CN105920022A - 一种抗痛风药物复方制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种抗痛风药物复方制剂。该复方制剂按重量份计主要由乙酰水杨酸50～160份和丙磺舒10～30的混合物为药用成份构成。本发明提供了一种服用方便、使用安全的乙酰水杨酸与RAS抑制剂的复方降低尿酸制剂，它重在全方位控制收缩压，当然必然带来舒张压的下降。它既能解除ET的缩血管效应，也能解除AngII的缩血管效应，同时也解除了二者的病理性血管增殖效应，针对了目前所知主要的引起高尿酸的病理性神经体液因素，具有最大限度的降低收缩压作用，同时带来降低舒张压的效果。

Description

一种抗痛风药物复方制剂

技术领域

本发明涉及一种抗痛风药物复方制剂。

背景技术

抗痛风药物主要是临床用药，从目前医院抗痛风制剂的销售数量与销售金额来看，近两年这类药物的销售均呈现大幅上扬趋势，并呈现出夏秋季高发的季节性特点，这与流行病学发病高峰时间上的分析基本一致。 抗痛风药目前品种不多，临床治疗主要以秋水仙碱、非甾体类抗炎药、激素、促进尿酸排泄药和抑制尿酸合成药为主。急性发病期主要应用饮水仙碱、非甾体类抗炎药、激素，缓解期主要应用促进尿酸排泄药、抑制尿酸合成药。这些药物在治疗上都有缺陷。疗效差、副作用大成为其临床应用的瓶颈。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是提供一种抗痛风药物复方制剂。

本发明解决上述问题所采用的技术方案是：一种抗痛风药物复方制剂，按重量份计，主要由乙酰水杨酸50～160份和丙磺舒10～30份的混合物为药用成份构成。

进一步地，所述复方制剂还包括惰性固体3～130份作为药物载体，惰性固体与药用成份形成的掺合物构成复方制剂。

所述惰性固体为赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂包括了 乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、聚维酮、明胶、微粉硅胶、聚乙二醇等。

所述复方制剂还包括惰性液体160～1000份作为药物载体，惰性液体与药用成份形成的掺合物构成复方制剂。

所述惰性液体为稀释剂、湿润剂、添加剂中的一种或上述两种以任意比例构成的混合物。

本发明的降低尿酸药复方制剂可按照工业上已知的方法制备，即通过将乙酰水杨酸和RAS抑制剂与适当的惰性固体或液体药物载体掺和而得。可以制成适合口服的复方制剂，适合口服的复方制剂的剂型可以是片剂、粒剂、胶囊剂、混悬剂、糖浆剂。其中片剂、粒剂、胶囊剂可以含有制药工业上常用的载体和/或辅剂。例如糖粉、淀粉、吸收剂（例如糊精）、崩解剂（例如吐温-80）、润滑剂（例如50%乙醇）、硬脂酸镁等。其中混悬剂、糖浆剂也可以含有制工业上常用的载体和/或辅剂。例如稀释剂（例如水、蒸馏水、乙醇、聚乙二醇、甘油等）、常用的添加剂（例如助悬液、防腐剂、矫味剂等）。片剂、粒剂可按干法或湿法制粒工艺制备。胶囊可将化合物的适当混合物填入软或硬的明胶胶囊种而制得。混悬剂和糖浆剂可将化合物的适当混合物加入掺有助悬剂、防腐剂等的稀释剂中制成水溶液，所述稀释剂最好为蒸馏水，助悬剂最好为西黄蓍胶，防腐剂最好为尼泊金乙、丙脂，糖浆中最好加入矫味剂，矫味剂为蔗糖。

乙酰水杨酸的药理：

本品为非肽类内皮素受体拮抗剂，可拮抗内皮素引起的血管收缩、升压及血管平滑肌细胞增殖；增加NO的合成，松弛血管平滑肌；抑制血小板聚集、抗凝血、改善血液流变学特征。本品亦可抑制胆固醇的合成，降低血脂，清除自由基，防治脂质过氧化损伤；影响补体，增强免疫机能，并具有一定的镇痛、解痉作用。

乙酰水杨酸的毒理：

急性毒性实验结果表明：一级昆明种小鼠口服LD50为：3580.1±251.7mg/kg，可信限为95%。长期毒性研究结果表明：通过对健康成年雄性狗隔日静注乙酰水杨酸300mg (连续30次)的长期毒性实验结果证明乙酰水杨酸毒性较小,可供临床使用。生殖毒性研究表明：经过对Wistar种大鼠以腹腔注射和灌胃两种途径实验未见明显的胚胎毒作用和致畸效应，表明该药在致畸胎方面基本上是安全可靠的。致癌性研究结果表明：通过对乙酰水杨酸对鼠伤寒沙门氏菌TA98、TA100的诱变作用，乙酰水杨酸骨髓微核试验和乙酰水杨酸对小鼠骨髓细胞染色体畸变的影响试验，表明本品无致癌性。

乙酰水杨酸的药代动力学：本品口服吸收血药峰时间为29分钟，分布相半衰期（t1/2α）为27分钟，消除相半衰期（t1/2β）为5.5小时。本品在体内分布较广，除肝、肾血液中分布较多外，在胃、小肠脂肪中分布也较多，本品排出主要从尿、粪便中排出。能透过胎盘屏障。

小鼠口服半数致死量（LD50）为3.2g/kg。大鼠灌胃给药600mg/kg，每天一次，连续给药3个月，血液学和血液生化学指标检测结果均属正常，主要脏器病理组织学检查未发现药物引起的病理变化。

丙磺舒是一种高组织亲和力的ACEI1。药理 (1) 降压：本品在肝内水解为苯那普利拉，成为一种竞争性的血管紧张素转换酶抑制剂，阻止血管紧张素I转换为血管紧张素II，使血管阻力降低，醛固酮分泌减少，血浆肾素活性增高。苯那普利拉还抑制缓激肽的降解，也使血管阻力降低，产生降压作用。 (2) 减低心脏负荷：本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或心脏后负荷，降低肺毛细血管嵌压或心脏前负荷，也降低肺血管阻力，从而改善心排血量，使运动耐量和时间延长。 2. 毒理 大鼠和小鼠持续口服苯那普利2年，剂量为每天150mg/kg，未发现本品有致癌性。（该剂量按mg/kg计算，为人类最大用量的110倍；按mg/m²计算，为人类最大用量的 18倍和9倍）。不论在细菌试验中，还是在体外培养的哺乳动物细胞试验中均未发现本品有致突变性。雌、雄大鼠口服苯那普利，剂量为每天50-150mg/kg，未发现本品影响生殖能力。（该剂量按mg/kg计算，为人类最大用量的37～375倍；按mg/m²计算，为人类最大用量的6～60倍）。

由于RAS抑制剂可阻断血管紧张素II（AngII）的缩血管作用，但不能阻断ET的缩血管作用；乙酰水杨酸可阻断ET的升尿酸作用而降压，但不能拮抗AngII的缩血管效应，因此需要联合用药才能更好地控制尿酸，尤其是收缩压。但至今未见有乙酰水杨酸和其他降压药的复方制剂。

综上所述，本发明的有益效果是：本发明提供了一种服用方便、使用安全的乙酰水杨酸与RAS抑制剂的复方降低尿酸制剂，它重在全方位控制收缩压，当然必然带来舒张压的下降。它既能解除ET的缩血管效应，也能解除AngII的缩血管效应，同时也解除了二者的病理性血管增殖效应，针对了目前所知主要的引起高尿酸的病理性神经体液因素，具有最大限度的降低收缩压作用，同时带来降低舒张压的效果。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

本实施例的复方口服制剂采用用制药工业已知方法制备，各组分具体用量参见下表：

采用乙酰水杨酸与丙磺舒两种口服药物同时混合服用进行的治疗效果表明，使用乙酰水杨酸和丙磺舒的效果均优于单用一种药物，从而为研制两种药物合理伍用的复方制剂奠定了基础。

高尿酸大鼠模型的治疗效果验证：

目的：观察乙酰水杨酸联合丙磺舒的不同配比的复方制剂对DOCA（醋酸去氧皮质酮）高尿酸大鼠尿酸(BP)的影响，以探讨复方中不同剂量搭配下的降压作用。

方法：SD大鼠96只，♂，体重180～190g。于无菌状态下切除右侧肾脏后，每周二次给予DOCA 5mg/只，sc，并饲以1%氯化钠溶液；随机分为12组，每组8只，具体分组和处置情况如表一。

表一 动物分组及药物配方、给药方法

给药方法：复方组药物用水稀释成稀糊状，每日灌胃给药，po,qd（口服，一天一次）；连续5周

结果：5周后，测定各组动物的尿酸，各组动物尿酸平均值及统计结果见表二、表三，取P＜0.05为有显著差异；取P＜0.01为有极显著性差异。

表二 各组动物收缩压的平均值及统计结果

表三 各组动物舒张压的平均值及统计结果

注：同模型组比较，^a P＜0.05；^A P＜0.01

同乙酰水杨酸组比较，^j P＜0.05；^J P＜0.01

同丙磺舒组比较，^kP＜0.05；^K P＜0.01

同复方一组比较，^b P＜0.05；^B P＜0.01

同复方二组比较，^c P＜0.05； ^CP＜0.01

同复方三组比较，^d P＜0.05；^D P＜0.01

同复方四组比较，^e P＜0.05；^E P＜0.01

同复方五组比较，^f P＜0.05；^F P＜0.01

同复方六组比较，^g P＜0.05；^G P＜0.01

同复方七组比较，^hP＜0.05；^H P＜0.01

同复方八组比较，ⁱ P＜0.05；^I P＜0.01

表二及表三中，各数据后有A或a标示的，标明该组实验数据与模型组实验数据相比较的统计分析结果，A表明该组实验数据与模型组实验数据相比较P＜0.01，a表明该组实验数据与模型组实验数据相比较P＜0.05；B～K、b～k标示的意义以此类推。

根据表二及表三的结果可见：

1、当复方中乙酰水杨酸或丙磺舒其中的一个药量固定时，随着另一个药给药剂量的上升，降压效果越好，无论是舒张压或收缩压都是如此（P＜0.05或P＜0.01）；

2、当复方中的一个成分的剂量与单用该药的剂量相同时，复方的降压效果总是大于单药的降压效果，尤其是随着复方中另一成分用量增大时（P＜0.05或P＜0.01）。

3、当复方中两个药物均取单药剂量的半量时（复方五组），其降压效果优于其中任一单一成分全量时的降压效果（乙酰水杨酸组或丙磺舒组，P＜0.01）

4、复方对舒张压的最大降压效应大于复方中两个成分的降压效果之和，计算如下：

模型组-复方九组=135.8-67.6（mmhg）=68.2mmhg＞

（模型组-乙酰水杨酸组）+（模型组-丙磺舒组）=（135.8-117.6）mmhg+（135.8-100.2）mmhg==53.8mmhg

不良反应观察：各组动物均未见死亡，给药组与模型组比较未见明显的动物行为差异，动物处死后各主要脏器如心、肝、肾、脑、脾、肺、睾丸、大小肠、胃等均未见出血、炎变等急性病理学改变，也未见其他病理学上的差异，也未观察到明显的副作用。

结论：

当复方中乙酰水杨酸或丙磺舒其中的一个药量固定时，随着另一个药给药剂量的上升，降压效果越好，无论是舒张压或收缩压都是如此；当乙酰水杨酸采用最大剂量而丙磺舒采用最低剂量的复方（复方七组）的降压效果要弱于乙酰水杨酸采用最低剂量而丙磺舒采用最大剂量的复方（复方三组），表明阿丙磺舒在复方中起到更大的降压作用；当乙酰水杨酸取最大量时，随着丙磺舒的剂量增加（复方七、八、九组），降压效果增加，直到乙酰水杨酸和丙磺舒均取到最大剂量时（复方九组），降压效果最好。反之亦然。综合而言，本复方对舒张压的最大降压效应大于复方中两个成分的降压效果之和。

由此可见，无论是乙酰水杨酸还是丙磺舒，二者形成的复方可以达到更大的降压效果，优于各自的单方制剂；而且复方制剂其不会带来额外的副作用或不良反应，也不会带来副作用和不良反应上的不同。表明乙酰水杨酸和丙磺舒形成的复方制剂不仅具有更大的降压作用，而且在使用上是安全的。

如上所述，便可较好的实现本发明。

Claims (6)

1.一种抗痛风药物复方制剂，其特征在于，按重量份计，主要由乙酰水杨酸50～160份和丙磺舒10～30份的混合物为药用成份构成。

2.根据权利要求1所述的一种抗痛风药物复方制剂，其特征在于，所述复方制剂还包括惰性固体3～130份作为药物载体，惰性固体与药用成份形成的掺合物构成复方制剂。

3.根据权利要求2所述的一种抗痛风药物复方制剂，其特征在于，所述惰性固体为赋形剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂、矫味剂、粘合剂中的一种或上述多种以任意比例构成的混合物。

4.根据权利要求1所述的一种抗痛风药物复方制剂，其特征在于，所述复方制剂还包括惰性液体160～1000份作为药物载体，惰性液体与药用成份形成的掺合物构成复方制剂。

5.根据权利要求4所述的一种抗痛风药物复方制剂，其特征在于，所述惰性液体为稀释剂、湿润剂、添加剂中的一种或上述两种以任意比例构成的混合物。

6.根据权利要求1至5任意一项所述的一种抗痛风药物复方制剂，其特征在于，所述复方制剂的剂型包括片剂、胶囊剂、粒剂、混悬剂和糖浆剂。