CN101623366A - 治疗胃肠功能紊乱的组合物、其制备方法及其在制备治疗胃肠功能紊乱药物中的应用 - Google Patents

Abstract

治疗胃肠功能紊乱的组合物、其制备方法及其在制备治疗胃肠功能紊乱药物中的应用。组合物的原料药为6∶6∶6∶6～9重量比例的柴胡、炙甘草、枳实和白芍，该组合物中的重量百分比组成中含有：总黄酮类24.5％～46.5％；总皂苷类10.5％～31.6％，特征是组合物中还含有柚皮苷17.0％～35.4％；甘草酸1.1％～8.5％；芍药苷3.2％～13.7％。制备方法：原料药的水煎液浓缩，大孔吸附树脂吸附，水煎液全部通过树脂柱后，继续冲洗至近无色，再用重量比50～85％乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收溶剂至干，得到本组合物。本发明提取物治疗胃肠功能紊乱总有效率显著高于汤剂和西药。

Description

治疗胃肠功能紊乱的组合物、其制备方法及其在制备治疗胃肠功能紊乱药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种治疗胃肠功能紊乱的组合物(中药复方提取物)、制备方法及其在制备治疗胃肠功能紊乱或抗肠易激综合症(IBS)药物中的应用，该提取物可用于治疗胃肠功能紊乱，特别是用于治疗肠易激综合症。

背景技术

胃肠功能紊乱是临床常见的功能性肠道疾病，约占胃肠道疾病的40～60％。其中肠易激综合症(IBS)在成人中的患病率为10％～22％，女性略多见。其主要临床表现为无器质性病变的腹痛、腹泻、便秘等消化系统症状，其病因是胃肠道功能紊乱。

随着人们生活节奏的加快，IBS患病率呈上升的趋势。由于现代医学对于其病理学以及发病机制仍未明确，发病机理比较复杂，诱发因素较多，化学药物往往难以取得满意疗效，同时这些药物存在抗IBS谱窄、副作用大、易复发等缺陷。近年来，国内外在抗IBS药的研制与开发方面越来越注重传统药物，使得传统医药在本病的治疗中占有很重要的地位。

03112782.7号中国发明专利申请公开了一种“治疗肠功能紊乱疾病的中药组合物及其制剂”，该方案以“整体观念”和“辨证施治”的原则提供了如下配方：柴胡6～15克，白芍5～20克，川芎3～10克，白术6～20克，茯苓6～12克，甘草5～20克。

200410014337.4号中国发明专利申请公开了一种“治疗肠功能紊乱的中药组合物及其制备方法”，该方案提供了由柴胡6～15克，白芍5～20克，太子参6～12克，甘草5～20克组成的配方和制剂方法。

02153311.3号中国发明专利申请公开了一种“四逆散及其活性部位的新用途”，该方案提供了有效成分群提取物理化性质，化学成分组成特征和制备方法。该专利方案是按6∶6∶6∶9的比例称取柴胡、炙甘草、枳实、白芍，水煎煮；水煎液浓缩，通过大孔吸附树脂进行吸附，水冲洗至水洗液近无色止，然后用约乙醇对洗脱，乙醇洗脱液减压回收溶剂至干，即得到的提取物。该活性部位具有良好的抗抑郁作用。

02153313.X号中国发明专利申请公开一种抗抑郁药物组合物及其制备方法，该药物组合物主要包括异甘草素、甘草素、甘草苷、新橙皮苷、橙皮苷、异甘草苷等11个化合物。该药物组合物首先是由四逆散水煎液通过大孔吸附树脂纯化分离制成抗抑郁有效成分群提取物。该药物组合物具有良好的抗抑郁作用。

孙元勤运用以下复方治疗肠易激综合症86例，基本方陈皮、白芍各15g，柴胡、厚朴、枳壳各12g，炒苍术9g，炙甘草6g。随证加减。总有效率88.37％。

虽然四逆散及其加减方已见临床治疗消化溃疡、各种胃炎、功能性消化不良、肠易激综合症等疾病，但由于中药复方有效物质尚不完全明确，因此在实际应用中存在着临床疗效不稳定、药品质量控制困难及患者服用量大等问题。这些严重制约了中医药的传承发展以及中药现代化。

中药有效成分群提取物或中药有效部位是指从一味中药或中药复方中提取的一类或几类有效化学成分的混合体，其含量达到总提取物的50％以上。研制开发中药有效成分群提取物可达到以下几个目的：一、能够符合中医基本理论，合理地保持中医用药规律，充分体现“整体观念”和“辩证施治”原则，使祖国医药学的优势和特点利用现代高科技予以高效表达。二、有效部位群的提取纯化，使化学成分更加清楚，较之复方制剂的粗提取物有质的飞跃。可使药品质量标准的制订和生产质量的控制更加具有针对性，药品质量更加稳定可控。三、复方的精制纯化，剔除了大量的不必要成分及干扰因素，方中化学组分基本清楚，可使作用更加具有专一性，主要药效作用更加突出。五、科技含量大大提高，增加了药品安全性、有效性和质量的可控制性，使其更易于同国际标准接轨，增强国际竞争能力，推动中医药走向世界。

因此，采用中药有效成分群提取物制备的新药由于既能体现中药多成分、多靶点、多途径发挥药效的特点，又能使药物有效成分更加富集，药理作用和临床疗效增强，以及利于质量控制水平提高等优势，近年来成为中药、天然药新药开发的重要方向之一。

目前从中药复方中分离出具有治疗胃肠功能紊乱或抗IBS活性的有效成分群提取物及有效成分的方法及相关制剂并不多见。未见从白芍，柴胡、枳壳、甘草四味药物组成的复方中分离出具有治疗胃肠功能紊乱或抗IBS活性的有效成分群提取物及活性成分的研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种本发明涉及一种治疗胃肠功能紊乱的组合物(中药复方提取物，或称为有效成分群)、其制备方法及其在制备治疗胃肠功能紊乱或抗肠易激综合症(IBS)药物中的应用，本发明治疗胃肠功能紊乱的组合物(中药复方提取物，或称为有效成分群)、为黄褐色粉末，易溶于水、甲醇和乙醇，难溶于氯仿、石油醚等亲脂性有机溶剂。三氯化铝反应阳性，盐酸一镁粉反应阳性，醋酐一浓硫酸反应阳性。主要含有黄酮类和皂苷类成分。总黄酮类成分的含量为24.5％～46.5％，总皂苷类成分的含量为10.5％～31.6％。

本发明的技术方案是，一种治疗胃肠功能紊乱的组合物(中药复方提取物，或称为有效成分群)，该组合物的原料药为柴胡、炙甘草、枳实和白芍，该组合物的重量百分比组成中含有：总黄酮类24.5％～46.5％；总皂苷类10.5％～31.6％，其特征在于，该组合物中还含有柚皮苷(Naringin)17.0％～35.4％；甘草酸(Glycyrrhizic acid，GA)1.1％～8.5％；芍药苷(Paeoniflorin)3.2％～13.7％。

该组合物(中药复方提取物)中的其他组分还有：新橙皮苷(Neohesperidin)、异柚皮苷(Isonafingin)，橙皮苷(Hesperidin)，芍药内酯苷(Albiflorin)和甘草苷(Liquiritin)。

更优化和更具体的说，以上组合物是指，按照以下方法制备得到的组合物：

按6∶6∶6∶6～9的重量比例称取柴胡、甘草、枳实、白芍，混合后的水煎液，浓缩，通过大孔吸附树脂进行吸附，待水煎液全部通过树脂柱后，用水继续冲洗树脂至水洗液近无色止，然后再用重量比50～85％的乙醇洗脱树脂柱，收集乙醇洗脱液，减压回收溶剂至干，即得到本组合物(提取物)。

治疗胃肠功能紊乱的组合物(中药复方提取物，或称为有效成分群)的理化性质为：黄褐色粉末，易溶于水、甲醇和乙醇。

完成本申请第2个发明任务的方案是，一种治疗胃肠功能紊乱的组合物(中药复方提取物，或称为有效成分群)的制备方法，其特征在于，步骤如下：

(1)、按6∶6∶6∶6～9的重量比例称取柴胡、甘草、枳实、白芍；

(2)、原料药混合后加水煎煮；

(3)、合并水煎液，浓缩；

(4)、通过大孔吸附树脂进行吸附；

(5)、待水煎液全部通过树脂柱后，用水继续冲洗树脂至水洗液近无色止；

(6)、然后再用重量比50～85％乙醇溶液洗脱树脂柱，收集乙醇洗脱液，减压回收溶剂至干，即得到本组合物。

以上方法中所述第(2)步骤的“加水煎煮”，是指：每次加原料药10倍重量的水，水煎煮2次，每次煎煮1.5小时；

所述第(3)步骤水煎液的浓缩，是指：浓缩至每毫升含0.2g生药；

第(4)步骤中所使用大孔树脂可以是D101，也可以是其它非极性或弱极性的大孔树脂，例如，HPD100，HP20、HP20，HP10，HP40，XAD-1～XAD-5，H103，H107，X-5，AB-8，DS-401，HPD-450；

所使用大孔树脂也可以是中极性的大孔树脂，例如，中极性LSA-40，LSA-21，LSA-10，LSA-33，XDA-1，XDA-8，LSA-7，LSA-5B，LSI-004，LSD001，LSA～8，LSA～8B，LSD～632，LSA-700，LSD-300，LSD-263，LSD-280，NKA～9，S～8等；

所述第(6)步骤中所述的洗脱步骤为：是先用较低浓度(50～60％)乙醇溶液进行洗脱后，再采用60～85％乙醇溶液进行洗脱。本发明人研究发现本发明所采用的分段洗脱所得到组合物中黄酮类和皂苷类成分的含量和种类明显增加、杂质显著减少，而且所得到组合物的药理活性明显优于单一浓度乙醇洗脱产物。经优化设计后，本发明洗脱工艺所用的乙醇溶液总量为树脂体积的6～8倍。

表1不同洗脱方法所得到的产物组成及其活性比较

经本发明工艺制备后，该有效成分群提取物的收率为原药材原料重量的4.0％～12.0％。

所使用的原料药物可以是采用相应植物(植物种以中国药典规定的植物种为准)为原料制备的各种炮制加工品。

由于所用的原料药材原料产地、收获季节等因素，提取物中化学成分含量或提取物收率可以产生如本专利所述的在一定程度范围内的变化。所以为了保证该组合物的重量百分比组成，所使用的原料药有可能超出6∶6∶6∶6～9的重量比例。

所述的提取物中总黄酮的含量测定，采用紫外可见分光光度法。主要条件是：以柚皮苷、甘草苷、芦丁等为对照品，加入氢氧化钾等试剂，进行测定总黄酮含量。

所述的提取物中总皂苷的含量测定，采用紫外可见分光光度法。其方法是以甘草酸、柴胡皂苷等为对照品，以香草醛～冰醋酸、高氯酸等试剂作为显色剂，测定样品中总皂苷含量。

所述的提取物中芍药苷的含量测定采用高效液相色谱法，主要条件是：采用十八烷基硅烷键合相硅胶为填充剂，甲醇-水-冰醋酸(35∶65∶0.1)为流动相，检测波长：230nm。

所述的提取物中柚皮苷的含量测定采用高效液相色谱法，主要条件是：采用十八烷基硅烷键合相硅胶为填充剂，乙腈-0.5％乙酸(18∶82)为流动相，检测波长：283nm。

所述的提取物中甘草酸的含量测定采用高效液相色谱法，主要条件是：采用十八烷基硅烷键合相硅胶为填充剂，甲醇-0.2mol/L乙酸铵-乙酸(67∶33∶1)为流动相，检测波长：250nm。

按药剂学方法，可以将本发明的活性成分群提取物加入常规的药物赋形剂如溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂、着色剂等，制备成各种临床药物剂型，包括口服制剂或非肠道给药的剂型，如片剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、滴丸、微丸、口服液、乳剂、凝胶剂、微球、纳米球等。所说的非肠道给药剂型选自于注射剂、气雾剂、栓剂或皮肤粘膜给药剂型等。

完成本申请第3个发明任务的方案是，上述治疗胃肠功能紊乱的组合物(中药复方提取物，或称为有效成分群)在制备治疗胃肠功能紊乱或抗肠易激综合症(IBS)药物中的应用。

该有效成分群提取物经动物试验和临床研究证明具有良好的治疗胃肠功能紊乱或抗肠易激综合症(IBS)的作用，可用于胃肠功能紊乱和抗肠易激综合症(IBS)药物的制备。

以下实验例考察了本发明提取物的药理作用。

实验材料

药材均从南京市药材公司购买。实验所用药品西沙比利片，5mg/片，马来酸曲美布汀，规格：100mg，硫酸阿托品注射液，新斯的明注射液均从南京市医药公司购买。

动物：昆明种小鼠、SD大鼠、豚鼠，由南京中医药大学实验动物中心提供。

样品制备方法和给药剂量：

本发明提取物：

按6∶6∶6∶6的重量比例称取柴胡、甘草、枳实、白芍，混合后水煎煮2次，每次10倍量，煎煮1.5小时；合并水煎液，浓缩至每毫升含0.2g生药，通过D101大孔吸附树脂进行吸附，待水煎液全部通过树脂柱后，用水继续冲洗树脂至水洗液近无色止，然后再用约6～8倍树脂体积的50～80％乙醇对洗脱树脂柱，收集乙醇洗脱液，减压回收溶剂至干，即得到本提取物。

有效成分群提取物低剂量组：灌服有效成分群提取物，相当于1.5g生药/kg；有效成分群提取物高剂量组：灌服有效成分群提取物，相当于6.0g生药/kg。

复方汤剂：

按6∶6∶6∶6的重量比例称取柴胡、甘草、枳实、白芍，混合后水煎煮2次，每次10倍量，煎煮1.5小时；合并水煎液，以上两滤过液合并浓缩，浓缩至相对密度为1.10，6000转/分钟离心，除杂后得到含生药1g/ml的复方汤剂药液。复方汤剂组：灌服复方汤剂，相当于6.0g生药/kg。

实验例一、药物对脾虚小鼠的影响

1.动物及分组：雄性昆明种小鼠70只，体重18～22g，随机分为7组，每组10只饲养。

2.给药及实验方法：除正常对照组外，其余各组均灌胃给予200％的大黄水煎液，0.25ml·10g～1，连续10d，复制小鼠脾虚模型。自给大黄水煎液第5天起，各组连续灌胃给药6d。小鼠于实验前禁食18h，末次给药30min后小鼠灌胃5％的伊文氏蓝溶液，处死小鼠后取出胃肠段，记录伊文氏蓝前沿至幽门的距离，计算其占小肠全长的百分比。并立即取出各小鼠胸腺、脾脏，称重。结果见表2～3。

3.结果：模型组小鼠连续给予大黄水煎液后，即出现眯眼、懒动、扎堆、稀便、体重明显减轻等现象，与正常对照组比较差异显著(P＜0.05)。第6天，模型组在原有症状的基础上出现双耳后背、便溏、毛枯、沾有排泄物现象。有效成分群提取物高低剂量组与模型组及汤剂组比较，能明显改善上述脾虚体征，显著增加脾虚小鼠的体重、增加脾虚小鼠脾指数、胸腺指数，调节脾虚小鼠的胃肠功能(P＜0.05，P＜0.01)。

表2对脾虚小鼠胸腺指数、脾指数的影响(X±S)

与对照组比较：^△P＜0.05。与模型组比较：^*P＜0.05。与汤剂组比较： $P_{\&dtri;}<0.05.$

表3对脾虚小鼠小肠推进率的影响(X±S)

与对照组比较：^△△P＜0.01；与模型组比较：^*P＜0.05。与汤剂组比较： $P_{\&dtri;}<0.05.$

实验例二、药物对利血平所致的大鼠胃肠道功能紊乱的调节作用

1.动物及分组：健康成年雄性SD大鼠60只，随机分为6组，每组10只饲养。

2.给药及实验方法：(1)正常对照组腹腔注射生理盐水，同时灌服蒸馏水；(2)胃肠道功能紊乱模型组：腹腔注射利血平0.5mg·kg～1，同时灌服蒸馏水；(3)阳性组：腹腔注射利血平，同时灌服舒丽启能；(4)有效成分群提取物组：腹腔注射利血平0.5mg·kg～1，同时灌服有效成分群提取物高、低剂量。各组连续给药14天。随时观察大鼠的粪便及体征变化，并每日称量大鼠的体重、摄食量。大鼠于实验前12h禁食，按MTL放射免疫试剂盒收集下列标本：血浆、空肠组织储存备测。结果见表4。

3.实验结果模型组大鼠在注射利血平后24小时内出现粪便不成形，并陆续出现不同程度的腹泻、肛周污秽，随之出现食欲下降，第6天时便溏尤甚，第9天时便溏逐渐停止，粪便粘滞不爽，甚至出现便秘、厌食，消瘦日见加重(P＜0.05，P＜0.01)。有效成分群提取物组大鼠上述症状的表现程度较模型组大鼠轻，体重、摄食量、胸腺指数、脾指数、血浆MTL、空肠匀浆MTL下降状态与模型组比较，均得到显著改善(P＜0.05，P＜0.01)。

表4对胃肠道功能紊乱大鼠MTL的影响(X±S)

与对照组比较：^△△P＜0.01。与模型组比较：^**P＜0.01。与汤剂组比较： $P_{\&dtri;}<0.05.$

实验例三对肠道菌群紊乱的调节作用

1.动物及分组：昆明种小鼠50只，体重18～22g，随机分为5组，每组10只饲养。

2.给药及实验方法：(1)正常对照组灌胃等容量蒸馏水；(2)模型组：每日灌胃大黄药液1g/只；(3)复方汤剂组：每日灌胃大黄药液1g/只腹腔，同时灌服复方汤剂；(4)有效成分群提取物组：每日灌胃大黄药液1g/只，同时灌服有效成分群提取物高、低剂量。连续5d后，无菌条件下剖开腹腔，采集肠道内成型粪便。用双歧杆菌和乳酸杆菌液体培养基分别将粪便稀释成10～7浓度，各取0.1ml分别接种于双歧杆菌和乳酸杆菌固体培养基上，厌氧条件下37℃培养72h，记数双歧杆菌和乳酸杆菌菌落数。结果见表5。

表5对肠道菌群紊乱的影响(X±S)

与对照组比较：△△P＜0.01。与模型组比较：^**P＜0.01。与汤剂组比较： $\&dtri;P<0.05.$

实验例四、小鼠胃排空实验

1.动物及分组：昆明种小鼠50只，体重18～22g，随机分为5组，每组10只饲养。

2.给药及实验方法：随机分为有效成分群提取物组：灌服有效成分群提取物高、低剂量。对照组：灌服等容量蒸馏水。动物每日灌胃给药1次，连续7d。末次给药后40min，每只小鼠灌胃给予0.1％甲基橙溶液0.2ml，20min后处死动物，10ml生理盐水冲洗胃腔并收洗液，调洗液pH至6.0～6.5，离心后取上清液于分光光度计420nm处测定吸收度，算出甲基橙胃残留率。结果：有效成分群高剂量和低剂量组(甲基橙胃残留率为37±16.4％)明显抑制小鼠胃排空，与对照组(甲基橙胃残留率为15±4.3％)比较，P＜0.01；与复方汤剂组(甲基橙胃残留率为22±5.2％)比较，P＜0.01。

实验例五、豚鼠离体肠肌实验

豚鼠4只，处死后取出结肠，放入充氧的台氏液中冲净，剪成1.5～2.0cm的肠段，将肠段两端穿线结扎，一端系于通气钩上，放入恒温麦氏浴槽中，另一端系于拉力换能器上，连接JL～3型生理记录仪。记录四君子汤对离体肠肌的影响。结果：四君子汤0.05g/次、0.2g/次对豚鼠离体肠肌具有明显的松弛作用。

结果：有效成分群高剂量和低剂量组对豚鼠离体肠肌具有明显的松弛作用(与对照组比较，P＜0.01；与复方汤剂组比较，P＜0.01。)

临床使用观察1

肠易激综合征(IBS)是常见消化道非器质性疾病，临床症状以无规律的腹痛、腹胀、腹泻，大便性状改变及排便次数增多为主要表现。在中医理论和药理实验的基础上，我们在临床应用中将本发明药物组合物与其它药物进行了对比观察，结果表明本发明提取物用于IBS及其它肠胃功能紊乱疾病的治疗，效果较好。研究结果如下：

诊断及入选标准：参照罗马II标准，腹痛或腹部不适有12周以上，发作期至少在25％的时间内出现两种以下症状，或有腹痛伴以下项目中至少2项者：①腹痛伴排便异常，包括稀便、干硬便、排便困难或频率异常(≥3次/日或＜3次/周；②排便后腹痛缓解；③腹胀；④粘液便；⑤便急或排不尽感。

经临床观察、电子结肠镜及钡剂灌肠检查排除胃肠道器质性病变，排除有腹部手术史、精神病史、重度神经官能症史及伴其他疾病不能停药者。

一般资料：门诊患者采用抽签法随机分为三个治疗组和对照组各100例。各组一般资料比较无显著差异(P＜0.05)，具有可比性。

治疗药品

本发明提取物颗粒剂：

按6∶6∶6∶6的重量的比例称取柴胡、甘草、枳实、白芍，混合后水煎煮2次，每次10倍量，煎煮1.5小时；合并水煎液，浓缩至每毫升含0.2g生药，通过D101大孔吸附树脂进行吸附，待水煎液全部通过树脂柱后，用水继续冲洗树脂至水洗液近无色止，然后再用约6～8倍树脂体积的50～80％乙醇对洗脱树脂柱，收集乙醇洗脱液，减压回收溶剂至干，加入适量药用辅料，制备本提取物颗粒剂。每日1剂(相当于生药30g)。

复方汤剂：

按6∶6∶6∶6的重量比例称取柴胡、甘草、枳实、白芍，混合后水煎煮2次，每次10倍量，煎煮1.5小时；合并水煎液，以上两滤过液合并浓缩，浓缩至相对密度为1.10，离心除杂后得到含生药1g/ml的复方汤剂药液，加入适量药用辅料，制备汤剂颗粒剂。每日1剂(相当于生药30g)。

西药组：予相关的西药对症治疗，如奥替溴铵(斯巴敏)、匹维溴铵(得舒特)，易蒙停、思密达，马来酸曲美布汀(舒丽启能)多潘立酮等。8d为1个疗程，服药最长时间不超过2个疗程。

3疗效观察

疗效标准研究疗效观测指标为腹痛、腹胀、大便频率、大便形状、排便异常等症状的改善。显效：大便每日1次，为成形便，腹痛、腹胀及黏液便消失；有效：大便次数减少1/2以上，腹痛、腹胀基本消失；无效：未达到有效标准者。统计学处理数据以均数±标准差表示。采用SPSS 10.0统计软件，组间差异比较采用t检验，P＜0.01为差异有显著性.：治疗结果见表6。

表6治疗后疗效比较

发明提取物总有效率显著高于汤剂和西药。本发明药物治疗最快起效为5天。3周疗效稳定，腹痛和不适症状显著减少，肠道功能改善(包括大便次数和迫切感减少，大便性状改善)，症状改善出现在用药的前四周内同时在整个用药期间得到保持。无效病例延长疗程亦不能提高疗效，用药均未见明显不良反应，治疗后血常规、肝功能均无变化。特别是本发明提取物与汤剂相比，临床显效率和总有效率均出现了显著的差别。

临床使用观察2

胃肠道功能紊乱又称功能性胃肠病，是一组胃肠综合征的总称，多半有精神因素的背景，以胃肠道运动功能紊乱为主，而在生物化学和病理解剖学方面无器质病的改变。本症不包括其他系统疾病引起的胃肠道功能紊乱。临床表现主要是胃肠道的有关症状，常伴有失眠、焦虑、注意力涣散、健忘、神经过敏、头痛等。

其症状为：明显的食欲减退，食量减少4成以上(主症)，大便失调，或干或烂，上腹部胀闷、隐痛，口干苦，恶心，呃逆，共收集该类病人360例。

治疗药品

本发明提取物颗粒剂：

按6∶6∶6∶6的重量比例称取柴胡、甘草、枳实、白芍，混合后水煎煮2次，每次10倍量，煎煮1.5小时；合并水煎液，浓缩至每毫升含0.2g生药，通过D101大孔吸附树脂进行吸附，待水煎液全部通过树脂柱后，用水继续冲洗树脂至水洗液近无色止，然后再用约6～8倍树脂体积的50～80％乙醇对洗脱树脂柱，收集乙醇洗脱液，减压回收溶剂至干，加入适量药用辅料，制备本提取物颗粒剂。每日1剂(相当于生药30g)。

复方汤剂：

按6∶6∶6∶6的重量比例称取柴胡、甘草、枳实、白芍，混合后水煎煮2次，每次10倍量，煎煮1.5小时；合并水煎液，以上两滤过液合并浓缩，浓缩至相对密度为1.10，离心除杂后得到含生药1g/ml的复方汤剂药液，加入适量药用辅料，制备汤剂颗粒剂。每日1剂(相当于生药30g)。

西药组予相关的西药对症治疗，如吗叮啉、普瑞博思、胃复安、酚酞、胃蛋白酶合剂、肠活菌制剂等。8d为1个疗程，服药最长时间不超过2个疗程。

疗效标准以《中药新药临床研究指导原则》为纲，结合本病证特点，制定以下标准。痊愈：食量恢复到正常水平，症状全部消失。显效：食量基本恢复到正常水平(正常的90％以上)，症状亦基本消失。好转：食量在原有基础上明显增加(正常的30％以上)，症状亦有明显改善。无效：食量无增加，其它症状无明显改善。

从表7中结果可知，以本发明有效部位提取物施治最佳，其疗效明显优于西药或复方汤剂治疗，差别有非常显著的意义。而药物治疗又优于自然恢复，差别也有非常显著的意义。

表7治疗后疗效比较

下列实施例均能实现上述实验例的效果。

实施例1

按比例称取柴胡2kg、甘草2kg、枳实2kg、白芍2kg，加水煎煮2次，每次加水80L、煎煮1.5小时，合并2次水煎液，浓缩至40L；通过弱极性的D101大孔吸附树脂，树脂用量为25kg，进行吸附，吸附流速为0.1L/h；待水煎液全部通过树脂柱后，用约60L水继续冲洗树脂柱，然后再用约120L的50～80％乙醇对树脂柱上吸附的物质进行洗脱，洗脱流速为0.1L/h；收集乙醇洗脱液，减压回收溶剂至干，即得到本发明提取物653.5g。其中总黄酮类成分的含量为35.9％，总皂苷类成分的含量为28.6％，柚皮苷含量为25.3％，甘草酸含量3.5％，芍药苷的含量为7.7％。

实施例2

按比例称取柴胡2kg、甘草2kg、枳实2kg、白芍3kg加水煎煮2次，每次加水90L、煎煮1.5小时，合并2次水煎液，浓缩至45L；通过弱极性的D101大孔吸附树脂进行吸附，吸附流速为0.1L/h；待水煎液全部通过树脂柱后，用水冲洗树脂柱后再用约120L的50～70％乙醇对树脂柱上吸附的物质进行洗脱，洗脱流速为0.1L/h；收集乙醇洗脱液，减压回收溶剂至干，即得到本发明提取物742.9g。其中总黄酮类成分的含量为39.1％，总皂苷类成分的含量为35.7％，柚皮苷含量为28.2％，甘草酸含量2.8％，芍药苷的含量为9.3％。

实施例3.与实施例1基本相同，但有效成分群提取物中总黄酮类成分的含量为37.6％，总皂苷类成分的含量为11.6％，柚皮苷含量为19.3％，甘草酸含量2.1％，芍药苷的含量为4.2％。其余同实施例1。

实施例4.与实施例1基本相同，但总黄酮类成分的含量为24.5％，总皂苷类成分的含量为31.6％，柚皮苷含量为17.0％，甘草酸含量1.1％，芍药苷的含量为13.7％。其余同实施例1。

实施例5.与实施例1基本相同，但总黄酮类成分的含量为24.5％，总皂苷类成分的含量为31.6％，柚皮苷含量为18.6％，甘草酸含量2.3％，芍药苷的含量为11.4％。其余同实施例1。

实施例6.与实施例1基本相同，但总黄酮类成分的含量为26.8％，总皂苷类成分的含量为29.6％，柚皮苷含量为20.7％，甘草酸含量3.4％，芍药苷的含量为9.2％。其余同实施例1。

实施例7.与实施例1基本相同，但总黄酮类成分的含量为27.1％，总皂苷类成分的含量为25.3％，柚皮苷含量为23.7％，甘草酸含量3.9％，芍药苷的含量为8.7％。其余同实施例1。

实施例8.与实施例1基本相同，但总黄酮类成分的含量为29.9％，总皂苷类成分的含量为23.2％，柚皮苷含量为24.2％，甘草酸含量4.1％，芍药苷的含量为7.5％。其余同实施例1。

实施例9.与实施例1基本相同，但总黄酮类成分的含量为32.3％，总皂苷类成分的含量为20.5％，柚皮苷含量为25.8％，甘草酸含量4.9％，芍药苷的含量为7.2％。其余同实施例1。

实施例10.与实施例1基本相同，但总黄酮类成分的含量为35.7％，总皂苷类成分的含量为17.1％，柚皮苷含量为26.6％，甘草酸含量5.5％，芍药苷的含量为6.5％。其余同实施例1。

实施例11.与实施例1基本相同，但总黄酮类成分的含量为37.5％，总皂苷类成分的含量为15.7％，柚皮苷含量为28.2％，甘草酸含量6.4％，芍药苷的含量为6.3％。其余同实施例1。

实施例12.与实施例1基本相同，但总黄酮类成分的含量为38.1％，总皂苷类成分的含量为15.5％，柚皮苷含量为29.7％，甘草酸含量7.1％，芍药苷的含量为5.8％。其余同实施例1。

实施例13.与实施例1基本相同，但总黄酮类成分的含量为40.8％，总皂苷类成分的含量为14.8％，柚皮苷含量为31.1％，甘草酸含量8.3％，芍药苷的含量为4.5％。其余同实施例1。

实施例14.与实施例1基本相同，但总黄酮类成分的含量为42.2％，总皂苷类成分的含量为12.4％，柚皮苷含量为33.4％，甘草酸含量8.5％，芍药苷的含量为3.2％。其余同实施例1。

实施例15.与实施例1基本相同，但总黄酮类成分的含量为44.2％，总皂苷类成分的含量为11.6％，柚皮苷含量为35.4％，甘草酸含量7.1％，芍药苷的含量为7.9％。此外还含有新橙皮苷，异柚皮苷，橙皮苷，芍药内酯苷和甘草苷。

实施例16，与实施例2基本相同，但总黄酮类成分的含量为46.5％，总皂苷类成分的含量为10.5％，柚皮苷含量为27.4％，甘草酸含量3.3％，芍药苷的含量为8.5％。此外还含有新橙皮苷，异柚皮苷，橙皮苷，芍药内酯苷和甘草苷。

实施例17，胶囊剂的制备本发明提取物10009，药用淀粉10009，混合均匀，装入1号胶囊，每粒0.29克，每次口服2～3粒，每日2次。

实施例18，片剂的制备本发明提取物1000g，药用淀粉400g，糊精100g，混合均匀，用适量乙醇制粒，经整粒机整粒，压片，每片0.25g。

实施例19，颗粒剂的制备本发明提取物100g，淀粉100g，糖粉1000g，混合均匀，用适量乙醇制粒，干燥、整粒、分装即得。

实施例20，注射剂的制备本发明提取物10g，丙二醇20ml，聚乙二醇一40050ml，注射用水300ml，混合，水浴加热30分钟，加苯甲醇50ml，再用注射用水加至1000ml，在超声波中处理10分钟，再水浴上加热30分钟，调PH值6.5～7.0，过滤澄明，灌封，灭菌即得。每支2ml，肌肉注射。

实施例21，与实施例1基本相同，但所述的原料药比例为：柴胡2kg、甘草2kg、枳实2kg、白芍3kg。

实施例22，与实施例1基本相同，但所述的原料药比例为：柴胡2kg、甘草2kg、枳实2kg、白芍2.1kg。

实施例23，与实施例1基本相同，但所述的原料药比例为：柴胡2kg、甘草2kg、枳实2kg、白芍2.2kg。

实施例24，与实施例1基本相同，但所述的原料药比例为：柴胡2kg、甘草2kg、枳实2kg、白芍2.32kg。

实施例25，与实施例1基本相同，但所述的原料药比例为：柴胡2kg、甘草2kg、枳实2kg、白芍2.44kg。

实施例26，与实施例1基本相同，但所述的原料药比例为：柴胡2kg、甘草2kg、枳实2kg、白芍2.59kg。

实施例27，与实施例1基本相同，但所述的原料药比例为：柴胡2kg、甘草2kg、枳实2kg、白芍2.7kg。

实施例28，与实施例1基本相同，但所述的原料药比例为：柴胡2kg、甘草2kg、枳实2kg、白芍2.82kg。

实施例29，与实施例1基本相同，但所述的原料药比例为：柴胡2kg、甘草2kg、枳实2kg、白芍2.95kg。

实施例30，与实施例1基本相同，但所述的原料药比例为：柴胡2kg、甘草2kg、枳实2kg、白芍2.98kg。

Claims (10)

1、一种治疗胃肠功能紊乱的组合物，该组合物的原料药为柴胡、炙甘草、枳实和白芍，其特征在于，该组合物中的重量百分比组成中含有：总黄酮类24.5％～46.5％总皂苷类10.5％～31.6％；该组合物中还含有柚皮苷17.0％～35.4％；甘草酸1.1％～8.5％；芍药苷3.2％～13.7％。

2、根据权利要求1所述的治疗胃肠功能紊乱的组合物，该组合物的原料药柴胡、炙甘草、枳实和白芍重量比例为6∶6∶6∶6～9。

3、根据权利要求1所述的治疗胃肠功能紊乱的组合物，其特征在于，该组合物中还含有：新橙皮苷、异柚皮苷，橙皮苷，芍药内酯苷和甘草苷。

4、根据权利要求1或2或3所述的治疗胃肠功能紊乱的组合物，其特征在于，所述的组合物是按照以下方法制备得到的组合物：

按6∶6∶6∶6～9的重量比例称取柴胡、甘草、枳实、白芍，混合后的水煎液，浓缩，通过大孔吸附树脂进行吸附，待水煎液全部通过树脂柱后，用水继续冲洗树脂至水洗液近无色止，然后再用重量比50～85％的乙醇洗脱，收集洗脱液，减压回收乙醇至干，得到本组合物。

5、根据权利要求4所述的治疗胃肠功能紊乱的组合物，其特征在于，所述的组合物中还加有：溶剂、崩解剂、矫味剂、防腐剂，和/或着色剂。

6、一种权利要求1所述的治疗胃肠功能紊乱的组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：

(1)、按6∶6∶6∶6～9的重量比例称取柴胡、甘草、枳实、白芍；

(2)、原料药混合后加水煎煮；

(3)、合并水煎液，浓缩；

(4)、通过大孔吸附树脂进行吸附；

(5)、待水煎液全部通过树脂柱后，用水继续冲洗树脂至水洗液近无色止；

(6)、然后再用重量比50～85％乙醇洗脱树脂柱，收集乙醇洗脱液，减压回收溶剂至干，即得到本组合物。

7、根据权利要求6所述的治疗胃肠功能紊乱的组合物的制备方法，其特征在于，

所述第(2)步骤的“加水煎煮”，是指：每次加原料药10倍重量的水，水煎煮2次，每次煎煮1.5小时；

所述第(3)步骤水煎液的浓缩是指：浓缩至每毫升含0.2g生药；

第(4)步骤中所使用大孔吸附树脂是D101大孔树脂，或非极性或弱极性大孔树脂，或中极性大孔树脂。

8、根据权利要求7所述的治疗胃肠功能紊乱的组合物的制备方法，其特征在于，第(6)步骤中所述的洗脱步骤为：是先用50～60％乙醇进行洗脱后，再采用60～85％乙醇进行洗脱；所用的乙醇总量为树脂体积的6～8倍。

9、权利要求1所述的治疗胃肠功能紊乱的组合物在制备治疗胃肠功能紊乱或抗肠易激综合症药物中的应用。

10、权利要求9所述的治疗胃肠功能紊乱的组合物在制备治疗胃肠功能紊乱或抗肠易激综合症药物中的应用，其特征在于，所述的剂型为口服制剂或非肠道给药的剂型。