CN103585289A - 一种预防或治疗肠易激综合症的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种预防或治疗肠易激综合征的药物组合物。该药物组合物以薄荷醇与芍药苷提取物，或薄荷醇与芍药苷为活性成分，加入药学上可接受的辅料可制成各种剂型的药物。该药物组合物有效成分确切，服用剂量小，安全性好，经药效学试验证明有确切的解痉、抗炎及止痛作用，对腹泻性肠易激综合征具有良好的疗效。

Description

一种预防或治疗肠易激综合症的药物组合物

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种预防或治疗肠易激综合症的药物组合物。 

背景技术

肠易激综合症（irritable bowel syndrome,IBS）是一组包括腹痛、腹胀、排便习惯改变和大便性状异常、粘液便等表现的临床综合征，持续存在或反复发作。根据临床表现，IBS大致可分为腹泻型、便秘型、腹泻便秘交替型和腹痛型四种，其中腹泻型约占2/3左右。流行病学调查显示，全球10%-20%的成人和青少年有IBS症状，女性多于男性，男女性别比在1:1～1:2之间[宁丽琴，叶柏，肠易激综合症研究进展,现代医学,2008,36(6):499-452]。 

大量研究表明，IBS的病理生理基础主要同胃肠动力学异常和内脏高敏感性有关，其中前者最为广泛，可累及胃、食管、结肠、小肠乃至整个消化道，表现为对各种生理和非生理刺激的反应增强。IBS患者结肠收缩频繁，收缩幅度和峰电位特别是刺激后峰电位，较健康人明显增强。同时，便秘型IBS患者胃、小肠、结肠传输明显延迟，腹泻型IBS患者则明显加快[贾方圆，肠易激综合症发病机制的研究进展,胃肠病学,2011,16(11):686-688]。与此同时，内脏高敏感性也是IBS的重要病理机制。IBS患者对直肠扩张的疼痛阈值较正常人和功能性腹痛综合征患者明显下降，而参与痛觉感知的脊髓兴奋性明显增加。直肠扩张后，IBS患者扣带回膝部的活动明显增强，提示内脏高敏感广泛存在于IBS患者中，并发生于肠道、脊髓和中枢神经系统[Coffin B,Bouhassira D,Sabate JM,et al,Alteration of the spinal modulation of nociceptive processing in patients with irritable bowel syndrome,Gut,2004,53(10):1465-1470]。此外，IBS还与精神应激、脑-肠轴功能紊乱、免疫系统紊乱、内分泌系统失调等因素有关。 

IBS的治疗包括药物治疗、心理治疗、行为治疗等，目前仍以药物治疗为主，常用药物包括胃肠动力调节剂、胃肠解痉药、止泻药、抗抑郁药、肠道菌群调节药等。随着对各种神经递质和受体的更深入的研究，越来越多的靶点明确的药物不断涌入研发和使用，如5-羟色胺(5-HT)受体调节剂通过作用于5-HT受体，调节胃肠运动，可以缓解IBS患者的便秘症状。鸟苷酸环化酶-C受体激动剂与氯离子通道激动剂通过调节肠道内液体和电解质分泌，增加肠道运动，在改善IBS患者的便秘症状同时，可以缓解腹痛症状。肠肽激素胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物、阿片受体激动剂、胆囊收缩素-1(CCK-1)受 体拮抗剂及苯(并)二氮类受体调节剂亦可以缓解腹痛症状。然而，单一靶点的药物通常存在不能同时缓解IBS排便异常和/或腹痛症状和/或肠道炎症的能力。此外，许多化学药物都存在一定的副作用，例如5-HT3受体拮抗剂Lotronex在美国上市仅仅几个月，就被撤了下来，其原因就是在FDA公布的该药副作用报告中称，有49例服用该药后引起的局部缺血性肠炎的病例，其中有3个病例已死亡；5-HT4受体部分激动剂替加色罗用于治疗便秘型肠易激综合症(IBS-C)，因具有严重的心血管副作用而停用；氯离子通道激动剂Lubiprostone能改善腹痛和腹部不适，但具有恶心、腹泻和头痛等不良反应；而CCK受体拮抗剂虽然对于治疗IBS具有潜在的作用，但可能存在胆囊停滞和胆石症等副作用。基于以上原因，充分利用我国丰富的传统中药及天然药物资源，研究出具有多靶点作用，且更加安全，副作用低的药物就显得非常重要。 

白术芍药散又名痛泻药方(出自《景岳全书》)对各种腹泻，尤其是腹泻型肠易激综合症具有良好的疗效，其作用机制与降低内脏敏感性、对肠道功能紊乱的双向调节、对脑-肠轴功能紊乱调控作用有关[郑礼娟,秦昆明,姚仲青等,白术芍药散治疗肠易激综合症的作用机制研究进展,中草药,2012，43(4):815-819]。CN1660259A公开了一种由薄荷素油同白芍/赤芍（提取物）组成的药物组合物，用于预防或治疗腹泻型肠易激综合症。由于薄荷素油其主要成分为萜烯类,包括(-)-薄荷醇(30%～55%),(-)-薄荷酮(14%～32%),(+)-异薄荷烯酮(1.5%～10%),(-)-乙酸薄荷酯(2.8%～10%),(+)-薄荷呋喃(1.0%～9.0%)和1,8-桉油酚(3.5%～14%)；而白芍/赤芍的提取物中主要成分有芍药甙、芍药花甙、苯甲酰芍药甙、氧化芍药甙、芍药吉酮以及挥发油、脂肪油、树脂、糖、淀粉、黏液质等成分，因此该药物组合物中的药物活性成分较为复杂，给药物质量的控制带来了难度，同时该药物组合物中存在固体和液体两种形态的物质，制剂容易结块、稳定性差。 

目前尚未报道由薄荷醇和芍药提取物或芍药苷组成的药物组合物用于预防或治疗肠易激综合症。 

发明内容

本发明目的提供一种预防或治疗肠易激综合症的药物组合物，该药物组合物中含有芍药提取物和薄荷醇，其中所述芍药提取物同薄荷醇的重量配比为2-6:1；优选所述芍药提取物同薄荷醇的重量配比为2:1。 

本发明另一方面还提供了一种药物组合物，该药物组合物中含有芍药苷和薄荷醇，其中所述芍药苷同薄荷醇的重量配比为1-3:1-3；优选芍药苷同薄荷醇的重量配比为 1-2:1-2；更优选芍药苷同薄荷醇的重量配比为1:1。 

本发明所提供的预防或治疗肠易激综合症的药物组合物可以和药学上可接受的辅料制成药物制剂；该药物制剂优选为口服制剂，更优选为胶囊剂、片剂、丸剂、栓剂、散剂、口服液、颗粒剂、蜜丸。 

本发明所提供的药物组合物可用于预防或治疗肠易激综合症，所述肠易激综合症优选为腹泻型、便秘型、腹泻便秘交替型或腹痛型肠易激综合症，更优选为腹泻性肠易激综合症。 

本发明分别采用体内、外研究模型，从胃肠动力学角度研究得到的药物活性成分，再综合胃肠动力学改善及安全性指标评价药物组合物的活性。并对活性较高的药物组合物进行番泻叶致小鼠腹泻模型、蓖麻油致小鼠腹泻模型、角叉菜胶致大鼠足肿胀及复合因素致大鼠肠易激模型的药效研究。研究结果显示本发明药物组合物能有效改善药物诱导及综合因素诱导的腹泻症状，在改善胃肠动力学的同时还有效缓减IBS导致的肠道炎症。 

本发明与现有技术比较其优势在于： 

1）本发明药物组合物，疗效好、安全性高； 

2）本发明药物组合物成分简单，更有利于质量控制，从而保证药物的疗效和安全性。 

3）本发明药物组合物生产工艺简单、环保且成本低、适合于工业化大生产。 

4）现有技术（如CN1660259A）中药物组合物，由于使用液体（薄荷素油）与固体组方，制剂长期存放容易结块，存在制剂稳定性问题。本发明采用固体与固体作为原料，在减少药物用量，提高制剂疗效的同时，提高了制剂的稳定性，并且所用原料不但可以来自药物提取物也可以来自市售或自制的芍药苷，不但来源广泛而且成本低廉。 

具体实施方式

下面结合具体实施方式，通过药效学试验等研究结果对本发明作进一步的详细描述，但不能理解为对本发明保护内容的进一步限定。 

实施例一  本发明药物组合物同CN1660259A所述药物组合物的药效学对比实验 

1、实验材料 

KM小鼠，体重18～22g，普通级；动物许可证编号：SCXK（川）2004-15，由四 川省医学科学院提供。 

芍药提取物（按照实施例十三制备）。 

对比处方药物组：生药白芍:薄荷素油为130:1，（其中白芍提取工艺按照实施例十三制备白芍提取物）；薄荷素油为：批号060113（薄荷醇纯度：47.2%，河南许昌华仁制药有限公司生产）。取上述原料药（130份白芍制备得到的白芍提取物与1份薄荷素油）经均匀混合后即得。 

含有芍药提取物与薄荷醇的药物组合物：按照实施例十四制备。 

薄荷醇：批号060513，纯度99.8%，广州药化产品生产。硫酸阿托品注射液：批号051002，规格0.5mg/支，贵州光正制药有限责任公司生产；易蒙停：批号051017405，规格2mg/粒，6粒／盒，西安杨森制药有限公司生产；甲硫酸新斯的明注射液：批号050910，规格1mg/支，10支／盒，上海信谊金朱药业有限公司生产；吐温80：批号20060531，规格500ml/瓶，化学纯，天津市博迪化工有限公司生产；活性炭粉末：批号20041027，规格500ml/包，分析纯，重庆北碚精细化工厂生产；阿拉伯胶：批号0050517，规格250g/瓶，分析纯，天津市科密欧化学试剂开发中心生产。 

2、实验方法 

取体重18～22g的昆明小鼠（KM种小鼠），随机分为12组，即正常对照组、模型对照组、阿托品组、易蒙停组、芍药提取物组（按照实施例十三制备）、薄荷醇组、芍药提取物与薄荷醇6个药物组合物[其中芍药提取物（按照实施例十三制备）与薄荷醇的重量比例分别为1:1、2:1、4:1、6:1、8:1、10:1]组、以及对比处方组，每组12只，雌雄各半。按表1剂量以蒸馏水配制成溶液灌胃给药(其中阿托品组腹腔注射，10ml/kg)，给药容量为20ml/kg，每天给药1次，连续7天。末次给药前将小鼠禁食16小时，给药1小时(其中阿托品组腹腔注射30分钟)后除正常对照组外各组小鼠腹腔注射给予甲硫酸新斯的明注射液0.15mg/kg，20分钟后各小鼠以20ml/kg给药容量给予5%的炭末加10%阿拉伯胶的蒸馏水混悬液，再20分钟后处死小鼠，打开腹腔，剪取上至幽门下至回盲部的肠管，以肠管的总长度为小肠总长度，以幽门至炭末前沿的距离为药物在小肠内推进的距离，测量炭末推进长度，计算推进率，比较组间差异。 

3、实验结果 

表1药物组合物对新斯的明致小鼠小肠功能亢进模型的影响 

注：t检验与模型组比较*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001。给药组与对比处方组比较#p<0.05；##p<0.01。 

结果如表1所示，模型组小鼠小肠的炭末推进率与正常组比较明显增加，具有显著性差异(p<0.001)；与模型组比较，阿托品、易蒙停、芍药提取物与薄荷醇重量配比为2-6:1的药物组合物能显著性抑制炭末推进率，其肠肌推动接近于正常肠肌水平，同时显著高于对比处方药物组。 

实施例二  本发明药物组合物同CN1660259A所述药物组合物药效学对比实验 

1、实验材料 

KM小鼠，体重18～22g，普通级；动物许可证编号：SCXK（川）2004-15，由四川省医学科学院提供。 

芍药苷：批号061026，纯度90.5%（参照《中国药典》2005版“白芍”项下含量测定方法）。制备方法：芍药粉碎后，按加8倍量的水煎煮3次，每次1小时，提取液以D101大孔树脂吸附，采用50%乙醇洗脱，回收乙醇后浓缩干燥即得提取物，经常压柱色谱分离得纯品芍药苷。 

薄荷醇：批号060513，纯度99.8%。广州药化生产。 

对比处方药物组：按照实施例一中的对比处方药物组制备。 

硫酸阿托品注射液：批号051002，规格0.5mg/支，贵州光正制药有限责任公司生产；易蒙停：批号051017405，规格2mg/粒，6粒／盒，西安杨森制药有限公司生产；甲硫酸新斯的明注射液：批号050910，规格1mg/支，10支／盒，上海信谊金朱药业有限公司生产；吐温80：批号20060531，规格500ml/瓶，化学纯，天津市博迪化工有限 公司生产；活性炭粉末：批号20041027，规格500ml/包，分析纯，重庆北碚精细化工厂生产；阿拉伯胶：批号0050517，规格250g/瓶，分析纯，天津市科密欧化学试剂开发中心生产。 

2、实验方法 

取体重18～22g的昆明小鼠（KM种小鼠），随机分为12组，即正常对照组、模型对照组、阿托品组、易蒙停组、薄荷醇组、4个芍药苷与薄荷醇的药物组合物（芍药苷与薄荷醇重量比为3:1、2:1、1:1、1:2）以及对比处方药物组，每组12只，雌雄各半。按表2剂量以蒸馏水配制成溶液灌胃给药(其中阿托品组腹腔注射，10ml/kg)，给药容量为20ml/kg，每天给药1次，连续7天。末次给药前将小鼠禁食16小时，给药1小时(其中阿托品组腹腔注射30分钟)后除正常对照组外各组小鼠腹腔注射给予甲硫酸新斯的明注射液0.15mg/kg，20分钟后各小鼠以20ml/kg给药容量给予5%的炭末加10%阿拉伯胶的蒸馏水混悬液，再20分钟后处死小鼠，打开腹腔，剪取上至幽门下至回盲部的肠管，以肠管的总长度为小肠总长度，以幽门至炭末前沿的距离为药物在小肠内推进的距离，测量炭末推进长度，计算推进率，比较组间差异。 

3、实验结果 

表2药物组合物对新斯的明致小鼠小肠功能亢进模型的影响 

注：t检验与模型组比较*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001。给药组与对比处方组比较#p<0.05；##p<0.01。 

结果如表2所示，模型组小鼠小肠的炭末推进率与正常组比较明显增加，具有极显著性差异(p<0.001)；与模型组比较，阿托品、易蒙停能显著性抑制炭末推进率；芍药苷 与薄荷醇配伍的药物组与模型组比较均有一定程度抑制作用，当芍药苷的量与薄荷醇的量配比约为1-2:1-2之间时，其肠肌推动接近于正常肠肌水平，同时显著高于对比处方组，效果尤为明显，特别当芍药苷的量与薄荷醇配比为1:1时，效果最优。 

实施例三  本发明药物组合物与对比处方（CN1660259A）的急性毒性比较 

1、实验材料 

芍药提取物：与实施例一中“芍药提取物”相同。 

薄荷醇：薄荷醇：批号060513，纯度99.8%，广州药化生产。 

芍药苷：与实施例二中“芍药苷”相同。 

对比处方药物组：按照实施例一中的对比处方药物组制备。 

2、实验方法 

芍药提取物与薄荷醇配比为2:1的药物组合物组LD₅₀值测定：根据预试验结果，该药物组的全数致死量(Dm)为10g/kg，零数致死量(Dn)为4g/kg。取50只小鼠随机分为5组，每组10只,雌雄各半，从最高剂量10g/kg开始以0.8为组距向下再设4个剂量组，即各组剂量分别为10g/kg、8g/kg、6.4g/kg、5.12g/kg、4.09g/kg，观察2周内各组死亡情况，并采用LD₅₀软件计算其LD₅₀值并进行治疗指数（TI）的计算。 

芍药苷与薄荷醇配比为1:1、2:1、1:2的药物组合物组LD₅₀值测定：根据预试验结果，芍药苷与薄荷醇配比1:1的药物组合物组的全数致死量(Dm)为12g/kg，零数致死量(Dn)为5g/kg。取50只小鼠随机分为5组，每组10只,雌雄各半，从最高剂量12g/kg开始以0.85为组距向下再设4个剂量组，即各组剂量分别为12.0g/kg、9.6g/kg、7.68g/kg、6.14g/kg、4.91g/kg，观察各组死亡情况，并采用LD₅₀软件计算其LD₅₀值；采用上述方法，分别以12.0g/kg、9.6g/kg、7.68g/kg、6.14g/kg、4.91g/kg剂量给药，进行芍药苷与薄荷醇配比2:1和1:2组的LD₅₀值测定。 

对比处方组（生药白芍：薄荷素油为130：1）LD₅₀值测定：测定方法同芍药提取物与薄荷醇配比2:1组的测定方法相同。全数致死量(Dm)为12g/kg，零数致死量(Dn)为4g/kg，选择如下方法进行急性毒性研究：取50只小鼠随机分为5组，每组10只,雌雄各半，从最高剂量12g/kg开始以0.8为组距向下再设4个剂量组，即各组剂量分别为12g/kg、9.6g/kg、7.7g/kg、6.1g/kg、4.9g/kg，观察2周内各组死亡情况，并采用LD₅₀软件计算其LD₅₀值并进行治疗指数（TI）的计算。 

治疗指数计算公式为：治疗指数（TI）＝半数致死量（LD50）/半数有效量（ED50） 

以上实验结果见表3。 

3、实验结果 

表3本发明药物组合物与对比处方的LD₅₀值比较 

表3结果显示：以上药物灌胃给予小鼠，对比处方LD₅₀值为8.0g/kg，芍药苷与薄荷醇配比2:1、1:1、1:2的LD₅₀值分别为7.86g/kg、8.87g/kg、4.83g/kg，芍药提取物与薄荷醇配比2:1的LD₅₀值为6.09，以上数据表明上述药物毒副作用均较小。由于药物之间的毒性比较以TI值评价最为准确，从TI上述药物组合物TI值可以看出，芍药提取物与薄荷醇2:1的组其TI的绝对数值高于对比处方的TI值；芍药苷与薄荷醇配比约1-2:1-2时，TI值均高于对比处方，特别当芍药苷与薄荷醇为1:1时，其TI值最高。以上结果说明芍药提取物与薄荷醇的组，以及芍药苷与薄荷醇组成的组，其安全性均优于对比处方，特别当芍药苷与薄荷醇为1:1时，其安全性最优。 

实施例四、芍药苷与薄荷醇的药物组合物对番泻叶致小鼠腹泻模型的改善作用 

1、实验材料 

昆明小鼠（KM种小鼠），体重18～22g，清洁级；动物许可证编号：SCXK（川）2004-15。由四川省医学科学院提供。 

芍药苷：批号061026，纯度90.5%（制备方法同实施例二所述制备方法）；薄荷醇：批号060513，纯度99.8%，广州药化生产；药物组合物（按照实施例十制备）；得舒特，批号：0028；规格：50mg/片，15片／盒；法国苏威制药生产。番泻叶，批号：20070311，购自成都市五块石中药材市场。番泻叶混悬液的制备：将番泻叶去叶脉后研成细粉，加沸蒸馏水研匀，加入适量Tween-80边加水边研磨，配成8%的番泻叶混悬液。 

2、实验方法 

取体重18～22g的KM种小鼠，随机分为6组，即模型组、得舒特组、薄荷醇、芍药苷、药物组合物低剂量组、药物组合物高剂量组，每组12只，雌雄各半。按表4剂量以蒸馏水配制成溶液灌胃给药，给药容量为20ml/kg，每天给药1次，连续9天。末次给药前 将小鼠禁食16小时，给药1小时后各组小鼠按体重给灌胃给予10%番泻叶混悬液10ml/kg，单笼观察并记录各小鼠首次排稀便时间及6小时内各小鼠排稀便次数，结果见表5。 

3、实验结果 

表4芍药苷与薄荷醇药物组合物对番泻叶致小鼠腹泻模型的影响 

注：t检验与模型组比较*p<0.05；**p<0.01。 

表4结果显示：得舒特组小鼠腹泻潜伏期与模型组腹泻潜伏期比较明显增加，具有极显著性差异(p<0.01)；药物组合物（芍药苷与薄荷醇1:1）高、低剂量均能显著提高小鼠腹泻潜伏期(p<0.05或p<0.01)；同时，该药物组合物比单用芍药苷或薄荷醇的效果更优；说明该药物组合物能延长腹泻小鼠潜伏期并减少腹泻次数，对番泻叶致小鼠腹泻模型具有良好的作用。 

实施例五、芍药苷与薄荷醇药物组合物对蓖麻油致小鼠腹泻模型的改善作用 

1、实验材料 

KM小鼠，雌雄各半，体重18～22g，清洁级；动物许可证编号：SCXK（川）2004-15；由四川省医学科学院提供。 

芍药苷：批号061026，纯度90.5%，制备方法同实施例二所述制备方法；薄荷醇：批号060513，纯度99.8%，广州药化生产；药物组合物，按照实施例十制备；得舒特：批号0028，规格50mg/片，15片／盒，法国苏威制药生产；蓖麻油：批号200402011，规格500ml/瓶，化学纯，沈阳化学试剂厂生产。 

2、实验方法 

取体重18～22g的KM种小鼠，随机分为6组，即模型组、得舒特组、薄荷醇、芍药苷、药物组合物低剂量组、药物组合物高剂量组，雌雄各半。按表5剂量以蒸馏水配制成溶液灌胃给药，给药容量为20ml/kg，每天给药1次，连续9天。末次给药前将小鼠禁食16小时，给药1小时后各组小鼠按体重灌胃给予15ml/kg蓖麻油，单笼观察并记录各小鼠首次排稀便时间及6小时内各小鼠排稀便次数，结果见表6。 

3、实验结果 

表5芍药苷与薄荷醇药物组合物对蓖麻油致小鼠腹泻模型的影响 

注：t检验与模型组比较*p<0.05；**p<0.01。 

表5结果显示：得舒特、药物组合物（芍药苷与薄荷醇重量配比为1:1）高、低剂量均能有效延长小鼠腹泻潜伏期(p<0.05)；薄荷醇及芍药苷组均有一定减少小鼠腹泻次数作用趋势，但无统计学差异。上述结果表明芍药苷与薄荷醇重量配比为1:1的药物组合物在同等剂量条件下比两种单独成分具有更好的抗腹泻作用。 

实施例六、芍药苷与薄荷醇药物组合物对角叉菜胶致大鼠足肿胀的改善作用 

1、实验材料 

SD大鼠，雄性，体重180～220g，清洁级；动物许可证编号：SCXK(豫)2005-0001，由郑州大学实验动物中心提供。 

芍药苷：批号061026，纯度90.5%，制备方法同实施例二所述制备方法；薄荷醇：批号060513，纯度99.8%，广州药化生产；药物组合物，按照实施例十制备；吐温80：批号20060531，规格500ml/瓶，化学纯，天津市博迪化工有限公司生产；地塞米松磷酸钠注射液：批号060207，规格2mg/支，10支／盒，贵州华圣制药有限公司生产；二甲苯：批号20060530，规格500ml/瓶，分析纯，天津科密欧化学试剂有限公司生产；角叉菜胶，批号20040917，规格250g/瓶，分析纯，天津市博迪化工有限公司生产。 

2、实验方法 

取体重180-220g的雄性SD种大鼠，随机分为6组，即正常对照组、模型组、地塞米松组、芍药苷与薄荷醇重量配比为1:1的药物组合物高、低剂量组，每组12只，按照表6中剂量以蒸馏水配制成溶液连续灌胃给药7天，每天1次，末次给药后1小时（其中地塞米松组为腹腔注射0.5小时），在大鼠左足趾部皮下注射角叉菜胶致炎，0.1ml/只，用PV-200智能热板仪(成都泰盟科技有限公司)测量致炎前和致炎后1、2、4小时各组大鼠足趾的体积，以致炎前、后大鼠足趾体积的差值为肿胀度，比较组间差异。 

3、实验结果 

表6芍药苷与薄荷醇药物组合物对角叉菜胶致大鼠足肿胀的影响 

注：t检验与模型组比较*p<0.05；**p<0.01。 

表6结果显示：地塞米松组、薄荷醇、芍药苷、药物组合物（芍药苷与薄荷醇重量配比为1:1）高、低剂量组在1h后均能有效抑制角叉菜胶所致大鼠的足肿胀，2h及4h后地塞米松及芍药苷与薄荷醇重量配比为1:1的药物组合物的各剂量组均有不同程度抑制肿胀作用(p<0.05或p<0.01)；上述结果说明芍药苷与薄荷醇重量配比为1:1的药物组合物相比薄荷醇、芍药苷能更好抑制角叉菜胶致大鼠足肿胀，具有更强的抗炎药效。 

实施例七、芍药苷与薄荷醇药物组合物对复合因素致大鼠肠易激模型的改善作用 

1、实验材料 

SD大鼠，雌性，体重180～220g，清洁级；动物许可证编号：SCXK(豫)2005－0001，由郑州大学实验动物中心提供。 

芍药苷：批号061028，纯度91%，南京泽朗科技有限公司；薄荷醇：批号060513，纯度99.8%，广州药化生产；芍药苷与薄荷醇总量配比为1:1的药物组合物：按照50%芍药苷，50%薄荷醇的重量配比取上述原料药，经均匀混合后即得；吐温80：批号20060531，规格500ml/瓶，化学纯，天津市博迪化工有限公司生产；得舒特：批号0028，规格50mg/片，15片／盒，法国苏威制药生产；柠檬酸三钠：批号20021030，规格500g/瓶，分析纯；成都市联合化工试剂研究所生产；番泻叶：批号20070311，购自成都市五块石中药材市场。 

番泻叶煎剂的制备：称取一定量的番泻叶，第一次加6倍量的水，煮沸10min，第二次加3倍量的水，再煎10min，合并两次煎液，两层纱布过滤，水浴浓缩成含量为0.3g(生药)/ml，冰箱保存，制备样品4天内使用。 

2、实验方法 

取体重180-220g的雌性大鼠，随机分为正常对照组，模型组、得舒特组、薄荷醇、芍药苷、芍药苷与薄荷醇1:1高、低剂量组，每组12只。除正常对照组外，各组大鼠分别灌胃给予0.3g/ml番泻叶煎剂，20ml/kg，每日一次，连续9天。从第10天起，在每日灌服完番泻叶煎剂后，用医用胶布将大鼠两后肢束缚，使之行动不便，烦躁不安，造成一定应激刺激，每次持续2小时，连续7天。从第17天起，在每日灌服完番泻叶煎剂后将大鼠的两后肢和两前肢均束缚，束缚时间为2小时。各组给药剂量参见表7(以蒸馏水配制成溶液)，第10天起灌服完番泻叶1小时后开始给药。于首次给予番泻叶后第10天、22天、29天测定大鼠稀便级数及次数，即给药前、给药后12、19天分别测定大鼠稀便级数及次数，比较组间差异，结果见表7。 

3、实验结果 

表7芍药苷与薄荷醇药物组合物对复合因素致大鼠肠易激模型的稀便级数及次数的影响 

注：t检验与模型组比较*p<0.05；**p<0.01 

分级标准：以大鼠大便在滤纸上污迹的直径作为大便的级数：未见明显污迹为0级；小于1cm为1级，1.0－2.0为2级，依此类推共分为8级。 

表7结果显示：模型组与正常对照比较，均显著增加大鼠稀便级数及次数，即复合因素致大鼠肠易激模型成立。得舒特组在药后12天有一定降低大鼠稀便级数及次数的作用，药后19天显著性改善稀便级数及次数。药物组合物（芍药苷与薄荷醇重量配比为1:1）在给药后12天对大鼠稀便级数影响不明显，但对稀便次数有显著改善作用(p<0.05)；药后19天薄荷醇、芍药苷、药物组合物（芍药苷与薄荷醇重量配比为1:1） 高、低剂量组均能显著改善稀便级数，同时药物组合物（芍药苷与薄荷醇重量配比为1:1）高剂量组对稀便次数还有明显改善作用(p<0.05)。以上结果说明药物组合物（芍药苷与薄荷醇重量配比为1:1）的药物组合物对复合因素致大鼠肠易激模型具有显著改善作用，且药效作用明显优于同等剂量的薄荷醇及芍药苷。 

实施例八：药物组合物的制备 

芍药苷：批号061026；纯度90.5%；制备方法：芍药粉碎后，按加8倍量的水煎煮3次，每次1小时，提取液以D101大孔树脂吸附，采用50%乙醇洗脱，回收乙醇后浓缩干燥即得提取物，经常压柱色谱分离得纯品芍药苷。 

薄荷醇：批号060513；纯度99.8%；广州药化生产。 

按照75%芍药苷，25%薄荷醇的重量配比取上述原料药，经均匀混合后得药物组合物。 

实施例九：药物组合物的制备 

芍药苷：批号061026；纯度90.5%；制备方法：芍药粉碎后，按加8倍量的水煎煮3次，每次1小时，提取液以D101大孔树脂吸附，采用50%乙醇洗脱，回收乙醇后浓缩干燥即得提取物，经常压柱色谱分离得纯品芍药苷。 

薄荷醇：批号060513；纯度99.8%；广州药化生产。 

按照67%%芍药苷，33%薄荷醇的重量配比取上述原料药，经均匀混合后得药物组合物。 

实施例十：药物组合物的制备 

芍药苷：批号061026；纯度90.5%；制备方法：芍药粉碎后，按加8倍量的水煎煮3次，每次1小时，提取液以D101大孔树脂吸附，采用50%乙醇洗脱，回收乙醇后浓缩干燥即得提取物，经常压柱色谱分离得纯品芍药苷。 

薄荷醇：批号060513；纯度99.8%；广州药化生产。 

按照50%芍药苷，50%薄荷醇的重量配比取上述原料药，经均匀混合后得药物组合物。 

实施例十一：药物组合物的制备 

芍药苷：批号061026；纯度90.5%；制备方法：芍药粉碎后，按加8倍量的水煎煮3次，每次1小时，提取液以D101大孔树脂吸附，采用50%乙醇洗脱，回收乙醇后浓缩干燥即得提取物，经常压柱色谱分离得纯品芍药苷。 

薄荷醇：批号060513；纯度99.8%；购买厂家：广州药化产品。 

按照33%芍药苷，67%薄荷醇的重量配比取上述原料药，经均匀混合后得药物组合物。 

实施例十二：药物组合物的制备 

芍药苷：批号061026；纯度90.5%；制备方法：芍药粉碎后，按加8倍量的水煎煮3次，每次1小时，提取液以D101大孔树脂吸附，采用50%乙醇洗脱，回收乙醇后浓缩干燥即得提取物，经常压柱色谱分离得纯品芍药苷。 

薄荷醇：批号060513；纯度99.8%；购买厂家：广州药化产品。 

按照25%芍药苷，75%薄荷醇的重量配比取上述原料药，经均匀混合后得药物组合物。 

实施例十三芍药提取物的制备 

8倍量水提白芍2次并将滤液浓缩至相对密度1.15，加入3倍量85%的乙醇溶液，静置沉淀16小时，过滤，将滤液回收乙醇后浓缩至相对密度1.15，加入等量0.2mol/L的NaHCO₃溶液，搅拌使溶解，加入4倍量乙酸乙酯萃取3次，合并乙酸乙酯萃取液，回收乙酸乙酯后干燥，再加入5倍量75%的乙醇溶液使溶解，然后将滤液回收至相对密度1.10，喷雾干燥得赤芍浸膏粉，即芍药提取物。 

实施例十四药物组合物的制备 

取实施例十三的芍药提取物，以及市售的薄荷醇，按重量比例分别为1:1、2:1、4:1、6:1、8:1、10:1进行均匀混合后得药物组合物。 

实施例十五：肠溶胶囊的制备 

取实施例十制得药物组合物，制成颗粒，干燥，加预胶化淀粉、滑石粉适量，混均，装入肠溶胶囊，制成1000粒。 

实施例十六：颗粒剂的制备 

取实施例八制得药物组合物，加入蔗糖或糊精，制成颗粒，袋装封口，为颗粒剂成品。 

实施例十七：片剂的制备 

取实施例十制得药物组合物，加环糊精包裹薄荷醇，再加入辅料淀粉10%，混匀，制成颗粒，在60℃下干燥1小时，压片，片重：0.5g/片，包薄膜衣，为肠溶片剂成品。 

Claims (10)

1.一种预防或治疗肠易激综合征的药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有芍药提取物和薄荷醇，其中所述芍药提取物与薄荷醇的重量配比为2-6:1。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述芍药提取物与薄荷醇的重量配比为2:1。

3.一种预防或治疗肠易激综合征的药物组合物，其特征在于所述药物组合物含有芍药苷和薄荷醇，其中所述芍药苷与薄荷醇的重量配比为1-3:1-3。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述芍药苷与薄荷醇的重量配比为1-2:1-2。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于所述芍药苷与薄荷醇的重量配比为1:1。

6.根据权利要求1至5中任意一项所述的药物组合物，其特征在于所述药物组合物与药学上可接受的辅料组成药物制剂。

7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于所述药物制剂为口服制剂。

8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于所述药物制剂为胶囊剂、片剂、丸剂、栓剂、散剂、口服液、颗粒剂或蜜丸。

9.权利要求1-8所述的药物组合物，其特征在所述肠易激综合征为腹泻型、便秘型、腹泻便秘交替型或腹痛型肠易激综合征。

10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于所述肠易激综合征为腹泻性肠易激综合征。