NO334076B1

NO334076B1 - Process for Preparation of Dry Powder Inhalation Compositions and Multidose Dry Powder Inhaler

Info

Publication number: NO334076B1
Application number: NO20051414A
Authority: NO
Inventors: Xian-Ming Zeng
Original assignee: Norton Healthcare Ltd
Priority date: 2002-08-21
Filing date: 2005-03-18
Publication date: 2013-12-02
Also published as: NZ538964A; WO2004017918A8; NO20051414L; EP1545634B1; TNSN05046A1; ZA200502176B; EP1545634A4; MXPA05001902A; BRPI0313764A2; WO2004017918A3; GB0219512D0; PT1545634E; CA2499278C; AU2003258334B2; CN100379405C; EP1545634A2; KR101052693B1; AU2003258334A1; KR20060052649A; EA007374B1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår fremgangsmåter for fremstilling av tørrpulver-inhaleringssammensetninger samt en derved oppnådd multidose-tørrpulverinhalator. Sammensetningene som oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved doseenhetlighet, pålitelighet og dispersjon av medikamentene enhetlig. The present invention relates to methods for the production of dry powder inhalation compositions as well as a multidose dry powder inhaler obtained thereby. The compositions obtained by the method according to the invention are characterized by dose uniformity, reliability and uniform dispersion of the drugs.

Fremstilling av ternære blandinger av en partikulær bærer, et første partikulært inhaleringsmedikament og et andre partikulært inhaleringsmedikament fremviser særlig problemer når ett medikament er til stede i en relativt liten andel sammenlignet med det andre medikamentet. Det er vanskelig å fremstille blandinger som er homogene. I tillegg kan små mengder av medikament til tider bindes til den inerte bæreren, hvilket kan påvirke mengden medikament som gjøres tilgjengelig for pasienten når formuleringen avleveres, for eksempel ved hjelp av en tørrpulverinhalerings (DPI) innretning. I slike innretninger blir en oppmålt dose av sammensetningen som innbefatter en eller flere aktive ingredienser og en inert bærer, slik som laktose, dispergert i luftstrømmen som produseres ved innåndingen til pasienten. Medikamentene og bærerne kommer inn i luftstrømmen, med kun fine medikamentpartikler som kommer dypt ned i lungen (som er virkningssetet til medikamentet), hvor den inerte eksipienten avsettes enten i munnen eller i den øvre region av lungene. Preparation of ternary mixtures of a particulate carrier, a first particulate inhalation medicament and a second particulate inhalation medicament presents particular problems when one medicament is present in a relatively small proportion compared to the other medicament. It is difficult to produce mixtures that are homogeneous. In addition, small amounts of drug can sometimes be bound to the inert carrier, which can affect the amount of drug made available to the patient when the formulation is delivered, for example, using a dry powder inhalation (DPI) device. In such devices, a metered dose of the composition comprising one or more active ingredients and an inert carrier, such as lactose, is dispersed in the air stream produced by the inhalation of the patient. The drugs and carriers enter the air stream, with only fine drug particles reaching deep into the lung (which is the site of action of the drug), where the inert excipient is deposited either in the mouth or in the upper region of the lungs.

Den nøyaktige oppmålingen av svært potente inhaleringslegemidler forårsaker spesielle problemer, idet mengden medikament i sammensetningen relativt til bæreren er ofte særlig liten (mindre enn 1 del legemiddel i forhold til 50 deler bærer). Dette kan eksemplifiseres ved medikamentet formoterol, som ofte administreres til pasienter ved en dose som er mindre enn 60 mikrogram (doser kan være så små som 6 mikrogram). The exact measurement of highly potent inhalation drugs causes particular problems, as the amount of drug in the composition relative to the carrier is often particularly small (less than 1 part drug in relation to 50 parts carrier). This can be exemplified by the drug formoterol, which is often administered to patients at a dose of less than 60 micrograms (doses can be as small as 6 micrograms).

Således er fremgangsmåter for fremstilling av ternære blandinger som er homogene og som kan anvendes med egnet tørrpulverinhalatorer, for å gi doseenhetlighet, pålitelighet og enhetlig dispersjon av et antall medikamenter i sammensetningen, nødvendig. Thus, methods for the preparation of ternary mixtures which are homogeneous and which can be used with suitable dry powder inhalers, to provide dose uniformity, reliability and uniform dispersion of a number of drugs in the composition, are necessary.

WO 01/70198 beskriver en fremgangsmåte for fremstilling av en tørrpulver-inhaleringssammensetning hvorved det ikke-polare legemidlet blandes med den polare eksipienten før det polare legemidlet tilsettes. WO 01/70198 describes a method for the preparation of a dry powder inhalation composition whereby the non-polar drug is mixed with the polar excipient before the polar drug is added.

WO 01/89492 beskriver farmasøytiske sammensetninger med høy lagringsstabilitet som i blanding inneholder mikronisert formoterol og et mikronisert glukokortikosteroid som er nyttig ved behandling av respirasjonssykdommer. WO 01/89492 describes pharmaceutical compositions with high storage stability containing in admixture micronized formoterol and a micronized glucocorticosteroid useful in the treatment of respiratory diseases.

WO 99/64014 beskriver en sammensetning ment for å lette symptomene på astma som inneholder de aktive bestanddelene formoterol og budnesonid i kombinasjon. WO 99/64014 describes a composition intended to alleviate the symptoms of asthma containing the active ingredients formoterol and budnesonide in combination.

WO 01/78737 beskriver farmasøytiske formuleringer som inneholder en kombinasjon av budesonid og formoterol som anvendes for forebyggelse og behandling av respiratoriske sykdommer. WO 01/78737 describes pharmaceutical formulations containing a combination of budesonide and formoterol used for the prevention and treatment of respiratory diseases.

US 5,972,919 omtaler anvendelsen av formoterol og budesonid i kombinasjon for samtidig, sekvensiell eller separat administrering ved inhalering for behandling av respiratoriske sykdommer. US 5,972,919 mentions the use of formoterol and budesonide in combination for simultaneous, sequential or separate administration by inhalation for the treatment of respiratory diseases.

Det er funnet at tørrpulverpreparater kjennetegnet ved doseenhetlighet, pålitelighet og dispersjon av medikamentene enhetlig, kan oppnås ved å blande spesifiserte andeler medikamenter i forhold til bærer på en spesifisert måte som beskrevet heri. Således tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for fremstilling av en tørrpulverinhaleringssammensetning som innbefatter en farmasøytisk akseptabel partikulær bærer, et første partikulært inhaleringsmedikament og et andre partikulært inhaleringsmedikament, hvor andelene mellom det andre medikamentet og bæreren er liten sammenlignet med andelen av det første medikamentet i forhold til bæreren. It has been found that dry powder preparations characterized by dose uniformity, reliability and uniform dispersion of the drugs can be obtained by mixing specified proportions of drugs in relation to carrier in a specified manner as described herein. Thus, the invention provides a method for producing a dry powder inhalation composition which includes a pharmaceutically acceptable particulate carrier, a first particulate inhalation medication and a second particulate inhalation medication, where the proportions between the second medication and the carrier are small compared to the proportion of the first medication in relation to the carrier.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig en fremgangsmåte for fremstilling av en tørrpulverinhaleirngssammensetning, som er kjennetegnet ved at den innbefatter trinnet med å: (a) sammenblande en bærer med en første porsjon av et første partikulært Accordingly, the present invention provides a method for the preparation of a dry powder inhalation composition, which is characterized in that it includes the step of: (a) mixing a carrier with a first portion of a first particulate

inhaleringsmedikament for å danne en første blanding; inhalation medicament to form a first mixture;

(b) blande nevnte første blanding med et andre partikulært inhaleringsmedikament (b) mixing said first mixture with a second particulate inhalation medicament

for å danne en andre blanding, og to form a second mixture, and

(c) blande nevnte andre blanding med en andre del av det første partikulære inhaleringsmedikamentet for å danne en tørrpulverinhaleirngssammensetning, (c) mixing said second mixture with a second portion of the first particulate inhalation medicament to form a dry powder inhalation composition;

hvori i tørrpulverinhaleringssammensetningen fra trinn (c) er vektandelen av det andre partikulære inhaleringsmedikamentet i forhold til bæreren mindre enn vektforhold til det første partikulære inhaleringsmedikamentet i forhold til bæreren. wherein in the dry powder inhalation composition from step (c) the weight ratio of the second particulate inhalation medicament relative to the carrier is less than the weight ratio of the first particulate inhalation medicament relative to the carrier.

Også tilveiebrakt er en multidose tørrpulverinhalator som en kjennetegnet ved at den innbefatter en sammensetning oppnådd ved den ovenfor omtalte fremgangsmåten, en Also provided is a multidose dry powder inhaler characterized in that it includes a composition obtained by the above-mentioned method, a

Sammensetningene som oppnås kan anvendes i en fremgangsmåte for administrasjon av en terapeutisk effektiv mengde av sammensetningen ifølge oppfinnelsen for behandling av tilstander som responderer på medikamentene som velges. The compositions obtained can be used in a method for administering a therapeutically effective amount of the composition according to the invention for the treatment of conditions that respond to the drugs selected.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer, som nevnt ovenfor, en fremgangsmåte for fremstilling av en tørrpulverinhaleringssammensetning som innbefatter en bærer, og første og andre partikulære medikament. Fremgangsmåten omfatter at bæreren blandes med en første porsjon av det første medikamentet, den resulterende blandingen blandes med i det vesentlige alt av det andre medikamentet for å gi en forhåndsblanding og deretter blir den gjenværende porsjonen av det første medikamentet blandet med forhåndsblandingen for å gi den ønskede tørrpulverinhaleringssammensetningen. The present invention provides, as mentioned above, a method for producing a dry powder inhalation composition which includes a carrier, and first and second particulate medicine. The method comprises mixing the carrier with a first portion of the first drug, mixing the resulting mixture with substantially all of the second drug to provide a premix, and then mixing the remaining portion of the first drug with the premix to provide the desired the dry powder inhalation composition.

Tekniske og vitenskapelige begreper anvendt heri har betydningen som vanligvis benyttes i litteraturen som foreliggende oppfinnelse angår, med mindre annet er definert. Referanse gjøres heri til forskjellige metodologier og materialer kjente for fagmannen. Standard referansearbeider som fremsetter generelle prinsipper når det gjelder farmakologi inkluderer Goodman og Gilmans "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 10. utgave, McGraw Hill Companies Inc., New York (2001). Technical and scientific terms used herein have the meaning usually used in the literature to which the present invention relates, unless otherwise defined. Reference is made herein to various methodologies and materials known to the person skilled in the art. Standard reference works setting forth general principles of pharmacology include Goodman and Gilman's "The Pharmacological Basis of Therapeutics", 10th ed., McGraw Hill Companies Inc., New York (2001).

Et hvilket som helst egnet materiale og/eller fremgangsmåte kjent for fagmannen kan anvendes ved utførelse av foreliggende oppfinnelse. Imidlertid er foretrukne materialer og fremgangsmåter beskrevet. Materialer, reagenser og lignende til hvilke referanse gjøres i den følgende beskrivelse og de følgende eksempler oppnås fra kommersielle kilder, med mindre annet er angitt. Any suitable material and/or method known to the person skilled in the art can be used in carrying out the present invention. However, preferred materials and methods are described. Materials, reagents and the like to which reference is made in the following description and the following examples are obtained from commercial sources, unless otherwise indicated.

Slik det anvendes i beskrivelsen, om det er i et forbigående begrep eller i kravene, skal begrepene "innbefatte" og "innbefattende" tolkes som en åpenendet betydning. Dvs. at begrepene skal tolkes synonymt med begrepene "som har minst" eller "som inkluderer minst". Når de anvendes i forbindelse med en fremgangsmåte, betyr begrepet "innbefattende" at fremgangsmåten inkluderer minst de angitte trinnene, men kan inkludere ytterligere trinn. Når det anvendes i forbindelse med en forbindelse eller sammensetning, betyr begrepet "innbefattende" at forbindelsen eller sammensetningen inkluderer minst de angitte trekkene eller komponentene, men kan også inkludere ytterligere trekk eller komponenter. As used in the description, whether in a passing term or in the claims, the terms "comprising" and "including" shall be interpreted as having an open-ended meaning. That is that the terms should be interpreted synonymously with the terms "which has at least" or "which includes at least". When used in connection with a method, the term "comprising" means that the method includes at least the specified steps, but may include additional steps. When used in connection with a compound or composition, the term "comprising" means that the compound or composition includes at least the specified features or components, but may also include additional features or components.

Slik det anvendes i denne beskrivelsen, omfatter entallsformene "en", "ei" og "et" spesifikt også flertallsformene av begrepene til hvilke de refererer til, med mindre sammenhengen klart angir noe annet. As used in this description, the singular forms "an", "ei" and "et" specifically also include the plural forms of the terms to which they refer, unless the context clearly indicates otherwise.

Begrepet "cirka" blir anvendt heri for å bety tilnærmet, i området, omtrent eller rundt. Når begrepet "cirka" anvendes i forbindelse med et tallområde, modifiserer det området ved å strekke grensene over eller under tallverdiene som er angitt. Generelt blir begrepet "cirka" anvendt heri for å modifisere en tallverdi over eller under den angitte verdien med en varians på 20%. The term "about" is used herein to mean approximately, in the area of, approximately or around. When the term "approximately" is used in connection with a numerical range, it modifies the range by extending the limits above or below the numerical values indicated. In general, the term "about" is used herein to modify a numerical value above or below the stated value by a variance of 20%.

Slik det anvendes heri, med mindre annet er angitt, blir ordet "eller" anvendt i "inkluderende" betydning av "og/eller" og ikke "ekskluderende" betydning av "enten/eller". As used herein, unless otherwise indicated, the word "or" is used in the "inclusive" sense of "and/or" and not the "exclusive" sense of "either/or".

Referanse gjøres i det følgende i detalj til spesifikke utførelsesformer av oppfinnelsen. I følgende beskrivelse er et antall spesifikke detaljer fremsatt for å tilveiebringe en bedre forståelse av foreliggende oppfinnelse. Foreliggende oppfinnelse kan utøves uten noen av eller alle disse spesifikke detaljene. Under noen omstendigheter har noen prosessoperasjoner ikke blitt beskrevet i detalj, for ikke på en unødvendig måte å tildekke foreliggende oppfinnelse. Reference is made below in detail to specific embodiments of the invention. In the following description, a number of specific details are set forth to provide a better understanding of the present invention. The present invention may be practiced without any or all of these specific details. In some circumstances, some process operations have not been described in detail, so as not to unnecessarily obscure the present invention.

Et aspekt ved foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av en tørr pulverinhaleringssammensetning som innbefatter trinnene med å blande en første porsjon av et første partikulært inhaleringsmedikament med bæreren for å danne en første blanding; deretter blande den første blandingen med et andre partikulært inhaleringsmedikament for å danne en andre blanding; og blande den andre blandingen med en andre porsjon av det første partikulære inhaleringsmedikamentet for å danne en tørrpulverinhaleringssammensetning. I dette aspektet er vektforholdet mellom det andre partikulære inhaleringsmedikamentet i forhold til bæreren mindre enn vektforholdet mellom det første partikulære inhaleringsmedikamentet og bæreren. One aspect of the present invention provides a method of preparing a dry powder inhalation composition comprising the steps of mixing a first portion of a first particulate inhalation medicament with the carrier to form a first mixture; then mixing the first mixture with a second particulate inhalation medicament to form a second mixture; and mixing the second mixture with a second portion of the first particulate inhalation medicament to form a dry powder inhalation composition. In this aspect, the weight ratio of the second particulate inhalation drug to the carrier is less than the weight ratio of the first particulate inhalation drug to the carrier.

I en utførelsesform av dette aspektet er den første porsjon av det første medikamentet mindre enn halvdelen av totalmengden av det første medikamentet, mens i ytterligere andre utførelsesformer er den første porsjonen av det første medikamentet mindre enn 2 vekt-% i forhold til vekten av totalmengden av bæreren. In one embodiment of this aspect, the first portion of the first drug is less than half of the total amount of the first drug, while in still other embodiments, the first portion of the first drug is less than 2% by weight relative to the weight of the total amount of the carrier.

Uten ønske om å være bundet til noen bestemt teori, antas det at et nøkkelaspekt ved foreliggende oppfinnelse, som bidrar til enhetligheten til dispersjonen, påliteligheten og doseenhetligheten, er at den første porsjonen av det første medikamentet, når den blandes med bæreren, danner et monosjikt på bæreren. I en utførelsesform innbefatter den første porsjonen av det første medikamentet en tilstrekkelig mengde for å danne et monosjikt på det første medikamentet til den partikulære bæreren. Without wishing to be bound by any particular theory, it is believed that a key aspect of the present invention, which contributes to the uniformity of dispersion, reliability and dosage uniformity, is that the first portion of the first drug, when mixed with the carrier, forms a monolayer on the carrier. In one embodiment, the first portion of the first drug includes an amount sufficient to form a monolayer of the first drug on the particulate carrier.

Mengden av medikament for å danne et lukket pakket monosjikt av det første medikamentet på bæreren kan beregnes ved anvendelse av følgende ligning: The amount of drug to form a closed packed monolayer of the first drug on the carrier can be calculated using the following equation:

hvor D og d er volummedianmediametere (VMD) av henholdsvis bæreren og det første medikamentet. Således for en bærer med en VMD på ca. 57,5 mikrometer og et første medikament med en VMD på ca. 1,44 mikrometer, er C<min>-0,1% (v/v). Følgelig, for eksempel ved blanding av 2,15 g av et første medikament med 47,72 g av en partikulær bærer, vil den første porsjonen av første medikament som tilsettes være ca. 0,04772 g. I visse utførelsesformer blir den første porsjonen av første medikament tilsatt ved anvendelse av en geometrisk blandeprosess. where D and d are the volume median diameters (VMD) of the carrier and the first drug, respectively. Thus for a carrier with a VMD of approx. 57.5 micrometres and a first drug with a VMD of approx. 1.44 micrometers, is C<min>-0.1% (v/v). Accordingly, for example, when mixing 2.15 g of a first drug with 47.72 g of a particulate carrier, the first portion of first drug added will be approx. 0.04772 g. In certain embodiments, the first portion of first drug is added using a geometric mixing process.

Representative eksempler på partikulære bærere for anvendelse ifølge oppfinnelsen inkluderer laktose, glukose eller natriumstivelsesglykolat partikkelformede materialer. I noen utførelsesformer er den partikulære bæreren laktose. Den partikulære laktosen er i noen tilfeller alfa-laktosemonohydrat. Generelt bør partikkelstørrelsen til laktose være slik at den kan trenge inn i en luftstrøm, men ikke avsettes i nøkkelmålsetene i lungen. Følgelig er, i noen utførelsesformer, laktose med en midlere partikkelstørrelse på mindre enn 40 um utelukket. Partikkelstørrelsen bestemmes ved anvendelse av laserlysspredning (Sympatec GmbH, Claasthal-Zellerfeld, Tyskland). Bærerpartiklene har en VMD på fra 50 til 250 um. Innenfor dette området kan bærerpartiklene til en gitt sammensetning ifølge oppfinnelsen ha en VMD på fra ca. 50 til ca. 60 um eller fra ca. Representative examples of particulate carriers for use according to the invention include lactose, glucose or sodium starch glycolate particulate materials. In some embodiments, the particulate carrier is lactose. The particulate lactose is in some cases alpha-lactose monohydrate. In general, the particle size of lactose should be such that it can penetrate an air stream but not be deposited in key target sites in the lung. Accordingly, in some embodiments, lactose with an average particle size of less than 40 µm is excluded. The particle size is determined using laser light scattering (Sympatec GmbH, Claasthal-Zellerfeld, Germany). The carrier particles have a VMD of from 50 to 250 µm. Within this range, the carrier particles of a given composition according to the invention can have a VMD of from approx. 50 to approx. 60 um or from approx.

60 til ca. 90 um eller fra ca. 90 til ca. 150 um. 60 to approx. 90 um or from approx. 90 to approx. 150 µm.

Slik det anvendes heri, er angivelse av et tallområde for en variabel ment å dekke at oppfinnelsen kan utøves med variabelen lik med en hvilken som helst av verdiene i området. Således, for en variabel som er iboende diskret, kan variabelen være lik med en hvilken som helst heltallsverdi innenfor tallområdet, som inkluderer endepunktene til området. Tilsvarende, for en variabel som er iboende kontinuerlig, kan variabelen være lik med en hvilken som helst reell verdi innenfor tallområdet, som inkluderer slutt-punktene til området. Som et eksempel kan en variabel som er beskrevet å ha verdier mellom 0 og 2, være 0, 1 eller 2 for variabler som er iboende diskret, og kan være 0,0, 0,1,0,01, 0,001, eller en hvilken som helst annen reell verdi for variabler som er iboende kontinuerlige. As used herein, specifying a number range for a variable is intended to cover that the invention can be practiced with the variable equal to any of the values in the range. Thus, for a variable that is inherently discrete, the variable can be equal to any integer value within the range of numbers, which includes the endpoints of the range. Similarly, for a variable that is inherently continuous, the variable can be equal to any real value within the range of numbers, which includes the endpoints of the range. As an example, a variable described as having values between 0 and 2 may be 0, 1, or 2 for variables that are inherently discrete, and may be 0.0, 0.1, 0.01, 0.001, or any any other real value for variables that are inherently continuous.

I de eksemplifiserte fremgangsmåtene og sammensetningene er det første medikamentet et steroid og det andre medikamentet er en bronkodilator. Fagmannen vil se at funnet med at det å blande en bærer med to eller flere medikamenter på en trinnvis måte som beskrevet detaljert heri, gir den resulterende sammensetningen visse attraktive egenskaper med den resulterende sammensetningen. I noen utførelsesformer er medikamentet således anti-inflammatorisk. Et tiltenkt steroid er budesonid. I noen utførelsesformer er det andre medikamentet en bronkodilator, særlig en langtids-virkende bronkodilator, slik som formoterol eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. In the exemplified methods and compositions, the first drug is a steroid and the second drug is a bronchodilator. Those skilled in the art will appreciate the finding that mixing a carrier with two or more drugs in a stepwise manner as described in detail herein imparts certain attractive properties to the resulting composition. Thus, in some embodiments, the drug is anti-inflammatory. An intended steroid is budesonide. In some embodiments, the second drug is a bronchodilator, particularly a long-acting bronchodilator, such as formoterol or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

Andelen av det første medikamentet i forhold til det andre medikamentet i forhold til masse vil avhenge av de relative potensene til medikamentene det gjelder og vil generelt være kjente av fagmannen. Imidlertid kan disse andelene, i noen utførelsesformer, fra ca. 5:1 til ca. 100:1.1 noen utførelsesformer vil andelen av det andre medikamentet i forhold til bæreren være i området fra ca. 10:1 til ca. 1:10.000. The proportion of the first drug in relation to the second drug in relation to mass will depend on the relative potencies of the drugs in question and will generally be known to the person skilled in the art. However, these proportions can, in some embodiments, from approx. 5:1 to approx. 100:1.1 some embodiments, the proportion of the second drug in relation to the carrier will be in the range from approx. 10:1 to approx. 1:10,000.

Det kan tilveiebringes en tørrpulver inhaleringssammensetning fremstilt ved en fremgangsmåte (som beskrevet ovenfor) som innbefatter trinnet med å blande en bærer med en første del av et første partikulært inhaleringsmedikament for å danne en første blanding; deretter blande den første blandingen med et andre partikulært inhaleringsmedikament for å danne en andre blanding; og blande den første blandingen med en andre porsjon av det første partikulære inhaleringsmedikamentet for å danne en tørrpulver inhaleringssammensetning. I dette aspektet er vektforholdet mellom det andre partikulære inhaleringsmedikamentet og bæreren mindre enn vektforholdet mellom det første partikulære inhaleringsmedikamentet og bæreren. There may be provided a dry powder inhalation composition prepared by a method (as described above) comprising the step of mixing a carrier with a first portion of a first particulate inhalation medicament to form a first mixture; then mixing the first mixture with a second particulate inhalation medicament to form a second mixture; and mixing the first mixture with a second portion of the first particulate inhalation medicament to form a dry powder inhalation composition. In this aspect, the weight ratio of the second particulate inhalation drug to the carrier is less than the weight ratio of the first particulate inhalation drug to the carrier.

I noen utførelsesformer av dette aspektet er det første medikamentet budesonid, mens i andre utførelsesformer er det andre medikamentet formoterol. I ytterligere andre utførelsesformer er det andre medikamentet formoterolfumeratdihydrat. In some embodiments of this aspect, the first drug is budesonide, while in other embodiments, the second drug is formoterol. In yet other embodiments, the second drug is formoterol fumarate dihydrate.

Sammensetningene som oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen blir eventuelt formulert i en farmasøytisk akseptabel vehikkel med en hvilken som helst av godt kjente farmasøytisk akseptable medisinsk inerte bestanddeler slike som bærere, som inkluderer fortynningsmidler, eksipienter, surfaktanter og smaksstoffer (se "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18. utgave, Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990 og "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott, Williams & Wilkins, 1995). Mens typen farmasøytisk akseptabel bærer/vehikkel som generelt anvendes i sammensetningen vil variere avhengig av administrasjonsmodus av sammensetningen til et pattedyr, er generelt farmasøytisk akseptable bærere fysiologisk inerte og ikke-toksiske. The compositions obtained by the method according to the invention are optionally formulated in a pharmaceutically acceptable vehicle with any of well known pharmaceutically acceptable medically inert ingredients such as carriers, which include diluents, excipients, surfactants and flavoring agents (see "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18 . edition, Gennaro, Mack Publishing Co., Easton, PA 1990 and "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Lippincott, Williams & Wilkins, 1995). While the type of pharmaceutically acceptable carrier/vehicle generally employed in the composition will vary depending on the mode of administration of the composition to a mammal, generally pharmaceutically acceptable carriers are physiologically inert and non-toxic.

Slik det anvendes heri, er "medikament" eller "aktiv ingrediens" ment å omfatte aktive farmasøytiske midler egnet for inhaleringsbehandling i tørrpulverform. Representative eksempler inkluderer bronkodilatorer (for eksempel epinefrin, metaproterenol, terbutalin, albuterol og lignende), antikolinergiske midler (for eksempel ipratropiumbromid), xantiner (for eksempel dyfyllin, aminofyllin), inhalant-kortikosteroider (for eksempel fiunisolid, beklometason, budesonid) og lignende, eller (3-2-adrenergiske reseptoragonister (for eksempel salmeterol og formoterol). As used herein, "drug" or "active ingredient" is intended to include active pharmaceutical agents suitable for inhalation treatment in dry powder form. Representative examples include bronchodilators (eg epinephrine, metaproterenol, terbutaline, albuterol and the like), anticholinergics (eg ipratropium bromide), xanthines (eg dyphylline, aminophylline), inhalant corticosteroids (eg fiunisolide, beclomethasone, budesonide) and the like, or (3-2-adrenergic receptor agonists (eg salmeterol and formoterol).

Medikamentet kan være en hvilken som helst isomer form eller blanding av isomere former, for eksempel en ren enantiomer, særlig R,R-enantiomeren, en blanding av enantiomerer, et racemat eller en blanding derav (for eksempel formoterol). Farmasøytisk akseptable derivater inkluderer farmasøytisk akseptable salter, særlig syreaddisjonssalter med uorganiske syrer, slik som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre eller fosforsyre. Saltet kan også være med en organisk syre, slik som eddiksyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, sitronsyre, vinsyre, melkesyre eller benzosyre. Den aktive ingrediensen og de farmasøytisk akseptable derivatene derav kan eksistere i form av et solvat, særlig et hydrat. The drug can be any isomeric form or mixture of isomeric forms, for example a pure enantiomer, especially the R,R enantiomer, a mixture of enantiomers, a racemate or a mixture thereof (for example formoterol). Pharmaceutically acceptable derivatives include pharmaceutically acceptable salts, especially acid addition salts with inorganic acids, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid or phosphoric acid. The salt can also be with an organic acid, such as acetic acid, succinic acid, maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid or benzoic acid. The active ingredient and the pharmaceutically acceptable derivatives thereof may exist in the form of a solvate, in particular a hydrate.

En form av den aktive ingrediensen for anvendelse i forbindelse med oppfinnelsen er formoterol-fumarat, særlig formoterolfumaratdihydrat, hensiktsmessig i racemisk form. Formoterol, salter og hydrater derav og salthydrater derav som beskrevet ovenfor, kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter, for eksempel som beskrevet i US-patenter 3,994,974 eller 5,684,199. One form of the active ingredient for use in connection with the invention is formoterol fumarate, particularly formoterol fumarate dihydrate, suitably in racemic form. Formoterol, salts and hydrates thereof and salt hydrates thereof as described above can be prepared by known methods, for example as described in US patents 3,994,974 or 5,684,199.

Formuleringene av sammensetningene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseringsform og kan fremstilles ved vanlige farmasøytiske teknikker. Slike teknikker inkluderer trinnet med å bringe i assosiasjon forbindelsen som anvendes i forbindelse med oppfinnelsen og farmasøytisk akseptable bærere, eller en eksipient. Generelt blir formuleringene fremstilt ved enhetlig og inngående å bringe i assosiasjon den aktive ingrediensen med fint oppdelte faste bærere, og deretter, hvis nødvendig, fremstille adskilte doseringsenheter av produktet. The formulations of the compositions can conveniently be presented in unit dosage form and can be prepared by ordinary pharmaceutical techniques. Such techniques include the step of bringing into association the compound used in connection with the invention and pharmaceutically acceptable carriers, or an excipient. In general, the formulations are prepared by uniformly and thoroughly associating the active ingredient with finely divided solid carriers and then, if necessary, preparing separate dosage units of the product.

Tørrpulversammensetningen kan oppmåles og fylles i kapsler, for eksempel gelatin-eller hydroksypropylmetylcellulosekapsler, slik at kapselen inneholder en enhetsdose av den aktive ingrediensen. The dry powder composition can be measured and filled into capsules, for example gelatin or hydroxypropylmethylcellulose capsules, so that the capsule contains a unit dose of the active ingredient.

Når tørrpulveret er en kapsel som inneholder en enhetsdose av aktiv bestanddel, vil totalmengden av sammensetningen avhenge av størrelsen på kapselen og karakteristikkene til inhaleringsinnretningen med hvilken kapselen anvendes. Imidlertid er representative karakteristiske totalfyllevekter av tørrpulver pr. kapsel mellom 1 og 25 mg, for eksempel 5,10, 15 eller 20 mg. When the dry powder is a capsule containing a unit dose of active ingredient, the total amount of the composition will depend on the size of the capsule and the characteristics of the inhalation device with which the capsule is used. However, representative characteristic total fill weights of dry powder per capsule between 1 and 25 mg, for example 5, 10, 15 or 20 mg.

Alternativt kan tørrpulversammensetningen som oppnås ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fylles i reservoaret til en multidose tørrpulverinhalator (MDPI), for eksempel av typen illustrert i WO 92/10229. Alternatively, the dry powder composition obtained by the method according to the invention can be filled in the reservoir of a multidose dry powder inhaler (MDPI), for example of the type illustrated in WO 92/10229.

Et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er en multidose tørrpulverinhalator, som innbefatter en sammensetning oppnådd ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Another aspect of the present invention is a multidose dry powder inhaler, which includes a composition obtained by the method according to the invention.

En fremgangsmåte for administrering av et partikulært medikament kan innbefatte inhalering av sammensetningen fremstilt ifølge oppfinnelsen fra en multidose tørrpulveirnhalator. A method for administering a particulate drug may include inhalation of the composition prepared according to the invention from a multidose dry powder inhaler.

Det kan foretas administrering av en terapeutisk effektiv mengde av sammensetningene fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet heri, for behandling av tilstander som responderer på valgt medisinering. Eksempler på tilstander inkluderer kronisk obstruktiv pulmonær sykdom, astma, senfase allergiske responser eller pulmonære inflammasjoner. A therapeutically effective amount of the compositions prepared by the method described herein can be administered for the treatment of conditions that respond to selected medication. Examples of conditions include chronic obstructive pulmonary disease, asthma, late-phase allergic responses or pulmonary inflammation.

Begrepet "terapeutisk effektiv mengde" anvendes for å betegne behandlinger ved doseringer effektive for å oppnå ønskede terapeutiske resultatene. Videre vil fagmannen se at den terapeutisk effektive mengden av sammensetningene som fremstilles ifølge oppfinnelsen vil kunne reduseres eller økes ved fininnstilling og/eller ved administrasjon av mer enn en sammensetning, eller ved å administrere en sammensetning med en annen forbindelse eller sammensetning. Oppfinnelsen muliggjør derfor en fremgangsmåte for målrettet administrasjon/behandling av det spesielle tilfellet spesifikt for et gitt pattedyr. The term "therapeutically effective amount" is used to denote treatments at dosages effective to achieve the desired therapeutic results. Furthermore, the person skilled in the art will see that the therapeutically effective amount of the compositions produced according to the invention can be reduced or increased by fine-tuning and/or by administering more than one composition, or by administering a composition with another compound or composition. The invention therefore enables a method for targeted administration/treatment of the particular case specifically for a given mammal.

Følgende eksempler er tiltenkt ytterligere å illustrere visse foretrukne utførelsesformer av foreliggende oppfinnelse. The following examples are intended to further illustrate certain preferred embodiments of the present invention.

EKSEMPLER EXAMPLES

Eksempel 1 Example 1

Fremstilling av budesonid/formoterol/laktoseblandinger Preparation of budesonide/formoterol/lactose mixtures

100:6 og 200:6 mikrogram budesonid/formoterolblandinger ved 2,5 kg skala 100:6 and 200:6 microgram budesonide/formoterol mixtures at 2.5 kg scale

Trinn 1 Step 1

Et monolag av budesonid ble dannet på laktosekrystallene ved anvendelse av 0,5 vekt-%, i forhold til vekt, av budesonid. Den påkrevde mengden laktose og budesonid (se tabell I) ble dispergert i separate rustfrie stålbeholdere. Halvparten av laktosen ble plassert i en rustfri stålblandebeholder med et deksel. En 4 liters beholder ble anvendt for 1 kg/2 kg batcher og både 8 liter og 10 liter beholdere for 2,5 kg/batcher. Hvilke som helst aggregater av budesonid ble brutt opp med en spatel og den aktive ingrediensen ble gradvis tilsatt med enhetlig fordeling over laktosjiktet. Resten av laktosen ble tilsatt til blandekaret. Blandekaret ble deretter plassert på en TURBULA™ blander (TURBULA™, Glen Creston, New Jersey, USA) i 10 minutter ved 23 eller 32 opm. A monolayer of budesonide was formed on the lactose crystals using 0.5% by weight of budesonide. The required amount of lactose and budesonide (see Table I) were dispersed in separate stainless steel containers. Half of the lactose was placed in a stainless steel mixing container with a lid. A 4 liter container was used for 1 kg/2 kg batches and both 8 liter and 10 liter containers for 2.5 kg/batches. Any aggregates of budesonide were broken up with a spatula and the active ingredient was gradually added with uniform distribution over the lactose layer. The remainder of the lactose was added to the mixing vessel. The mixing vessel was then placed on a TURBULA™ mixer (TURBULA™, Glen Creston, New Jersey, USA) for 10 minutes at 23 or 32 rpm.

Trinn 2 Step 2

Formoterol ble tilsatt til forhåndsblandingen fra trinn 1. Påkrevd mengde formoterol (se tabell I) ble innveid i et rustfritt stålbeger. Formoterolet ble tilsatt til blandebeholderen etter oppbryting av eventuelle agglomerater med en spatel. Dette ble tilsatt en spatel full ad gangen for å sikre enhetlig fordeling i blandingen. Beholderen ble deretter erstattet på en TURBULA™ blander i 40 minutter ved 46 opm. Formoterol was added to the premix from step 1. Required amount of formoterol (see Table I) was weighed into a stainless steel beaker. The formoterol was added to the mixing container after breaking up any agglomerates with a spatula. This was added one spatula full at a time to ensure uniform distribution in the mixture. The container was then replaced on a TURBULA™ mixer for 40 minutes at 46 rpm.

Trinn 3 Step 3

Resten av budesonidet ble tilsatt til blandingen. Budesonidet ble dispergert i et rustfritt stålbeger. Halvparten av forhåndsblandingen fra trinn 2 ble tilsatt til 3 liters bollen til en aeromatisk felt pma 1 granulator (Nivo Pharma Systems, (Nivo Inc.), Columbia, Maryland, USA). Budesonidet ble deretter tilsatt forsiktig for å sikre en enhetlig fordeling i bollen. Resten av forhåndsblandingen ble tilsatt. Pulveret ble blandet i 15 minutter med en granulatorhastighet på 1500 opm og en hakkerhastighet på 600 opm. Blandingen ble tatt ut av blanderen i en dobbelt polyetylenpose. Blandingen ble helt over i et 250 mikrometer siktarrangement og siktet ved amplitude 0,65 millimeter ved anvendelse av Retsch-sikterister. The rest of the budesonide was added to the mixture. The budesonide was dispersed in a stainless steel beaker. Half of the premix from step 2 was added to the 3 liter bowl of an aeromatic field pma 1 granulator (Nivo Pharma Systems, (Nivo Inc.), Columbia, Maryland, USA). The budesonide was then added carefully to ensure uniform distribution in the bowl. The remainder of the premix was added. The powder was mixed for 15 minutes at a granulator speed of 1500 rpm and a chopper speed of 600 rpm. The mixture was taken out of the mixer in a double polyethylene bag. The mixture was poured into a 250 micrometer sieve arrangement and sieved at an amplitude of 0.65 millimeters using Retsch sieve grids.

Ti prøver fra forskjellige steder i blandingen ble tatt for homogenitetsanalyse for både budesonid og formoterol. Alle blandingene ble funnet å inneholde legemidler nær målene med relativt standardavvik (RSD) når det gjelder legemiddelinnhold < 5% Ten samples from different locations in the mixture were taken for homogeneity analysis for both budesonide and formoterol. All the mixtures were found to contain drugs close to the targets with relative standard deviation (RSD) in terms of drug content < 5%

(tabell 2). (Table 2).

Etter at blandingen ble funnet å være homogen når det gjelder legemiddelinnhold, ble den fylt i en IVAX™ multidose DPI (MDPI), en DPI-innretning basert på den som er beskrevet i W092/10229. After the mixture was found to be homogeneous in terms of drug content, it was filled into an IVAX™ multidose DPI (MDPI), a DPI device based on that described in WO92/10229.

Inhalatorene som inneholdt formuleringen ble deretter testet for farmasøytisk ytelse under betingelser spesifisert i European Pharmacopoeia (2001) hvilket inkluderer enhetlighet når det gjelder avlevert dose og finpartikkeldose. Legemiddel pr. utløsning (DPA) ble målt ved anvendelse av en doseenhetsprøvetakning i forbindelse med en kritisk strømningskontrollerer modell TPK, høykapasitetspumpe og strømningsmåler (Copley Scientific, Nottingham, U.K.) mens finpartikkeldose (FPD) og finpartikkelfraksjon (FPF) ble målt ved anvendelse av en 5-trinns væskestøtinnretning MSL også fra Copley Scientific. The inhalers containing the formulation were then tested for pharmaceutical performance under conditions specified in the European Pharmacopoeia (2001) which include uniformity in terms of delivered dose and particulate dose. Medicine per release (DPA) was measured using unit dose sampling in conjunction with a critical flow controller model TPK, high capacity pump and flow meter (Copley Scientific, Nottingham, U.K.) while fine particle dose (FPD) and fine particle fraction (FPF) were measured using a 5-stage liquid shock device MSL also from Copley Scientific.

Sammensetningene ga utmerket doseenhetlighet og pålitelighet med middelverdi DPA nær merkekravet for begge medikamentene når de ble anvendt i forbindelse med innretningen i W092/10229, med en stor andel finpartikler i begge legemidlene (tabeller 3 & 4). The formulations provided excellent dose uniformity and reliability with mean DPA close to the label claim for both drugs when used in conjunction with the device in WO92/10229, with a high proportion of fine particles in both drugs (Tables 3 & 4).

Claims

1. A method of preparing a dry powder inhalation composition, characterized in that it includes the step of: (d) mixing a carrier with a first portion of a first particulate inhalation medicament to form a first mixture; (e) mixing said first mixture with a second particulate inhalation medicament to form a second mixture, and (f) mixing said second mixture with a second portion of the first particulate the inhalation drug to form a dry powder inhalation composition, wherein in the dry powder inhalation composition from step (c) the weight ratio of the second particulate inhalation medicament relative to the carrier is less than the weight ratio of the first particulate inhalation medicament relative to the carrier.

2. Method according to claim 1, characterized in that the first portion of the first particulate inhalation medication is less than half the weight in relation to the weight of the total amount of the first particulate inhalation medication in the dry powder inhalation composition.

3. Method according to claim 1, characterized in that the first portion of the first particulate inhalation medication is less than 2% by weight in relation to the weight of the total amount of carrier.

4. Method according to claim 1, characterized in that the first portion of the first particulate inhalation medication is sufficient to form a monolayer of the first particulate inhalation medication on the carrier.

5. Method according to claim 1, characterized in that the carrier is lactose.

6. Method according to claim 1 or 5, characterized in that the first particulate inhalation medication is an anti-inflammatory steroid or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

7. Method according to claim 1, 5 or 6, characterized in that the particulate inhalation medication is budesonide or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

8. Method according to claim 1 or 5, characterized in that the second particulate inhalation medication is a bronchodilator or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

9. Method according to claim 1 or 5, characterized in that the second particulate inhalation medication is formoterol or a pharmaceutically acceptable derivative thereof.

10. Method according to claim 1, characterized in that the ratio between the first particulate inhalation medication and the second particulate inhalation medication in relation to weight is from 5:1 to 100:1.

11. Multidose dry powder inhaler, characterized in that it includes a composition obtained by the method according to claims 1-9.