ES2362038T3

ES2362038T3 - Procedimiento para preparar un medicamento.

Info

Publication number: ES2362038T3
Application number: ES04782768T
Authority: ES
Inventors: Zeng Xian-Ming; Kee Tee Sean
Original assignee: Norton Healthcare Ltd
Current assignee: Norton Healthcare Ltd
Priority date: 2003-09-02
Filing date: 2004-09-01
Publication date: 2011-06-27
Anticipated expiration: 2024-09-01
Also published as: EP1699434A1; US9987229B2; US9616024B2; US20080131518A1; PT1699434E; CA2575957C; EP1699434A4; PL1699434T3; WO2005020963A1; CY1113221T1; DE602004031459D1; SI1699434T1; US9345664B2; ATE498394T1; US20170172925A1; EP1699434B1; DK1699434T3; US20160235678A1; CA2575957A1

Abstract

Un procedimiento para preparar un medicamento que comprende las etapas de: (a) combinar un ingrediente farmacéuticamente activo en la forma de un aglomerado de partículas primarias que tienen un tamaño de partículas del aglomerado de tal manera que el aglomerado es capaz de pasar por un tamiz que tiene una malla de 50-3000 µm con un vehículo particulado farmacéuticamente aceptable, y (b) mezclar el material resultante en un mezclador para romper el aglomerado en partículas primarias dispersas en un vehículo particulado farmacéuticamente aceptable de tal manera que el 90% o más del ingrediente farmacéuticamente activo se encuentre en forma de partículas primarias que tienen un tamaño de partículas de 50 µm o menor.

Description

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Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a un procedimiento para preparar un medicamento particulado, y a un procedimiento para dispersar un ingrediente farmacéutico activo en un vehículo particulado farmacéuticamente aceptable.

Antecedentes de la invención

Los polvos dispersos de un ingrediente farmacéuticamente activo en un vehículo particulado farmacéuticamente aceptable tienen amplia aplicabilidad en el sector farmacéutico. Son de especial importancia en el área de las composiciones inhalables. Para que la inspiración alcance los sitios diana claves en los pulmones de los pacientes, se proporcionan normalmente fármacos de inhalación en forma micronizada con tamaños de partícula promedio de hasta 10 micrómetros. Se han desarrollado numerosos dispositivos para ayudar a la administración de dichos medicamentos en los pulmones de los pacientes. En un tipo de dispositivo, un dispositivo inhalador de polvo en seco (DPI), se dispensa el medicamento que se va a inhalar en una corriente de aire producida por la acción inspiratoria del paciente. Se han desarrollado un gran número de dichos dispositivos El dispositivo puede ser un dispositivo monodosis (por ejemplo, en el que se dispensa el fármaco a partir de un medio de dosificación premedido tal como una cápsula) o multidosis (en el que se almacena el fármaco en un depósito y se mide a continuación antes de la dispersión en la corriente de aire o se premide el fármaco y se almacena en envases de múltiples dosificaciones tales como blísteres). En muchos dispositivos DPI, el fármaco particulado se mezcla con un excipiente en polvo de tamaño de partículas promedio más grande y las partículas del fármaco se mezclan con el excipiente para crear una mezcla bastante homogénea. El tamaño de partículas más grande del excipiente da como resultado una mezcla en polvo que puede fluir, y la homogeneidad de la mezcla permite medirla en dosis que se pueden medir con precisión. Esto es especialmente importante cuando solo se necesitan cantidades muy pequeñas del fármaco en cada dosis. Se han descrito excipientes en polvo de este tipo, y las composiciones en polvo farmacéuticas para inhalación que utilizan dichos excipientes, por ejemplo, en la Patente de los Estados Unidos Nº 3.957.965.

Las propiedades de flujo del polvo se pueden mejorar mediante aglomeración controlada del polvo. El documento GB

1.569.911 da a conocer un procedimiento para la aglomeración de un fármaco en aglomerados blandos que utiliza un ligante para producir una pasta, que se extrude a través de un tamiz para crear aglomerados. La formación de aglomerados blandos permite eliminar diluyentes, tales como lactosa molida en grueso, de la composición. La Patente de los Estados Unidos Nº 4.161.516 da a conocer también la formación de aglomerados blandos del fármaco usados para mejorar la fluidez. La Patente de los Estados Unidos Nº 6.371.171 da a conocer la preparación de aglomerados esferoidizados que tienen resistencia suficiente para soportar el procesamiento y el envasado pero son lo suficientemente blandos como para desaglomerarse en partículas primarias durante la administración mediante un inhalador actuado por la respiración. Los ejemplos de ingredientes dados a conocer en la Patente de los Estados Unidos Nº 6.371.171 que se pueden formar en aglomerados esferoidizados, son terbutalina, budesonida y lactosa.

Sin embargo, sigue existiendo necesidad en la materia de polvos que tengan dispersión mejorada del ingrediente farmacéuticamente activo en el vehículo farmacéuticamente aceptable y con actividad mejorada del ingrediente activo.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar un medicamento particulado que tienen una mayor homogeneidad y una menor adhesión entre las partículas del ingrediente activo y del vehículo.

Breve descripción de los dibujos

Se describirá ahora la presente invención con referencia a los dibujos en los que:

La Fig. 1 es una micrografía de barrido electrónico de partículas de etiprednol dicloacetato micronizado tras aglomeración controlada,

La Fig. 2 es una micrografía de barrido electrónico de una mezcla lactosa-etiprednol dicloacetato que muestra que el etiprednol dicloacetato se ha desagregado en partículas primarias con un tamaño de partículas de 50 µm o menos,

La Fig. 3 es una representación gráfica del efecto de las condiciones de mezcla sobre la homogeneidad de la muestra,

La Fig. 4 es una representación gráfica del efecto de las condiciones de mezcla sobre la fracción de partículas finas.

Descripción detallada de la invención

La presente invención proporciona un procedimiento para preparar un medicamento particulado que tiene una mayor homogeneidad y una menor adhesión entre las partículas del ingrediente activo y del vehículo. El procedimiento para preparar un medicamento comprende las etapas de: (a) combinar un ingrediente farmacéuticamente activo en la forma de un aglomerado de partículas primarias que tienen un tamaño de partículas del aglomerado tal que el aglomerado es capaz de atravesar un tamiz que tiene una malla de 50-3000 µm con un vehículo particulado farmacéuticamente aceptable, y (b) mezclar el material resultante en un mezclador para romper el aglomerado en partículas primarias dispersas en el vehículo particulado farmacéuticamente aceptable de tal manera que el 90% o más del ingrediente farmacéuticamente activo existe en forma de partículas primarias que tienen un tamaño de partículas de 50 µm o menos.

Las patentes, solicitudes publicadas, y bibliografía científica citadas en el presente documento establecen el conocimiento de los expertos en la materia.

Los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen el significado que el experto en la materia al cual pertenece la presente invención entiende comúnmente, a no ser que se defina de otra manera. Se hace referencia en el presente documento a algunas metodologías y materiales conocidos por los expertos en la materia. Los trabajos de referencia habituales que configuran los principios generales de la farmacología incluyen The Pharmacological Basis of Therapeutics, de Goodman y Gilman, 10ª Ed., McGraw Hill Companies Inc., Nueva York (2001).

Se puede utilizar cualquier material y/o procedimiento adecuado conocido por los expertos en la materia en la realización de la presente invención. Sin embargo, se describen materiales y procedimientos preferidos. Los materiales, reactivos y similares a los cuales se hace referencia en la siguiente memoria descriptiva y ejemplos se puede obtener de fuentes comerciales a no ser que se señale otra cosa.

Tal como se usa en esta memoria, tanto en una frase transicional o en el cuerpo de la reivindicación, los términos “comprende(n)” y “que comprende” deben interpretarse como que tienen un significado no limitado. Esto es, los términos se van a interpretar de forma sinónima a las frases “que tiene al menos” o “que incluye al menos”. Cuando se usa en el contexto de un procedimiento, el término “que comprende” significa que el procedimiento incluye al menos las etapas enumeradas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se usa en el contexto de un compuesto o composición, el término “que comprende” significa que el compuesto o composición incluye al menos las características o componentes enumerados, pero puede incluir también características o componentes adicionales.

Tal como se usa en esta memoria, las formas singulares “un”, “uno” y “el” abarcan también específicamente las formas plurales de los términos a los cuales se refieren, a no ser que el contenido dicte claramente otra cosa.

El término “aproximadamente” se usa en el presente documento para significar más o menos, en la región de, en líneas generales, o alrededor. Cuando el término “aproximadamente” se usa en conjunción con un intervalo numérico, modifica este intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos que se muestran. En general, el término “aproximadamente” se usa en el presente documento para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor definido por una varianza del 20%.

Tal como se usa en el presente documento, a no ser que se indique de manera específica otra cosa, la palabra “o” se usa en el sentido “inclusivo” de “y/o” y no en el sentido “exclusivo” de “cualquiera de/o”.

Se hace referencia a partir de ahora en el presente documento en detalle a las formas de realización específicas de la invención. Aunque la invención se describirá en relación a estas formas de realización específicas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a dichas formas de realización específicas. Por el contrario, se pretende cubrir las alternativas, modificaciones y equivalentes que se pueden incluir dentro del alcance de la invención tal como se define mediante las reivindicaciones adjuntas. En la siguiente memoria descriptiva se muestran numerosos detalles específicos con el fin de proporcionar una comprensión completa de la presente invención. Se puede llevar a la práctica la presente invención sin algunos o todos los detalles específicos. En otros ejemplos, no se han descrito en detalle operaciones del procedimiento bien conocidas, con el fin de no complicar innecesariamente la presente invención.

Un aspecto de la invención proporciona un procedimiento para preparar un medicamento que comprende las etapas de (a) combinar un ingrediente farmacéuticamente activo en la forma de un aglomerado de partículas primarias que tiene un tamaño de partículas del aglomerado de tal manera que el aglomerado es capaz de pasar por un tamiz que tiene una malla de 50-3000 µm con un vehículo particulado farmacéuticamente aceptable, y (b) mezclar el material resultante en un mezclador para romper el aglomerado en partículas primarias dispersas dentro del vehículo particulado farmacéuticamente aceptable de tal manera que el 90% o más del ingrediente farmacéuticamente activo se encuentra en forma de partículas primarias que tienen un tamaño de partículas de 50 µm o menos.

El ingrediente activo está disperso en el vehículo, pero antes de la dispersión, el ingrediente activo se debe formular de tal manera que esté en la forma de un aglomerado suelto. Esto es, el aglomerado debe ser capaz de romperse en partículas primarias de tal manera que el 90% o más del ingrediente farmacéuticamente activo se encuentre en la dispersión en forma de partículas primarias que tienen un tamaño de partículas de 50 µm o menos por mezcla con el vehículo en un mezclador usando técnicas convencionales. Por “partículas primarias”, se entiende partículas del aglomerado suelto que se han roto por el mezclando y pueden seguir incluyendo, aunque reducidos en tamaño con respecto a los aglomerados sueltos originales.

Con el fin de proporcionar una dispersión uniforme del ingrediente activo en el vehículo, antes de la mezcla, el ingrediente activo (en la forma de aglomerado suelto) tiene un tamaño de partículas tal que es capaz de pasar por un tamiz que tiene una malla de 50-3000 µm Un medio de conseguir dicho tamaño de partículas es pasar el aglomerado suelto a través de dicho tamiz, aunque se conocen en la materia otros procedimientos de obtener dichos tamaños de partícula, por ejemplo, mediante granulación. Se describe el tamizado del aglomerado suelto.

En algunas formas de realización de este aspecto, el tamaño de partícula del aglomerado suelto para el ingrediente activo es tal que es capaz de pasar por un tamiz que tiene una malla de 150 a 2000 µm. En otras formas de realización, el tamaño de partícula del aglomerado suelto es tal que es capaz de pasar por un tamiz que tiene una malla de 250 a 1000 µm, más preferiblemente, de 250 a 500 µm. Es particularmente preferible pasar el aglomerado suelto a través de un tamiz que tiene un tamaño de malla de 250 o 355 µm.

Se puede llevar a cabo el tamizado sobre el aglomerado suelto seco o, alternativamente, se puede usar un vehículo (o medio) líquido. Un vehículo líquido es particularmente útil cuando se pasa el aglomerado suelto a través de un tamiz que tiene un tamaño de malla pequeño. Los vehículos líquidos adecuados incluyen gases licuados tales como nitrógeno líquido y fluidos supercríticos tales como dióxido de carbono supercrítico.

En la etapa (a), el ingrediente farmacéuticamente activo en la forma de un aglomerado suelto se combina con un vehículo particulado farmacéuticamente aceptable. En la etapa (b), los componentes combinados de la etapa (a) se mezclan con el fin de desagregar el aglomerado suelto. La mezcla se puede llevar a cabo usando cualquier mezclador convencional. Sin embargo el mezclador debe tener suficiente cizalladura de tal manera que el aglomerado mezclado se rompa de tal forma que el 90% o más del ingrediente farmacéuticamente activo se encuentre en forma de partículas primarias tal como se define en el presente documento que tienen un tamaño de partículas de 50 µm o menos.

El tamaño de partículas del tamaño de partículas primarias del aglomerado mezclado es del 90% o más que tiene un tamaño de partículas de 50 µm o menos (no se incluye el cero), es decir d90≤ 50 µm. El tamaño de partículas es preferiblemente 20 µm o menos, y particularmente 10 µm o menos. En otras formas de realización, el tamaño de partículas primarias varía desde aproximadamente 2 a aproximadamente 5 µm. Cuando el medicamento es un medicamento inhalable, el tamaño requerido de las partículas primarias será dependiente del área de los pulmones a la que se está dirigiendo. Los medicamentos que se dirigen hacia las vías aéreas superiores tendrán un tamaño de partículas de 10-20 µm mientras que los medicamentos que se dirigen hacia las vías aéreas inferiores tendrán un tamaño de partículas de 5 µm o menos, por ejemplo, 1-5 µm. El tamaño mínimo de las partículas primarias es menos importante pero son preferiblemente de 0,5 µm o mayores.

En algunas formas de realización, el 95% o más de las partículas primarias satisfacen estas condiciones. Se puede determinar el tamaño de partículas de las partículas primarias en la formulación usando el microscopio electrónico de barrido o el óptico u otras técnicas apropiadas.

Tal como se usa en el presente documento, con la indicación de un intervalo numérico de una variable se pretende establecer que la invención se puede llevar a cabo con un valor de la variable igual a cualquiera de los valores comprendidos dentro de dicho intervalo. De esta manera, para una variable que es inherentemente discreta, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del intervalo numérico, incluyendo los extremos del intervalo. De forma similar, para una variable que es inherentemente continua, la variable puede ser igual a cualquier valor real del intervalo numérico, incluyendo los extremos del intervalo. Como ejemplo, una variable que se describe que tiene valores entre 0 y 2, puede ser 0, 1 o 2 para variables que son inherentemente discretas, y puede ser 0,0, 0,1, 0,01, 0,001, o cualquier otro valor real para variables que son inherentemente continuas.

El procedimiento de la presente invención produce una dispersión muy homogénea. Se puede determinar la homogeneidad del material particulado resultante, por ejemplo, mediante HPLC. Se toma una pluralidad de muestras del material particulado resultante, se toman preferiblemente más de 10 muestras. A continuación se usa la HPLC para determinar la cantidad de fármaco en cada muestra. Se determina la desviación estándar relativa (RSD) alrededor del valor promedio y preferiblemente, la RSD es menor de o igual a un 5%. Una RSD inferior de la mezcla da como resultado una mayor uniformidad de la dosis administrada, lo que es útil desde una perspectiva clínica y normativa.

Una elevada velocidad de cizalladura de la mezcla proporciona la energía necesaria para producir la rápida dispersión de las partículas del fármaco de tal manera que se forma una mezcla homogénea más rápidamente. Debería evitarse, sin embargo, una mezcla excesiva para evitar el desmezclado de la formulación resultante de la unión del fármaco al vehículo en consideración a una aparición de fuerzas entre partículas.

Se ha encontrado también que el procedimiento de la presente invención produce un material particulado que tiene una adhesión menor entre el ingrediente activo y el vehículo que en procedimientos convencionales. Esto es parcialmente atribuible a la incorporación de energía relativamente baja requerida para hacer una mezcla homogénea de los aglomerados sueltos del fármaco. En el caso de un medicamento inhalable por ejemplo, una menor adhesión proporciona una porción mayor de fármaco que se puede administrar al tracto respiratorio inferior, conduciendo a un efecto terapéutico potencialmente mayor y a una toxicidad potencialmente inferior.

Se puede aproximar la cantidad de fármaco administrado al tracto respiratorio inferior usando un impactor de dos etapas (TSI). El TSI se divide en hasta tres etapas, concretamente un adaptador que representa la pieza de la boca, una primera etapa que representa las vías aéreas superiores, y una segunda etapa que representa las vías aéreas inferiores. El diámetro de corte de las partículas entre la primera y la segunda etapa es aproximadamente de 6,4 µm La fracción de partículas finas (FPF) proporciona una medida de la cantidad del fármaco que alcanza las vías aéreas inferiores y se define como el % de fármaco depositado en la etapa inferior en comparación con el fármaco total administrado. Se ha encontrado que se mejora la FPF usando agregados que se han tamizado usando un tamiz de 335 µm antes de la mezcla en comparación con tamices que tienen otros tamaños.

Puesto que la formación de agregados es común a sustancialmente todos los medicamentos particulados, la presente invención no se restringe a un ingrediente farmacéuticamente activo particular. Adicionalmente, las mezclas homogéneas son aplicables a una amplia variedad de formulaciones que incluyen medicamentos inhalables, cápsulas y comprimidos. Sin embargo, la presente invención se describe para medicamentos inhalables.

En formas de realización de la invención, el(los) medicamento(s) inhalable(s) son esteroides y broncodilatadores antiinflamatorios, mientras que en otras formas de realización; el medicamento inhalable es budesonida, formoterol

o etiprednol dicloacetato. Además, podrían formularse mezclas de ingredientes activos de acuerdo con la presente invención.

Las composiciones de acuerdo con la invención se formulan opcionalmente en un vehículo farmacéuticamente aceptable con alguno de los vehículos farmacéuticamente aceptables, que incluyen diluyentes y excipientes (véanse Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18ª Ed., Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990 y Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, 1995). Aunque el tipo de vehículo/portador farmacéuticamente aceptable empleado en generar la composición de la invención dependerá del modo de administración de la composición a un mamífero, generalmente, los vehículos farmacéuticamente aceptables son fisiológicamente inertes y no tóxicos.

Tal como se usa en el presente documento, se entiende que “medicamento” o “ingrediente activo” abarcan compuestos farmacéuticos apropiados para la terapia de inhalación en forma de polvo. Los ejemplos representativos no limitantes incluyen broncodilatadores (por ejemplo, epinefrina, metaproterenol, terbutalina, albuterol y similares), agentes anticolinérgicos (por ejemplo, bromuro de ipratropio), xantinas (por ejemplo, aminofilina, difilina, aminofilina), corticoesteroides inhalantes (por ejemplo, flunisolide, beclometasona, budesonida, y similares), o agonistas del receptor β-2 adrenérgico (por ejemplo, salmeterol y formoterol).

El ingrediente activo puede estar en cualquier forma isomérica o mezcla de formas isoméricas, por ejemplo, un enantiómero puro, una mezcla de enantiómeros, un racemato o una mezcla de los anteriores cuando sea aplicable. Son también aplicables los derivados farmacéuticamente aceptables que incluyen sales farmacéuticamente aceptables, en particular, son también aplicables sales de adición de ácido con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o fosfórico. La sal puede ser también con un ácido orgánico tal como acético, succínico, maleico, fumárico, cítrico, tartárico, y láctico o benzoico. El ingrediente activo y sus derivados farmacéuticamente aceptables pueden existir en forma de un solvato, incluyendo el hidrato.

De forma similar, la presente invención es aplicable a prácticamente todos los vehículos particulados farmacéuticamente aceptables, tales como lactosa, sacarosa, glucosa, sorbitol, manitol, xilitol, HPMC y PEG. Preferiblemente, el vehículo es lactosa, más preferiblemente monohidrato de alfa-lactosa. Se puede variar el tamaño de partículas del vehículo particulado dependiendo de la aplicación particular. El tamaño de partículas puede oscilar entre 1 µm a uno o más centímetros. Un intervalo preferido es, sin embargo, 1-1000 µm, más preferiblemente 5 a 500, más preferiblemente 40 a 150, lo más preferible 40 a 90 µm. Una característica de la lactosa gruesa es que se suministra como lactosa clasificada, que se recoge en una malla con un tamaño de malla de 63 µm tras pasar a través de una malla con un tamaño de malla de 90 µm.

Se pueden presentar convenientemente las formulaciones de las composiciones de la invención en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar mediante técnicas farmacéuticas convencionales. Dichas técnicas incluyen la etapa de llevar en asociación el compuesto de la invención y el(los) vehículo(s) farmacéuticamente aceptable(s), o un excipiente. En general, las formulaciones se preparan llevando uniforme e íntimamente en asociación el ingrediente activo con vehículos sólidos finamente divididos, y a continuación, si es necesario, preparar unidades de dosificación discretas del producto.

La composición de polvo seco puede medirse e introducirse en cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina e hidroxipropilmetilcelulosa, de tal manera que la cápsula contenga una dosis unitaria de ingrediente activo.

La presente invención proporciona también un medicamento que se puede obtener mediante el procedimiento definido en el presente documento El medicamento per se, de acuerdo con la presente invención, tiene una homogeneidad aumentada y una adhesión ingrediente activo-vehículo reducida en comparación con los medicamentos particulados conocidos y por tanto, es distinto de los medicamentos particulados conocidos.

Cuando el medicamento particulado se formula como un medicamento inhalable, se puede usar el medicamento inhalable para el tratamiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica. De acuerdo con esto, un aspecto de la presente invención proporciona además un inhalador de polvo seco que contiene el medicamento particulado tal como se ha definido anteriormente.

En general, el ingrediente activo está presente en la composición de polvo seco en una cantidad que es inferior al 10%, preferiblemente inferior al 2% y lo más preferible, inferior al 1% basándose en el peso total del polvo. La cantidad real de ingrediente activo en la composición dependerá de la naturaleza del polvo seco y de la cantidad de composición que se necesita para cada dosis. La composición de polvo seco se puede medir y rellenar en cápsulas, por ejemplo, cápsulas de gelatina o de hidroxipropilmetilcelulosa, de tal manera que la cápsula contiene una dosis unitaria de ingrediente activo.

Cuando el polvo seco está en una cápsula que contiene una dosis unitaria de ingrediente activo, la cantidad total de composición dependerá del tamaño de las cápsulas y de las características del dispositivo de inhalación con el cual se están usando las cápsulas. Sin embargo, los pesos rellenos totales característicos del polvo seco por cápsula están entre 1 y 25 mg, por ejemplo 5, 10, 15 0 20 mg. Alternativamente la composición de polvo seco de acuerdo con la invención se puede rellenar en el depósito de un inhalador de polvo seco multidosis, por ejemplo, del tipo ilustrado en el documento WO 92/10229.

Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren adicionalmente algunas formas de realización preferidas de la invención y no sean de naturaleza limitante. Los expertos en la materia reconocerán, o serán capaces de determinar, usando únicamente la experimentación rutinaria, los numerosos equivalentes de las sustancias y procedimientos específicos descritos en el presente documento.

Ejemplos

Ejemplo 1

Formulaciones de budesonida-lactosa

Se ha encontrado tradicionalmente que era difícil formar mezclas homogéneas de budesonida, una molécula hidrófoba, con un excipiente hidrófilo, tal como lactosa monohidrato. Se necesita normalmente un mezclador de elevada cizalladura para preparar mezclas que contengan budesonida. Este ejemplo describe cómo la aglomeración controlada de budesonida haciendo pasar ésta a través de un tamiz que tiene un tamaño de malla de 250 µm, mejora la homogeneidad de la mezcla de budesonida con el excipiente.

De manera breve, el procedimiento supone combinar lactosa monohidrato gruesa (fracción tamizada de 63-90 µm) y budesonida micronizada (< 10 µm) para formar una mezcla con una masa de 50 g (fuerza de la mezcla objetivo 9,6% en peso). A continuación se mezcló geométricamente la mezcla de masa seguido de mezcla por volteo (con barra de cizalladura) en el Turbula T2C (TURBULA®, Glen Creston, Nueva Jersey, EE.UU.) a Velocidad 3 durante 10 minutos (un mezclador de baja cizalladura).

Se dejó pasar la budesonida a través de una malla de 250 µm antes de mezclar y/o las mezclas se pasaron por una malla de 355 µm. Se tomaron diez muestras de cada mezcla para el análisis de uniformidad del contenido. En la Tabla 1 se muestran los resultados.

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Tabla 1 Resultados de homogeneidad del contenido de las mezclas de budesonida

Mezclas: Tamizado Promedio / peso % en RSD en % Recuperación / %

Activo: Mezcla

Mezcla 1: Si No 8,50 4,6 88,5

Mezcla 2: No No 7,64 14,3 79,6

Mezcla 3: Si Si 7,87 1,5 82,0

Mezcla 4: No Si 5,86 7,1 61,0

La Tabla 1 muestra la recuperación de fármaco promedio (% en peso), la desviación estándar relativa y el porcentaje de recuperación del fármaco. La reducida recuperación de fármaco en este ejemplo se puede atribuir a la pequeña escala (mezcla de masa de 50 g) y se debe a un elevado porcentaje de fármaco que está siendo retenido por las superficies del recipiente. Sin embargo, los resultados muestran la comparación entre las Mezclas 1 y 3 (de la invención) en las que se tamizó el ingrediente activo y las Mezclas 2 y 4 (comparativo) en las que no se tamizó el ingrediente activo. La aglomeración controlada de budesonida tamizando ésta a través de un tamiz de 250 µm da como resultado una recuperación del fármaco mejorada y la homogeneidad de las mezclas de tal manera que ahora es posible fabricar mezclas de budesonida-lactosa homogéneas usando mezcladores de baja cizalladura.

Ejemplo 2

Formulación de formoterol-lactosa

A diferencia de budesonida, el formoterol es una molécula hidrófila. Se ha encontrado que formoterol (como fumarato dihidrato) puede formar fácilmente mezclas homogéneas con lactosa monohidrato incluso cuando se mezcla con un mezclador de baja cizalladura tal como el Turbula. Este ejemplo muestra que los resultados obtenidos con las formulaciones de budesonida del Ejemplo 1 son también aplicables a las formulaciones de formoterol-lactosa.

De manera breve, el procedimiento supone combinar lactosa monohidrato gruesa (fracción tamizada de 63-150 µm) y fumarato dihidrato de formoterol micronizado (< 10 µm) para formar una mezcla de masa de 100 g (fuerza de la mezcla objetivo 0,265 % en peso). A continuación se mezcló la mezcla de masa geométricamente seguida de mezcla por volteo (con barra de cizalladura) en el Turbula T2C a Velocidad 3 durante 10 minutos (un mezclador de baja cizalladura). Antes de mezclar con lactosa, el formoterol bien no se tamizó, o se tamizó a través de un tamiz de 250 µm. Se tomaron diez muestras de cada mezcla para el análisis de uniformidad del contenido. En la Tabla 2 se muestran los resultados.

Tabla 2. Resultados de homogeneidad del contenido de dos mezclas de formoterol

Mezclas: Formoterol Promedio / % en peso RSD en % Recuperación / %

Mezcla 1: No tamizado 0,243 1,2 91,4

Mezcla 2: Tamizado 0,261 0,9 99,6

Similar al caso de la formulación de budesonida-lactosa, tamizando el API de formoterol mejoró la recuperación y la homogeneidad de contenido de las mezclas.

Ejemplo 3

Este estudio examinó los efectos del rendimiento de etiprednol dicloacetato en un inhalador de polvo seco multidosis (MDPI).

Este ejemplo se refiere a los medios convencionales para aumentar la fracción de partículas finas (FPF) de un MDPI de etiprednol dicloacetato. Los estudios iniciales indican que el MDPI de etiprednol dicloacetato (EDA) produjo una FPF promedio que fue solo la mitad de la del MDPI de budesonida usando formulaciones similares.

Se usó un diseño factorial 2x2 para investigar el efecto de la formulación y del procedimiento sobre el rendimiento del MDPI de EDA. Se usaron dos lotes de lactosa para fabricar formulaciones de EDA-lactosa y el lote 2 contenía más partículas finas de lactosa que el Lote 1.

Se empleó un régimen de mezcla de baja y elevada cizalladura para fabricar la mezcla. En la Tabla 3 se muestran los resultados.

Tabla 3. Resultados de los estudios de diseño con factorial 2X2

Mezcla: Formulación Procedimiento Dosis emitida promedio / µg RSD en % de dosis emitida FPF (%)

1: Lote 1 de lactosa Mezcla a elevada cizalladura 195,3 3,0 23

2: Lote 2 de lactosa Mezcla a elevada cizalladura 182,9 10,6 27

3: Lote 1 de lactosa Mezcla a baja cizalladura 185,3 5,4 31

4: Lote 2 de lactosa Mezcla a baja cizalladura 168,4 4,9 37

Los resultados muestran que el cambio de Lote 1 a Lote 2 de lactosa condujo a un aumento absoluto de 3-6% en la FPF; el cambio de elevada a baja mezcla de cizalladura dio como resultado un aumento absoluto de 8-10% en la FPF; y las mezclas preparadas mediante mezclado con baja cizalladura requieren una concentración de fármaco

10 ligeramente mayor para conseguir la dosis emitida objetivo (200 µg)

Ejemplo 4

Este Ejemplo estaba dirigido a incrementar la fracción de partículas finas del MDPI de etiprednol dicloacetato mediante la aglomeración controlada del material activo.

El ejemplo 3 mostró que el intervalo en el que se optimiza la formulación es limitado debido a que incrementando

15 adicionalmente las partículas finas de lactosa es probable que se reduzca la uniformidad de contenido de la dosis de los productos finales.

De manera breve, el procedimiento usado supone combinar lactosa monohidrato gruesa (fracción tamizada de 63150 µm) y EDA micronizado (< 10 µm) para formar aglomerados controlados de < 250 µm de tamaño. A continuación se mezcló la mezcla de masa mediante mezcla por volteo a baja cizalladura en el Turbula T2C a

20 Velocidad 3 durante 20 minutos (un mezclador de baja cizalladura). A continuación se tamizó la mezcla resultante < 355 µm.

En las Tablas 4 y 5 se muestran los resultados

Tabla 4. Resultados de homogeneidad de cinco lotes de mezclas de EDA-lactosa

Mezcla: Conc. de EDA objetivo en % en peso Conc. de EDA promedio medida / % en peso RSD en % Recuperación en %

03-PRD-EDA-Mezcla-19: 5,0 4,7 0,7 94,0

03-PRD-EDA-Mezcla-23: 5,0 4,6 1,4 92,0

03-PRD-EDA-Mezcla-25: 4,8 4,5 2,2 93,8

03-PRD-EDA-Mezcla-27: 4,8 4,4 2,0 91,7

03-PRD-EDA-Mezcla-29: 5,0 4,6 3,9 92,0

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10

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20

25

30

35

Tabla 5. Resultados de cinco lotes fabricados usando idénticas condiciones

Mezclas: Nº de dispositivos DPA promedio / µg Variabilidad de DPA / RSD en % FPF / %

03-PRD-EDA-Mezcla-19: 3 208,9 8,3 51

03-PRD-EDA-Mezcla-23: 3 204,6 8,3 58

03-PRD-EDA-Mezcla-25: 3 190,7 11,1 65

03-PRD-EDA-Mezcla-27: 3 198,7 10,9 59

03-PRD-EDA-Mezcla-29: 3 203,3 8,5 55

Los resultados indican que la aglomeración controlada de etiprednol dicloacetato da como resultado un marcado aumento en la FPF del fármaco. Este procedimiento fue reproducible variando la recuperación del fármaco entre 92% y 96%. La administración de la dosis fue muy consistente con la RSD global inferior del 10%.

Ejemplo 5

Este Ejemplo estaba dirigido a visualizar mediante SEM las partículas de etiprednol dicloacetato micronizado y una mezcla de lactosa-etiprednol dicloacetato.

Se llevó a cabo el procedimiento SEM (XL30FEG FEI-Philips) tal como se describe brevemente a continuación.

Para obtener las fotografías del SEM, se espolvoreó la muestra de polvo sobre la superficie de moldes de aluminio individuales. A continuación se revistió el polvo con una capa de 20 nm de oro/paladio. Se observaron las muestras por triplicado. Se tomaron fotomicrografías a diferentes resoluciones (X100, X200, X750, X2000) y se sometieron a análisis de imágenes (eje más corto, más largo y relación de aspecto promedio). Se usaron las fotomicrografías para describir la morfología de las partículas.

La Fig. 1 muestra una fotografía de microscopio electrónico de barrido (SEM) de partículas de etiprednol dicloacetato micronizado que pasaron a través de una malla de 250 µm. Se muestra claramente que las partículas de fármaco existen como aglomerados casi esféricos.

La Fig. 2 muestra fotografías de microscopio electrónico de barrido (SEM) de una mezcla que contiene ca. De 4,5% de etiprednol dicloacetato en lactosa monohidrato. Los cristales grandes con forma predominante de “tomahawk” son de alfa-lactosa monohidrato. Se muestra claramente que el etiprednol dicloacetato se encuentra en forma de partículas primarias de menos de 50 µm, indicando que los aglomerados sueltos originales del ingrediente activo se han desagregado después de la mezcla con el excipiente.

Ejemplo 6

Este ejemplo estudia el efecto de diferentes tamaños de aglomerados de sulfato de salbutamol y del tiempo de mezcla sobre el rendimiento farmacéutico del polvo.

Este ejemplo describe un procedimiento en tres etapas. La etapa 1 implica el tamizado de los aglomerados de sulfato de salbutamol, la etapa 2 identifica los tiempos de mezcla óptimos para este fármaco a dos diferentes tamaños de aglomerados para la producción de una mezcla homogénea, y la etapa 3 demuestra el efecto de diferentes tamaños de aglomerados y de tiempos de mezcla sobre el perfil farmacológico del fármaco.

Etapa 1

Se tamizó la lactosa usando un tamizado por chorro de aire Alpine para dar un tamaño de partículas de 75-100 µm. se tamizaron los aglomerados de sulfato de salbutamol usando tamices que tenían un tamaño de malla de 250 µm

o 355 µm.

Etapa 2

Se prepararon seis formulaciones tal como se muestra en la Tabla 6.

Tabla 6. Formulaciones y procedimientos de mezcla

Mezcla por volteo 22 rpm: Mezcla por volteo 46 rpm Mezcla por cizalladura ~ 1400 rpm

Formulación 1 Sulfato de salbutamol al 1% (< 250 µm) mezclado con lactosa: Formulación 3 Sulfato de salbutamol al 1% (< 250 µm) mezclado con lactosa Formulación 5 Sulfato de salbutamol al 1% (< 250 µm) mezclado con lactosa

Formulación 2 Sulfato de salbutamol al 1% (<355 µm) mezclado con lactosa: Formulación 4 Sulfato de salbutamol al 1% (<355 µm) mezclado con lactosa Formulación 6 Sulfato de salbutamol al 1% (<355 µm) mezclado con lactosa

Se tomaron seis muestras del lecho de polvo a los 1, 3, 5, 10, 15, 20 y 30 minutos de la mezcla. Se disolvieron 30 mg de cada muestra y se llevaron hasta 50 ml en metanol:agua (50:50). Se evaluaron las muestras usando un 5 espectrofotómetro de UV a una λmax = 278 nm para probar la homogeneidad del contenido. Se determinó el % en p/p de la fuerza de la mezcla y la RSD en %. La Fig. 3(a)-(f) muestra los resultados de las formulaciones 1-6.

Los resultados muestran que cuando se mezclaron las formulaciones en el mezclador Turbula, se produjo el desmezclado de la formulación cuando se prologó el tiempo de mezcla. Debería por tanto evitarse una mezcla excesiva para proporcionar un óptimo tiempo de mezcla de las formulaciones para producir una mezcla 10 homogénea. Adicionalmente, la mayor velocidad de rotación del mezclador Turbula lleva a la mayor desagregación de las partículas de fármaco. Por tanto, 5 minutos de mezcla con un mezclador Turbula a 46 rpm de formulaciones que contienen sulfato de salbutamol < 250 µm pueden producir formulaciones de aceptable homogeneidad en comparación con 10 minutos con mezclador Turbula a 22 rpm para sulfato de salbutamol < 250 µm. La elevada velocidad de cizalladura de la mezcla proporciona la energía necesaria para producir la rápida dispersión de las

15 partículas de fármaco de tal manera que se forma una mezcla homogénea más rápidamente.

Etapa 3

Se prepararon de nuevo las seis formulaciones (de la Tabla 6), pero se mezclaron a 15 y 5 minutos en el mezclador Turbula y el de cizalladura. Se probaron las formulaciones para su deposición in vitro usando un Twin Stage Impinger (TSI).

20 Se confirmó la homogeneidad de la formulación a los tiempos de mezcla óptimos, tal como se muestra en la Tabla

7.

Tabla 7. La homogeneidad de las formulaciones 1-6 a los tiempos de mezcla óptimos

Formulación (véase la Tabla 6): Tiempo de mezcla (min.) % en p/p recuperado de sulfato de salbutamol RSD en %

1: 15 1,01 2,08

2: 15 1,12 6,55

3: 15 1,11 1,92

4: 15 1,17 4,94

5
5: 1,12 4,84

6: 5 1,10 4,31

Se accionó el TSI 20 veces con un caudal de 60 l/min, se repitió seis veces para cada formulación. Se enjuagó cada etapa del TSI con metanol:agua (50:50), y las muestras recogidas se evaluaron usando un espectrofotómetro a una kmax = 278 nm. Se definió esta fracción de partículas finas (FPF) como el % de fármaco depositado en la etapa

10 inferior en comparación con el fármaco total administrado. En la Tabla 8 se muestra una comparación del % de FPF entre las diferentes formulaciones.

Tabla 8. Una comparación del % de FPF entre las diferentes formulaciones

Mecanismo de mezcla: Tamaño del aglomerado de sulfato de salbutamol (µm) % de FPF

Turbula 22 rpm: < 250 46,31

Turbula 22 rpm: < 355 43,61

Turbula 46 rpm: < 250 38,47

Turbula 46 rpm: < 355 42,20

Cizalladura ~ 1400 rpm: < 250 31,15

Cizalladura ~ 1400 rpm: < 355 38,76

5 De esta manera, las formulaciones que contienen aglomerados de sulfato de salbutamol de < 355 um producen una FPF significativamente mayor en comparación con los aglomerados de tamaño < 250 um de la mezcla de Cizalladura y la mezcla de Turbula a 46 rpm pero no para el mezclador por volteo a 22 rpm.

Se probaron también las FPF de las formulaciones que se mezclaron durante un total de 30 minutos en la etapa 2 de la investigación para su deposición in vitro. Se compararon los resultados con las formulaciones mezcladas

10 durante 15 y 5 minutos para el mezclador Turbula y el de Cizalladura, respectivamente. La Fig. 4 muestra el efecto del tiempo de mezcla de la FPF en un TSI para (a) Mezclado de Turbula a 22 rpm, (b) Mezclado de Turbula a 46 rpm, y (c) Mezclado de Magimix Shear a aproximadamente 1400 rpm. La barra de errores representa la desviación estándar. Los resultados muestran que un aumento del tiempo de mezcla reduce la FPF.

De esta manera, 15 minutos de mezclado de las formulaciones con el mezclador Turbula y 5 minutos de mezclado

15 usando el mezclador de Cizalladura produjeron una formulación homogénea. Las formulaciones que contenían los aglomerados de sulfato de salbutamol < 355 µm produjeron una FPF significativamente mayor que la formulación de FPF con sulfato de salbutamol < 250 µm usando el mezclador Turbula a 46 rpm y una técnica con mezclador de Cizalladura ~ 1400 rpm

Claims

REIVINDICACIONES

1.-Un procedimiento para preparar un medicamento que comprende las etapas de:

(a)

combinar un ingrediente farmacéuticamente activo en la forma de un aglomerado de partículas primarias que tienen un tamaño de partículas del aglomerado de tal manera que el aglomerado es capaz de pasar por un tamiz que tiene una malla de 50-3000 µm con un vehículo particulado farmacéuticamente aceptable, y

(b)

mezclar el material resultante en un mezclador para romper el aglomerado en partículas primarias dispersas en un vehículo particulado farmacéuticamente aceptable de tal manera que el 90% o más del ingrediente farmacéuticamente activo se encuentre en forma de partículas primarias que tienen un tamaño de partículas de 50 µm o menor.
2.-Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 1, en el que en la etapa (b) el ingrediente farmacéuticamente activo se dispersa homogéneamente en el vehículo particulado farmacéuticamente aceptable de tal manera que la recuperación del fármaco de cada una de la pluralidad de muestras tomadas del medicamente tenga una desviación estándar respecto del promedio menor o igual al 5%.
3.-Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, en el que antes de la etapa (a) el ingrediente farmacéuticamente activo se pasa a través de un tamiz que tiene una malla de 50-3000 µm.
4.-Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, en el que el tamaño de partículas del aglomerado es tal que el aglomerado es capaz de pasar por un tamiz que tiene una malla de 250-1000 µm.
5.-Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 4, en el que antes de la etapa (a) el ingrediente farmacéuticamente activo se pasa a través de un tamiz que tiene una malla de 250-1000 µm.
6.-Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el medicamento es un medicamento inhalable.
7.-Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 6, en el que el ingrediente farmacéuticamente activo es un esteroide antiinflamatorio y/o un broncodilatador.
8.-Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 7, en el que el medicamento inhalable es budesonida, formoterol o etiprednol
9.-Un procedimiento tal como se reivindica en cualquier reivindicación anterior, en el que el vehículo particulado farmacéuticamente aceptable es lactosa.
10.-Un procedimiento tal como se reivindica en la reivindicación 9, en el que el vehículo particulado farmacéuticamente aceptable es alfa-lactosa monohidrato.