CN105920009A - 一种最大限度降低收缩压的抗血压药物复方制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种最大限度降低收缩压的抗血压药物复方制剂，按重量份计，包括50～400份盐酸肼屈嗪、10～80份地巴唑、以及100～1200份药物载体，所述盐酸肼屈嗪与地巴唑作为药物成分与药物载体混合构成复方制剂。本发明提供了一种服用方便、使用安全的盐酸肼屈嗪与RAS抑制剂的复方抗高血压制剂，它重在全方位控制收缩压，当然必然带来舒张压的下降。它既能解除ET的缩血管效应，也能解除AngII的缩血管效应，同时也解除了二者的病理性血管增殖效应，针对了目前所知主要的引起高血压的病理性神经体液因素，具有最大限度的降低收缩压作用，同时带来降低舒张压的效果。

Description

一种最大限度降低收缩压的抗血压药物复方制剂
技术领域
本发明涉及药物复方制剂领域，具体是指一种最大限度降低收缩压的抗血压药物复方制剂。
背景技术
自从1995年Stern提出“共同土壤”学说以来，人们对高血压、冠心病、肥胖、2型糖尿病、血脂紊乱等疾病的发病原因有了更加深刻的认识，从本质上讲，这些疾病都是一个共同病理基础上成长出来的不同的表现而已。在治疗上，这些疾病有共同的治疗措施和药物。目前，除了高血压病(原发性高血压)以外，需要控制血压的疾病的发病率正在增多，如2型糖尿病、慢性肾病、冠心病、脑卒中等，其中心脑血管病已经成为第一位的死亡原因。控制血压对于这些疾病的治疗具有重要意义，是共同的治疗措施。
目前，治疗高血压的药物主要有以下几类：
1、抑制血管收缩：肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂(包括ACEI和ARB)、钙拮抗剂、血管扩张剂
2、抑制心肌收缩：β受体阻滞剂。
3、减少血容量：利尿剂。
其中应用最广泛的是RAS抑制剂，因具有阻断血管紧张素II(AngII)的作用而产生血管扩张，达到降压目的，尤其是对收缩压具有更大的降压效果。降低收缩压对于防止心肌梗死和脑出血比降低舒张压具有更大的意义。但是并非所有的高收缩压型高血压都可以通过RAS抑制剂的使用达到治疗目的，因为引起血管收缩的因素不只AngII，内皮素具有更强的致高收缩压型高血压的能力。
内皮素(ET)是1988年才发现的一种迄今为止最强大的缩血管物质，其缩血管效应是AngII的10倍，是高血压重要的神经体液病因。
盐酸肼屈嗪作为一类内皮素受体拮抗剂，具有抗血管收缩作用而降压，降压效果体现在降低收缩压上，同时，盐酸肼屈嗪口服制剂是国家医保乙类药物，作为一类新的非肽类内皮素受体拮抗剂，广泛用于动脉硬化、冠心病、脑血管病、肾小球疾病、肺动脉高压、糖尿病性血管病变、脉管炎等血管性疾病的辅助治疗以及白细胞和血小板减少，亦可用于偏头痛、血管性头痛的治疗。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种最大限度降低收缩压的抗血压药物复方制剂。
本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种最大限度降低收缩压的抗血压药物复方制剂，按重量份计，包括50～400份盐酸肼屈嗪、10～80份地巴唑、以及100～1200份药物载体，所述盐酸肼屈嗪与地巴唑作为药物成分与药物载体混合构成复方制剂。
为了更好地实现本发明，进一步地，按重量份计，所述药物载体为100～120惰性固体或160～1000份惰性液体。
为了更好地实现本发明，进一步地，所述惰性固体为赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂包括了乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、聚维酮、明胶、微粉硅胶、聚乙二醇等。
为了更好地实现本发明，进一步地，所述惰性液体为稀释剂、湿润剂、添加剂中的一种或上述两种以任意比例构成的混合物。
为了更好地实现本发明，进一步地，所述复方制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、粒剂、混悬剂和糖浆剂。一种最大限度降低收缩压的抗血压药物复方制剂，按重量份计主要由盐酸肼屈嗪50～400份和地巴唑2～40份的混合物为药用成份构成。
本发明的抗高血压药复方制剂可按照工业上已知的方法制备，即通过将盐酸肼屈嗪和RAS抑制剂与适当的惰性固体或液体药物载体掺和而得。可以制成适合口服的复方制剂，适合口服的复方制剂的剂型可以是片剂、粒剂、胶囊剂、混悬剂、糖浆剂。其中片剂、粒剂、胶囊剂可以含有制药工业上常用的载体和/或辅剂。例如糖粉、淀粉、吸收剂(例如糊精)、崩解剂(例如吐温-80)、润滑剂(例如50％乙醇)、硬脂酸镁等。其中混悬剂、糖浆剂也可以含有制工业上常用的载体和/或辅剂。例如稀释剂(例如水、蒸馏水、乙醇、聚乙二醇、甘油等)、常用的添加剂(例如助悬液、防腐剂、矫味剂等)。片剂、粒剂可按干法或湿法制粒工艺制备。胶囊可将化合物的适当混合物填入软或硬的明胶胶囊种而制得。混悬剂和糖浆剂可将化合物的适当混合物加入掺有助悬剂、防腐剂等的稀释剂中制成水溶液，所述稀释剂最好为蒸馏水，助悬剂最好为西黄蓍胶，防腐剂最好为尼泊金乙、丙脂，糖浆中最好加入矫味剂，矫味剂为蔗糖。
盐酸肼屈嗪的药理：
本品选择性α1肾上腺素受体阻滞剂，可以降低膀胱出口部位平滑肌张力，解除前列腺增生时由于平滑肌张力引起的排尿困难。亦可降低周围血管的阻力，使血压下降。主要用于治疗轻度或中度前列腺增生引起的排尿困难，和轻度或中度高血压。
盐酸肼屈嗪的毒理：
急性毒性实验结果表明：一级昆明种小鼠口服LD50为：3580.1±251.7mg/kg，可信限为95％。长期毒性研究结果表明：通过对健康成年雄性狗隔日静注盐酸肼屈嗪300mg(连续30次)的长期毒性实验结果证明盐酸肼屈嗪毒性较小,可供临床使用。生殖毒性研究表明：经过对Wistar种大鼠以腹腔注射和灌胃两种途径实验未见明显的胚胎毒作用和致畸效应，表明该药在致畸胎方面基本上是安全可靠的。致癌性研究结果表明：通过对盐酸肼屈嗪对鼠伤寒沙门氏菌TA98、TA100的诱变作用，盐酸肼屈嗪骨髓微核试验和盐酸肼屈嗪对小鼠骨髓细胞染色体畸变的影响试验，表明本品无致癌性。
盐酸肼屈嗪的药代动力学：二氮盐酸肼屈嗪口服可以吸收，50％经肝脏代谢消除，50％以原形药物由尿液排泄，tmax 3～5h，进入血液后的药物90％以上与血浆蛋白结合而失效，故仅有轻微的降压作用。当大剂量推注时，血浆中游离药物浓度超过血浆蛋白结合容量，从而发挥较强的降压效果。盐酸肼屈嗪静注后，作用迅速，1min内见效，2～5min降压作用明显，t1/2 22～26h，作用维持4～12h，近有文献报道，盐酸肼屈嗪缓慢注射或在20～30min内滴注，血压呈进行性下降，20～30min后达到治疗的期望水平。
小鼠口服半数致死量(LD50)为3.2g/kg。大鼠灌胃给药600mg/kg，每天一次，连续给药3个月，血液学和血液生化学指标检测结果均属正常，主要脏器病理组织学检查未发现药物引起的病理变化。
地巴唑是一种高组织亲和力的ACEI1。药理(1)降压：本品在肝内水解为苯那普利拉，成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂，阻止血管紧张素I转换为血管紧张素II，使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活性增高。苯那普利拉还抑制缓激肽的降解，也使血管阻力降低，产生降压作用。(2)减低心脏负荷：本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或心脏后负荷，降低肺毛细血管嵌压或心脏前负荷，也降低肺血管阻力，从而改善心排血量，使运动耐量和时间延长。2.毒理大鼠和小鼠持续口服苯那普利2年，剂量为每天150mg/kg，未发现本品有致癌性。(该剂量按mg/kg计算，为人类最大用量的110倍；按mg/m2计算，为人类最大用量的18倍和9倍)。不论在细菌试验中，还是在体外培养的哺乳动物细胞试验中均未发现本品有致突变性。雌、雄大鼠口服苯那普利，剂量为每天50-150mg/kg，未发现本品影响生殖能力。(该剂量按mg/kg计算，为人类最大用量的37～375倍；按mg/m2计算，为人类最大用量的6～60倍)。
由于RAS抑制剂可阻断血管紧张素II(AngII)的缩血管作用，但不能阻断ET的缩血管作用；盐酸肼屈嗪可阻断ET的升血压作用而降压，但不能拮抗AngII的缩血管效应，因此需要联合用药才能更好地控制血压，尤其是收缩压。但至今未见有盐酸肼屈嗪和其他降压药的复方制剂。
综上所述，本发明的有益效果是：本发明提供了一种服用方便、使用安全的盐酸肼屈嗪与RAS抑制剂的复方抗高血压制剂，它重在全方位控制收缩压，当然必然带来舒张压的下降。它既能解除ET的缩血管效应，也能解除AngII的缩血管效应，同时也解除了二者的病理性血管增殖效应，针对了目前所知主要的引起高血压的病理性神经体液因素，具有最大限度的降低收缩压作用，同时带来降低舒张压的效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1：
本实施例的复方口服制剂采用制药工业已知方法制备，各组分具体用量参见下表：
采用盐酸肼屈嗪与地巴唑两种口服药物同时混合服用进行的治疗效果表明，使用盐酸肼屈嗪和地巴唑的效果均优于单用一种药物，从而为研制两种药物合理伍用的复方制剂奠定了基础。
实施例2：
高血压大鼠模型的治疗效果验证：
目的：观察盐酸肼屈嗪联合地巴唑的不同配比的复方制剂对DOCA(醋酸去氧皮质酮)高血压大鼠血压(BP)的影响，以探讨复方中不同剂量搭配下的降压作用。
方法：SD大鼠96只，♂，体重180～190g。于无菌状态下切除右侧肾脏后，每周二次给予DOCA 5mg/只，sc，并饲以1％氯化钠溶液；随机分为12组，每组8只，具体分组和处置情况如表一。
表一动物分组及药物配方、给药方法
给药方法：复方组药物用水稀释成稀糊状，每日灌胃给药，po,qd(口服，一天一次)；连续5周
结果：5周后，测定各组动物的血压，各组动物血压平均值及统计结果见表二、表三，取P＜0.05为有显著差异；取P＜0.01为有极显著性差异。
表二各组动物收缩压的平均值及统计结果
表三各组动物舒张压的平均值及统计结果
组别 舒张压(mmHg)
模型组 135.8
盐酸肼屈嗪组 117.6A
地巴唑组 100.2AJ
复方一组 133.2JK
复方二组 126.5abjK
复方三组 98.7ABcCj
复方四组 124.8AbDK
复方五组 87.3ABCdEJK
复方六组 73.3ABCDEFJK
复方七组 115.4ABceFGk
复方八组 102.4ABCEFGhJ
复方九组 67.6ABCDEFgHIJK
注：同模型组比较，aP＜0.05；AP＜0.01
同盐酸肼屈嗪组比较，jP＜0.05；JP＜0.01
同地巴唑组比较，kP＜0.05；KP＜0.01
同复方一组比较，bP＜0.05；BP＜0.01
同复方二组比较，cP＜0.05；CP＜0.01
同复方三组比较，dP＜0.05；DP＜0.01
同复方四组比较，eP＜0.05；EP＜0.01
同复方五组比较，fP＜0.05；FP＜0.01
同复方六组比较，gP＜0.05；GP＜0.01
同复方七组比较，hP＜0.05；HP＜0.01
同复方八组比较，iP＜0.05；IP＜0.01
表二及表三中，各数据后有A或a标示的，标明该组实验数据与模型组实验数据相比较的统计分析结果，A表明该组实验数据与模型组实验数据相比较P＜0.01，a表明该组实验数据与模型组实验数据相比较P＜0.05；B～K、b～k标示的意义以此类推。
根据表二及表三的结果可见：
1、当复方中盐酸肼屈嗪或地巴唑其中的一个药量固定时，随着另一个药给药剂量的上升，降压效果越好，无论是舒张压或收缩压都是如此(P＜0.05或P＜0.01)；
2、当复方中的一个成分的剂量与单用该药的剂量相同时，复方的降压效果总是大于单药的降压效果，尤其是随着复方中另一成分用量增大时(P＜0.05或P＜0.01)。
3、当复方中两个药物均取单药剂量的半量时(复方五组)，其降压效果优于其中任一单一成分全量时的降压效果(盐酸肼屈嗪组或地巴唑组，P＜0.01)
4、复方对舒张压的最大降压效应大于复方中两个成分的降压效果之和，计算如下：
模型组-复方九组＝135.8-67.6(mmhg)＝68.2mmhg＞
(模型组-盐酸肼屈嗪组)+(模型组-地巴唑组)＝(135.8-117.6)mmhg+(135.8-100.2)mmhg＝＝53.8mmhg
不良反应观察：各组动物均未见死亡，给药组与模型组比较未见明显的动物行为差异，动物处死后各主要脏器如心、肝、肾、脑、脾、肺、睾丸、大小肠、胃等均未见出血、炎变等急性病理学改变，也未见其他病理学上的差异，也未观察到明显的副作用。
结论：
当复方中盐酸肼屈嗪或地巴唑其中的一个药量固定时，随着另一个药给药剂量的上升，降压效果越好，无论是舒张压或收缩压都是如此；当盐酸肼屈嗪采用最大剂量而地巴唑采用最低剂量的复方(复方七组)的降压效果要弱于盐酸肼屈嗪采用最低剂量而地巴唑采用最大剂量的复方(复方三组)，表明阿地巴唑在复方中起到更大的降压作用；当盐酸肼屈嗪取最大量时，随着地巴唑的剂量增加(复方七、八、九组)，降压效果增加，直到盐酸肼屈嗪和地巴唑均取到最大剂量时(复方九组)，降压效果最好。反之亦然。综合而言，本复方对舒张压的最大降压效应大于复方中两个成分的降压效果之和。
由此可见，无论是盐酸肼屈嗪还是地巴唑，二者形成的复方可以达到更大的降压效果，优于各自的单方制剂；而且复方制剂其不会带来额外的副作用或不良反应，也不会带来副作用和不良反应上的不同。表明盐酸肼屈嗪和地巴唑形成的复方制剂不仅具有更大的降压作用，而且在使用上是安全的。
如上所述，便可较好的实现本发明。

Claims (5)

1.一种最大限度降低收缩压的抗血压药物复方制剂，其特征在于，按重量份计，包括50～400份盐酸肼屈嗪、10～80份地巴唑、以及100～1200份药物载体，所述盐酸肼屈嗪与地巴唑作为药物成分与药物载体混合构成复方制剂。
2.根据权利要求1所述的一种最大限度降低收缩压的抗血压药物复方制剂，其特征在于，按重量份计，所述药物载体为100～120惰性固体或160～1000份惰性液体。
3.根据权利要求2所述的一种最大限度降低收缩压的抗血压药物复方制剂，其特征在于，所述惰性固体为赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。
4.根据权利要求2所述的一种最大限度降低收缩压的抗血压药物复方制剂，其特征在于，所述惰性液体为稀释剂、湿润剂、添加剂中的一种或上述两种以任意比例构成的混合物。
5.根据权利要求1至4任一项所述的一种最大限度降低收缩压的抗血压药物复方制剂，其特征在于，所述复方制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、粒剂、混悬剂和糖浆剂。
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