WO2015065221A1 - Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения - Google Patents

Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения Download PDF

Info

Publication number
WO2015065221A1
WO2015065221A1 PCT/RU2013/000953 RU2013000953W WO2015065221A1 WO 2015065221 A1 WO2015065221 A1 WO 2015065221A1 RU 2013000953 W RU2013000953 W RU 2013000953W WO 2015065221 A1 WO2015065221 A1 WO 2015065221A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
lactose
sodium benzoate
micronized
dose
formoterol fumarate
Prior art date
Application number
PCT/RU2013/000953
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Олег Ростиславович МИХАЙЛОВ
Александр Александрович МАЛИН
Николай Александрович УВАРОВ
Original Assignee
Шолекс Девелопмент Гмбх
Олег Ростиславович МИХАЙЛОВ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шолекс Девелопмент Гмбх, Олег Ростиславович МИХАЙЛОВ filed Critical Шолекс Девелопмент Гмбх
Priority to PCT/RU2013/000953 priority Critical patent/WO2015065221A1/ru
Publication of WO2015065221A1 publication Critical patent/WO2015065221A1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators

Definitions

  • the invention relates to medicine and the pharmaceutical industry, and relates to a dry powdered preparation containing formoterol fumarate, which is in micronized form, which allows penetration into the bronchi and alveoli of the lungs and specially prepared excipients that allow to dose and disaggregate the active substance.
  • Bronchial asthma is one of the most common diseases of the respiratory system among people of all ages. In Russia, asthma affects 5 to 7% of the adult population. According to the severity of the disease: 30% of patients have a mild course of the disease, 50% have moderate severity and 20% have a severe form AD is the cause of 0.4% of all cases of the appeal of the population for medical care, 1.4% - hospitalizations.
  • Chronic obstructive pulmonary disease COPD is another common chronic respiratory disease, which is accompanied by the presence of chronic recurrent inflammation of the bronchial wall.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • inhalation therapy The main place in the modern treatment of these diseases is inhalation therapy.
  • inhalation methods it is possible to create a high concentration of the drug substance directly in the bronchi and lungs, and the possibility of its systemic effect is reduced. This is due to the lack of binding to blood proteins, modifications in the liver, etc. drug before its action.
  • inhalation agents significantly reduces the total dose of the drug necessary to provide a therapeutic effect.
  • micronization of particles is not enough. Finely dispersed (micronized) biologically active substances used for inhalation are characterized by a high specific surface area of the particles, which leads to a resulting distribution of interaction forces and, in turn, to an increase in the adhesion and cohesion of particles. Since the biologically active substance or mixture of substances is introduced by the patient using special devices, the drug should not linger in the specified device and not be lost when sprayed. That is, it is necessary to select such carriers that would ensure the effective delivery of the drug when placed in an inhaled dosing device.
  • Known inhalation composition for the treatment of bronchial asthma containing drugs used in bronchial asthma, and sodium benzoate as a diluent.
  • the sodium benzoate content in the composition is from 20 to 99.8%.
  • the proposed composition does not cause side effects (for example, fungal diseases of the oral cavity) encountered when used as a diluent Sugars (RU 2054932 C1).
  • a composition containing sodium benzoate as the only auxiliary substance is patented. The authors explain its use by the antifungal effect of sodium benzoate (fungal lesions of the oral cavity during inhalation therapy, especially when glucocorticosteroids are used, are quite common (RF patent 2242972).
  • Lactose as carriers is used in almost all powder inhalation preparations. Its use is indicated in many foreign and Russian patents, for example, patents of the Russian Federation 2140260 and 2194497. However, as a rule, such a carrier does not provide a satisfactory fluidity of small particles, and therefore ease of penetration into the lungs.
  • Excipient Lactose, up to 25 mg.
  • the known composition does not provide a significant amount of respirable fraction, which determines the effectiveness of inhalation.
  • the present invention is to develop an effective inhalation composition for the treatment of bronchial asthma and COPD.
  • Sodium benzoate 0.01 mg - 5 mg, provided that a part of lactose, comprising 50 parts per 1 part of formoterol by weight, is in a micronized state, and at least 95% micronized particles have an average size of from 1 to 5 microns.
  • the proportion of particles with a size of 0.5-5 microns should be at least 95%, preferably 99% by weight.
  • EFFECT higher percentage of respirable fraction of active substances and, accordingly, higher efficiency.
  • the selective agonist of p 2 -adrenoreceptors formoterol exerts a bronchodilatory effect in patients with airway obstruction.
  • the effect of the drug occurs within 3 minutes and lasts up to 12 hours after inhalation.
  • the drug is placed in gelatin capsules and used using a special device - a single dose dry powder inhaler, for example Inhaler CDM, from Qualitec Industria, or in a multi-dose inhaler container, such as Cyclochaler from Pulmed.
  • a special device - a single dose dry powder inhaler for example Inhaler CDM, from Qualitec Industria, or in a multi-dose inhaler container, such as Cyclochaler from Pulmed.
  • Micronization of the active substance is carried out in, for example, a planetary mill, such as Retsch, PM 400. In the most preferred case, they achieve that the proportion of particles with sizes of 0.5-5 microns is at least 95%, preferably 99% by weight.
  • Lactose e.g. Inhalac® 100, Meggle
  • Part of the lactose is micronized to produce particles, where particles with an average size of 1 to 10 ⁇ m comprise at least 95% by weight of the micronized particles.
  • Sodium benzoate is sifted through a 400 ⁇ m sieve loaded with stainless steel balls on a sieve machine with intense vertical vibrations, for example, Model AS 200 basic from Retsch (Germany).
  • the technological mode of operation of the sieve analyzer is established: the sifting time is 10 minutes, the oscillation amplitude is 2.5-3 mm.
  • the bulk density of sieved sodium benzoate should be in the range of 0.30-0.50 g / cm 3 , preferably 0.38-0.44 g / cm 3 .
  • Pre-formoterol fumarate is mixed with a micronized lactose fraction in a ratio of 1: 50 (by weight), respectively.
  • the main mixing is carried out in a frame mixer for 500 g of the drug with stainless steel balls with a diameter of 9 mm, weight 2.25 kg. Initially, approximately Vi of the required amount of sifted lactose is loaded. Then a mixture of formoterol fumarate with micronized lactose and sodium benzoate is charged, and the remaining lactose is then added. Mixing is turned on at a speed of 40 rpm and is carried out for 12-15 minutes.
  • the packaging is carried out either in hard gelatin capsules, or in containers of multi-dose inhalers, or in other devices for inhalation.
  • the European Pharmacopoeia establishes the conditions for the analysis - the volume of air pumped is 4 l, the flow rate is 28.3 l / min, although it allows the use of other speeds.
  • each specific model of the Andersen impactor is designed for a specific air flow rate and cannot be used on another.
  • the size of the respirable fraction 15% is satisfactory, 25% is good, 35% and higher is excellent (however, the pharmacological properties of the active substances must be taken into account) .
  • respirable fraction for the samples in the claimed ranges are in the range from 27.5 to 47.2%.
  • Monotherapy with beta 2 agonists which include formoterol fumarate dihydrate, requires a high accuracy of the released dose.
  • the uniformity of the released dose of the drug, placed in capsules, was studied aerodynamically.
  • the device was used in accordance with the European Pharmacopoeia, flow rate 28.3 l / min, air volume 4 l.
  • a CDM Inhaler was used as a test inhaler.
  • the European Pharmacopoeia establishes that the uniformity of the released dose should be in the range from 75% to 125% of the average. Such a large interval is due to both the properties of the powder and the uniformity of the dosage of the machine filling the capsules. To exclude the last factor, the filling mass of each capsule was controlled.
  • a preparation containing a mixture of lactose and sodium benzoate was easily dosed into capsules and containers, and it can also be expected that sodium benzoate will exhibit its antifungal properties.
  • Lactose 5 mg / dose Lactose 5 mg / dose.
  • the respirable fraction is 38.3%.
  • Lactose - 50 mg / dose Lactose - 50 mg / dose.
  • the respirable fraction is 33.1%.
  • the respirable fraction is 42.3%.
  • the respirable fraction is 45.2%.
  • the invention is applicable in the field of medicine and the pharmaceutical industry and relates to an effective inhalation composition for the treatment of bronchial asthma and COPD.

Abstract

Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего формотерола фумарат дигидрат, находящийся в микронизированой форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, а именно смесь лактозы и натрия бензоата, позволяющие эффективно дозировать и дезагрегировать активный компонент.

Description

Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной аст ы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения Область техники
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается сухого порошкообразного препарата, содержащего формотерола фумарат, находящийся в микронизированой форме, позволяющей проникать в бронхи и альвеолы легких и подготовленные особым образом вспомогательные вещества, позволяющие дозировать и дезагрегировать активную субстанцию.
Предшествующий уровень техники Бронхиальная астма (Б А) - одно из наиболее распространенных заболеваний дыхательной системы среди людей всех возрастов. В России БА страдает от 5 до 7% взрослого населения. По степени тяжести заболевания: у 30% пациентов - легкое течение болезни, у 50% - средней тяжести и у 20% - тяжелая форма. БА является причиной 0,4% всех случаев обращения населения за медицинской помощью, 1,4% - госпитализаций. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) - еще одно распространенное хроническое заболевание органов дыхания, которое сопровождается наличием хронического рецидивирующего воспаления бронхиальной стенки. ХОБЛ характеризуется неуклонным прогрессированием, когда даже вне обострения происходит нарастание бронхиальной обструкции, присоединение осложнений, и больные постепенно утрачивают трудоспособность. По некоторым данным в России более 1 1 млн. человек страдает ХОБЛ. Таким образом, существует значительная потребность в лекарственных препаратах, эффективных в отношении болезней органов дыхания, особенно для лечения астмы и хронической обструктивной болезни легких.
Основное место в современной терапии указанных заболеваний занимает ингаляционная терапия. При использовании ингаляционных методов открывается возможность создания высокой концентрации лекарственного вещества непосредственно в бронхах и легких, снижается возможность его системного действия. Это связано с отсутствием связывания с белками крови, модификации в печени и т.п. лекарственного препарата до начала его действия. Использование ингаляционных средств существенно уменьшает общую дозу препарата, необходимую для оказания терапевтического эффекта.
Для достижения эффекта глубокого проникновения в легкие необходимо, чтобы диаметр частиц биологически активного вещества не превышал 5 - 10 мкм. Например, известен патент US5637620 (А), опубл. 1997- 06-10, раскрывающий микронизированные частицы формотерола.
Однако недостаточно только микронизации частиц. Мелкодисперсные (микронизированные) биологически активные вещества, применяемые для ингаляции, характеризуются высокой удельной поверхностью частиц, что приводит к результирующему распределению сил взаимодействия и в свою очередь к увеличению адгезии и когезии частиц. Поскольку биологически активное вещество или смесь веществ вводится пациентом с помощью специальных устройств, препарат должен не задерживаться в указанном устройстве и не теряться при распылении. То есть, необходим подбор таких носителей, которые бы обеспечили эффективную доставку препарата при помещении его в ингаляторное дозирующее устройство.
Известен ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы, содержащий лекарственные средства, используемые при бронхиальной астме, а в качестве разбавителя - натрия бензоат. Содержание натрия бензоата в композиции от 20 до 99,8%. Предложенная композиция не вызывает побочных эффектов (например, грибковых заболеваний полости рта), встречающихся при использовании в качестве разбавителя Сахаров (RU 2054932 С1). Также в РФ запатентован состав, содержащий в качестве единственного вспомогательного вещества натрия бензоат. Авторы объясняют его применение противогрибковым действием натрия бензоата (грибковые поражения полости рта при ингаляционной терапии, особенно при применении глюкокортикостероидов, достаточно распространены (патент РФ 2242972).
Однако указанные составы из-за свойства натрия бензоата легко агрегироваться, не позволяют получать респирабельные фракции намного больше 15 -17 %. Введение в состав препарата бензойной или янтарной кислот несколько усиливает противогрибковый эффект, но не увеличивает респирабельную фракцию.
Лактоза в качестве носителей применяется практически во всех порошковых ингаляционных препаратах. Ее применение указано во многих зарубежных и Российских патентах, например патенты РФ 2140260 и 2194497. Однако, как правило, такой носитель не обеспечивает удовлетворительную величину текучести мелких частиц, и соответственно легкости проникновения в легкие.
В качестве ближайшего аналога может быть указан препарат Форадил, капсулы с порошком для ингаляций, фирма Новартис (http://medi.ru/doc/06601.htm), имеющий следующий состав: Активное вещество: Формотерола фумарат дигидрат, 12 мкг/доза (капсула).
Вспомогательное вещество: Лактоза, до 25 мг.
Известный состав не обеспечивает значительную величину респирабельной фракции, определяющую эффективность ингаляции.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ.
Данная задача решается новым ингаляционным препаратом, содержащим в качестве активного вещества микронизированный формотерола фумарат дигидрат, а в качестве носителя - лактозу и натрия бензоат с насыпной плотностью в пределах 0,30-0,50 г/см3, предпочтительно 0,38- 0,44 г/см3, при следующем содержании компонентов на дозу препарата:
Формотерола фумарат дигидрат 4,5 мкг - 24 мкг Лактоза 5 мг - 50 мг
Натрия бензоат 0,01 мг - 5 мг при условии, что часть лактозы, составляющая 50 частей на 1 часть формотерола по массе, находится в микронизированном состоянии, и, по крайней мере, 95% микронизированных частиц имеют средний размер от 1 до 5 мкм.
предпочтительно, доля частиц с размерами 0,5-5 мкм должнасоставлять не менее 95%, желательно 99% по массе.
Технический результат - более высокий процент респирабельной фракции активных веществ и соответственно более высокая эффективность.
Селективный агонист р2-адренорецепторов формотерол оказывает бронхорасширяющее действие у пациентов с обструкцией дыхательных путей. Действие препарата наступает в течение 3 мин и сохраняется до 12 ч после ингаляции.
Препарат помещается в желатиновые капсулы и применяется с помощью специального устройства - однодозового ингалятора сухих порошков, например Инхалер CDM, фирмы "Qualitec Industria" или в контейнер многодозового ингалятора, например Циклохалер, фирмы «Пульмомед».
Технология получения препарата.
Проводят микронизацию активного вещества в, например, планетарной мельнице, такой как фирмы Retsch, РМ 400. В наиболее предпочтительном случае добиваются, чтобы доля частиц с размерами 0,5-5 мкм составляла не менее 95 %, желательно 99 % по массе. Лактозу (например, Inhalac® 100, фирма Meggle), просеивают через сито. Часть лактозы (в 50-кратном количестве по массе по отношению к активной субстанции) микронизируют до получения частиц, где частицы со средним размером от 1 до 10 мкм составляют не менее 95% от массы микронизированных частиц.
Натрия бензоат просеивают через сито 400 мкм, загруженное шарами из нержавеющей стали на просеивающей машине с интенсивными вертикальными колебаниями, например, Модель AS 200 basic фирма Retsch (Германия).
На каждое аналитическое сито с размером ячеек 400 мкм размещают по 2 кг шаров из нержавеющей стали диаметром 9 мм и загружают натрий бензоат. Устанавливают технологический режим работы ситового анализатора: время просеивания 10 мин, амплитуда колебаний - 2,5-3 мм. Насыпная плотность просеянного натрия бензоата должна быть в пределах 0,30-0,50 г/см3, предпочтительно 0,38-0,44 г/см3.
Предварительно формотерола фумарат смешивают с микронизированной фракцией лактозы в соотношении 1 : 50 (по массе) соответственно.
Основное смешение проводят в рамочном смесителе на 500 г препарата с шарами из нержавеющей стали диаметром 9 мм, массой 2,25 кг. Первоначально загружают примерно Vi необходимого количества просеянной лактозы. Затем загружают смесь формотерола фумарата с микронизированной лактозой и натрия бензоатом, вслед за этим добавляют оставшееся количество лактозы. Включают перемешивание на скорости 40 об/мин и ведут его в течение 12-15 мин.
В зависимости от типа используемого ингалятора фасовку ведут либо в твердые желатиновые капсулы, либо в контейнеры многодозовых ингаляторов, либо в другие приспособления для ингаляции.
Испытания. Препарат, полученный по вышеприведенной технологии, и контрольный препарат испытывали в соответствии с требованиями, установленными для порошков для ингаляции Европейской фармакопеи. Особое значение для ингаляционных препаратов представляет фракция мелких частиц активных субстанций, измеряемая в мкг/доза или в процентах и определенная в ходе аэродинамических испытаний. Величина этой фракции, называемой так же респирабельной, определяет эффективность действия препаратов для ингаляций, предназначенных для лечения органов дыхания. Определение респирабельной фракции проводят с использованием устройств, описанных в Европейской и Американской фармакопеях. Наиболее часто используется восьмистадийный импактор Андерсена (аппарат D Европейской фармакопеи), т.к. он дает возможность более подробно исследовать дисперсный состав в диапазоне от 0,5 мкм и до 10 и более мкм. Европейская фармакопея устанавливает условия проведения анализа - объем прокаченного воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин, хотя и разрешает использовать другие скорости. Однако каждая конкретная модель импактора Андерсена сконструирована на определенную скорость потока воздуха и не может использоваться на другой. По результатам испытаний различных препаратов на респирабельную фракцию и результатам эффективности применения этих препаратов в лечебной практике, можно дать оценку величины респирабельной фракции: 15% удовлетворительно, 25% - хорошо, 35% и выше - отлично (однако надо учитывать и фармакологические свойства активных веществ).
Эта оценка является условной, т.к. зависит от аппарата, на котором проводилось исследование, методик отбора и анализа, методов расчета.
Значения респирабельной фракции для образцов в заявляемых диапазонах лежат в пределах от 27,5 до 47,2 %.
Монотерапия бета 2-агонистов, к которым относится и формотерола фумарат дигидрат, требует высокой точности высвобождаемой дозы. Однородность высвобождаемой дозы препарата, помещенного в капсулы, была изучена аэродинамическим методом. Применялся аппарат в соответствии с Европейской фармакопеей, скорость потока 28,3 л/мин, объем воздуха 4 л. В качестве испытательного ингалятора использовался Инхалер CDM. Европейская фармакопея устанавливает, что однородность высвобождаемой дозы должна находиться в пределах от 75 % до 125 % от среднего значения. Такой большой интервал обусловлен как свойствами порошка, так и однородностью дозирования машины, наполняющей капсулы. Чтобы исключить последний фактор, контролировалась масса наполнения каждой капсулы.
В ходе эксперимента измерялась масса каждой капсулы до и после испытания. Получено, что масса порошка, не выделенного из капсул, не превышала 3 % от исходной массы. Аналитическое определение формотерола фумарат дигидрата в ловушке дало значение отклонения от среднего не более 10 %. Таким образом, однородность высвобождаемой дозы можно считать вполне приемлемой.
При исследовании смесей приемлемых носителей обнаружилось, что смесь лактозы и натрия бензоата, подготовленных вышеприведенным способом, при испытании на импакторе Андерсена с помощью ингалятора Инхалер CDM (объем прокачиваемого воздуха 4 л, скорость потока 28,3 л/мин), обладает более высоким процентом респирабельной фракции активных веществ, чем аналогичный препарат, содержащий в качестве носителя только лактозу. Конкретные значения респирабельных фракций (ступени 2-7 и фильтр импактора) приведены в примерах.
Препарат, содержащий смесь лактозы и натрия бензоата легко дозировался в капсулы и контейнеры, так же можно ожидать, что натрия бензоат будет проявлять свои противогрибковые свойства.
Лучший пример осуществления изобретения
Пример 1.
Формотерола фумарат дигидрат (0,5 -10 мкм) 4,5мкг/доза (капсула)
Лактоза 5 мг/доза.
Натрия бензоат, насыпная плотность в пределах 0,30-0,46 г/см3, 0,01 мг/доза.
Респирабельная фракция 38,3 %.
Пример 2.
Формотерола фумарат дигидрат (0,5 -10 мкм) 4,5мкг/доза (капсула)
Лактоза - 50 мг/доза.
Натрия бензоат, насыпная плотность в пределах 0,30-0,46 г/см3, 1 мг/доза.
Респирабельная фракция 33,1%. Пример 3.
Формотерола фумарат дигидрат (0,5 -5 мкм) 9 мкг/доза (капсула)
Лактоза - 25 мг/доза
Натрия бензоат, насыпная плотность в пределах 0,30-0,48 г/см3, 5 мг/доза.
Респирабельная фракция 42,3 %. Пример 4.
Формотерола фумарат дигидрат (0,5 -5 мкм) 12 мкг/доза (капсула)
Лактоза - 8 мг/доза
Натрия бензоат - 0,02 мг/доза.
Респирабельная фракция 45,2 %.
Пример 5.
Формотерола фумарат дигидрат (0,5 -5 мкм) 12 мкг/доза (капсула)
Лактоза - 25 мг/доза
Натрия бензоат - 5 мг/доза. Насыпная плотность в пределах 0,33-0,44 г/см.
Респирабельная фракция 47,2 %. Пример 6.
Формотерола фумарат дигидрат (0,5 -5 мкм) 24 мкг/доза (капсула)
Лактоза - 25 мг/доза
Натрия бензоат - 5 мг/доза. Насыпная плотность в пределах 0,30-0,44 г/см.
Респирабельная фракция 37,6 % Пример 7.
Формотерола фумарат дигидрат (0,5 -5 мкм) 24 мкг/доза (капсула)
Лактоза - 50 мг/доза
Натрия бензоат - 1 мг/доза, насыпная плотность в пределах 0,38-0,44 г/см 5 мг/доза.
Респирабельная фракция 29,5 %
Пример 8.
Формотерола фумарат дигидрат (0,5 -5 мкм) 12 мкг/доза (капсула)
Лактоза микронизированная- 25 мг/доза
Натрия бензоат - 5 мг/доза, насыпная плотность в пределах 0,38-0,44 г/см 5 мг/доза.
Респирабельная фракция 22, 6 % Промышленная применимость
Изобретение применимо в области медицины и фармацевтической промышленности и касается эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и ХОБЛ.

Claims

15 ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный формотерола фумарат дигидрат, а в качестве носителя - лактозу и натрия бензоат с насыпной плотностью в пределах 0,30-0,50 г/см3, при следующем содержании компонентов на дозу препарата:
Формотерола фумарат дигидрат 4,5 мкг- 24 мкг
Лактоза 5 мг- 50 мг
Натрия бензоат 0,01 мг- 5 мг при условии, что часть лактозы, составляющая 50 частей на 1 часть формотерола по массе, находится в микронизированном состоянии, и, по крайней мере, 95% микронизированных частиц имеют средний размер от 1 до 10 мкм.
2. Препарат по п.1, отличающийся тем, что доля микронизированных частиц активного вещества с размерами 0,5-5 мкм составляет не менее 95% по массе.
3. Препарат по п.1, отличающийся тем, что насыпная плотность натрия бензоата находится, предпочтительно, в пределах 0,38 - 0,44 г/см3.
4. Способ получения ингаляционного препарата по любому из п.1-3, отличающийся тем, что микронизируют субстанцию активного вещества, часть лактозы микронизируют до средних размеров частиц от 1 до 10 мкм, просеивают натрия бензоат до получения насыпной плотности в пределах 0,30-0,50 г/см3, смешивают предварительно формотерола фумарат с микронизированной лактозой в пропорции 1 : 50 по массе, добавляют к полученной смеси натрия бензоат и оставшееся количество лактозы, перемешивают на скорости 40-45 об/мин в течение 12-15 мин.
PCT/RU2013/000953 2013-10-28 2013-10-28 Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения WO2015065221A1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2013/000953 WO2015065221A1 (ru) 2013-10-28 2013-10-28 Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/RU2013/000953 WO2015065221A1 (ru) 2013-10-28 2013-10-28 Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2015065221A1 true WO2015065221A1 (ru) 2015-05-07

Family

ID=53004673

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/RU2013/000953 WO2015065221A1 (ru) 2013-10-28 2013-10-28 Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2015065221A1 (ru)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2242972C2 (ru) * 2002-09-06 2004-12-27 Закрытое акционерное общество "Пульмомед" Ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы
RU2327452C2 (ru) * 1999-11-30 2008-06-27 Новартис Аг Аэрозольная композиция, содержащая формотерол

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2327452C2 (ru) * 1999-11-30 2008-06-27 Новартис Аг Аэрозольная композиция, содержащая формотерол
RU2242972C2 (ru) * 2002-09-06 2004-12-27 Закрытое акционерное общество "Пульмомед" Ингаляционный состав для лечения бронхиальной астмы

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PREPARAT FORADIL.: "Posledniaya aktualizatsiya opisaniya proizvoditelem", 17 September 2010 (2010-09-17), Retrieved from the Internet <URL:http://www.rlsnet.ru/tn_index_id_3414.htm.> *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9566239B2 (en) Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers
US8182791B2 (en) Formulations for use in inhaler devices
JP4103939B2 (ja) ドライパウダー吸入器に用いられるパウダー
US20030170183A1 (en) Carrier particles for use in dry powder inhalers
RU2014150422A (ru) Новая дозировка и препаративная форма
RU2014140674A (ru) Новая дозировка и препаративная форма
EA031566B1 (ru) Единичная лекарственная форма в форме композиции сухого порошка, применение единичной лекарственной формы и ингалятор сухого порошка, заполненный единичной лекарственной формой
CN107205936B (zh) 包含至少一种通过喷雾干燥得到的增加制剂稳定性的干粉的组合物
EP2821061B1 (en) Novel inhalation formulations
RU2510267C2 (ru) Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения
WO2015065221A1 (ru) Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения
RU2522213C2 (ru) Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащих в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения
RU2494730C1 (ru) Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения
RU2504382C1 (ru) Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения
WO2015060743A1 (ru) Ингаляционный препарат для лечения болезней органов дыхания, содержащий в качестве активных веществ микронизированный салметерол ксинофоат и микронизированный флутиказона пропионат и способ его получения
WO2015065220A1 (ru) Ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких и способ его получения
WO2015065222A1 (ru) Фармацевтический ингаляционный препарат для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких, содержащий в качестве активного вещества микронизированный тиотропия бромид, и способ его получения
Cachola Evaluation of the mechanical properties of powder particles intended for inhalation
CA3150240A1 (en) NEW CARRYING PARTICLES FOR INHALATION DRY POWDER FORMULATIONS
WO2019060595A1 (en) INHALABLE DRY POWDER MEDICINAL PRODUCT COMPRISING GLYCOPYRRONIUM
ZA200208066B (en) Formulations for use in inhaler devices.

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 13896410

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 13896410

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1