CN105193841A - 一种治疗高血压的复方利血平药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于制药领域，具体涉及了一种治疗高血压的复方利血平药物组合物及其制备方法。所述复方利血平组合物是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢氯噻嗪1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B1？1份，维生素B6？1份，稳定剂富马酸2-10份和其他药用辅料。实验结果表明该药物组合物起效时间短，药效持续时间长，便于患者长期治疗，提高了用药安全性，同时处方工艺稳健性强，不受环境温湿度的影响，显著降低了制剂批间差异和提高样品的稳定性。

Description

一种治疗高血压的复方利血平药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及制药领域关于药物制剂技术，特别是涉及一种治疗高血压的复方利血平药物组合物及其制备方法。

背景技术

利血平是肾上腺素能神经元阻断性抗高血压药，通过耗竭周围交感神经末梢的肾上腺素，心、脑及其他组织中的儿茶酚胺和5-羟色胺达到抗高血压、减慢心率和抑制中枢神经系统的作用。广泛用于轻度和中度高血压的治疗;降血压及安定药，降压作用起效慢，但作用持久，停药后作用消失也慢，特别是与噻嗪类利尿药合用有良效，是常用的复方降压药的主要成分之一。盐酸肼屈嗪为血管扩张药，对中度原发性高血压，肼屈嗪合并应用利尿药和β-受体阻滞剂则可以获得良好疗效。环戊噻嗪为中效利尿药，还具有降压作用，用药早期由于利尿，降低血容量而降压，用药后期体内轻度失钠，小动脉壁细胞低钠，通过Na⁺-Ca²⁺交换机制使细胞内Ca²⁺量减少，血管对缩血管物质的反应性降低，而致血管舒张，血压下降；本品还具有增强其它降压药的降压作用。氢氯噻嗪为噻嗪类利尿药、抗高血压药，与降压药合用时，降压作用明显加强。将利血平与血管扩张药，利尿药联合应用有显著地协同作用，促进血压下降，提高了疗效，降低各药的剂量和不良反应；另外氢氯噻嗪和环戊噻嗪均能增加利血平和盐酸肼屈嗪的降压作用，降低水钠潴留的副作用。盐酸异丙嗪为抗组胺药，能竞争性阻断H₁受体而产生抗组胺作用，具有中枢镇静作用。芦丁属维生素类药，有降低毛细血管通透性和脆性的作用，保持及恢复毛细血管的正常弹性，用于防治高血压脑溢血，能有效抑制血小板的聚集，有防止血栓形成的作用。

富马酸为最简单的不饱和二元羧酸，又称延胡索酸，最早从延胡索中发现，常作为一种食品添加剂——酸味剂，用于清凉饮料、水果糖、果冻、冰淇淋等，也常作为药用辅料用于制药行业，可作为酸度调节剂、抗氧化助剂等。据MDINDIA网站报道，富马酸盐一直用于治疗严重银屑病。如今，研究人员发现，这种药物还可以帮助防止多发性硬化症（MS）。这项研究发表在现期的神经病学杂志《Brain》上。现在，波鸿鲁尔大学（RUB）的神经学家发现，富马酸盐在清除炎症过程中释放自由基，从而保护神经和胶质细胞。

复方利血平组合物通常是由利血平、氢氯噻嗪、维生素B₆、氯化钾、维生素B₁、肼屈嗪、盐酸异丙嗪等多种成分组成的复方组合物制剂，该类复方组合物制剂临床上已经应用多年，有效性和安全性已经得到了充分的验证。但由于处方中存在维生素B₆、维生素B₁、肼屈嗪、芦丁等，稳定性较差，易受外界环境影响（如温度，光照，氧气等）而发生变化，药物含量降低。有研究人员针对复方利血平组合物药物不稳定性情况进行了研究，但取得的结果往往是差强人意。

申请号CN201110369547的中国专利申请采用加入酸性物质磷酸二氢盐来维持复方利血平制剂中有效成分的稳定性，但是经过尝试，该无机酸性物质虽然能够提高维生素B₆和维生素B₁的稳定性，但却对肼屈嗪和芦丁的稳定性提高无能为力。申请号CN201210455548的中国专利申请采用对维生素B₁进行包衣的方式来提高维生素B₁稳定性，但确对不稳定性活性成分维生素B₆、肼屈嗪、芦丁等未加考虑，同时对维生素B₁进行包衣也增加了工艺步骤流程，增加了大量的工作。

在高血压的治疗方面，常规降压药物在高血压病的降压过程中血压波动大，药物治疗效果差，副作用大，起效时间长，药效持续时间短。另外，复方利血平组合物配方中，包括利血平和环戊噻嗪药物含量极低，与其他较低含量的活性成分差30倍以上，与其他较高含量的活性成分差上千倍，极易造成药物含量均匀度不符合规定，通过适宜的方法，改善活性成分的药物含量均匀度得到各指标均符合要求的复方利血平组合物制剂。

发明内容

本发明的目的是针对复方利血平组合物配方传统制备方法存在的缺陷，提供一种以利血平、氢氯噻嗪、维生素B₆、氯化钾、芦丁等多种活性成分的一种治疗高血压的复方利血平药物组合物制剂及其制备方法。利用本发明技术方案制备的复方利血平药物组合物制剂毒副作用少，降压过程中血压波动小，起效时间短，药效持续时间长，便于患者长期治疗，提高了用药安全性，并改善了用药的依从性。本发明同时采用了新处方和新工艺制备治疗高血压的复方利血平药物组合物制剂，显著降低了制剂批间均匀性及溶出差异和提高样品的稳定性。

为了解决上述问题，本发明采用的技术方案为：

本发明的复方利血平组合物，其特征是：所述复方利血平组合物是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢氯噻嗪1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，稳定剂富马酸2-10份和其他任选的一种或多种药学可接受的药用辅料。

本发明的复方利血平组合物，其特征是：所述复方利血平组合物是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢氯噻嗪1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，稳定剂富马酸3-7份和其他任选的一种或多种药学可接受的药用辅料。

本发明的复方利血平组合物，其特征在于：所述药学可接受的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的任一种或一种以上

本发明的复方利血平组合物，其特征在于：所述复方利血平组合物是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢氯噻嗪1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，富马酸3-7份，填充剂30-80份，崩解剂2-5份，粘合剂3-10份和润滑剂0.5-2份。

本发明的复方利血平组合物，其特征在于：

所述填充剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖和壳聚糖中的任一种或一种以上；

所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙中的任一种或一种以上；

所述粘合剂为欧巴代、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠中的任一种或一种以上；

所述润滑剂为滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和硬脂醇中的任一种或一种以上；

本发明的复方利血平组合物，其特征在于：

所述复方利血平组合物中的填充剂优选微晶纤维素和/或乳糖，崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠，粘合剂优选羟丙基纤维素，润滑剂优选微粉硅胶和/或硬脂酸镁。

本发明的复方利血平组合物，其特征在于：所述复方利血平组合物是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢氯噻嗪1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，富马酸4-6份，微晶纤维素和/或乳糖60-70份，交联羧甲基纤维素钠3-4份，羟丙基纤维素4-6份和微粉硅胶和/或硬脂酸镁1-2份。

本发明的复方利血平组合物，其特征在于：所述复方利血平组合物是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢氯噻嗪1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，富马酸5份，乳糖61.3份，交联羧甲基纤维素钠3.6份，羟丙基纤维素5份和硬脂酸镁1份。

本发明的复方利血平组合物的制备方法，其特征在于：先将处方量的利血平、环戊噻嗪和羟丙基纤维素溶于乙醇中，除润滑剂外的其余辅料加入流化床制粒包衣机中，流化混匀后喷入上述乙醇溶液制粒后，烘干，整粒后加入润滑剂混合均匀，压片即得。

(1)组合物组方

利血平0.3g，盐酸肼屈嗪10g，环戊噻嗪0.25g，氢氯噻嗪15g，盐酸异丙嗪20g，氯化钾300g，芦丁50g，磷酸氯喹25g，维生素B110g，维生素B610g，富马酸50g，乳糖613g，交联羧甲基纤维素钠36g，羟丙基纤维素50g和硬脂酸镁10g。

(2)制备过程

称取处方量的利血平和环戊噻嗪，加入95%乙醇1000ml中，搅拌溶解至澄清后，称取处方量的羟丙基纤维素，加入上述乙醇溶液中，搅拌至澄清，备用。

将盐酸肼屈嗪、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、氯化钾、芦丁、磷酸氯喹、维生素B₁、维生素B₆、富马酸、乳糖和交联羧甲基纤维素钠分别粉碎、过筛80目筛网，称取处方量的上述原辅料，按等量递增法混合均匀后，加入流化床制粒包衣机中，预热，调节流化温度至40℃、干燥空气流量100m³*h^-1，取上述乙醇溶液，用蠕动泵以顶喷方式5ml/min的流速泵入雾化室雾化制粒，雾化压力为1.2bar，逐步提高泵入速率到40ml/min至包衣液用完，提高流化温度到50℃，继续在流化床中流化干燥45分钟后取出，选取小于18目颗粒，检查合格后，加入处方量的硬脂酸镁，混合5min，压片，包装即可。

本发明的积极有益效果：

（1）利用本发明技术方案制备的复方利血平组合物制剂解决了组合物配方中盐酸肼屈嗪、芦丁、维生素B1和维生素B6等存在化学不稳定的问题；提高了组合物制剂的稳定性，降低了毒副作用，同时保证了质量和疗效；提高了原有复方利血平制剂的标准，顺应了高血压患者的依从性，而且制备工艺适合工业化的要求。本发明人经过大量试验验证将活性物质中增添选用量的富马酸，并按照上述用量加入到复方利血平组合物处方中，使他们产生了协同作用，显著提高了疗效和该复方利血平组合物的稳定性。

（2）利用本发明技术方案制备的复方利血平组合物制剂毒副作用少，降压过程中血压波动小，起效时间短，药效持续时间长，便于患者长期治疗，提高了用药安全性。本发明同时采用了新处方和新工艺制备复方利血平组合物制剂，显著降低了制剂批间差异和提高样品的稳定性。本发明的复方利血平组合物制剂在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好得重现性，可避免由于含量均匀度和溶出度差而可能引起药物脉冲的风险，减少由于药物脉冲而可能引起虚弱、软弱无力、精神混乱、低血压、眩晕、心脏传导阻滞、甚至引起死亡，提高了用药安全性。

（3）利用本发明技术方案制备的复方利血平组合物制剂解决了利血平、环戊噻嗪等因含量极少不容易混合均匀的问题，生产工艺采用全封闭流化床制粒工艺，减少了污染，同时也减少了与水、光、热源的接触，避免了配方中化学药品的相互影响，从而确保了产品的质量和疗效。所选用的原辅料与制备方法均易得可行，适宜扩大工业化生产，所采用的方法具有良好的重现性。特别是本发明优选的配方和制备方法，是经过筛选获得的最佳方案，选用优化的处方，采用流化床制粒法制备复方利血平组合物制剂，可实现该剂型在体内良好的释放性能。

（4）利用本发明技术方案制备的复方利血平组合物制剂，经临床试验研究表明，与已上市复方利血平制剂相比，在高血压的降压过程中血压波动较小，提高了药物的治疗效果，延长了药效持续时间，降低了胃肠道的刺激和血浆中药物浓度峰值，减少产生副作用的可能，提高了患者用药的顺应性。本发明产品复方利血平组合物制剂，制备过程工艺简单易行，采用流化床制粒工艺，解决了含量均匀度和稳定性差以及相应的患者顺应性等问题，流化床制粒工艺和压片工艺相结合，符合大生产的要求，已能完成10万单位以上的放大生产，生产效率高。

（5）利用本发明技术方案制备的复方利血平组合物制剂的溶出特征较现有技术有显著地提高，生物利用度高，个体差异小；制得的固体组合物制剂具有较佳的含量均匀度和较好的稳定性。同时采用了新处方和新工艺制备治疗高血压的复方利血平药物组合物制剂，显著降低了制剂批间均匀性及溶出差异和提高样品的稳定性，制得的复方利血平组合物制剂含量均匀度和溶出度均符合2015版中国药典的要求。

（6）本发明产品复方利血平组合物制剂，经加速稳定性试验考察，12个月内性状稳定、药物含量、有关物质均在可控范围内，适宜工业化生产。

四、具体实施方式：

以下为本发明的具体实施方式，实施例是为进一步描述本发明而不是限制本发明。凡与本发明等效的技术方案均属于本发明的保护范围。

实施例1复方利血平片及其制备方法

先将处方量的利血平、环戊噻嗪和羟丙基纤维素溶于乙醇中，除润滑剂外的其余辅料加入流化床制粒包衣机中，流化混匀后喷入上述乙醇溶液制粒后，烘干，整粒后加入润滑剂混合均匀，压片即得。

(1)组合物组方

利血平0.3g，盐酸肼屈嗪10g，环戊噻嗪0.25g，氢氯噻嗪15g，盐酸异丙嗪20g，氯化钾300g，芦丁50g，磷酸氯喹25g，维生素B110g，维生素B610g，富马酸50g，乳糖613g，交联羧甲基纤维素钠36g，羟丙基纤维素50g和硬脂酸镁10g。

(2)制备过程

称取处方量的利血平和环戊噻嗪，加入95%乙醇1000ml中，搅拌溶解至澄清后，称取处方量的羟丙基纤维素，加入上述乙醇溶液中，搅拌至澄清，备用。

将盐酸肼屈嗪、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、氯化钾、芦丁、磷酸氯喹、维生素B₁、维生素B₆、富马酸、乳糖和交联羧甲基纤维素钠分别粉碎、过筛80目筛网，称取处方量的上述原辅料，按等量递增法混合均匀后，加入流化床制粒包衣机中，预热，调节流化温度至40℃、干燥空气流量100m³*h^-1，取上述乙醇溶液，用蠕动泵以顶喷方式5ml/min的流速泵入雾化室雾化制粒，雾化压力为1.2bar，逐步提高泵入速率到40ml/min至包衣液用完，提高流化温度到50℃，继续在流化床中流化干燥45分钟后取出，选取小于18目颗粒，检查合格后，加入处方量的硬脂酸镁，混合5min，压片，包装即可。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

实施例2复方利血平片及其制备方法

与实施例1基本相同，不同之处在于：

本发明复方利血平片的处方组成为：

利血平0.6g，盐酸肼屈嗪20g，环戊噻嗪0.5g，氢氯噻嗪30g，盐酸异丙嗪40g，氯化钾600g，芦丁100g，磷酸氯喹50g，维生素B120g，维生素B620g，富马酸120g，乳糖130g，交联羧甲基纤维素钠70g，羟丙基纤维素100g，硬脂酸镁30g。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

本发明复方利血平片的制备过程同实施例1。

实施例3复方利血平片及其制备方法

与实施例1基本相同，不同之处在于：

本发明复方利血平片的处方组成为：

利血平0.3g，盐酸肼屈嗪10g，环戊噻嗪0.25g，氢氯噻嗪15g，盐酸异丙嗪20g，氯化钾300g，芦丁50g，磷酸氯喹25g，维生素B110g，维生素B610g，富马酸50g，乳糖315g，微晶纤维素315g，交联羧甲基纤维素钠35g，羟丙基纤维素50g，微粉硅胶5g和硬脂酸镁10g。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

本发明复方利血平片的制备过程同实施例1。

实施例4复方利血平片及其制备方法

与实施例1基本相同，不同之处在于：

本发明复方利血平片的处方组成为：

利血平0.3g，盐酸肼屈嗪10g，环戊噻嗪0.25g，氢氯噻嗪15g，盐酸异丙嗪20g，氯化钾300g，芦丁50g，磷酸氯喹25g，维生素B110g，维生素B610g，富马酸70g，乳糖450g，微晶纤维素225g，交联聚维酮45g，羟丙基纤维素75g和硬脂酸富马酸钠15g。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

本发明复方利血平片的制备过程同实施例1。

实施例5复方利血平片及其制备方法

与实施例1基本相同，不同之处在于：

本发明复方利血平片的处方组成为：

利血平0.3g，盐酸肼屈嗪10g，环戊噻嗪0.25g，氢氯噻嗪15g，盐酸异丙嗪20g，氯化钾300g，芦丁50g，磷酸氯喹25g，维生素B110g，维生素B610g，富马酸50g，淀粉240g，糊精400g和硬脂酸镁10g。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

本发明复方利血平片的制备过程同实施例1。

实施例6复方利血平胶囊及其制备方法

先将处方量的利血平、环戊噻嗪和羟丙基纤维素溶于乙醇中，除润滑剂外的其余辅料加入流化床制粒包衣机中，流化混匀后喷入上述乙醇溶液制粒后，烘干，整粒后加入润滑剂混合均匀，装入胶囊即得。

(1)组合物组方

利血平0.3g，盐酸肼屈嗪10g，环戊噻嗪0.25g，氢氯噻嗪15g，盐酸异丙嗪20g，氯化钾300g，芦丁50g，磷酸氯喹25g，维生素B110g，维生素B610g，富马酸50g，乳糖613g，交联羧甲基纤维素钠36g，羟丙基纤维素50g和硬脂酸镁10g。

(2)制备过程

称取处方量的利血平和环戊噻嗪，加入95%乙醇1000ml中，搅拌溶解至澄清后，称取处方量的羟丙基纤维素，加入上述乙醇溶液中，搅拌至澄清，备用。

将盐酸肼屈嗪、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、氯化钾、芦丁、磷酸氯喹、维生素B₁、维生素B₆、富马酸、乳糖和交联羧甲基纤维素钠分别粉碎、过筛80目筛网，称取处方量的上述原辅料，按等量递增法混合均匀后，加入流化床制粒包衣机中，预热，调节流化温度至40℃、干燥空气流量100m³*h^-1，取上述乙醇溶液，用蠕动泵以顶喷方式5ml/min的流速泵入雾化室雾化制粒，雾化压力为1.2bar，逐步提高泵入速率到40ml/min至包衣液用完，提高流化温度到50℃，继续在流化床中流化干燥45分钟后取出，选取小于18目颗粒，检查合格后，加入处方量的硬脂酸镁，混合5min，装入胶囊，包装即可。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

实施例7复方利血平胶囊及其制备方法

与实施例1基本相同，不同之处在于：

本发明复方利血平胶囊的处方组成为：

利血平0.6g，盐酸肼屈嗪20g，环戊噻嗪0.5g，氢氯噻嗪30g，盐酸异丙嗪40g，氯化钾600g，芦丁100g，磷酸氯喹50g，维生素B120g，维生素B620g，富马酸120g，乳糖130g，交联羧甲基纤维素钠70g，羟丙基纤维素100g，硬脂酸镁30g。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

本发明复方利血平胶囊的制备过程同实施例6。

实施例8复方利血平胶囊及其制备方法

与实施例1基本相同，不同之处在于：

本发明复方利血平胶囊的处方组成为：

利血平0.3g，盐酸肼屈嗪10g，环戊噻嗪0.25g，氢氯噻嗪15g，盐酸异丙嗪20g，氯化钾300g，芦丁50g，磷酸氯喹25g，维生素B110g，维生素B610g，富马酸50g，淀粉240g，糊精400g和硬脂酸镁10g。

说明：本实施例加入的纯化水和乙醇经过制备方法，最终经干燥得到产品，其加入的纯化水和乙醇全部蒸发；

本发明复方利血平胶囊的制备过程同实施例6。

试验例1相容性试验

将利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢氯噻嗪1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，分别与磷酸二氢钾5份,磷酸二氢钠5份,柠檬酸5份,酒石酸5份,富马酸5份,富马酸10份等物质及上述活性成分混合物按既定比例分别均匀混合后制粒，将制得的颗粒分别装入敞口小瓶中，在较为苛刻的条件（60℃高温，90％RH高湿和4500lx强光）下放置10天，分别于第5天和第10天取样，考察样品性状、含量等主要标准项有无变化，并将结果与0天比较，试验结果见表1。

【含量测定】避光操作。

利血平、氢氯噻嗪与盐酸异丙嗪照高效液相色谱法（通则CP20150512)测定。

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.06mol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇（90:10)(pH3.0)为流动相A，乙腈为流动相B，按下表进行梯度洗脱；检测波长为268nm。理论板数按利血平峰计算不低于3000，各主峰与其他色谱峰之间的分离度应符合要求。

测定法取本品10片，分别置25ml量瓶中，加稀释剂[醋酸钠溶液（取醋酸钠9.0g,加水1000ml使溶解，加三乙胺3.0ml,用冰醋酸调节pH值至5.0)-乙腈（55:45)]超声使溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20μl注人液相色谱仪，记录色谱图；另取利血平对照品、氢氯噻嗪对照品和盐酸异丙嗪对照品各适量，精密称定，加稀释剂溶解并定量稀释制成每lml中含利血平1.2μg、氢氯噻嗪60μg与盐酸异丙嗪80μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算出每片中各组分的含量，并求出10片中各组分的平均含量，即得。

盐酸肼屈嗪、维生素B₁与维生素B₆照高效液相色谱法（CP2015通则0512〉测定

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以缓冲液（0.11%己烷磺酸钠，0.02%庚烷磺酸钠混合溶液，用冰醋酸调节pH值至3.5)-乙腈-甲醇（80:10:10)为流动相;检测波长为210nm。理论板数按盐酸肼屈嗪峰计算不低于3000;各色谱峰之间的分离度应符合要求。

测定法取本品10片，分别加0.1%磷酸溶液适量,研磨，转移至100ml量瓶中，振摇30分钟，用0.1%磷酸溶液稀释至刻度,摇匀，离心，取上清液作为供试品溶液，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图;另精密称取盐酸肼屈嗪对照品、维生素B₁对照品和维生素B₆对照品各适量，加0.1%磷酸溶液溶解并定量稀释制成每lml中含盐酸肼屈嗪10μg、维生素B₁10μg与维生素B₆10μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算出每片中各组分的含量，并求出10片中各组分的平均含量，即得。

芦丁照高效液相色谱法（CP2015通则0512〉

色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-0.2mol/L醋酸（40:60）为流动相;流速1.0ml/min；检测波长为355nm。理论板数按芦丁计算不低于3000;各色谱峰之间的分离度应符合要求。

测定法分别取本品10片，研细，置100mL量瓶中，加流动相使溶解，滤过，取续滤液，精密量取10ml用流动相稀释至100mL。摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液，精密量取20μl注人液相色谱仪，记录色谱图；另精密称取芦丁对照品适量，加流动相溶解并定量稀释制成每lml中含芦丁5μg的溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算出每片中芦丁的含量，并求出10片中芦丁的平均含量，即得。

表1相容性试验结果

从上表的相容性试验结果可以看出，在活性成分混合物中加入富马酸5份各活性成分的稳定性均不同程度的提高,当加入富马酸10份时,维生素B1、维生素B6和芦丁的稳定性得到了进一步提高,但盐酸肼屈嗪的稳定性却不升反降；相对于其余文献报道的酸性物质如磷酸二氢钾等，富马酸对复方利血平组合物稳定性的提高具有明显优势。

试验例2含量、含量均匀度及溶出度测定

【含量均匀度测定】

利血平、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、盐酸肼屈嗪、芦丁、维生素B₁与维生素B₆

避光操作。按含量测定项下测得的每片含量计算，应符合规定（CP2015通则0941)。

【溶出度】

氢氯噻嗪与盐酸异丙嗪

避光操作。取本品，照溶出度与释放度测定法（CP2015通则0931第二法），以O.lmol/L盐酸溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液约10ml，用0.45μm孔径的微孔滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液;另精密称取氢氯噻嗪对照品和盐酸异丙嗪对照品各适量，加含量测定项下稀释剂溶解并定量稀释制成每lml中含氢氯噻嗪1.7μg、盐酸异丙嗪2.2μg的溶液，作为对照品溶液。精密量取供试品溶液和对照品溶液各20μl，除流动相为[0.06mol/L磷酸二氢钾溶液-甲醇（90:10)(pH3.0)]-乙腈(65：35)外，照“利血平、氢氯噻嗪与盐酸异丙嗪”含量测定项下方法测定，按外标法以峰面积计算每片中氢氯噻嗪和盐酸异丙嗪的溶出量。

测定结果见下表：

表2含量、含量均匀度及溶出度测定结果

通过对各实施例制得的复方利血平组合物制剂的含量均匀度、溶出度等方面的综合分析表明，本发明制得的复方利血平组合物制剂含量均匀度和溶出度均符合2015版中国药典的要求,提高了原有复方利血平制剂的标准，顺应了高血压患者的依从性，而且制备工艺适合工业化的要求。

Claims (9)

1.一种复方利血平组合物，其特征是：所述复方利血平组合物是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢氯噻嗪1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，稳定剂富马酸2-10份和其他任选的一种或多种药学可接受的药用辅料。

2.根据权利要求1所述的复方利血平组合物，其特征是：所述复方利血平组合物是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢氯噻嗪1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，稳定剂富马酸3-7份和其他任选的一种或多种药学可接受的药用辅料。

3.根据权利要求1或2所述的复方利血平组合物，其特征在于：所述药学可接受的药用辅料为填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的任一种或一种以上。

4.根据权利要求3所述的复方利血平组合物，其特征在于：所述复方利血平组合物是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢氯噻嗪1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，富马酸3-7份，填充剂30-80份，崩解剂2-5份，粘合剂3-10份和润滑剂0.5-2份。

5.根据权利要求3或4所述的复方利血平组合物，其特征在于：

所述填充剂为甘露醇、乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、微晶纤维素、海藻多糖和壳聚糖中的任一种或一种以上；

所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙中的任一种或一种以上；

所述粘合剂为欧巴代、羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇和羧甲基纤维素钠中的任一种或一种以上；

所述润滑剂为滑石粉、氢化植物油、微粉硅胶、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸钙、十二烷基硫酸钠、硬脂酸镁和硬脂醇中的任一种或一种以上。

6.根据权利要求5所述的复方利血平组合物，其特征在于：所述复方利血平组合物中的填充剂优选微晶纤维素和/或乳糖，崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠，粘合剂优选羟丙基纤维素，润滑剂优选微粉硅胶和/或硬脂酸镁。

7.根据权利要求6所述的复方利血平组合物，其特征在于：所述复方利血平组合物是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢氯噻嗪1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，富马酸4-6份，微晶纤维素和/或乳糖60-70份，交联羧甲基纤维素钠3-4份，羟丙基纤维素4-6份和微粉硅胶和/或硬脂酸镁1-2份。

8.根据权利要求7所述的复方利血平组合物，其特征在于：所述复方利血平组合物是由以下重量份数的原辅料组成：利血平0.03份，盐酸肼屈嗪1份，环戊噻嗪0.025份，氢氯噻嗪1.5份，盐酸异丙嗪2份，氯化钾30份，芦丁5份，磷酸氯喹2.5份，维生素B11份，维生素B61份，富马酸5份，乳糖61.3份，交联羧甲基纤维素钠3.6份，羟丙基纤维素5份和硬脂酸镁1份。

9.根据权利要求1-8所述的复方利血平组合物的制备方法，其特征在于：先将处方量的利血平、环戊噻嗪和羟丙基纤维素溶于乙醇中，除润滑剂外的其余辅料加入流化床制粒包衣机中，流化混匀后喷入上述乙醇溶液制粒后，烘干，整粒后加入润滑剂混合均匀，压片即得；

(1)组合物组方

利血平0.3g，盐酸肼屈嗪10g，环戊噻嗪0.25g，氢氯噻嗪15g，盐酸异丙嗪20g，氯化钾300g，芦丁50g，磷酸氯喹25g，维生素B110g，维生素B610g，富马酸50g，乳糖613g，交联羧甲基纤维素钠36g，羟丙基纤维素50g和硬脂酸镁10g；

(2)制备过程

称取处方量的利血平和环戊噻嗪，加入95%乙醇1000ml中，搅拌溶解至澄清后，称取处方量的羟丙基纤维素，加入上述乙醇溶液中，搅拌至澄清，备用；将盐酸肼屈嗪、氢氯噻嗪、盐酸异丙嗪、氯化钾、芦丁、磷酸氯喹、维生素B₁、维生素B₆、富马酸、乳糖和交联羧甲基纤维素钠分别粉碎、过筛80目筛网，称取处方量的上述原辅料，按等量递增法混合均匀后，加入流化床制粒包衣机中，预热，调节流化温度至40℃、干燥空气流量100m³*h^-1，取上述乙醇溶液，用蠕动泵以顶喷方式5ml/min的流速泵入雾化室雾化制粒，雾化压力为1.2bar，逐步提高泵入速率到40ml/min至包衣液用完，提高流化温度到50℃，继续在流化床中流化干燥45分钟后取出，选取小于18目颗粒，检查合格后，加入处方量的硬脂酸镁，混合5min，压片，包装即可。