CN102895244A - 一种药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗凝的药物组合物。本发明的药物组合物抗凝效果优于普拉格雷组+阿司匹林组合，以及单独使用阿司匹林。本发明中普拉格雷与三氟柳联用呈现出协同作用，对血小板聚集的抑制呈剂量相关性。同等剂量条件下，联用效果明显优于单药。因三氟柳的出血性风险及胃肠道副作用小于阿司匹林，可以预见使用本发明的药物组合物，可以减轻病人不良反应，提高临床使用的有效性及安全性。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抗凝的药物组合物。
背景技术
普拉格雷（Prasugrel）为新一代的噻吩并吡啶类药物，通过活性代谢物与血小板P2Y12受体的不可逆结合而产生抑制血小板激活与聚集的效应，对改善和预防心血管疾病有重要临床应用价值。盐酸普拉格雷由礼来及其合作伙伴第一制药三共公司共同开发，目前已在美国上市。
普拉格雷最初开发用于需要经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合征的患者，包括需要进行支架置人术的患者。另有报告指出，相较于“Plavix”（氯吡格雷），普拉格雷能降低支架外围血小板形成风险平均达58%。研究人员发现，在临床实验期间，由美国礼来药厂和日本第一三共公司开发出来的抗血栓剂普拉格雷，较氯吡格雷能提供对抗中风和死亡风险的更大保护效果。
三氟柳的化学结构与水杨酸类化合物类似，但它并不是阿司匹林（乙酰水杨酸）的衍生物。该药70年代开发上市，已成为原研公司在世界25个国家销售较好的产品之一。它通过对血小板环氧合酶的不可逆抑制减少血栓的生物形成。其主要代谢物HTB（3-羟基-4-三氟苯甲酸）是血小板环氧合酶的可逆抑制剂，半衰期很长（大约34小时），这就有利于三氟柳发挥抗血小板活性。HTB能通过抑制血小板磷酸二酯酶增加血小板内cAMP含量，从而产生抗血小板聚集作用。另临床文献报道，三氟柳与阿司匹林比较还能显著降低出血风险及胃肠道不良反应。
发明内容
本发明的目的在于提供一种药物组合物，其中普拉格雷和三氟柳的剂量比例为25－150： 3000－9000，其中普拉格雷以游离状态的量计算。
上述的药物组合物，其中普拉格雷和三氟柳的剂量比例优选为50－100： 3000－9000。
上述的药物组合物，其中普拉格雷和三氟柳的剂量比例优选为25：9000。
上述的药物组合物，其中普拉格雷和三氟柳的剂量比例优选为25：6000。
上述的药物组合物，其中普拉格雷和三氟柳的剂量比例优选为25：3000。
上述的药物组合物，其中普拉格雷和三氟柳的剂量比例优选为50：9000。
上述的药物组合物，其中普拉格雷和三氟柳的剂量比例优选为50：3000。
上述的药物组合物，其中普拉格雷和三氟柳的剂量比例优选为100：3000。
上述的药物组合物，其特征在于所述普拉格雷以游离碱、盐酸盐、硝酸盐、马来酸盐、硫酸氢盐、单或多羟基取代的苯磺酸盐、单或多甲氧基取代的苯磺酸盐、氨基取代的苯磺酸盐、乙二胺复盐、氨基乙醇复盐中的一种或多种形式存在。
通过本发明的实施，可以为心脑血管疾病患者提供更加有效的抗凝药物，为该类疾病的治疗和预防提供更加满意的疗效。
具体实施方式
为了更好的理解本发明的方法,下面通实验证据进一步阐述本发明及其优势。
实验例1
取SPF级SD大白鼠,体重180～220g,雌雄各半。按性别与体重分层随机分为空白组，普拉格雷+三氟柳（9个剂量组），普拉格雷组+阿司匹林（9个剂量组），三氟柳组及阿司匹林组。每日给药1次，连续给药3天。
剂量设计依据：根据普拉格雷说明书，其临床每日口服首剂60 mg/d，维持剂量10 mg/d，维持剂量换算成大鼠等效剂量约1 mg/kg。另据预试验结果提示，大鼠灌胃给予普拉格雷0.03～10 mg/kg能够剂量依赖性抑制ADP诱导引起的血小板聚集。因此本次试验中普拉格雷剂量为0.25、0.5、1 mg/kg；三氟柳临床每日口服剂量为300～900mg，换算为大鼠等效剂量约为30～90mg/kg；阿司匹林临床每日口服剂量为75～325mg，换算为大鼠等效剂量约为6.75～29.25mg/kg，考虑到药物协同作用，阿司匹林大鼠给药剂量为5、7.5、10mg/kg。
末次给药后1h以20 %乌拉坦按100g/0. 5ml静脉麻醉,手术分离颈总动脉,取血,置于盛有浓度为3. 8 %枸橼酸钠的离心管(全血∶枸橼酸钠溶液= 1∶9)。以500r/min离心5min ,取上清液,剩余血浆再以1000r/min离心5min ,取上清液,两者混合为富血小板血浆(PRP)。剩余血浆再以3000 r/min离心5min , 吸取上清液,为贫血小板血浆(PPP) 。用PPP调PRP至血小板数为(45±10)×104/μl。以蒸馏水200μl置血液凝聚仪校调至100。吸取200μl的PRP 置于比浊管内,37℃预热后,各组分别加入无水乙醇5μl,并加入搅拌子,低速搅拌后加入0.25mg/ml的ADP溶液10μl；同时测定5min内血小板凝集率，并用双侧t检验进行组间比较。
血小板凝集抑制率/%=(空白对照管血小板凝集率－给药管血小板凝集率)/空白对照管血小板凝集率×100%，
药物对ADP诱导血小板凝集的试验结果见表1。
表1 大鼠口服给药3日后ADP诱导体外血小板凝集试验结果
| 分组 | 药物组合物 | 给药剂量（mg/kg） | 凝集抑制率 |
| 1 | 普拉格雷+三氟柳 | 1.0 +60 | 94.4±1.2%● |
| 2 | 普拉格雷+三氟柳 | 1.0 +90 | 94.9±0.7% |
| 3 | 普拉格雷+三氟柳 | 1.0 +30 | 92.1±2.3% |
| 4 | 普拉格雷+三氟柳 | 0.5 +60 | 91.0±1.5%▲ |
| 5 | 普拉格雷+三氟柳 | 0.5 +90 | 92.8±1.9%▲ |
| 6 | 普拉格雷+三氟柳 | 0.5 +30 | 88.3±2.1% |
| 7 | 普拉格雷+三氟柳 | 0.25 +90 | 86.2±1.3%■ |
| 8 | 普拉格雷+三氟柳 | 0.25 +60 | 85.6±2.5%■ |
| 9 | 普拉格雷+三氟柳 | 0.25 +30 | 80.4±1.6%■ |
| 10 | 普拉格雷+阿司匹林 | 1.0 +7.5 | 88.9±1.6%◆ |
| 11 | 普拉格雷+阿司匹林 | 1.0 +10 | 90.5±0.9% |
| 12 | 普拉格雷+阿司匹林 | 1.0 +5 | 82.3±2.0% |
| 13 | 普拉格雷+阿司匹林 | 0.5 +7.5 | 78.6±1.2% |
| 14 | 普拉格雷+阿司匹林 | 0.5 +10 | 80.0±1.5% |
| 15 | 普拉格雷+阿司匹林 | 0.5 +5 | 75.8±2.1% |
| 16 | 普拉格雷+阿司匹林 | 0.25 +10 | 62.4±2.6% |
| 17 | 普拉格雷+阿司匹林 | 0.25 +7.5 | 60.2±1.9% |
| 18 | 普拉格雷+阿司匹林 | 0.25 +5 | 56.7±3.1% |
| 19 | 普拉格雷 | 1.0 | 75.6±5.3% |
| 20 | 三氟柳 | 60 | 59.5±2.2% |
| 21 | 阿司匹林 | 5 | 40.8±3.4% |
注：▲与13、14组相比P＜0.05；■与16、17、18组相比P＜0.05；
●与19、20组相比P＜0.01；◆与21组相比P＜0.01。
为保证试验均一性并减少误差，日间检测均需设空白对照组。
表1的试验结果表明，大鼠给药3日后各种药物组合物均能有效抑制ADP诱导的体外血小板凝集，并呈现剂量相关性。普拉格雷+三氟柳组的低、中剂量组抗凝效果优于普拉格雷组+阿司匹林的对应剂量组，普拉格雷与三氟柳联用呈现出明显的协同作用，效果更优于单药。但给予较高剂量普拉格雷后，增加三氟柳或阿司匹林剂量并不会显著提高疗效，仅当给予中剂量及低剂量时联合用药才能表现出较好协同作用。
综上所述，普拉格雷0.5～1.0mg/kg+三氟柳30～90mg/kg联用时，能够更好的抑制ADP诱导的血小板聚集，是优选的处方剂量。
Claims (10)
1.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的剂量比例为25－150： 3000－9000，其中普拉格雷以游离状态的量计算。
2.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的剂量比例为50－100： 3000－9000。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的剂量比例为25： 9000。
4.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的剂量比例为25： 6000。
5.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的剂量比例为25： 3000。
6.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的剂量比例为50： 9000。
7.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的剂量比例为50： 3000。
8.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的剂量比例为100： 9000。
9.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于所述普拉格雷和三氟柳的剂量比例为100： 3000。
10.根据权利要求1-9任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述普拉格雷以游离碱、盐酸盐、硝酸盐、马来酸盐、硫酸氢盐、单或多羟基取代的苯磺酸盐、单或多甲氧基取代的苯磺酸盐、氨基取代的苯磺酸盐、乙二胺复盐、氨基乙醇复盐中的一种或多种形式存在。
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|---|---|---|---|---|
| WO2016168949A1 (zh) * | 2015-04-22 | 2016-10-27 | 陈秀兰 | 一种含有三氟柳的药物组合物 |
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2012
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