PT1545634E

PT1545634E - Método para preparar composições de pó seco para inalação

Info

Publication number: PT1545634E
Application number: PT03793373T
Authority: PT
Inventors: Xian-Ming Zeng
Original assignee: Norton Healthcare Ltd
Priority date: 2002-08-21
Filing date: 2003-08-21
Publication date: 2012-11-14
Also published as: US20060292083A1; EA007374B1; EA200500388A1; CN100379405C; EP1545634A2; CN1681536A; WO2004017918A9; CA2499278C; GB0219512D0; KR101052693B1; NO334076B1; BRPI0313764A2; EP1545634B1; WO2004017918A3; CA2499278A1; EP1545634A4; WO2004017918A8; NO20051414L; NZ538964A; AU2003258334A1

Description

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DESCRIÇÃO "MÉTODO PARA PREPARAR COMPOSIÇÕES DE PÓ SECO PARA INALAÇÃO"

DOMÍNIO TÉCNICO DA INVENÇÃO A invenção refere-se a métodos de preparar composições de pó seco para inalação, composições e usos das mesmas. As composições da invenção são caracterizadas por uniformidade de dose, segurança e uniformidade de dispersão dos medicamentos.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A preparação de misturas ternárias de um suporte em partículas, um primeiro medicamento inalante em partículas e um segundo medicamento inalante em partículas coloca problemas particulares quando um medicamento está presente numa proporção relativamente pequena comparada com o outro medicamento. É difícil preparar misturas que sejam homogéneas. Além disso, pequenas quantidades de medicamento podem, por vezes, ligar-se ao suporte inerte, que pode afectar a quantidade de medicamento que é disponibilizada ao paciente quando a formulação é entregue, por exemplo, por meio de um inalador de pó seco (IPS) . Nestes inaladores, uma dose medida de composição, compreendendo um 2 ΡΕ1545634 ou mais ingredientes activos e um suporte inerte tal como lactose, é libertada na corrente de ar que é produzida pelo esforço de inspiração do paciente. Os medicamentos e o suporte são arrastados nesta corrente de ar, com apenas as finas partículas de medicamento que entram nos profundos recessos do pulmão (que é o ponto de acção do medicamento) , sendo o excipiente inerte depositado quer na boca quer na região superior dos pulmões. 0 doseamento exacto de medicamentos inalantes muito potentes levanta problemas particulares, porque a quantidade de medicamento na composição relativa à do suporte é muitas vezes particularmente pequena (menos de 1 parte de medicamento para 50 partes de suporte) . Isto é exemplificado pelo medicamento formoterol que é muitas vezes administrado a pacientes a uma dose inferior a 60 microgramas (as doses podem ser tão pequenas quanto 6 microgramas). O pedido WO 01/70198 descreve um processo para o fabrico de uma composição de pó seco para inalação onde o medicamento não polar é misturado com o excipiente polar antes de se adicionar o medicamento polar.

Assim, são necessários métodos de produzir misturas ternárias que sejam homogéneas e possam ser usadas com inaladores de pó seco adequados, para produzirem uma uniformidade de dose, segurança e dispersão uniforme de uma pluralidade de medicamentos na composição. 3 ΡΕ1545634

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

Descobriu-se que as preparações de pó seco, caracterizadas por uniformidade de dose, segurança e uniformidade de dispersão dos medicamentos, podem ser obtidas misturando proporções especificadas de medicamentos a um suporte numa maneira especificada como aqui descrita. Assim, a invenção fornece um método de preparar uma composição de pó seco para inalação de acordo com a reivindicação 1. Em conformidade, num modelo de realização, a invenção fornece um método de preparar uma composição de pó seco para inalação compreendendo um suporte em partículas farmacologicamente aceitável, um primeiro medicamento inalante em partículas e um segundo medicamento inalante em partículas, onde a proporção do segundo medicamento para suporte é inferior relativamente à proporção de primeiro medicamento para suporte. 0 método é caracterizado pelo facto de o suporte ser misturado com uma primeira porção do primeiro medicamento inalante em partículas, sendo a resultante primeira mistura misturada com substancialmente todo o segundo medicamento inalante em partículas para produzir uma mistura. A porção remanescente do primeiro medicamento inalante em partículas é misturada com a segunda mistura para produzir a pretendida composição de pó seco para inalação.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A invenção fornece um método de preparar uma composição de pó seco para inalação compreendendo um 4 ΡΕ1545634 suporte e um primeiro e um segundo medicamento em parti-culas de acordo com a reivindicação 1. 0 método é carac-terizado pelo facto de o suporte ser misturado com uma primeira porção do primeiro medicamento, a mistura resultante é misturada com substancialmente todo o segundo medicamento para produzir uma mistura prévia e, então, a restante porção do primeiro medicamento é misturada com a mistura prévia para produzir a pretendida composição de pó seco para inalação. Também são fornecidas composições de pó seco e métodos de as usar com um dispositivo para inalação de pó seco.

Os termos técnicos e científicos aqui usados têm o significado comummente entendido por um especialista na técnica a que pertence a presente invenção, salvo indicação em contrário. Faz-se aqui referência a várias metodologias e a materiais conhecidos dos especialistas na técnica. Entre os trabalhos de referência Standard que determinam os princípios gerais de farmacologia, inclui-se: The Pharmacological Basis of Therapeutics, de Goodman e Gilman, 10a Ed., McGraw Hill Companies Inc., Nova York (2001) .

Quaisquer materiais adequados e/ou métodos conhecidos dos especialistas na técnica podem ser utilizados ao efectuar a presente invenção. Contudo, são descritos os materiais e os métodos preferidos. Materiais, reagentes e afins, a que se faz referência na descrição que se segue e nos exemplos, podem ser obtidos em fontes comerciais, salvo anotação em contrário. 5 ΡΕ1545634

Tal como são usados nesta especificação, quer numa frase de transição quer no corpo da reivindicação, os termos "compreende(m)" e "compreendendo" devem ser interpretados como tendo um siqnifiçado lato. Ou seja, os termos devem ser interpretados sinonimamente com as frases "tendo pelo menos" ou "incluindo pelo menos". Quando usado no contexto de um processo, o termo "compreendendo" significa que o processo inclui pelo menos os passos indicados, mas pode incluir passos adicionais. Quando usado no contexto de um composto ou composição, o termo "compreendendo" significa que o composto ou composição inclui pelo menos os aspectos ou componentes indicados, mas também pode incluir aspectos adicionais ou componentes.

Tal como são usadas nesta especificação, as formas singulares "um" "uma" e "o" ou "a" também abrangem especificamente as formas plurais dos termos a que se referem, salvo se o teor indicar claramente o contrário. 0 termo "cerca de" é aqui usado para significar aproximadamente, na região de, quase, ou à volta de. Quando o termo "cerca de" for usado em conjunção com uma gama numérica, modifica essa gama prolongando os limites acima e abaixo dos valores numéricos determinados. Em geral, o termo "cerca de" é aqui usado para modificar um valor numérico acima e abaixo do valor indicado por uma variância de 20%. 6 ΡΕ1545634

Tal como aqui é usada, salvo especificamente indicado em contrário, a palavra "ou" é usada no sentido "inclusivo" de "e/ou" e não no sentido "exclusivo" de "quer/quer".

Faz-se aqui referência em pormenor a modelos de realização específicos da invenção. Enquanto a invenção será descrita em conjunto com estes modelos de realização específicos, será entendido que não se destinam a limitar a invenção a esses modelos de realização específicos. Pelo contrário, destinam-se a cobrir alternativas, modificações e equivalentes tal como podem ser incluídos no âmbito da invenção tal como definidos pelas reivindicações em anexo. Na descrição que se seque, numerosos pormenores específicos são determinados para fornecer um entendimento abrangente da presente invenção. A presente invenção pode ser praticada sem alguns ou todos estes pormenores específicos. Noutras instâncias, operações de processo bem conhecidas não têm sido descritas em pormenor, para não obscurecer desnecessariamente a presente invenção.

Um aspecto da invenção fornece um método para preparar uma composição de pó seco para inalação compreendendo os passos de misturar uma primeira porção de um primeiro medicamento inalante em partículas com o suporte para formar uma primeira mistura; seguidamente, misturar a primeira mistura com um segundo medicamento inalante em partículas para formar uma segunda mistura; e misturar a segunda mistura com uma segunda porção do primeiro medi- 7 ΡΕ1545634 camento inalante em partículas para formar uma composição de pó seco para inalação. Neste aspecto, a proporção em peso do segundo medicamento inalante em partículas para o suporte é inferior à proporção em peso do primeiro medicamento inalante em partículas para o suporte.

Num modelo de realização deste aspecto, a primeira porção do primeiro medicamento é inferior a metade da quantidade total do primeiro medicamento, enquanto que, ainda noutros modelos de realização, a primeira porção do primeiro medicamento é inferior a 2% em peso por peso da quantidade total de suporte.

Embora não se pretenda ser limitado pela teoria, crê-se que um aspecto chave da invenção que contribui para a uniformidade da disposição, segurança e uniformidade de dose é que a primeira porção do primeiro medicamento quanto misturado com o suporte cria uma monocamada no suporte. Num modelo de realização, a primeira porção do primeiro medicamento compreende uma quantidade suficiente para criar uma monocamada do primeiro medicamento no suporte em partículas. A quantidade de medicamento para formar uma monocamada cerrada de primeiro medicamento sobre o suporte pode ser calculada usando a equação que se segue:

Cosa ΡΕ1545634 onde D e d são os diâmetros médios de volume (DMV) do suporte e do primeiro medicamento, respectivamente. Assim, para um suporte com um DMV de aproximadamente 57,5 micrones e um primeiro medicamento com um DMV de aproximadamente 1,44 micrones, Cmln « 0,1% (p/p) . Assim, por exemplo, ao misturar 2,15 gramas de um primeiro medicamento com 47,72 gramas de um suporte em partículas, a primeira porção de primeiro medicamento a ser adicionada seria de cerca de 0,04772 gramas. Em certos modelos de realização, a primeira porção de primeiro medicamento é adicionada usando um processo de mistura geométrica.

Exemplos não limitativos representativos de suportes em partículas para uso na invenção incluem, sem limitação, lactose, glicose, ou partículas de glicolato de amido sódico. Em certos modelos de realização, o suporte em partículas é lactose. A lactose em partículas é, em certas instâncias, mono-hidrato de lactose alfa. Em geral, o tamanho de partícula da lactose deve ser de maneira a poder ser arrastada na corrente de ar mas não depositada nos pontos alvo chave do pulmão. Em conformidade, em certos modelos de realização, a lactose com um tamanho de partícula médio inferior a 40 ym é excluída. O tamanho de partícula é determinado usando dispersão de luz laser (Sympatec GmbH, Claasthal-Zellerfeld, Alemanha). As partículas de suporte têm um DMV desde cerca de 50 até cerca de 250 ym. Dentro desta gama, as partículas de suporte de determinada composição de acordo com a invenção podem ter um DMV desde cerca de 50 até cerca de 60 ym ou 9 ΡΕ1545634 desde cerca de 60 até cerca de 90 ym ou desde cerca de 90 até cerca de 150 ym.

Tal como aqui é usada, a indicação de uma gama numérica para uma variável, pretende transmitir que a invenção pode ser praticada com a variável igual a qualquer dos valores contidos nessa gama. Assim, para uma variável que é inerentemente discreta, a variável pode ser igual a qualquer valor integral da gama numérica, incluindo os extremos da gama. Similarmente, para uma variável que é inerentemente continua, a variável pode ser igual a qualquer valor real da gama numérica, incluindo os extremos da gama. Como exemplo, uma variável que é descrita como tendo valores entre 0 e 2, pode ser 0, 1 ou 2 para variáveis que são inerentemente discretas e podem ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, ou qualquer outro valor real para variáveis que são inerentemente continuas.

Nos métodos e composições exemplificados o primeiro medicamento é um esteróide e o segundo medicamento é um broncodilatador. Um especialista na técnica apreciará que a descoberta de misturar um suporte com dois ou mais medicamentos na maneira sequencial como aqui pormenorizamos confere certas propriedades apelativas à composição resultante e não precisam de se limitar às substâncias activas exemplificadas. Por isso, em certos modelos de realização, o primeiro medicamento é um anti-inflamatório. Um esteróide contemplado é budesonido. Em certos modelos de realização, o segundo medicamento é um broncodilatador, em 10 ΡΕ1545634 particular um broncodilatador de acção prolongada tal como formoterol ou um sal farmacologicamente aceitável do mesmo. A proporção de primeiro medicamento para segundo medicamento em massa irá desde cerca de 5:1 até cerca de 100:1. Noutros modelos de realização, a proporção de segundo medicamento para suporte estará na gama de cerca de 10:1 até cerca de 1:10.000.

Um aspecto da invenção fornece uma composição de pó seco para inalação preparada por um processo (como atrás descrito) compreendendo os passos de misturar um suporte com uma primeira porção de um medicamento inalante em partículas para formar uma primeira mistura; seguidamente, misturar a primeira mistura com um segundo medicamento inalante em partículas para formar uma segunda mistura; e misturar a segunda mistura com uma segunda porção do primeiro medicamento inalante em partículas para formar uma composição de pó seco para inalação. Neste aspecto, a proporção em peso do segundo medicamento inalante em partículas para suporte é inferior à proporção em peso do primeiro medicamento inalante em partículas para o suporte.

Em certos modelos de realização deste aspecto, o primeiro medicamento é budesonido enquanto que noutros modelos de realização o segundo medicamento é formoterol. Ainda noutros modelos de realização, o segundo medicamento é di-hidrato fumarato de formoterol. 11 ΡΕ1545634

As composições de acordo com a invenção são eventualmente formuladas num veiculo farmacologicamente aceitável, com qualquer porção medicinalmente inerte farma-cologicamente aceitável bem conhecida, tal como suportes, incluindo diluentes, excipientes, surfactantes e aromas (ver Pharmaceutical Sciences de Remignton, 18a Ed. Gennaro, Mack Publishing Co. Easton, PA 1990 e The Science and Practice of Pharmacy, de Remington, Lippincott, Williams & Wilkins, 1995). Enquanto o tipo de suporte/veículo farmaco-logicamente aceitável utilizado na produção das composições da invenção variará dependendo do meio de administração da composição a um mamifero, os suportes que geralmente são farmacologicamente aceitáveis são fisiologicamente inertes e não tóxicos.

Tal como aqui são usados, "medicamento" ou "ingrediente activo" significam que abrangem farmacêuticos activos apropriados para a terapia de inalação na forma de pó seco. Exemplos representativos, não limitativos incluem broncodilatadores (por exemplo, epinefrina, metaproterenol, terbutalina, albuterol e afins), agentes anticolinérgicos (por exemplo, brometo ipratrópico), xantinas (por exemplo, difilina, aminofilina), corticosteróides inalantes (por exemplo, flunisolida, beclometasona, budesonido e afins), ou agonistas do receptor adrenérgico β-2 (por exemplo, salmeterol e formoterol). O medicamento pode estar em qualquer forma isomérica ou mistura de formas isoméricas, por exemplo, um 12 ΡΕ1545634 enantiómero puro, particularmente o enantiómero R, R, uma mistura de enantiómeros, um racemato ou uma mistura dos mesmos (por exemplo, formoterol). Os derivados farmacologi-camente aceitáveis incluem sais farmacologicamente aceitáveis, em particular sais de adição de ácido com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico ou fosfórico. 0 sal também pode estar com um ácido orgânico tal como acético, succinico, maleico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico ou benzóico. 0 ingrediente activo e os derivados farmacologicamente aceitáveis do mesmo podem existir na forma de um solvato, em particular um hidrato.

Uma forma de ingrediente activo para uso na invenção é fumarato de formoterol, especialmente di-hidrato fumarato de formoterol, convenientemente na sua forma racémica. 0 formoterol, sais e hidratos do mesmo e hidratos de sal do mesmo tal como atrás descritos podem ser preparados por métodos conhecidos, por exemplo como descritos na Patente U.S. 3 994 974, ou na Patente U.S. 5 684 199.

As formulações das composições da invenção podem ser convenientemente apresentadas em forma de doseamento unitário e podem ser preparadas por técnicas farmacêuticas convencionais. Essas técnicas incluem o passo de associar o composto da invenção e o(s) suporte(s) farmacologicamente aceitáveis, ou um excipiente. Em geral, as formulações são preparadas associando, uniforme e intimamente, o ingrediente activo com suportes sólidos finamente divididos e, 13 ΡΕ1545634 então, se necessário, preparar doses unitárias discretas do produto. A composição de pó seco pode ser doseada e introduzida em cápsulas, por exemplo, cápsulas de gelatina ou de hidroxipropilmetilcelulose, de maneira que a cápsula contenha uma dose unitária de ingrediente activo.

Quando o pó seco está numa cápsula que contém uma dose unitária de ingrediente activo, a quantidade total de composição dependerá do tamanho das cápsulas e das carac-terísticas do dispositivo de inalação com o qual as cápsulas devam ser usadas. Contudo, caracteristicas representativas de pesos totais de enchimento de pó seco por cápsula estão entre 1 e 25 mg, por exemplo, 5, 10, 15 ou 20 mg.

Alternativamente, a composição de pó seco de acordo com a invenção pode ser introduzida no reservatório de um inalador multidoseador para pó seco (IMPS), por exemplo, do tipo ilustrado no pedido WO 92/10229.

Outro aspecto da invenção fornece um inalador de pó seco compreendendo o inalador e uma composição de acordo com a invenção.

Outro aspecto da invenção fornece um método para a administração de um medicamento em partículas, compreendendo a inalação de uma composição da invenção a partir de um inalador multidoseador para pó seco. 14 ΡΕ1545634

Ainda noutro aspecto, a invenção fornece um método para a administração de uma quantidade terapeuti-camente eficaz de composições preparadas pelos processos aqui descritos, para o tratamento de condições que respondam aos medicamentos de eleição. Exemplos não limitativos de condições incluem a doença pulmonar obstrutiva crónica, asma, respostas alérgicas de fase avançada, ou inflamações pulmonares. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" é usado para indicar tratamentos a doses eficazes para se conseguir o resultado terapêutico pretendido. Além disso, um especialista apreciará que a quantidade terapeuticamente eficaz das composições da invenção podem ser diminuídas ou aumentadas por ajuste e/ou administrando mais do que uma composição da invenção, ou pela administração de uma composição da invenção com outro composto ou composição. A invenção confere, portanto, um método para adequar a admi-nistração/tratamento às exigências particulares específicas de determinado mamífero.

Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar melhor certos modelos de realização preferidos da invenção e não têm uma natureza limitativa. Os especialistas na técnica reconhecerão, ou serão capazes de reconhecer, usando não mais do que experimentação de rotina, numerosos equivalentes às substâncias específicas e processos aqui descritos. ΡΕ1545634 15 EXEMPLOS Exemplo 1

Preparação de misturas de budesonido/formoterol/lactose Misturas de budesonido/formoterol de 100:6 e 200:6 microqramas a uma escala de 2,5 quilos

Força da mistura Lactose Budesonido Formoterol 100 : 6 2354,25 gramas 137,5 gramas 8,25 gramas 200 : 6 2373,8 gramas 122,5 gramas 3,7 gramas

Fase 1

Uma monocamada de budesonido foi formada sobre os cristais de lactose utilizando 0,5 % de budesonido peso por peso. A quantidade necessária de lactose e budesonido (ver Tabela I) foi colocada em recipientes de aço inoxidável separados. Metade da lactose foi colocada num recipiente de mistura em aço inoxidável com uma tampa. Usou-se um recipiente de 4 litros para lotes de 1 quilo/2 quilos e tanto um recipiente de 8 litros como de 10 litros para lotes de 2,5 quilos. Quaisquer agregados de budesonido foram partidos com uma espátula e o ingrediente activo foi gradualmente adicionado numa distribuição regular sobre o leito de lactose. A lactose restante foi adicionada ao vaso de mistura. O vaso de mistura foi então colocado numa misturadora TURBULA™ (TURBULA™, Glen Creston, Nova Jersey, USA) durante 10 minutos a 23 ou 32 rpm. 16 ΡΕ1545634

Fase 2 0 formoterol foi adicionado à mistura prévia da fase 1. A quantidade necessária de formoterol (ver Tabela I) foi introduzida num béquer de aço inoxidável. 0 formoterol foi adicionado ao recipiente de mistura depois de partir quaisquer aglomerados com uma espátula. Isto foi adicionado na medida de uma espátula cheia de cada vez, assegurando uma distribuição regular na mistura. 0 recipiente foi então substituído na misturadora TURBULA™ durante 40 minutos a 46 rpm.

Fase 3 O resto do budesonido foi adicionado à mistura. O budesonido foi introduzido num béquer de aço inoxidável. Metade da mistura prévia da fase 2 foi adicionada à taça de 3 litros de um granulador de ?alimentador aeromático de 1 pma?, (Nivo Pharma Systems (Nivo Inc.) Columbia, Maryland, US) . O budesonido foi subsequentemente adicionado, assegurando cuidadosamente uma distribuição regular em redor da taça. A restante mistura prévia foi adicionada. O pó foi misturado durante 15 minutos com uma velocidade do granulador de 1500 rpm e uma velocidade de corte de 600 rpm. A mistura foi descarregada da misturadora para dentro de um saco duplo de politeno?. A mistura foi vertida num conjunto de crivos de 250 micrones e foi peneirada a uma amplitude de 0,65 milímetros usando uma batedeira de crivos Retsch. 17 ΡΕ1545634

Dez amostras de diferentes pontos da mistura foram retiradas para análise de homogeneidade tanto para o budesonido como para o formoterol. Descobriu-se que todas as misturas continham medicamentos próximo dos alvos com um desvio Standard relativo (DSR) de teor em medicamento <5% (Tabela 2).

Tabela 2

Resultados de Homogeneidade para Misturas de Budesonido e Formoterol. Lote Ns Concentração de Budesonido % p/p Concentração de Formoterol % p/p Alvo Presente % RSD Alvo Presente % RSD RD-01-020 4, 90 4, 9 1,8 0,148 0,152 2,9 RD-01-021 5,5 5,3 2,2 0,330 0,335 4,1 RD-01-022 4, 90 4,8 1,3 0,148 0,151 2,2 RD-01-023 5,5 5,3 2, 0 0,330 0,336 3,2

Depois de se descobrir que a mistura estava homogénea em teor de medicamento, foi então introduzida num IPS (IMPS) multidoseador IVAX™, um dispositivo IPS baseado no que foi divulgado no pedido WO92/10229.

Os inaladores que continham a formulação foram então testados para verificar o desempenho farmacológico sob condições especificadas na Farmacopeia Europeia (2001) incluindo a uniformidade da dose entregue e da dose de partículas finas. O medicamento por actuação (MPA) foi me- 18 ΡΕ1545634 dido usando uma unidade de amostragem de dose unitária em conjunto com um modelo TPK controlador do fluxo critico, bomba de elevada capacidade e fluxómetro (Copley Scien-tific, Nottingham, U.K.) enquanto as doses de partículas finas (DPF) e as fracções de partículas finas (FPF) foram medidas usando um impactor líquido MSL de 5 fases, também da Copley Scientific.

As composições produziram excelente uniformidade de doses e segurança com o meio DPA próximo da reivindicação de etiqueta? em ambos os medicamentos quando usados em associação com o dispositivo do pedido WO 92/10229, com uma boa proporção de partículas finas de ambos os medicamentos (Tabelas 3 e 4).

Tabela 3

Resultados da Avaliação Farmacológi ca para as misturas destinadas a entregar 100 mcg de budesonido (Bud) e 6 mcg de formoterol (FML) Lote N2 Dispositivo 1 Dispositivo 2 Dispositivo 3 %FPF BUD EML BUD EML BUD EML RD-01-021 49, 5 34,5 49, 5 35, 0 49, 0 36, 0 RD-01-023 50,5 38,5 52,5 39, 0 51,0 37,5 DPF pg RD-01-021 54, 9 2,4 52,3 2,3 52,4 2,4 RD-01-023 54, 6 2,5 55, 8 2,5 55, 7 2,5 Média DPA RD-01-021 111,8 6, 5 105, 6 6, 6 108, 9 6,7 RD-01-023 105,8 6, 3 108, 6 6, 5 110, 6 6, 6 ΡΕ1545634 19

Tabela 4

Resultados da Avaliação Farmacológica para as misturas destinadas a entregar 200 mcg de budesonido (Bud) e 6 mcg de formoterol (FML) Lote Ns Dispositivo 1 Dispositivo 2 Dispositivo 3 %FPF BUD EML BUD EML BUD EML RD-01-020 51,5 38,0 52,0 38,0 48,0 33,5 RD-01-022 49, 0 35,5 52,5 37,5 47,0 34,0 DPF pg RD-01-020 111,2 2,4 113,5 2,5 99, 7 2,1 RD-01-022 97,0 2,2 103, 0 2,2 95, 9 2,1 Média DPA RD-01-020 212,0 6, 3 225, 6 6,7 216, 3 6, 5 RD-01-022 217,2 6, 5 206,2 6,1 206, 7 6,2

Equivalentes

Enquanto a invenção reivindicada foi descrita em pormenor e com referência a modelos de realização espe-ificos da mesma, será aparente para alguém medianamente especializado na técnica que várias alterações e modificações podem ser efectuadas à invenção reivindicada sem se afastarem do seu âmbito. Assim, por exemplo, os especialistas na técnica reconhecerão, ou poderão veriicar, usando não mais do que experimentação de rotina, numerosos equivalentes às substâncias especificas e aos processos 20 ΡΕ1545634 aqui descritos. Esses equivalentes são considerados como estando no âmbito desta invenção e estão cobertos pelas reivindicações em anexo.

Lisboa, 2 de novembro de 2012

Claims

ΡΕ1545634 1 REIVINDICAÇÕES 1. Um método de preparar uma composição de pó seco para inalação compreendendo os passos de: a) misturar um suporte com uma primeira porção de um primeiro medicamento inalante em partículas para formar uma primeira mistura; b) misturar a referida primeira mistura com um segundo medicamento inalante em partículas para formar uma segunda mistura; e c) misturar a referida segunda mistura com uma segunda porção do primeiro medicamento inalante em partículas para formar uma composição de pó seco para inalação, onde, na composição de pó seco para inalação do passo c) a proporção em peso de segundo medicamento inalante em partículas para suporte é inferior à proporção em peso de primeiro medicamento inalante em partículas para suporte, onde a proporção de primeiro medicamento inalante em partículas para segundo medicamento inalante em partículas é de 5:1 até 100:1 em peso.
2. O método de acordo com a reivindicação 1, 2 ΡΕ1545634 onde a primeira porção do primeiro medicamento inalante em particulas é inferior a metade, em peso por peso, da quantidade total do primeiro medicamento inalante em particulas na composição de pó seco para inalação. 3. 0 método de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, onde a primeira porção do primeiro medicamento inalante em particulas é inferior a 2%, em peso por peso, da quantidade total de suporte. 4. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, onde a primeira porção do primeiro medicamento inalante em particulas é suficiente para criar uma monocamada do primeiro medicamento inalante em particulas sobre o suporte. 5. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, onde o suporte é seleccionado a partir de lactose, glicose ou glicolato de amido sódico. 6. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, onde o suporte é lactose. 7. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, onde o primeiro medicamento inalante em particulas é um esteróide anti-inflamatório ou um derivado farmacologicamente aceitável do mesmo. 0 método de acordo com qualquer uma das 3 ΡΕ1545634 reivindicações 1 a 7, onde o primeiro medicamento inalante em partículas é budesonido ou um derivado farmacologicamente aceitável do mesmo. 9. 0 método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, onde o segundo medicamento inalante em partículas é um broncodilatador ou um derivado farmacologicamente aceitável do mesmo.
10. O método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, onde o segundo medicamento inalante em partículas é formoterol ou um derivado farmacoloicamente aceitável do mesmo. 11. 0 método de preparar um inalador multido-eador para pó seco (IMPS), que compreende preparar uma composição de pó seco para inalação por um método como reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 11 e, então, encher o reservatório de um inalador multidoseador para pó seco com a composição. Lisboa, 2 de novembro de 2012 1 ΡΕ1545634 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz parte do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e ο IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição * WOQ*7Q19®A * US 5884*98 A • LSS 3894874 A » WD 8218229 A Literatura que não é de patentes citada na Descrição * GOODMAN; SíUKAíiFSk The PherroaBagQgsal S®- * ResBingion'·® PhsímsceuScBí Sciences, Maefe Piih- sls sf TfcerapeaSfcs. McGísaí »8 Qampsfiiss Iíks» Mifog Do, 1SSQ 20S1 » Rsisbçtoíí, The Science and Pracfòse of Rísmsac^, Mmrnrn & WíMsts, *385