCRIPCION
Formulacion en polvo seca que comprende un corticoesteroide y un beta-adrenergico para administracion por inhalacion
Campo tecnico
La presente invencion se relaciona con formulaciones para administracion mediante inhalacion, por medio de inhaladores de polvo seco.
En particular, la invencion se relaciona con una formulacion en polvo seca que comprende en combinacion un corticoesteroide y un farmaco beta 2-adrenergico, su proceso de preparacion y usos terapeuticos de la misma.
Base de la invencion
Las sustancias activas entregadas comunmente mediante inhalacion incluyen broncodilatadores tales como agonistas de beta-2 adrenorreceptor y anticolinergicos, corticoesteroides, anti-alergicos y otros ingredientes activos que pueden ser administrados eficientemente mediante inhalacion, incrementando asf el mdice terapeutico y reduciendo efectos laterales del material activo.
Formoterol, es decir 2'-hidroxi-5'-[(RS)-1-hidroxi-2{[(RS)-p-metoxi-a-metilfenetil]amino}etil]formanilida, particularmente su sal de fumarato (indicada aqu en lo sucesivo como FF), es un bien conocido agonista de receptor beta-2 adrenergico, usado actualmente clmicamente en el tratamiento de asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) y desordenes relacionados.
Dipropionato de beclometasona (BDP) es un potente esteroide antiinflamatorio, llamado (8S, 9R, 10S,11S, 13S, 14S, 16S,17R)-9-cloro-11-hidroxi-10,13,16-trimetil-3-oxo-17-[2-(propioniloxi)acetil]-6, 7, 8, 9, 10, 11,
12,13,14,15,16,17-dodecahidro-3H-ciclopenta[a]fenantren-17-il propionato, disponible bajo un amplio numero de marcas, para la profilaxis y/o tratamiento de desordenes respiratorios inflamatorios.
Actualmente esta en el mercado una formulacion para inhaladores de dosificacion medida a presion (pMDIs) que contiene en combinacion ambos ingredientes activos, ambos disueltos en una mezcla de HFA134a y etanol como co-solvente. Ha sido citada en la literatura como formulacion FF/BDP extra-fina.
Dicha formulacion suministra una elevada deposicion en el pulmon y distribucion uniforme a traves del arbol bronquial, y se caracteriza por el hecho segun el cual es capaz de entregar una elevada fraccion de partfculas que tienen un diametro igual o menor a 1.1 micron. En particular, mediante actuacion del inhalador, da lugar a una fraccion respirable de aproximadamente 40% y una fraccion de partfculas que tienen un diametro igual o menor a 1.1 micron, de aproximadamente 12% para ambos ingredientes activos.
La mayor ventaja de dicha formulacion se relaciona con la penetracion mejorada dentro de la parte distal bronquiolo-alveolar del arbol respiratorio, donde se sabe que la inflamacion juega un papel en la exacerbacion espontanea de smtomas de asma y donde se sabe que la densidad de los receptores beta-2 adrenergicos, es particularmente alta.
Sin embargo, a pesar de su popularidad, la formulacion pMDI puede tener algunas desventajas en particular en pacientes mayores y pediatricos, principalmente debido a su dificultad para sincronizar la actuacion del dispositivo con la inspiracion.
Los inhaladores de polvo seco (DPIs) constituyen una alternativa valida a los MDIs para la administracion de farmacos por las vfas respiratorias.
Por otro lado, los farmacos pretendidos para inhalacion como polvos secos debenan ser usados en la forma de partfculas micronizadas. Su contribucion volumetrica podna representar un obstaculo para disenar una formulacion terapeuticamente equivalente a una en la cual los farmacos sean entregados en forma de gotas lfquidas.
Los documentos WO 2011/131663 y WO 01/78693 divulgan una formulacion en polvo seca que comprende en combinacion formoterol y BDP como ingrediente activo, y como un vehfculo, una fraccion de partfculas gruesas y una fraccion hecha de partfculas finas de excipiente y estearato de magnesio.
Por la actuacion de la formulacion de WO 01/78693, la fraccion respirable de BDP es aproximadamente 40%, mientras la de formoterol es aproximadamente 47%.
Mas recientemente Mariotti et al (congreso anual de European Respiratory Society realizado en Amsterdam entre 24 y 28 de septiembre de 2011), presentaron datos sobre una formulacion de FF/BDP en polvo seca que tiene una
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fraccion respirable de aproximadamente 70% para ambos ingredientes activos.
Por ello, es un objetivo de la invencion suministrar una formulacion en polvo para DPIs que comprende formoterol fumarato y BDP en combinacion, superando los problemas indicados anteriormente y en particular suministrar una formulacion en polvo que tiene caractensticas terapeuticas que se ajustan a aquellas de la formulacion correspondiente de pMDI en forma de solucion.
El problema es solucionado con la formulacion de la presente invencion.
Resumen de la invencion
La invencion esta dirigida a una formulacion en polvo seca para uso en un inhalador de polvo seco (DPI), que comprende:
a) una fraccion de partfculas finas hecha de una mezcla compuesta por 90 a 99.5 por ciento en peso de partfculas de monohidrato de a lactosa y 0.5 a 10 por ciento en peso de estearato de magnesio, donde dicha mezcla tiene una mediana de diametro de masa menor a 20 micrones;
b) una fraccion de partfculas gruesas constituida por monohidrato de a lactosa que tiene una mediana de diametro de masa igual a o mayor a 175 micrones, en la que la relacion entre las partfculas finas y las partfculas gruesas esta entre 2:98 y 20:80 por ciento en peso; y
c1) dihidrato de formoterol fumarato en forma de partfculas micronizadas; c2) beclometasona dipropionato (BDP) en forma de partfculas micronizadas;
en la que i) no mas de 10% de dichas partfculas de BDP (d(v,0.1)) tiene un diametro de volumen menor a 0.6 micron; ii) no mas de 50% de dichas partfculas (d(v,0.5)) tiene un diametro de volumen comprendido entre 1.5 micrones y 2.0 micrones; y iii) por lo menos 90% de dichas partfculas (d(v,0.9)) tiene un diametro de volumen menor a 4.7 micrones y en la que dichas partfculas de BDP se caracterizan ademas por un intervalo de tamano de partfcula, definido como [d(v,0.9) - d(v,0.1)]/d(v,0.5), comprendido entre 1.2 y 2.2 y por un Area Superficial Espedfica comprendida entre 5.5 y 7.0 m2/g.
El proceso para la preparacion de la formulacion en polvo seca de la invencion comprende el paso de mezcla de las partfculas de vehfculo, con los ingredientes activos.
En un aspecto adicional, la invencion se refiere a un inhalador de polvo seco empacado con la formulacion en polvo seca anterior.
En un aspecto adicional, la invencion se refiere a la formulacion reivindicada, para el uso en la prevencion y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vfas respiratorias, tal como asma o la enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD).
Definiciones
Por el termino "fisiologicamente aceptable" se entiende una sustancia inerte farmacologicamente segura.
Por "dosificacion efectiva terapeuticamente diaria" se entiende la cantidad de ingrediente activo administrada por inhalacion, por actuacion del inhalador.
Dicha dosificacion diaria puede ser entregada en una o mas actuaciones (disparos o bocanadas) del inhalador.
Por el termino "partfculas finas" se entiende partfculas que tienen un tamano de hasta algunas decimas de micron.
Por el termino "micronizado" se entiende una sustancia que tiene un tamano de unos pocos micrones.
Por el termino "grueso" se entienden partfculas que tienen un tamano de uno o algunos cientos de micrones.
En terminos generales, el tamano de partfcula es cuantificado midiendo el diametro caractenstico de esfera equivalente, conocido como diametro de volumen, mediante difraccion laser.
El tamano de partfcula puede ser cuantificado tambien midiendo el diametro de masa, por medio de instrumentos adecuados conocidos tales como, por ejemplo, el sistema de analisis con criba.
El diametro de volumen (VD) se relaciona con el diametro de masa (MD) mediante la densidad de las partfculas (asumiendo una densidad independiente del tamano para las partfculas).
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En el presente documento, el tamano de partmula de los ingredientes activos es expresado en terminos de diametro de volumen, mientras el del excipiente es expresado en terminos de diametro de masa.
Las partmulas tienen una distribucion normal (gaussiana), la cual esta definida en terminos de la mediana de diametro de volumen o masa (VMD o MMD) que corresponde al diametro de volumen o masa de 50 por ciento en peso de las partmulas, y, opcionalmente, en terminos de diametro de volumen o masa de 10% y 90% de las partmulas, respectivamente.
Otra aproximacion comun para definir la distribucion de tamano de partmulas es citar tres valores: i) la mediana de diametro de volumen d(v,0.5) que es el diametro de volumen donde 50% de la distribucion esta por encima y 50% esta por debajo; ii) d(v,0.9), donde 90% de la distribucion de volumen esta por debajo de este valor; iii) d(v,0.1), donde 10% de la distribucion de volumen esta por debajo de este valor. El intervalo es el ancho de la distribucion basado en los cuantiles 10%, 50% y 90% y es calculado de acuerdo con la formula.
Intcrvaio
D
•s' 0 9’- uj/ j 1; O [v 0 5
Con formacion de aerosol, el tamano de partmula es expresado como diametro aerodinamico de masa (MAD) y la distribucion de tamano de partmula como mediana de diametro aerodinamico de masa (MMAD). El MAD indica la capacidad de las partmulas de ser transportadas suspendidas en una corriente de aire. El MMAD corresponde al diametro aerodinamico de masa de 50 por ciento en peso de las partmulas.
El termino "pellas duras" se refiere a unidades esfericas o semiesfericas cuyo nucleo esta hecho de partmulas gruesas de excipiente.
El termino "esferonizacion" se refiere al proceso de redondeo de las partmulas que ocurre durante el tratamiento.
El termino "buena capacidad de flujo" se refiere a una formulacion que es manipulada facilmente durante el proceso de manufactura y es capaz de asegurar una entrega exacta y reproducible de la dosificacion terapeuticamente efectiva.
Las caractensticas de flujo pueden ser evaluadas mediante diferentes pruebas tales como angulo de reposo, mdice de Carr, relacion de Hausner o rata de flujo a traves de un orificio.
En el contexto de la presente aplicacion, las propiedades de flujo fueron probadas midiendo la rata de flujo a traves de un orificio, de acuerdo con el metodo descrito en European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 7.3, 7a edicion.
La expresion "buena homogeneidad" se refiere a una formulacion en la cual, mediante mezcla, la uniformidad de distribucion del ingrediente activo, expresada como coeficiente de variacion (CV) tambien conocido como desviacion estandar relativa (RSD), es menor a 2.5%, preferiblemente igual a o menor a 1.5%.
La expresion "fraccion respirable" se refiere a un mdice del porcentaje de partmulas activas que alcanzanan los pulmones profundos en un paciente.
La fraccion respirable, tambien denominada fraccion de partmula fina (FPF), es evaluada in vitro usando un aparato adecuado tal como el sistema de impacto de cascada de Andersen (ACI), sistema de choque lfquido en varias etapas (MLSI) o sistema de impacto de proxima generacion (NGI), preferiblemente por ACI, de acuerdo con los procedimientos reportados en las farmacopeas comunes, en particular en European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 7.3, 7a edicion.
Es calculada mediante la relacion en porcentaje entre la masa de partmula fina (anteriormente dosificacion de partmula fina) y la dosificacion entregada.
La dosificacion entregada es calculada a partir de la exposicion acumulada en el aparato, mientras la masa de partmula fina es calculada a partir de la deposicion de partmulas que tienen un diametro < 5.0 micrones.
El termino "prevencion" indica una aproximacion para reducir el riesgo de inicio de una enfermedad.
El termino "tratamiento" indica una aproximacion para obtener resultados beneficos o deseados, incluyendo resultados clmicos. Los resultados clmicos beneficos o deseados pueden incluir, pero no estan limitados a, alivio o mejora de uno o mas smtomas o condiciones, disminucion de la extension de la enfermedad, estado estabilizado (es decir sin empeorar) de la enfermedad, prevencion de dispersion de la enfermedad, retardo o ralentizacion del progreso de la enfermedad, mejora o paliacion del estado de la enfermedad y remision (sea parcial o total), sea detectable o no detectable. El termino puede indicar tambien la prolongacion de supervivencia, comparado con la
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supervivencia esperada si no se recibe tratamiento.
El termino "cobertura" se refiere al recubrimiento de la superficie de las partfculas de excipiente, por formacion de una peKcula delgada de estearato de magnesio, alrededor de dichas partfculas.
Descripcion detallada de la invencion
La invencion esta dirigida a la formulacion en polvo seca de la reivindicacion 1 para uso en un inhalador de polvo seco (DPI), que comprende una fraccion a) de partfculas finas, una fraccion b) de partfculas gruesas y dihidrato de formoterol fumarato (FF) en combinacion con beclometasona dipropionato (BDP) como ingredientes activos, que tiene las caractensticas divulgadas aqrn.
Las fracciones a) y b) constituyen las partfculas "vehnculo".
Se ha hallado de manera sorprendente, que, con objeto de obtener una formulacion en polvo seca de FF/BDP, terapeuticamente equivalente a la correspondiente formulacion de pMDI que esta actualmente en el mercado, es necesario generar una mayor fraccion respirable (FPF) asf como una mayor fraccion de partfculas que tienen un diametro igual o menor a 1.1 micron, para ambos ingredientes activos.
Se ha hallado tambien que esto puede ser logrado mediante control estricto del tamano de partfcula del BDP micronizado, y preferiblemente de su Area Superficial Espedfica.
De manera inesperada, en verdad se ha hallado adicionalmente que mediante el ajuste de la distribucion de tamano de partfculas de BDP a los valores reivindicados aqrn, no solo aumenta su fraccion respirable, sino tambien la de formoterol fumarato (mas de 60% vs aproximadamente 47%).
Ademas, el uso de un BDP micronizado caracterizado por tal distribucion de tamano de partfcula seleccionada, estrecha y bien definida, permite una mejor reproducibilidad de su fraccion (FPF) de partfcula fina durante la administracion repetida.
La formulacion de acuerdo con la invencion permite tambien una buena homogeneidad de los ingredientes activos, una buena capacidad de fluidez y adecuada estabilidades ffsica y qmmica en el inhalador antes del uso, para propositos farmaceuticos.
Las partfculas finas y gruesas de excipiente estan hechas de monohidrato de a lactosa.
La fraccion a) de partfculas finas tiene que tener una mediana de diametro de masa (MMD) menor a 20 micrones, de manera ventajosa igual a o menor a 15 micrones, preferiblemente igual a o menor a 10 micrones, incluso mas preferiblemente igual a o menor a 6 micrones.
De manera ventajosa, el diametro de masa de 90% de las partfculas finas a) es menor a 35 micrones, mas ventajosamente menor a 25 micrones, preferiblemente menor a 15 micrones, incluso mas preferiblemente menor a 10 micrones.
La relacion entre las partfculas de monohidrato de a lactosa y estearato de magnesio dentro de la fraccion a) puede variar dependiendo de las dosificaciones los ingredientes activos.
Dicha fraccion esta compuesta de 90 a 99.5% en peso de monohidrato de a lactosa y 0.5 a 10% en peso de estearato de magnesio, preferiblemente de 95 a 99% de monohidrato de a lactosa, y 1 a 5% de estearato de magnesio. Una relacion preferida es 98% de monohidrato de a lactosa y 2% de estearato de magnesio.
De manera ventajosa, por lo menos 90% en peso de las partfculas de estearato de magnesio tiene un diametro de masa inicial de no mas de 35 micrones y una MMD de no mas de 15 micrones, preferiblemente no mas de 10 micrones.
De manera ventajosa, el estearato de magnesio puede cubrir la superficie de las partfculas de excipiente de modo que la extension de la cobertura de superficie es por lo menos de 5%, preferiblemente mas de 10%, mas preferiblemente mas de 15%, incluso mas preferiblemente igual a o mas de 35%.
La extension de la cobertura de superficie, que indica el porcentaje de la superficie total de las partfculas de excipiente recubiertas con estearato de magnesio, puede ser determinada mediante medicion del angulo de contacto con agua, y entonces aplicando la ecuacion conocida en la literatura como Cassie y Baxter, citada en la pagina 338 de Colombo I et al Il Farmaco 1984, 39(10), 328-341 y reportada abajo.
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COS l^mezcla = iMgSt COS if Mgst + Ilactosa: COS l^lactosa
L = fM
1 It
donde fMgst y fiactosa son las fracciones de area superficial de estearato de magnesio y de lactosa;
^Mgst es el angulo de contacto con agua de estearato de magnesio;
fiactosa es el angulo de contacto con agua de lactosa
^mezcla son los valores experimentales de angulo de contacto.
Para el proposito de la invencion, el angulo de contacto puede ser determinado con metodos que se basan esencialmente en una medida goniometrica. Esto implica la observacion directa del angulo formado entre el sustrato solido y el lfquido que esta bajo prueba. Por ello es bastante simple de llevar a cabo, estando la unica limitacion relacionada con un posible sesgo que proviene de la variabilidad entre operadores. Sin embargo, debena enfatizarse que esta limitacion puede ser superada mediante la adopcion de un procedimiento completamente automatizado, tal como un analisis de imagen asistido por computador. Una aproximacion particularmente util es el metodo sesil o de gota estatica, que es llevado tfpicamente a cabo mediante deposicion de una gota de lfquido sobre la superficie del polvo en forma de disco obtenido mediante compactacion (metodo de disco de polvo comprimido).
La extension en la cual el estearato de magnesio cubre la superficie de las partfculas de monohidrato de a lactosa puede ser determinada mediante microscopfa de barrido electronico (SEM), una tecnica analttica versatil bien conocida.
Tal microscopio puede estar equipado con un sistema de analisis EDX (un sistema de analisis de dispersion de rayos X de electrones), que puede producir una imagen selectiva de ciertos tipos de atomos, por ejemplo atomos de magnesio. De esta forma es posible obtener un conjunto claro de datos sobre la distribucion de estearato de magnesio sobre la superficie de las partfculas de monohidrato de a lactosa.
La SEM puede ser combinada de modo alternativo con espectroscopfa IR o Raman, para determinar la extension del recubrimiento, de acuerdo con procedimientos conocidos.
Otra tecnica analttica que puede ser usada ventajosamente es espectroscopfa de rayos X de fotoelectrones (XPS), mediante la cual ha sido posible calcular tanto la extension del recubrimiento como la profundidad de la pelfcula de estearato de magnesio alrededor de las partfculas de monohidrato de a lactosa. La fraccion a) de partfculas finas puede ser preparada de acuerdo con uno de los metodos divulgados en el documento WO 01/78693. Preferiblemente, podna ser preparado mediante co-micronizacion, mas preferiblemente usando un molino de bola. En algunos casos, puede hallarse ventajosa la co-molienda durante por lo menos dos horas, aunque se notara que el tiempo de tratamiento dependera en general del tamano inicial de partfculas del monohidrato de a lactosa y la reduccion de tamano deseado que va a obtenerse.
En una realizacion preferida de la invencion, las partfculas son co-micronizadas partiendo de partfculas de monohidrato de alpha lactosa que tienen un diametro de masa menor a 250 micrones y partfculas de estearato de magnesio que tienen un diametro de masa menor a 35 micrones usando un molino de chorro, preferiblemente en atmosfera inerte, por ejemplo bajo nitrogeno.
Como un ejemplo, podna usarse como excipiente de partida monohidrato de alpha lactosa disponible comercialmente, tal como Meggle D 30 o Spherolac 100 (Meggle, Wasserburg, Alemania).
Opcionalmente, la fraccion a) de partfculas finas puede ser sometida a un paso de acondicionamiento de acuerdo con las condiciones divulgadas en el documento pendiente n. WO 2011/131663.
Las partfculas gruesas de excipiente de la fraccion b) tienen que tener una MMD igual a o mayor a 175 micrones.
De manera ventajosa, todas las partfculas gruesas tienen un diametro de masa en el intervalo de 50-1000 micrones, preferiblemente comprendido entre 60 y 500 micrones.
En ciertas realizaciones de la invencion, el diametro de masa de dichas partfculas gruesas podna estar comprendido entre 80 y 200 micrones, preferiblemente entre 90 y 150 micrones, mientras en otra realizacion el diametro de masa puede estar comprendido entre 200 y 400 micrones, preferiblemente entre 210 y 355 micrones.
En una realizacion preferida de la invencion, el diametro de masa de las partfculas gruesas esta comprendido entre 210 y 355 micrones.
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En general, la persona experta en la tecnica seleccionara el tamano mas apropiado de las partfculas gruesas de excipiente, mediante cribado usando un clasificador apropiado.
Cuando el diametro de masa de las partfculas gruesas esta comprendido entre 200 y 400 micrones, las partfculas gruesas de excipiente tienen preferiblemente una superficie fisurada relativamente alta, esto es, sobre la cual hay fisuras y valles y otras regiones deprimidas, denominadas aqrn colectivamente como fisuras. Las partfculas gruesas “relativamente altamente fisuradas” pueden ser definidas en terminos de mdice de fisura o coeficiente de rugosidad, como se describe en el documento WO 01/78695 y WO 01/78693, y pueden caracterizarse de acuerdo con la descripcion reportada aqrn. Dichas partfculas gruesas pueden ser caracterizadas tambien en terminos de densidad despues de compactacion o volumen de intrusion total, medido como se reporta en WO 01/78695.
La densidad despues de compactacion de dichas partfculas gruesas es ventajosamente menor a 0.8 g/cm3, preferiblemente entre 0.8 y 0.5 g/cm3. El volumen de intrusion total es de por lo menos 0.8 cm3, preferiblemente por lo menos 0.9 cm3.
La relacion entre la fraccion a) de partfculas finas y la fraccion b) de partfculas gruesas esta comprendida entre 2:98 y 20:80% en peso. En una realizacion preferida, la relacion esta comprendida entre 10:90 y 15:85% en peso, incluso mas preferiblemente es de 10:90 en peso.
El paso de mezcla de las partfculas b) gruesas de monohidrato de a lactosa y las partfculas a) finas de monohidrato de a lactosa es llevado a cabo tfpicamente en un mezclador adecuado, por ejemplo mezcladores de tambor tales como TurbulaMR, en mezcladores rotativos o mezcladores instantaneos tales como DiosnaMR durante por lo menos 5 minutos, preferiblemente durante por lo menos 30 minutos, mas preferiblemente durante por lo menos dos horas. En una ruta general, la persona experta en la tecnica ajustara el tiempo de mezcla y la velocidad de rotacion del mezclador, para obtener una mezcla homogenea.
Cuando se desean partfculas gruesas esferonizadas de excipiente, con objeto de obtener pellas duras de acuerdo con la definicion reportada anteriormente, el paso de mezcla sera llevado a cabo tfpicamente durante por lo menos cuatro horas.
Todas las partfculas micronizadas de beclometasona dipropionato (BDP) se caracterizan por una distribucion de tamano de partfcula seleccionada, estrecha y bien definida, de modo que: i) no mas de 10% de dichas partfculas (d(v,0.1)) tiene un diametro de volumen menor a 0.6 micron, preferiblemente igual a o menor a 0.7 micron; ii) no mas de 50% de dichas partfculas (d(v,0.5)) tiene un diametro de volumen comprendido entre 1.5 micron y 2.0 micrones, preferiblemente entre 1.6 y 1.9 micron; y iii) por lo menos 90% de dichas partfculas (d(v,0.9)) tiene un diametro de volumen menor a 4.7 micrones, preferiblemente igual a o menor a 4.0 micrones, mas preferiblemente igual a o menor a 3.8 micrones.
La distribucion de tamano particular de BDP se caracteriza por: un d(v,0.1) comprendido entre 0.8 y 1.0 micron, preferiblemente entre 0.85 y 0.95 micron; un d(v,0.5) comprendido entre 1.6 y 1.9 micron; y un d(v,0.9) comprendido entre 3.0 y 4.0 micrones.
Sin embargo, el ancho de distribucion de tamano de partfcula de dichas partfculas de BDP, expresado como un intervalo, esta comprendido entre 1.2 y 2.2, preferiblemente entre 1.3 y 2.1, mas preferiblemente entre 1.6 y 2.0, de acuerdo con Chew et al J Pharm Pharmaceut Sci 2002, 5, 162-168, el intervalo corresponde a [d(v,0.9) - d(v,0.1)]/d(v,0.5).
De manera ventajosa, por lo menos 99% de dichas partfculas [d(v,0.99)] tiene un diametro de volumen igual a o menor a 6.0 micrones, y sustancialmente todas las partfculas tienen un diametro de volumen comprendido entre 6.0 y 0.4 micrones, preferiblemente entre 5.5 y 0.45 micrones.
El tamano de las partfculas activas es determinado midiendo el diametro caractenstico de esfera equivalente, conocido como diametro de volumen, mediante difraccion laser. En los ejemplos reportados, el diametro de volumen ha sido determinado usando un aparato Malvern, sin embargo las personas expertas en la tecnica pueden usar otros aparatos equivalentes.
Las partfculas micronizadas de BDP tienen tambien un Area Superficial Espedfica comprendida entre 5.5 y 7.0 m2/g, preferiblemente entre 5.9 y 6.8 m2/g. El Area Superficial Espedfica es determinada mediante el metodo de adsorcion de nitrogeno de Brunauer-Emmett-Teller (BET), de acuerdo con un procedimiento conocido en la tecnica.
Todas las partfculas micronizadas de dihidrato de formoterol fumarato pueden tener un diametro menor a 10 micrones, preferiblemente menor a 6 micrones. De manera ventajosa, por lo menos 90% de las partfculas tiene un diametro de volumen menor a 5.0 micrones. En una realizacion particular, la distribucion de tamano de partfcula es
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tal que: i) no mas de 10% de las partfculas tiene un diametro de volumen menor a 0.8 micron; ii) no mas de 50% de las partfculas tiene un diametro de volumen menor a 1.7 micron; y iii) por lo menos 90% de las partfculas tiene un diametro de volumen menor a 5.0 micrones. el dihidrato de formoterol fumarato micronizado utilizado en la formulacion de la invencion se caracteriza de manera ventajosa tambien por un Area Superficial Espedfica comprendida entre 5 y 7.5 m2/g, preferiblemente entre 5.2 y 6.5 m2/g, mas preferiblemente entre 5.5 y 5.8 m2/g.
Ambos ingredientes activos micronizados utilizados en la formulacion de la invencion pueden ser preparados mediante molienda en un molino adecuado. Preferiblemente son preparados mediante molienda usando un molino de energfa fluida convencional, tal como micronizadores de molino de chorro comercialmente disponibles que tienen camaras de molienda de diferentes diametros. Dependiendo del tipo de aparato y tamano del lote, la persona experta en la tecnica ajustara de manera adecuada los parametros de molienda, tales como la presion de operacion, la rata de alimentacion y otras condiciones operativas para lograr el tamano deseado de partfcula.
En particular, para alcanzar la distribucion de tamano de partfcula de BDP reivindicada, es altamente ventajoso utilizar un micronizador de molino de chorro que tiene una camara de molienda de un diametro de 300 mm.
En una realizacion preferida, la invencion es formulacion en polvo seca directa para uso en un inhalador de polvo seco (DPI) que comprende:
a) una fraccion de partfculas finas hecha de una mezcla compuesta por 98 por ciento en peso de partfculas de monohidrato de alpha lactosa y 2 por ciento en peso de estearato de magnesio, donde dicha mezcla tiene una mediana de diametro de masa igual a o menor a 6 micrones;
b) una fraccion de partfculas gruesas constituida por monohidrato de alpha lactosa que tiene un diametro de masa comprendido entre 212 y 355 micrones y la relacion entre las partfculas finas y las partfculas gruesas es 10:90 por ciento en peso; y
c) dihidrato de formoterol fumarato en combinacion con beclometasona dipropionato (BDP) como ingrediente activo, ambos en forma de partfculas micronizadas; en la que i) no mas de 10% de dichas partfculas de BDP tiene un diametro de volumen [d(v,0.1)] menor a 0.7 micron; ii) no mas de 50% de dichas partfculas tiene un diametro de volumen [d(v,0.5)] comprendido entre 1.6 micron y 1.9 micron; y iii) por lo menos 90% de dichas partfculas tiene un diametro de volumen (d(v,0.9)) menor a 4.0 micrones.
El proceso para la preparacion de la formulacion en polvo seca de la invencion comprende el paso de mezcla de la fraccion a) de partfculas finas, y la fraccion b) de partfculas gruesas con ambos ingredientes activos micronizados.
Las partfculas de monohidrato de alpha lactosa que comprenden la fraccion de partfculas finas y la fraccion de partfculas gruesas pueden ser preparadas mediante mezcla en aparatos adecuados conocidos por la persona experta, por ejemplo un mezclador TurbulaMR. Las dos fracciones son mezcladas preferiblemente en un mezclador TurbulaMR que opera a una velocidad de rotacion de 16 r.p.m. durante un penodo comprendido entre 30 y 300 minutos, preferiblemente entre 150 y 240 minutos.
La mezcla de las partfculas de monohidrato de alpha lactosa con los ingredientes activos puede ser llevada a cabo mediante mezcla de los componentes en aparatos adecuados conocidos por la persona experta, tales como mezclador TurbulaMR por un periodo suficiente para alcanzar la homogeneidad del ingrediente activo en la mezcla final, preferiblemente comprendido entre 30 y 120 minutos, mas preferiblemente entre 45 y 100 minutos.
De modo opcional, en una realizacion preferida, se mezcla primero un ingrediente activo con una porcion de las partfculas de monohidrato de alpha lactosa y la mezcla resultante es forzada a traves de una criba, entonces se mezclan con la mezcla cribada, el ingrediente activo adicional y la parte remanente de partfculas de monohidrato de alpha lactosa; y finalmente la mezcla resultante es cribada a traves de una criba, y mezclada nuevamente.
La persona diestra seleccionara el tamano de malla de la criba, dependiendo del tamano de partfcula de las partfculas gruesas.
La relacion entre las partfculas de monohidrato de alpha lactosa y el ingrediente activo dependera del tipo de dispositivo inhalador usado, y de la dosificacion requerida.
De manera ventajosa, la formulacion de la invencion puede ser adecuada para entregar una cantidad terapeutica de ambos ingredientes activos, en una o mas actuaciones (disparos o bocanadas) del inhalador.
Por ejemplo, las formulaciones seran adecuadas para entregar 6-12 |jg de formoterol (como dihidrato de fumarato) por actuacion, especialmente 6 jg o 12 jg por actuacion, y 50-200 jg de beclometasona dipropionato por actuacion, especialmente 50, 100 o 200 jg por actuacion.
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La dosificacion diaria terapeuticamente efectiva puede variar de 6 |jg a 24 jg para formoterol y de 50 |jg a 800 jg La formulacion en polvo seca de la invencion puede ser utilizada con cualquier inhalador de polvo seco.
Los inhaladores de polvo seco (DPIs) pueden ser divididos en dos tipos basicos: i) inhaladores de dosificacion individual, para la administracion de dosificaciones del compuesto activo individuales subdivididas; usualmente cada dosificacion individual es empacada en una capsula;
ii) inhaladores de varias dosificaciones cargados previamente con cantidades de principios activos, suficientes para ciclos de tratamiento mas largos.
Dicha formulacion en polvo seca es particularmente adecuada para dosificaciones multiples de DPIs, que comprende un reservorio desde el cual pueden retirarse dosificaciones terapeuticas individuales, por demanda a traves de la actuacion del dispositivo, por ejemplo el descrito en el documento WO 2004/012801. Otros dispositivos de varias dosificaciones que pueden ser usados son por ejemplo el DISKUSMR de GlaxoSmithKline, el TURBOHALERmr de AstraZeneca, TWISTHALERmr de Schering y CLICKHALERmr de Innovata. Como ejemplos comercializados de dispositivos de dosificacion individual, pueden mencionarse ROTOHALERmr de GlaxoSmithKline y HANDIHALERmr de Boehringer Ingelheim.
En una realizacion preferida de la invencion, la formulacion en polvo seca es empacada en el DPI divulgado en el documento WO 2004/012801.
En caso que deba evitarse el ingreso de humedad a la formulacion, puede desearse envolver el DPI en un empaque flexible capaz de resistir el ingreso de humedad, tal como el divulgado en el documento EP 1760008.
La administracion de la formulacion de la invencion puede ser indicada para la prevencion y/o tratamiento de un amplio intervalo de condiciones, incluyendo desordenes respiratorios tales como enfermedad pulmonar obstructiva cronica (COPD) y asma de todos los tipos y severidad.
Otros desordenes respiratorios caracterizados por la obstruccion de las vfas respiratorias perifericas, como un resultado de la inflamacion y presencia de moco, tal como bronquiolitis obstructiva cronica, y bronquitis cronica, pueden beneficiarse tambien con este tipo de formulacion.
Mediante los siguientes ejemplos se ilustra en detalle la invencion.
Ejemplos
Ejemplo 1 -preparacion de diferentes lotes de partfculas micronizadas de beclometasona dipropionato
Se molieron diferentes lotes de beclometasona dipropionato en un micronizador de molino de chorro MC JETMILL® 300 (Jetpharma Sa, Suiza) que tema una camara de molienda de un diametro de 300 mm.
Los lotes micronizados fueron caracterizados en terminos de distribucion de tamano de partfcula y Area Superficial Espedfica.
El tamano de partfcula fue determinado mediante difraccion laser usando un aparato Malvern. El parametro tomado en consideracion fue el VD en micrones de 10%, 50% y 90% de las partfculas, expresado como d(v,0.1), d(v,0.5) y d(v,0.9), respectivamente, el cual corresponde al diametro de masa asumiendo una densidad independiente del tamano para las partfculas. Se reporta tambien el intervalo [d(v,0.9) - d(v,0.1)]/d(v,0.5). El Area Superficial Espedfica (SSA) fue determinada mediante adsorcion BET de nitrogeno, usando un aparato Coulter SA3100, como una media de tres determinaciones.
En la Tabla 1 se reportan nuevos datos relevantes.
Tabla 1 - distribucion de tamano de partfcula y Area Superficial Espedfica (SSA) de diferentes lotes de beclometasona dipropionato micronizado
- Tamano de partfcula (jm)
- Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 4
- d (v, 0.1)
- 0.86 0.96 0.95 0.91
- d (v, 0.5)
- 1.63 1.81 1.71 1.84
- d (v, 0.9)
- 3.15 3.33 2.97 3.76
- Intervalo
- 1.41 1.31 1.19 1.54
- SSA (m2/g)
- 6.61 5.90 6.12 6.28
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Ejemplo 2 - Preparacion de la fraccion a) de partfculas finas Se prepararon aproximadamente 40 kg de co-partfculas micronizadas.
Se comicronizaron partfculas de monohidrato de a lactosa que teman un diametro menor a 250 micrones (Meggle D 30, Meggle), y partfculas de estearato de magnesio que teman un tamano menor a 35 micrones, en una relacion 98:2 por ciento en peso, en un molino de chorro operando bajo nitrogeno para obtener la fraccion a) de partfculas finas.
Al final del tratamiento, dichas partfculas co-micronizadas tienen una mediana de diametro de masa (MMD) de aproximadamente 6 micrones.
Ejemplo 3 - preparacion del “vehnculo" [fraccion a) + fraccion b)]
Se mezclo una muestra de las partfculas finas del Ejemplo 1 con partfculas gruesas fisuradas de monohidrato de a lactosa que teman un diametro de masa comprendido entre 212 - 355 micrones, y obtenidas mediante cribado, en la relacion 90:10 por ciento en peso.
La mezcla fue llevada a cabo en un mezclador Turbula operando a una velocidad de rotacion de 16 r.p.m. por un periodo de 240 minutos.
La mezcla resultante de partfculas es denominada en lo sucesivo el "vehnculo".
Ejemplo 4 - preparacion de la formulacion en polvo seca
Una porcion del "vehnculo" como se obtuvo en el Ejemplo 3 fue mezclada con dihidrato de formoterol fumarato (FF) micronizado, en un mezclador Turbula por 30 minutos a 32 r.p.m. y la mezcla resultante fue forzada a traves de una criba con tamano de malla de 0.3 mm (300 micrones).
Se mezclaron el lote 1 o 4 de beclometasona dipropionato (BDP) micronizado como se obtuvo en el Ejemplo 1 y la parte remanente del "vehnculo" en un mezclador Turbula por 60 minutos a 16 r.p.m. con la mezcla cribada, para obtener la formulacion final.
La relacion de los ingredientes activos a 10 mg del "vetnculo" es 6 microgramos de dihidrato de FF (dosificacion teorica entregada 4.5 microgramos) y 100 microgramos de BDP.
Se caracterizaron las formulaciones en polvo en terminos de desempenos del aerosol, despues de cargarlas en el inhalador de polvo seco descrito en el documento WO 2004/012801.
La evaluacion del desempeno del aerosol fue llevada a cabo usando el sistema de impacto de cascada de Andersen (ACI), de acuerdo con las condiciones reportadas en la European Pharmacopeia 6a edicion 2008, par. 2.9.18, paginas 293-295.
Despues de la formacion de aerosol de 3 dosificaciones, se desmonto el ensamble del aparato ACI y se recuperaron las cantidades de farmaco depositado en las etapas, mediante lavado con una mezcla de solventes y luego se cuantificaron mediante Cromatograffa Lfquida de Alto Desempeno (HPLC). Se calcularon los siguientes parametros: i) la dosificacion entregada, que es la cantidad de farmaco entregada desde el dispositivo, recuperada en el sistema de impacto; ii) la masa de partfcula fina (FPM) que es la cantidad de dosificacion entregada que tiene un tamano de partfcula igual a o menor a 5.0 micrones; iii) la fraccion de partfcula fina (FPF) que es el porcentaje de la dosificacion de partfcula fina; iv) la MMAD.
Los resultados (valor medio +/- S.D) se reportan en la Tabla 2.
Tabla 2 - desempenos del aerosol
- Muestra
- Lote 1 Lote 4
- FF
- Dosificacion entregada [|jg]
- 5.5 (+/- 0.2) 5.1 (+/- 0.3)
- Masa de partfcula fina < 5 jm [jg]
- 3.4(+/- 0.3) 3.2 (+/- 0.2)
- Fraccion de partfcula fina < 5 jm [%]__________________________
- 62.8 (+/-2.4) 63.0 (+/-2.2)
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- Masa de partfcula fina < 1 pm [pg]
- 0.9 (+/-0.1) 0.8 (+/-0.1)
- Fraccion de partfcula fina < 1 pm [%]
- 16.9 (+/-1.0) 15.6 (+/-0.4)
- MMAD [pm]
- 1.69 (+/- 0.0) 1.75 (+/-0.0)
- (Cont.)
- BDP
- Muestra
- Lote 1 Lote 4
- Dosificacion entregada [pg]
- 89.8 (+/-3.7) 88.2 (+/-3.5)
- Masa de partfcula fina [pg]
- 54.0 (+/-4.0) 52.4 (+/-2.9)
- Fraccion de partfcula fina [%]
- 60.1 (+/-2.3) 59.4 (+/-1.8)
- Masa de partfcula fina < 1 pm [pg]
- 24.2 (+/-2.5) 23.1 (+/-1.7)
- Fraccion de partfcula fina < 1 pm [%]
- 26.9 (+/-1.9) 26.2 (+/-1.2)
- MMAD [pm]
- 1.23 (+/-0.1)a 1.25 (+/-0.1)a
- a) GSD que es la desviacion estandar geometrica
A partir de los datos de la tabla 2, puede apreciarse que las formulaciones preparadas usando los lotes micronizados de BDP del Ejemplo 1 muestran una mayor fraccion respirable (FPF), para los dos ingredientes activos (ligeramente mas de 60%) que la formulacion correspondiente de pMDI que esta actualmente en el mercado (aproximadamente 40%).
Ellos dan lugar tambien a una mayor fraccion de partfculas que tienen un diametro igual o menor a 1.1 micron (mas de 25% para los dos ingredientes activos).
Ejemplo 5 - equivalencia terapeutica de formulacion en polvo seca de FF/BDP de la invencion con la correspondiente formulacion pMDI que esta actualmente en el mercado
El estudio fue disenado para mostrar que la formulacion en polvo seca de FF/BDP entregada via el DPI divulgado en el documento WO 2004/012801, es terapeuticamente equivalente a la formulacion correspondiente de pMDI en el mercado.
Diseno del estudio:
Un estudio clmico cruzado de 5 vfas, ciego doble, de doble modelo.
Se aleatorizaron 69 pacientes asmaticos con FEV1 60% a 90% pred. Las 5 dosificaciones individuales probadas fueron: 24/400 mg de FF/BDP via DPI o pMDI, 6/100 mg de FF/BDP via DPI o pMDI y placebo.
Objetivo primario:
FEV1 AUC0 -12h que es el area bajo la curva de volumen expiratorio forzado, para el periodo de tiempo 0 a 12 horas. FEV1 es la cantidad maxima de aire que puede ser exhalada con fuerza en un segundo.
Resultados
Para FEV-iAUC0-12h, se demostro la no inferioridad entre las formulaciones, con dosificacion baja y con dosificacion alta.
Ambas dosificaciones fueron significativamente mejores que el placebo. Se mostro superioridad de elevada dosificacion versus baja dosificacion, para ambas formulaciones en FEV-iAUC0-12h, alcanzando significancia estadfstica para DPI. La inocuidad y tolerabilidad fueron buenas y comparables.
Ejemplo 6 - evidencia adicional de la equivalencia terapeutica de formulacion en polvo seca de FF/BDP de la invencion, con la formulacion correspondiente de pMDI que esta actualmente en el mercado
El proposito del estudio fue probar la eficacia de formulacion en polvo seca 6/100 mg de FF/BDP entregada via el
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DPI (en lo sucesivo FF/BDP DPI) divulgada en el documento WO 2004/012801 versus la misma dosificacion de la correspondiente formulacion de pMDI que esta en el mercado (en lo sucesivo FF/BDP pMDI) y la formulacion de 100 mg de BDP DPI que esta en el mercado (Clenil Pulvinal®, en lo sucesivo BDP DPI).
Diseno del estudio:
Se llevo a cabo en pacientes adultos asmaticos un ensayo clmico de fase III, de 8 semanas, multinacional, multicentro, aleatorizado, doble ciego, de triple modelo, controlado activo, de grupo paralelo de 3 brazos.
Se administro una inhalacion de cada formulacion dos veces al dfa, durante un mes de tratamiento.
Objetivo primario:
Demostrar que FF/BDP DPI es no inferior a FF/BDP pMDI en terminos de cambio de la lmea base en todo el periodo de tratamiento, en promedio de pico de flujo expiratorio (PEF) de dosificacion previa en la manana.
PEF es la velocidad maxima de expiracion de una persona, medida con un medidor de pico de flujo, un pequeno dispositivo manual usado para hacer seguimiento a la habilidad de una persona para respirar aire. Mide el flujo de aire a traves de los bronquios y asf el grado de obstruccion en las vfas respiratorias.
Objetivos secundarios:
Evaluar la superioridad de FF/BDP DPI sobre BDP DPI en terminos del cambio de la lmea base en todo el periodo de tratamiento en promedio de PEF de dosificacion previa;
Evaluar el efecto de FF/BDP DPI sobre otros parametros de funcionamiento del pulmon y sobre medidas de resultado clmico, y la inocuidad y tolerabilidad.
Resultados:
Se ha demostrado la no inferioridad de FF/BDP DPI respecto a FF/BDP pMDI en terminos de la variable eficacia primaria.
Se han obtenido los mismos resultados para PEF de dosificacion previa en la tarde que para PEF de dosificacion previa en la manana
No se han observado diferencias significativas entre tratamientos en terminos de variabilidad diaria de PEF.
Se ha demostrado tambien la superioridad sobre BDP DPI de FF/BDP DPI y de FF/BDP pMDI.
La formulacion de FF/BDP DPI se torno comparable con la de FF/BDP pMDI en terminos de inocuidad tolerabilidad.
Claims (11)
- 51015202530354045REIVINDICACIONES1. Una formulacion en polvo seca para uso en un inhalador de polvo seco (DPI), que comprende:a) una fraccion de partfculas finas hecha de una mezcla de 90 a 99.5 por ciento en peso de partfculas de monohidrato de alpha lactosa y 0.5 a 10 por ciento en peso de estearato de magnesio, donde dicha mezcla tiene una mediana de diametro de masa menor a 20 micrones;b) una fraccion de partfculas gruesas constituida por monohidrato de alpha lactosa que tiene una mediana de diametro de masa igual a o mayor a 175 micrones, en la que la relacion entre las partfculas finas y las partfculas gruesas esta entre 2:98 y 20:80 por ciento en peso; yc1) dihidrato de formoterol fumarato en la forma de partfculas micronizadas;c2) beclometasona dipropionato (BDP) en la forma de partfculas micronizadas;en la que i) no mas de 10% de dichas partfculas de BDP (d(v,0.1)) tiene un diametro de volumen menor a 0.6 micron; ii) no mas de 50% de dichas partfculas (d(v,0.5)) tiene un diametro de volumen comprendido entre 1.5 micron y 2.0 micrones; y iii) por lo menos 90% de dichas partfculas (d(v,0.9)) tiene un diametro de volumen menor a 4.7 micrones, y en la que dichas partfculas BDP se caracterizan ademas por un intervalo de tamano de partfcula, definido como [d(v,0.9) - d(v,0.1)]/ d(v,0.5), comprendido entre 1.2 y 2.2 y por un Area Superficial Espedfica comprendida entre 5.5 y 7.0 m2/g.
- 2. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que i) el d(v,0.1) esta comprendido entre 0.8 y 1.0 micron; ii) el d(v,0.5) esta comprendido entre 1.6 y 1.9 micron; iii) el d(v,0.9) esta comprendido entre 3.0 y 4.0 micron, y el intervalo de tamano de partfcula esta comprendido entre 1.3 y 2.1.
- 3. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1 o 2, en la que el Area Superficial Espedfica esta comprendida entre 5.9 y 6.8 m2/g.
- 4. La formulacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 3, en la que no mas de 10% de las partfculas micronizadas de dihidrato de formoterol fumarato tiene un diametro de volumen menor a 0.8 micron; ii) no mas de 50% de dichas partfculas tiene un diametro de volumen menor a 1.7 micron; y iii) por lo menos 90% de dichas partfculas tiene un diametro de volumen menor a 5.0 micrones.
- 5. La formulacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1a 4, en la que la relacion entre las partfculas finas en la fraccion a) y las partfculas gruesas en la fraccion b) es 10:90 por ciento en peso.
- 6. La formulacion de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que la fraccion a) de partfculas finas tiene una mediana de diametro de masa igual a o menor a 10 micrones.
- 7. La formulacion de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, en la que el diametro de masa de las partfculas gruesas de la fraccion b) esta comprendido entre 212 y 355 micrones.
- 8. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 1 constituida por:a) una fraccion de partfculas finas hecha de una mezcla compuesta por 98 por ciento en peso de partfculas de monohidrato de alpha lactosa y 2 por ciento en peso de estearato de magnesio, donde dicha mezcla tiene una mediana de diametro de masa igual a o menor a 6 micrones;b) una fraccion de partfculas gruesas hecha de monohidrato de alpha lactosa que tiene un diametro de masa comprendido entre 212 y 355 micrones y la relacion entre las partfculas finas y las partfculas gruesas es 10:90 por ciento en peso;c1) dihidrato de formoterol fumarato en la forma de partfculas micronizadas; c2) beclometasona dipropionato (BDP) en la forma de partfculas micronizadas;en la que i) no mas de 10% de dichas partfculas de BDP (d(v,0.1)) tiene un diametro de volumen menor a 0.7 micron; ii) no mas de 50% de dichas partfculas (d(v,0.5)) tiene un diametro de volumen comprendido entre 1.6 micron y 1.9 micron;y iii) por lo menos 90% de dichas partfculas (d(v,0.9)) tiene un diametro de volumen menor a 4.0 micrones.
- 9. La formulacion de acuerdo con la reivindicacion 8, en la que el area superficial espedfica de las partfculas micronizadas de BDP esta comprendida entre 5.9 y 6.8 m2/g.
- 10. Un inhalador de polvo seco lleno con la formulacion de polvo seca de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9.
- 11. La formulacion en polvo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en la prevencion y/o tratamiento de una enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vfas respiratorias.5 12. La formulacion en polvo para uso de acuerdo con la reivindicacion 11, en la que la enfermedad es asma oenfermedad pulmonar obstructiva cronica.
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