CN102499923B - 一种药物组合物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明揭示了一种药物组合物、其制备方法,所述药物组合物的成分包含利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、硫酸双肼屈嗪、维生素B6、泛酸钙、维生素B1、三硅酸镁、氯化钾、一种或几种酸性物质。本发明提出的药物组合物及其制备方法,制得的药物组合物可以用于治疗早期和中期高血压病。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域,涉及一种药物组合物,尤其涉及一种含利血平的药物组合物;本发明还涉及上述药物组合物的制备方法;同时,本发明还涉及上述药物组合物的用途。
背景技术
利血平为肾上腺素能神经抑制药,可阻止肾上腺素能神经末稍内介质的贮存,将囊泡中具有升压作用的介质耗竭。由于其降压效果温和但药效持久,一般与血管扩张药、利尿药等联合使用。硫酸双肼屈嗪为血管扩张药,可松驰小动脉平滑肌,降低外周阻力。氢氯噻嗪、氨苯蝶林等为利尿降压药。将利血平与血管扩张药、利尿药联合应用有显著的协同作用,促进血压下降,提高了疗效,降低各药的剂量和不良反应;另外氢氯噻嗪能增加利血平和硫酸双肼屈嗪的降压作用,降低水钠潴留的副作用。盐酸异丙嗪为抗组胺药,能竞争性阻断H1受体而产生抗组胺作用,具有中枢镇静作用。
有报道,使用复方利血平氨苯蝶啶片治疗老年高血压,结果显示对轻、中度高血压效果确切,副作用少,对血糖、血脂、肝、肾功能无明显影响[张桂云,中国当代医药2010,17(34):68~69];有研究报道了阿替洛尔和利血平治疗老年人单纯收缩性高血压[John B.Kostis et al,American Journal of Hypertension 1995,8(12):1147~1153];有研究对尼群地平与利血平对高血压疗效进行了对比[唐纯,湖南医学1995,12(1):22~23]。将利血平、硫酸双肼屈嗪、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪组成复方制剂疗效可靠,降压副作用小。有报道,使用复方利血平片治疗老年单纯收缩期高血压,安全、有效,与非洛地平片相比,两者无显著性差异[陈丽娟等,中原医刊2005,32(10):16~17]。
但含有利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、硫酸双肼屈嗪、维生素B6、泛酸钙、维生素B1、三硅酸镁、氯化钾等药物成分的复方利血平制剂却易受到外界环境的影响(如光线、温度等),导致片剂外观色泽变化,药物含量下降[刘旻虹等,中国药事2010,24(11):1115~1118;吴艳琳等,中国药师2007,10(6):559~560]。也有研究人员针对复方利血平制剂药物不稳定性情况开展研究,但结果却差强人意[黄国顺等,现代应用药学1995,12(2):29~31;朱忠等,中国医药工业杂志1995,28(6):251~252],特别是其中硫酸双肼屈嗪、维生素B6、维生素B1含量在药品储存期间下降严重。
另外,复方利血平制剂配方中,包括利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、硫酸双肼屈嗪、维生素B6、泛酸钙、维生素B1等药物含量低,易造成药物含量不均匀,通过适宜的制剂制备方法,得到各药物组分含量均匀度指标良好的复方利血平片。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是:提供一种药物组合物,可用于治疗早期和中期高血压病。
同时,本发明还提供上述药物组合物的制备方法,制得的药物组合物可用于治疗早期和中期高血压病。
此外,本发明还提供上述药物组合物的用途,可用于治疗早期和中期高血压病。
为解决上述技术问题,本发明采用如下技术方案:
一种药物组合物,其成分包含利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、硫酸双肼屈嗪、维生素B6、泛酸钙、维生素B1、三硅酸镁、氯化钾、一种或几种酸性物质。
优选地,所含的一种或几种酸性物质是磷酸、盐酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠中的一种或几种;酸性物质的重量百分比是0.1~30%,其中优选1~20%。
在本发明的一个实施例中,所述酸性物质是磷酸二氢钾。所述磷酸二氢钾重量百分比是5~15%。
作为本发明的一种优选方案,其配方组成中还可以含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂中的一种或几种。
在本发明的一个实施例中,稀释剂可以是乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、羟丙基纤维素、蔗糖中的一种或几种;粘合剂是淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、糖浆中的一种或几种;有崩解剂是羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种;湿润剂是水或乙醇;润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。
在本发明的一个实施例中,其药物剂型可以是散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂。优选地,所述药物组合物是复方利血平片剂。
在本发明的一个实施例中,所述药物组合物包括的物质及其重量份为:
在本发明的一个实施例中,本发明单位配方组成如下(mg/片):
一种上述药物组合物的制备方法,包括如下制备步骤:
步骤1)称取处方量的利血平、维生素B6、泛酸钙、维生素B1,加水-乙醇搅拌溶解后,加入聚乙烯吡咯烷酮,搅拌溶解,备用;
步骤2)称取处方量氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪,与磷酸二氢钾等量递加混匀,备用;
步骤3)将步骤2)得到的混匀物料与三硅酸镁、氯化钾、甘露醇、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素一起放入一步制粒机中,开风机使物料沸腾干混,开始喷入步骤1)得到的溶液;
步骤4)喷浆完毕后,继续使物料干燥,停机出料;
步骤5)干颗粒用摇摆颗粒机筛整粒,边整粒边加入硬脂酸镁;
步骤6)压片;
步骤7)片剂密封、遮光保存。
本发明的有益效果在于:本发明提出的药物组合物及其制备方法,制得的药物组合物可以用于治疗早期和中期高血压病。
通过本发明的研究,在复方利血平制剂的配方中加入某些酸性物质,可以有效的提高复方利血平制剂,特别是其中硫酸双肼屈嗪、维生素B6、维生素B1等药物稳定性,我们发现,当配方组分中含有磷酸二氢钾的时候可以大幅度提高硫酸双肼屈嗪、维生素B6、维生素B1的药物稳定性,延长产品储存效期。并且通过我们的研究发现,此类酸性物质是磷酸、盐酸、磷酸二氢钾、磷酸二氢钠,如果采用其他酸性物质,则硫酸双肼屈嗪稳定性也不佳。
复方利血平片是临床上应用广泛的降压药物制剂,由于其疗效确切,作用温和,价格低廉,深受广大高血压患者青睐,通过本发明的改进,有效提高了配方中药物的稳定性,提高药物制剂质量。
附图说明
图1为本发明药物组合物制备方法的流程图。
具体实施方式
下面结合附图详细说明本发明的优选实施例。
本发明的一种含利血平的药物组合物的含量、溶出度、含量均匀度、颗粒休止角等理化性质测定方法如下:
含量和含量均匀度测定:
利血平、氢氯噻嗪和盐酸异丙嗪
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂;以60mmol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇(90∶10)(pH3.0)为流动相A,乙腈为流动相B,采用如表1的方式梯度洗脱:
表1梯度洗脱表
检测波长为268nm。理论板数按利血平峰计算不低于3000,各主峰与其他色谱峰的分离度应符合要求。
取本品适量,分别置25ml量瓶中,加稀释剂[醋酸钠溶液(取醋酸钠9.0g,加水1000ml使溶解,加三乙胺3.0ml,用冰醋酸调节pH值至5.0)-乙腈(55∶45)]超声溶解并稀释至刻度,摇匀,滤过,精密量取续滤液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另精密称取利血平、氢氯噻嗪和盐酸异丙嗪对照品各适量,用稀释剂溶解制成每1ml中含利血平1.28μg、氢氯噻嗪124μg、盐酸异丙嗪84μg的溶液,同法测定。按外标法以峰面积计算出每样品中利血平、氢氯噻嗪和盐酸异丙嗪的含量。另取10份样品,同法操作,求出10份样品的平均含量,得到药物含量均匀度值。
硫酸双肼屈嗪、维生素B1、维生素B6
照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录V D)测定。用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Inertsil C18250×4.6mm,5μm);以(0.11%的己烷磺酸钠,0.02%庚烷磺酸钠混合溶液,用冰醋酸调节pH值至为3.5)-乙腈-甲醇(80∶10∶10)为流动相;检测波长为210nm。理论板数按硫酸双肼屈嗪峰计算,不低于3000;各色谱峰的分离度应符合要求。
取本品适量,用0.1%的磷酸溶液30ml研磨转移至100ml量瓶中,振摇30分钟,用上述溶剂稀释至刻度,摇匀,离心,精密量取上清液20μl注入液相色谱仪,记录色谱图;另精密量取硫酸双肼屈嗪、维生素B1和维生素B6对照品各适量,用0.1%的磷酸溶液制成每1ml中含硫酸双肼屈嗪42μg、维生素B110μg、维生素B610μg的溶液,同法测定。按外标法以峰面积计算出每样品中硫酸双肼屈嗪、维生素B1、维生素B6的含量。另取10份样品,同法操作,求出10份样品的平均含量,得到药物含量均匀度值。
溶出度:照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录X C第二法),以0.1mol/L盐酸溶液900ml为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,经45分钟后,取溶液约10ml,用0.45μm孔径的微孔滤膜滤过,作为供试品溶液;另精密称取氢氯噻嗪和盐酸异丙嗪对照品各适量,用稀释剂溶解制成每1ml含氢氯噻嗪3.4μg、盐酸异丙嗪2.3μg的溶液,作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl,照含量测定“利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪”项下方法测定,流动相为[60mmol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇(90∶10)(pH3.0)]-乙腈(65∶35),按外标法以峰面积计算每片中氢氯噻嗪和盐酸异丙嗪的溶出量。
颗粒流动性采用休止角的方法评价。
实施例1
将利血平(1原药)、氢氯噻嗪(2原药)、盐酸异丙嗪(3原药)、硫酸双肼屈嗪(4原药)、维生素B6(5原药)、维生素B1(6原药)与磷酸二氢钾等酸性物质按一定比例分别混匀后制粒,将制得颗粒进行强光(4500Lx)、高温(60℃)和高湿(RH75%)影响因素考察,与5、10天取样,检测药物含量,将结果与0天比较,结果见表2。
表2利血平等药物与各辅料影响因素试验药物含量变化(%)
各原药在影响因素考察结果表明,加入磷酸二氢钾后药物稳定性得到较大提高。但硫酸双肼屈嗪与柠檬酸、草酸、酒石酸配伍后稳定性仍然不佳。
实施例2
本实施例一种含利血平的药物组合物。以1000粒片剂计,主药及辅料成分的重量如下:
请参阅图1,以制备1000片为例,上述一种含利血平的药物组合物制剂的制备方法如下:
步骤S1)称取处方量的利血平、维生素B6、泛酸钙、维生素B1,加水-乙醇搅拌溶解后,加入聚乙烯吡咯烷酮,搅拌溶解,备用;
步骤S2)称取处方量氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪,与磷酸二氢钾等量递加混匀,备用;
步骤S3)将步骤S2)得到的混匀物料与三硅酸镁、氯化钾、甘露醇、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素一起放入一步制粒机中,开风机使物料沸腾干混3分钟,预热至40-50℃,开始喷入步骤S1)得到的溶液,进风温度控制在45-55℃,出风温度30-35℃;
步骤S4)喷浆完毕后,继续使物料干燥15min,停机出料;
步骤S5)干颗粒用摇摆颗粒机30目筛整粒,边整粒边加入硬脂酸镁;
步骤S6)压片;
步骤S7)片剂密封、遮光保存。
取实施例2所得的复方利血平片剂样品,对组成含量、含量均匀度、药物释放度等进行了研究,结果见下表3;对样品进行高温、高湿、强光照射影响因素试验,结果见下表4;对样品进行加速稳定性(40℃,RH75%)考察,结果见下表5。
表3复方利血平片的理化性能指标
表4复方利血平片影响因素考察结果(%)
表5复方利血平片加速稳定性考察结果(药物含量,%)
结果显示,无论是影响因素试验还是加速稳定性考察,利血平等药物含量均在90~110%之间,制剂中药物在各条件下基本保持稳定。
实施例3
本实施例一种含利血平药物组合物,胶囊剂。以1000粒胶囊计,主药及辅料的重量如下:
以制备1000粒为例,上述一种含利血平的药物组合物制剂的制备方法如下:
1)称取处方量的利血平、维生素B6、泛酸钙、维生素B1,加水-乙醇搅拌溶解后,加入聚乙烯吡咯烷酮和磷酸,搅拌溶解,备用;
2)称取处方量氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪,与预胶化淀粉等量递加混匀,备用;
3)将2)得到的混匀物料与三硅酸镁、氯化钾、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮一起放入一步制粒机中,开风机使物料沸腾干混3分钟,预热至40-50℃,开始喷入1)得到的溶液,进风温度控制在45-55℃,出风温度30-35℃;
4)喷浆完毕后,继续使物料干燥15min,停机出料;
5)干颗粒用摇摆颗粒机30目筛整粒,边整粒边加入硬脂酸;
6)装胶囊;
7)胶囊密封、遮光保存。
实施例4
本实施例一种含利血平药物组合物,颗粒剂。以1000袋计,主药及辅料的重量如下:
以制备1000袋为例,上述一种含利血平的药物组合物制剂的制备方法如下:
1)称取处方量的利血平、维生素B6、泛酸钙、维生素B1,加水-乙醇搅拌溶解后,加入聚乙烯吡咯烷酮,搅拌溶解,备用;
2)称取处方量氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪,与磷酸二氢钠等量递加混匀,备用;
3)将2)得到的混匀物料与三硅酸镁、氯化钾、微晶纤维素、预胶化淀粉一起放入一步制粒机中,开风机使物料沸腾干混3分钟,预热至40-50℃,开始喷入1)得到的溶液,进风温度控制在45-55℃,出风温度30-35℃;
4)喷浆完毕后,继续使物料干燥15min,停机出料;
5)干颗粒用摇摆颗粒机30目筛整粒,边整粒边加入甜菊素、硬脂酸;
6)分袋包装,密封、遮光保存。
这里本发明的描述和应用是说明性的,并非想将本发明的范围限制在上述实施例中。这里所披露的实施例的变形和改变是可能的,对于那些本领域的普通技术人员来说实施例的替换和等效的各种部件是公知的。本领域技术人员应该清楚的是,在不脱离本发明的精神或本质特征的情况下,本发明可以以其它形式、结构、布置、比例,以及用其它组件、材料和部件来实现。在不脱离本发明范围和精神的情况下,可以对这里所披露的实施例进行其它变形和改变。
Claims (14)
1.一种治疗早期和中期高血压病的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的成分包含利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、硫酸双肼屈嗪、维生素B6、泛酸钙、维生素B1、三硅酸镁、氯化钾、一种酸性物质;所述酸性物质为磷酸二氢钾,所述酸性物质的重量百分比是0.1~30%。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述酸性物质的重量百分比是1~20%。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:所述磷酸二氢钾重量百分比是5~15%。
4.根据权利要求3所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物含有稀释剂、粘合剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂中的一种或几种。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于:所述稀释剂是乳糖、微晶纤维素、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、羟丙基纤维素、蔗糖中的一种或几种。
6.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于:所述粘合剂是淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素、糖浆中的一种或几种。
7.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于:所述崩解剂是羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素中的一种或几种。
8.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于:所述湿润剂是水或乙醇。
9.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于:所述润滑剂是硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、滑石粉、微粉硅胶中的一种或几种。
10.根据权利要求1至9之一所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物制成散剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂中的一种或多种。
11.根据权利要求10所述的药物组合物,其特征在于:所述药物组合物包括的物质及其重量份为:
13.一种权利要求11或12所述的药物组合物的制备方法,其特征在于:所述方法包括如下步骤:
步骤S1:称取设定量的利血平、维生素B6、泛酸钙、维生素B1,加水-乙醇搅拌溶解后,加入聚乙烯吡咯烷酮,搅拌溶解,备用;
步骤S2:称取设定量氢氯噻嗪、硫酸双肼屈嗪、盐酸异丙嗪,与磷酸二氢钾等量递加混匀,备用;
步骤S3:将步骤S2得到的混匀物料与三硅酸镁、氯化钾、甘露醇、预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素一起放入一步制粒机中,开风机使物料沸腾干混,预热,开始喷入步骤S1得到的溶液;
步骤S4:喷浆完毕后,继续使物料干燥,停机出料;
步骤S5:干颗粒用摇摆颗粒机筛整粒,边整粒边加入硬脂酸镁;
步骤S6:压片;
步骤S7:片剂密封、遮光保存。
14.一种权利要求1至12之一所述的药物组合物在制备治疗早期和中期高血压病药物中的应用。
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Granted publication date: 20131016 Termination date: 20181118 |