MXPA05001902A - Metodo de preparacion de composiciones de polvos anhidridos para inhalacion. - Google Patents

Abstract

La invencion proporciona un metodo para preparar una composicion de polvos anhidros para inhalacion que contiene un portador particulado aceptable para uso farmaceutico, un primer medicamento particulado inhalante y un segundo medicamento particulado inhalante. Tambien se proporcionan las composiciones de polvos anhidros y los metodos para utilizarlas con un dispositivo para inhalacion de polvos anidros.

Description

MÉTODO DE PREPARACIÓN DE COMPOSICIONES DE POLVOS ANHIDROS PARA INHALACIÓN EFERENCIA A LAS SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama prioridad ante la Solicitud de Patente del Reino Unido No. 0219511.3 presentada el 21 de agosto de 2002.

CAMPO TÉCNICO DE LA INVENCIÓN La invención se refiere a los métodos de preparación de composiciones de polvos anhidros para inhalación, las composiciones y los usos de estas. Las composiciones de la invención se caracterizan por uniformidad de la dosis, conflabilidad y dispersión de medicamentos con uniformidad.

ANTECEDENTE DE LA INVENCIÓN La preparación de mezclas ternarias de un portador particulado, un primer medicamento inhalante particulado y un segundo medicamento inhalante particulado presenta problemas específicos cuando está presente un medicamento en una proporción relativamente pequeña en comparación con el otro medicamento. Es difícil preparar mezclas que sean homogéneas. Además, pequeñas cantidades de medicamento muchas veces pueden unirse al portador inerte, lo cual puede afectar la cantidad de medicamento que esté disponible para el paciente cuando se suministra la formulación, por ejemplo mediante un dispositivo inhalador de polvos anhidros (DPI) . En estos dispositivos una dosis medida de la composición que contiene uno o más ingredientes activos y un portador inerte, como lactosa, se dosifica en la corriente de aire que se produce por el esfuerzo de inhalación del paciente. Los medicamentos y el portador son arrastrados en esta corriente de aire, entrando solo las partículas finas del medicamento en las cavidades profundas del pulmón (que es el sitio de acción del medicamento) , depositándose el excipiente inerte en la boca o en la zona superior de los pulmones.

La dosificación exacta de los fármacos inhalantes altamente potentes provoca problemas específicos como la cantidad de medicamento en la composición en relación con la del portador probablemente es particularmente pequeña (menos de una parte de medicamento para 50 partes del portador) . Esto se ejemplifica por el medicamento formoterol, el cual muchas veces se administra a los pacientes en una dosis de menos de 60 microgramos (las dosis pueden ser tan pequeñas como 6 microgramos) .

Así pues, son necesarios métodos para producir mezclas ternarias .que sean homogéneas y puedan utilizarse con inhaladores de polvos anhidros convenientes, para obtener uniformidad de la dosis, confiabilidad y dispersión uniforme de una pluralidad de medicamentos en la composición.

COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Se ha descubierto que las composiciones de polvos anhidros caracterizadas por uniformidad de la dosis, confiabilidad y dispersión de la uniformidad de medicamentos pueden obtenerse mezclando proporciones específicas de los medicamentos con el portador en una forma especificada como se describe en la presente. Así pues, la invención propone un método de preparación para una composición de polvos anhidros para inhalación que contiene un portador particulado, aceptado para uso farmacéutico, un primer medicamento inhalante particulado y un segundo medicamento inhalante particulado, donde la proporción del segundo medicamento al portador es más pequeña en relación con la proporción del primer medicamento para el portador. El método se caracteriza porque el portador se mezcla con una primera parte del primer medicamento inhalante particulado, la primer mezcla resultante se mezcla prácticamente con todo el segundo medicamento inhalante particulado para obtener una mezcla. La parte restante del primer medicamento inhalante particulado se mezcla con la segunda mezcla para obtener la composición de polvos anhidros para inhalación, deseada. También se proporcionan las composiciones d.e polvos anhidros para inhalación y los métodos para utilizarlas con un dispositivo para inhalación de polvos anhidros. La invención además proporciona un método para la administración de una cantidad terapéutica eficaz de las composiciones de la invención para el tratamiento de estados que respondan al (los) medicamento (s) de elección.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La invención proporciona un método para preparar una composición de polvos anhidros para inhalación que contiene un portador y un primero y segundo medicamentos particulados. El método se caracteriza porque el portador se mezcla con una primera parte del primer medicamento, la mezcla resultante se combina con prácticamente todo el segundo medicamento para obtener una premezcla y luego la parte restante del primer medicamento se combina con la premezcla para obtener la composición de polvos anhidros para inhalación, deseada. También se proporcionan las composiciones de polvos anhidros y los métodos para utilizarlas con un dispositivo para inhalación de polvos anhidros .

Las patentes, solicitudes publicadas y literatura científica mencionadas en la presente establecen el conocimiento de los expertos en la técnica y por ello se incorporan como referencia en sus enterezas en el mismo grado en que cada una se indica específicamente e individualmente como incorporada como referencia. Cualquier contradicción entre cualquiera de las referencias mencionadas en la presente y las enseñanzas específicas de esta especificación deben solucionarse a favor de esta última. Del mismo modo, cualquier contradicción entre la definición comprendida en la técnica de una palabra o frase o una definición de la palabra o frase según se enseña específicamente en esta especificación debe solucionarse a favor de ésta última .

Los términos técnicos y científicos que se utilizan en la presente tienen el significado que comprende comúnmente un experto en la técnica a la que pertenece la presente invención, a menos que se defina de otro modo. Se hade referencia en la presente a diversas metodologías y materiales conocidos para los expertos en la técnica.

Los trabajos de las referencias patrón que establecen los principios generales de la farmacología incluyen Goodman and Gilman' s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10a ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001).

Cualquiera de los materiales y/o métodos convenientes conocidos para los expertos pueden utilizarse para llevar a cabo la presente invención. No obstante, se describen materiales y los métodos preferidos. Los materiales, reactivos y similares a los que se hace referencia en la siguiente descripción y los ejemplos pueden obtenerse de fuentes comerciales, a menos que se indique de otro modo.

Cuando se utiliza en esta especificación, bien sea en una frase de transición o en el cuerpo de las cláusulas, los términos "comprende (n) " y "que comprende" deben interpretarse con un significado abierto. Es decir, los términos deben ser interpretados como sinónimos con las frases "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Cuando se utiliza en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos los pasos mencionados, pero puede incluir otros pasos. Cuando se utiliza en el contexto de un compuesto o composición, el término "que comprende" significa que el compuesto o la composición tiene al menos las características o componentes mencionados, pero también puede contener otras características o componentes.

Cuando se utiliza en esta especificación, las formas singulares "un", "uno" y "el", "la", también comprende específicamente las formas plurales de los términos a los que se refiere, a menos que la claridad del contenido mencione de otro modo .

El término "aproximado" se utiliza en la presente para entender aproximadamente, en la región de, casi o alrededor de. Cuando se utiliza el término "aproximado" junto con un intervalo numérico, éste modifica el intervalo extendiendo los límites por encima y por debajo de los valores numéricos establecidos. En general, el término "aproximado" se utiliza en la presente para modificar un valor numérico por encima y por debajo del valor mencionado por una varianza de 5%.

Cuando se utilice en la presente, a menos que se indique de otro modo específicamente, la palabra "ó" se utiliza en el sentido "inclusivo" de "y/o" y no en el sentido "excluyente" de "cualquiera de los dos/ó".

Se hace referencia en la presente con detalle a las modalidades especificas de la invención. Aunque la invención será descrita en relación con estas modalidades especificas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a estas modalidades especificas. Por el contrario, se pretende cubrir las alternativas, modificaciones y equivalentes conforme puedan estar incluidas dentro del espíritu y alcance de la invención como se define por las reivindicaciones anexas. En la siguiente descripción se establecen numerosos detalles específicos para proporcionar una comprensión perfecta de la presente invención. La presente invención puede practicarse sin algunos o todos estos detalles específicos. En otros casos no se han descrito con detalle operaciones de fabricación bien conocidas para no ocultar innecesariamente la presente invención.

Un aspecto de la invención proporciona un método para preparar una composición de polvos anhidros para inhalación, que comprende los pasos de mezclar una primera parte de un primer medicamento inhalante particulado con el portador para formar una primera mezcla; después combinar la primera mezcla con el segundo medicamento inhalante particulado para formar una segunda mezcla; y mezclar la segunda mezcla con una segunda parte del primer medicamento inhalante particulado para formar una composición de polvos anhidros para inhalación. En este aspecto, la relación en peso del segundo medicamento inhalante particulado al portador es menor que la relación en peso del primer medicamento inhalante particulado al portador.

En una modalidad de este aspecto, la primera parte del primer medicamento es menor que la mitad de la cantidad total del primer medicamento, mientras que en todavía otras modalidades, la primera parte del primer medicamento es menos de 2% en peso, por peso de la cantidad total del portador.

Aunque no se desea apegarse a ninguna teoría, se considera que un aspecto importante de la invención que contribuye a la uniformidad de la depositación, la conflabilidad y uniformidad de la dosis es que la primera parte del primer medicamento, cuando se mezcla con el portador, crea una monocapa sobre el portador. En una modalidad, la primera parte del primer medicamento contiene una cantidad suficiente para crear una monocapa del primer medicamento sobre el portador particulado .

La cantidad de medicamento para formar una monocapa bien empacada del primer medicamento sobre el portador puede calcularse utilizando la siguiente ecuación: donde D y d son los diámetros volúmicos promedio (VMD) del portador y del primer medicamento, respectivamente. Asi pues, para un portador que tenga un VMD de aproximadamente 57.5 mieras, y un primer medicamento con un VMD de aproximadamente 1.44 mieras, la Cmin «0.1% (p/p) . Entonces, por ejemplo, al mezclar 2.15 gramos de un primer medicamento con 47.72 gramos de un portador particulado, la primera parte del primer medicamento que será adicionada seria de aproximadamente 0.04772 gramos. En algunas modalidades, la primera parte del primer medicamento se adiciona utilizando un proceso de mezclado geométrico .

Los ejemplos no limitantes, representativos, de los portadores particulados que pueden utilizarse en la invención incluyen, sin limitación, lactosa, glucosa o almidón glicolato de sodio particulados. En algunas modalidades, el portador particulado es lactosa. La lactosa particulada en algunos casos es alfa lactosa monohidratada . En general, el tamaño de partícula de la lactosa sería tal que pueda ser arrastrada en la corriente de aire, pero no depositada en los sitios clave elegidos del pulmón. Por consiguiente, en algunas modalidades, se excluye la lactosa con el tamaño de partícula promedio menor de 40 µ??. El tamaño de partícula se determina utilizando dispersión de la luz láser (Sympatec GmbH, Claasthal-Zellerfeld, Alemania) . Las partículas del portador tienen un VMD desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 250 µp?. Dentro de este intervalo, las partículas del portador de una composición determinada de conformidad con la invención' pueden tener un VMD desde aproximadamente 50 hasta aproximadamente 60 µp? o desde aproximadamente 60 hasta aproximadamente 90 µp?, o desde aproximadamente 90 hasta aproximadamente 150 µ??.

Cuando se utiliza en la presente, la mención de un intervalo numérico para una variable se pretende para transmitir que la invención puede practicarse con la variable igual a cualquiera de los valores dentro de este intervalo. Así pues, para una variable que sea en sí misma pequeña, la variable puede ser igual a cualquier valor entero del intervalo numérico, incluidos los puntos extremos del intervalo. Del mismo modo, para una variable que sea por sí misma continua, la variable puede ser iqual a cualquier valor real del intervalo numérico, incluidos los puntos extremos del intervalo. Como un ejemplo, una variable que se describa como con valores entre 0 y 2, puede ser 0, 1 ó 2, para variables que sean por sí mismas pequeñas, y puede ser 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, o cualquier otro valor real para las variables que sean por sí mismas continuas.

En los métodos y composiciones ejemplificados, el primer medicamento es un esteroide, y el segundo medicamento es un broncodilatador . Un experto en la técnica se dará cuenta que el descubrimiento que el mezclado de un portador con dos o más medicamentos en el modo secuencial como se detalla en la presente confiere algunas propiedades atractivas a la composición resultante no necesita limitarse a las sustancias activas ejemplificadas. Por tanto, en algunas modalidades, el primer medicamento es un anti-inflamatorio. Un esteroide considerado es budesonido. En algunas modalidades, el segundo medicamento es un broncodilatador, en particular un broncodilatador de acción prolongada, como formoterol o una sal aceptada para uso farmacéutico de éste.

La proporción del primer medicamento al segundo medicamento en masa dependerá de las potencias relativas de los medicamentos relacionados y por lo regular será del conocimiento de los expertos en la técnica. No obstante, en algunas modalidades, estas proporciones pueden abarcar desde aproximadamente 5:1 a aproximadamente 100:1. En otras modalidades, la proporción del segundo medicamento al portador será en el intervalo desde aproximadamente 10:1 hasta aproximadamente 1:10,000.

Un aspecto de la invención proporciona una composición de polvos anhidros para inhalación preparada por un proceso (como ya se describió) que comprende los pasos de: mezclar un portador con una primera parte de un primer medicamento inhalante particulado para formar una primera mezcla; después mezclar la ¦ primera mezcla con un segundo medicamento inhalante particulado para formar una segunda mezcla; y mezclar la segunda mezcla con una segunda parte del primer medicamento inhalante particulado para formar una composición de polvos anhidros para inhalación. En este aspecto, la relación en peso del segundo medicamento inhalante particulado al portador es menor que la relación en peso del primer medicamento inhalante particulado al portador.

En algunas modalidades de este aspecto, el primer medicamento es budesonido, mientras que en otras modalidades, el segundo medicamento es formoterol. En todavía otras modalidades, el segundo medicamento es fumarato de formoterol dihidratado.

Las composiciones de conformidad con la invención se formulan, como una opción, en un vehículo aceptado para uso farmacéutico con cualquiera de las porciones médicamente inertes y aceptables para uso farmacéutico como portadores, incluidos los diluyentes, excipientes, agentes tensoactivos y saborizantes (véase Remington' s Pharmaceutical Sciences, 18a ed. Gennaro, Mack & Publishing Co . , Easton, ?? 1990 y Remington: The Science and Practice of Pnarmacy, Lippincott, Williams & Wilkins, 1995) . Aunque el tipo de portador/vehículo aceptado para uso farmacéutico que se emplee para producir las composiciones de la invención será diferente dependiendo del modo de administración de la composición a un mamífero, los portadores generalmente aceptados para uso farmacéutico son inertes y no tóxicos en el medio fisiológico .

Cuando se utiliza en la presente "medicamento" ó "ingrediente activo", se entiende que comprende los farmacéuticos activos adecuados para terapia de inhalación en forma de polvos anhidros. Los ejemplos representativos, no limitadores incluyen broncodilatadores (por ejemplo epinefrina, metaproterenol, terbutalina, albuterol y similares) , agentes anticolinérgicos (por ejemplo bromuro de ipratropio) , xantinas (por ejemplo difilina, aminofilina) , corticosteroides inhalantes (por ejemplo flunisolido, beclometasona, budenosido y similares) , o agonistas de los receptores ß-2 adrenérgicos (por ejemplo salmeterol y formoterol) .

El medicamento puede estar en cualquier forma isomérica o mezcla de formas isoméricas, por ejemplo un enantiómero puro, particularmente el enantiómero R, R, una mezcla de enantiómeros, un racemato o una mezcla de estos (por ejemplo formoterol). Los derivados aceptados para uso farmacéutico incluyen las sales aceptadas para uso farmacéutico, en particular las sales de adición ácida con ácidos inorgánicos como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico o fosfórico. La sal también puede ser con un ácido orgánico como el ácido acético, succinico, maléico, fumárico, cítrico, tartárico, láctico o benzoico. El ingrediente activo y los derivados aceptados para uso farmacéutico de estos pueden existir en la forma de un solvato, en particular de un hidrato.

Una forma *'de ingrediente activo para utilizarlo en la invención es fumarato de formoterol, especialmente el fumarato de formoterol dihidratado, por conveniencia en su forma racémica. El formoterol, las sales e hidratos de éste y los hidratos salinos de éste como está descrito en lo anterior pueden prepararse por los métodos conocidos, por ejemplo, como se describe en la Patente' US 3,994,974 ó la Patente US 5,684,199.

Las formulaciones de las composiciones de la invención pueden estar presentes convenientemente en forma de dosis unitaria y pueden prepararse por las técnicas farmacéuticas habituales. Estas técnicas incluyen el paso de poner en contacto el compuesto de la invención y el (los) portador (es) aceptado para uso farmacéutico, o un excipiente. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación uniforme e intima el ingrediente activo con los portadores sólidos finamente divididos, y luego, si es necesario, preparando unidades de dosificación pequeñas del producto.

La composición de polvos anhidros puede medirse y llenarse en cápsulas, por ejemplo de gelatina o cápsulas de hidroxipropil metilcelulosa, de modo que la cápsula contenga una dosis unitaria del ingrediente activo.

Cuando el polvo anhidro está en una cápsula que contiene una dosis unitaria del ingrediente activo, la cantidad total de la composición dependerá del tamaño de las cápsulas y las características del dispositivo para inhalación con el que se utilizan las cápsulas. No obstante, los pesos de llenado total característicos, representativos del polvo anhidro por cápsula son entre 1 y 25 mg, por ejemplo, 5, 10, 15 ó 20 mg.

De otro modo, la composición de polvos anhidros composición la invención puede llenarse en el depósito de un inhalador de polvos anhidros para múltiples dosis (MDPI) , por ejemplo del tipo que se muestra en WO 92/10229.

Otro aspecto de la invención consiste en un inhalador de polvos anhidros que comprende el inhalador y una composición de conformidad con la invención.

Otro aspecto de la invención propone un método para la administración de un medicamento particulado, que consiste en la inhalación de una composición de la invención desde un inhalador de polvos anhidros para múltiples dosis.

En todavía otro aspecto, la invención proporciona un método para la administración de una cantidad terapéutica eficaz de las composiciones de la invención, preparadas por los procesos descritos en la presente, para el tratamiento de estados que respondan a los medicamentos de elección. Los ejemplos no limitadores de los estados incluyen la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, asma, respuestas alérgicas en fase tardía o inflamaciones pulmonares.

El término "cantidad terapéutica eficaz" se utiliza para denotar tratamientos a las dosificaciones eficaces para lograr la búsqueda del resultado terapéutico. Además, un experto apreciará que la cantidad terapéutica eficaz de las composiciones de la invención puede reducirse o aumentarse afinando y/o administrando más de una composición de la invención, o mediante la administración de una composición de la invención con otro compuesto o composición. Por tanto, la invención proporciona un método para diseñar la administración/tratamiento para las exigencias específicas para un mamífero ' determinado .

Los siguientes ejemplos están destinados para ilustrar más algunas modalidades preferidas de la invención y no se proponen para limitarlas. Los expertos en la técnica se darán cuenta, o podrán averiguar, utilizando más que la experimentación habitual, numerosos equivalentes a las sustancias y procedimientos específicos que se describen en la presente.

EJEMPLOS Ejemplo 1 Preparación de mezclas de budesonido/formoterol/lactosa 100:6 y 200:6 microgramos de budesonido/ ormoterol a una escala de 2.5 kilos Conc. de la Lactosa Budesonido Formoterol mezcla 100: 6 2354.25 gramos .137.5 gramos 8.25 gramos 200: 6 2373.8 gramos 122.5 gramos 3.7 gramos Etapa 1 Una monocapa de budesonido se formó sobre cristales de lactosa empleando 0.5% en peso de budesonido. La cantidad necesaria de lactosa y budesonido (véase la Tabla 1) se dispersó en recipientes de acero inoxidable separados. La mitad de la lactosa se colocó en un recipiente mezclador de acero inoxidable con una tapa. Se utilizó un recipiente de 4 litros para lotes de 1 kilo/2 kilos y recipientes de 8 litros y 10 litros para lotes de 2.5 kilos. Los agregados de budesonido se rompieron con una espátula y se adicionó progresivamente el ingrediente activo con distribución uniforme sobre el lecho de lactosa. La lactosa restante se adicionó en el recipiente mezclador. El recipiente mezclador se colocó entonces sobre un mezclador TURBULA™ (TURBÜLA™, Glen Crestón, Nueva Jersey, EUA) durante 10 minutos a 23 ó 32 rpm.

Etapa 2 Se adicionó el formoterol a la premezcla de la etapa 1. La cantidad necesaria de formoterol (véase la Tabla 1) se pesó en un recipiente de acero inoxidable. El formoterol se adicionó en el recipiente mezclador después de romper los aglomerados con una espátula. Esto se adicionó con al espátula cada vez garantizando distribución uniforme sobre la mezcla. Luego el recipiente se volvió a colocar en el mezclador TURBULA™ durante 40 minutos a 46 rpm.

Etapa 3 Se adicionó el resto del budesonido a la mezcla. El budesonido se dosificó hacia un recipiente de acero inoxidable. La mitad de la premezcla de la etapa 2 fue adiciobnada en el tazón de 3 litros de un granulador Aeromatic Fielder pma 1 ( ivo Pharma Systems ( ivo Inc.) Columbra, Maryland, EÜA) . Posteriormente se adicionó el budesonido cuidadosamente garantizando una distribución uniforme en todo el tazón. Se adicionó el resto de la premezcla. El polvo se mezcló durante 15 minutos con una velocidad del granulador de 1500 rpm y una velocidad intermitente (chopper) de 600 rpm. La mezcla se descargó del mezclador en una bolsa doble de polietileno. La mezcla se vertió en un tamiz de 250 mieras y se tamizó a una amplitud de 0.65 milímetros utilizando el agitador de tamices Retsch.

Se tomaron diez muestras de diferentes lugares de la mezcla para el análisis de homogeneidad para el budesonido y formoterol . Todas las mezclas contenían medicamentos cerca de los objetivos con una desviación estándar relativa (RSD) del contenido del fármaco <5% (Tabla 2) .

Tabla 2 Resultados de la homogeneidad para las mezclas de budesonido y formoterol Después de que la mezcla se encontró homogénea en el contenido de los fármacos, entonces se llenó en el DPI para múltiples dosis (MDPI) IVAX™, un dispositivo DPI basado en lo que se describió en O 92/10229.

Los inhaladores que contenían la formulación entonces se probaron para el desempeño farmacéutico en las condiciones especificadas en la Farmacopea Europea (2001) que incluye la uniformidad de la dosis suministrada y la dosis de las partículas finas. El fármaco por activación (DPA) se midió utilizando una unidad muestreadora de las unidades de dosis junto con un modelo de controlador de flujo crítico TPK, una bomba de alta capacidad y un medidor de flujo (Copley Scientific, Nottingham, RU) , mientras que la dosis de las partículas finas (FPD) y la fracción de las partículas finas (FPF) se midieron utilizando un percutor de líquidos de 5 etapas MSL también de Copley Scientific.

Las composiciones dieron excelente uniformidad de la dosis y conflabilidad con DPA promedio cercano a lo que reclama la etiqueta para ambos medicamentos cuando se utilizaron en asociación con el dispositivo de WO 92/10229, con una buena proporción de partículas finas de ambos medicamentos (Tablas 3 y 4).

Tabla 3 Resultados de la valoración farmacéutica para las mezclas para el suministro de 100 mcg de budesonido (Bud) y 6 mcg de formoterol (E L) Lote no . Dispositivo 1 Dispositivo 2 Dispositivo 3 % FPF BUD EML BUD EML BUD EML RD-01-021 49.5 34.5 49.5 35.0 49.0 36.0 RD-01-023 50.5 38.5 52.5 39.0 51.0 37.5 FPD µg RD-01-021 54.9 2.4 52.3 2.3 52.4 2.4 RD-01-023 54.6 2.5 55.8 2.5 55.7 2.5 DPA promedio RD-01-021 111.8 6.5 105.6 6.6 108.9 6.7 RD-01-023 105.8 6.3 108.6 6.5 110.6 6.6 Tabla 4 Resultados de la valoración farmacéutica para las mezclas para el suministro de 200 mcg de budesonido (Bud) y 6 mcg de formoterol (E L) Equivalentes Aunque la invención reclamada se ha descrito con detalle y con referencia a las modalidades especificas de ésta, será evidente para una persona con las habilidades ordinarias en la técnica que pueden hacerse cambios y modificaciones a la invención reclamada sin apartarse del espíritu y alcance de ésta. Asi pues, por ejemplo, los expertos en la técnica se darán cuenta, o podrán averiguar, utilizando no más que la experimentación habitual, numerosos equivalentes a las sustancias y procedimientos específicos que se describen en la presente. Estos equivalentes están considerados para estar dentro del alcance de esta invención, y están cubiertos por las siguientes cláusulas.

Claims (15)

REIVINDICACIONES

1. ün método para preparar una composición de polvos anhidros para inhalación que comprende los pasos de: (a) mezclar un portador con una primera parte de un primer medicamento inhalante particulado para formar una primera mezcla; (b) mezclar la primera mezcla con un segundo medicamento inhalante particulado para formar una segunda mezcla; y (c) mezclar la segunda mezcla con una segunda parte del primer medicamento inhalante particulado para formar una composición de polvos anhidros para inhalación, en donde, en la composición de polvos anhidros para inhalación del paso (c) la relación en peso del segundo medicamento inhalante particulado al portador es menor que la relación en peso del primer medicamento inhalante particulado al portador.

2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primera parte del primer medicamento inhalante particulado es menos de la mitad del peso de la cantidad total del primer medicamento inhalante particulado en la composición de polvos anhidros para inhalación.

3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primera parte del primer medicamento inhalante particulado es menos de 2% en peso de la cantidad total del portador.

4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la primera parte del primer medicamento inhalante particulado es suficiente para crear una monocapa del primer medicamento inhalante ' particulado sobre el portador.

5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el portador es lactosa.

6. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 5, caracterizado porque el primer medicamento inhalante particulado es un esferoide antiinflamatorio o un derivado aceptado para uso farmacéutico de éste.

7. El método de conformidad con las reivindicaciones 1, 5 ó 6, caracterizado porque el medicamento inhalante particulado es un budesonido o un derivado para uso farmacéutico de éste.

8. El método de conformidad con las reivindicaciones 1 ó 5, caracterizado porque el segundo medicamento inhalante particulado es un broncodilatador o un derivado aceptado para uso farmacéutico de éste.

9. El método de conformidad con las reivindicaciones 1, 5 ó 6, caracterizado porque el segundo medicamento inhalante particulado es formoterol o un derivado aceptado para uso farmacéutico de éste.

10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la relación del primer medicamento inhalante particulado al segundo medicamento inhalante particulado en peso es desde 5:1 a 100:1.

11. Una composición de polvos anhidros para inhalación preparada por un proceso que comprende los pasos de: (a) mezclar un portador con una primera parte de un primer medicamento inhalante particulado para formar una primera mezcla; (b) mezclar la primera mezcla con un segundo medicamento inhalante particulado para formar una segunda mezcla; y (c) mezclar la segunda mezcla con una segunda parte del primer medicamento inhalante particulado para formar una composición de polvos anhidros para inhalación, en donde, en la composición de polvos anhidros para inhalación del paso (c) la relación en peso del segundo medicamento inhalante particulado al portador es menor que la relación en peso del primer medicamento inhalante particulado al portador.

12. La composición de polvos anhidros para inhalación de la reivindicación 11, caracterizada porque el primer medicamento inhalante particulado es un budesonido o un derivado aceptado para uso farmacéutico de éste.

13. La composición de polvos anhidros para inhalación de la reivindicación 11, caracterizada porque el segundo medicamento inhalante particulado es fumarato de formoterol dihidratado.

14. Un MDPI que contiene una composición de conformidad con las reivindicaciones 11-13.

15. Un método para la administración de un medicamento particulado, que consiste en la inhalación, desde un inhalador de polvos anhidros para múltiples dosis, de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 11-13.