CN105181867A - 一种中药组合物指纹图谱的建立方法 - Google Patents
一种中药组合物指纹图谱的建立方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了<b>一种中药组合物指纹图谱的建立方法</b>，具体涉及一种胃力康颗粒指纹<b>图</b>谱的建立方法，采用胃力康颗粒加纯水溶解，以芍药苷、柚皮苷、芦丁、丹参酚酸B、迷迭香酸、大黄素-8-O-β-D吡喃葡萄糖苷、甘草酸为对照品，照高效液相色谱法建立指纹<b>图</b>谱。该方法比现行质量标准更为全面、客观，提高和完善了现行质量标准,为胃力康颗粒的内在质量控制提供了更丰富的信息。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药组合物的质量控制方法，具体涉及一种利用高效液相色谱法对胃力康颗粒制剂指纹图谱的构建方法及其指纹图谱。
背景技术
中药质量控制是中药现代化的重要内容，中药指纹图谱技术被认为是中药质量控制研究的有效手段。中药指纹图谱是指运用现代分析技术对中药化学信息以图形方式进行表征并加以描述，是某种或某几种中药材所共有，具有特征性的某几类成分的色谱或光谱的图谱。中药指纹图谱能比较全面地反映中药中化学物质的种类和数量，可以用于中药质量的可控性和产品质量的稳定性的提升。利用高效液相色谱法构建的指纹图谱技术在原有指纹图谱的方法上赋予指纹图谱大量的定性、定量信息共同应用于中药质量控制，对指纹图谱中多个目标成分尤其是有效成分进行准确定量，使中药质量控制更加准确，能从根本上保证中药材质量以及批与批之间产品质量的一致性。
胃力康颗粒是由柴胡(醋炙)、赤芍、枳壳(麸炒)、木香、丹参、延胡索、莪术、黄连、吴茱萸、大黄(酒炙)、党参和甘草组成，具有行气活血，泄热和胃功效，用于主治气滞血瘀兼肝胃郁热所致的胃脘疼痛，胀闷，灼热，嗳气泛酸，烦躁易怒，口干口苦，以及慢性浅表性胃炎见上述证候者。目前胃力康颗粒所用的质量控制方法是采用薄层色谱法对赤芍、延胡索、黄连、大黄和丹参中的芍药苷、延胡索乙素、盐酸小檗碱、大黄酸和丹参酮ⅡA进行鉴别，同时对芍药苷含量进行测定。该标准中主要是以薄层色谱定性鉴别方法控制制剂质量，无法对产品成分进行定量分析，因此不能保证药材质量的稳定性、以及产品批与批之间的质量均一性。
由于胃力康颗粒组分复杂，任何一种单一成分均不能反映其整体疗效，测定其中任何一种单一成分的含量多少也都反映不出其所体现的整体疗效。中药指纹图谱是一种多指标的质量控制模式，可以较全面的反映所含化学成分的种类和数量，能够更加有效地体现出中药成分的整体性和综合作用，从而更好地评价中药及其制剂的质量。
发明内容
本发明提供了一种胃力康颗粒指纹图谱的建立方法及其指纹图谱，克服了现有质量控制方法的不足，可以确保胃力康颗粒所用中药材的质量稳定性，以及胃力康颗粒制剂的质量稳定性、均一性和可控性，从而提高胃力康颗粒用药的安全、有效、稳定及质量可靠。
本发明提供了一种胃力康颗粒指纹图谱的建立方法：胃力康颗粒加纯水溶解，以芍药苷、柚皮苷、芦丁、丹参酚酸B、迷迭香酸、大黄素-8-O-β-D吡喃葡萄糖苷、甘草酸为对照品，照高效液相色谱法建立指纹图谱。
本发明提供的一种胃力康颗粒指纹图谱的建立方法：其中，胃力康颗粒用纯水溶解配制成1.0g/mL供试品溶液；分别精密称定芍药苷、柚皮苷、芦丁、丹参酚酸B、迷迭香酸、大黄素-8-O-β-D吡喃葡萄糖苷溶于甲醇溶液配制成0.5mg/mL对照品溶液，精密称定甘草酸溶于50％的甲醇溶液中配制成0.5mg/mL对照品溶液，按照高效液相色谱法建立指纹图谱。
前述方法中所述高效液相色谱法的色谱条件为：色谱柱为AgilentZorbaxEclipsePlusC18柱(4.6×250mm,5μm)，流动相A为甲醇，流动相B为0.2％甲酸水溶液，梯度洗脱，流速1.0mL/min，柱温25℃，检测波长：0～45min，254nm；45～80min，230nm；80～115min，254nm。
本发明提供的一种胃力康颗粒指纹图谱的建立方法：
(a)供试品溶液的制备：精密称定胃力康颗粒样品10.0g，置10mL容量瓶中，加入纯水定容至刻度，超声15min，冷却，用纯水补足重新定容至刻度，摇匀，取1mL该溶液用微孔滤膜过滤，14000r/min离心10min，取上清液置4℃冰箱作为供试品溶液备用；
(b)对照品溶液的制备：分别精密称定芍药苷、柚皮苷、芦丁、丹参酚酸B、迷迭香酸、大黄素-8-O-β-D吡喃葡萄糖苷5mg溶于甲醇溶液，配制为0.5mg/mL对照品溶液，-4℃冰箱储存备用；精密称取甘草酸5mg，溶于50％的甲醇中，配制为0.5mg/mL对照品溶液，-4℃冰箱储存备用；
(c)色谱条件：色谱柱为AgilentZorbaxEclipsePlusC18柱(4.6×250mm,5μm)；流动相A为甲醇，流动相B为0.2％甲酸水溶液，梯度洗脱，流速1.0mL·min-1，柱温25℃，检测波长：0～45min，254nm；45～80min，230nm；80～115min，254nm；
(d)测定：精密吸取供试品溶液10μL注入液相色谱仪，照高效液相色谱法测定，得到胃力康颗粒的指纹图谱。
其中，步骤(a)中微孔滤膜为0.45μm微孔滤膜；步骤(c)中梯度洗脱的程序是按照如下体积比浓度配置进行：
本发明人通过对胃力康颗粒进行指纹图谱研究，建立了胃力康颗粒指纹图谱检测方法，并通过方法学考察，验证该方法精密度、重复性、稳定性均符合要求。
精密度实验
取同一批胃力康供试品溶液，连续进样6次，每次10μL，检测指纹图谱，测定主要共有峰的相对保留时间和相对峰面积，主要共有峰相对峰面积RSD小于2.99％，相对保留时间RSD小于0.52％，表明仪器精密度良好，具体结果见表1、表2所示。
表1同一批胃力康颗粒样品共有峰的保留时间
表2同一批胃力康颗粒样品共有峰的峰面积
重复性实验
取同一批胃力康样品，制备6份供试品溶液，测定主要共有峰的相对保留时间和相对峰面积，结果胃力康颗粒主要共有峰峰面积的RSD小于2.98％，保留时间的RSD小于0.26％，表明方法重复性好，具体结果见表3、表4所示。
表3同一批胃力康颗粒样品共有峰的保留时间
表4同一批胃力康颗粒样品共有峰的峰面积
稳定性实验
取同一批胃力康供试品溶液分别在0、2、4、6、8、24h进样，每次10μL检测指纹图谱，测定主要共有峰的相对保留时间和相对峰面积，结果胃力康颗粒主要共有峰的峰面积的RSD小于2.79％，保留时间的RSD小于0.25％，表明样品在24h内稳定性较好，具体结果见表5、表6所示。
表5同一批胃力康样品共有峰的相对保留时间
表6同一批胃力康样品共有峰的相对峰面积
指纹图谱的测定与分析
按照确定的指纹图谱检测方法测定了10批胃力康颗粒指纹图谱，对10批样品指纹图谱进行数据分析，确定占总峰面积90％以上的13个色谱峰为胃力康颗粒的共有峰。
采用国家药典委员会编的“中药色谱指纹图谱相似度评价系统2004A版”，参数设置：(a)参照图谱：采用1112054(S1)样品作为相似度计算时校正的参照图谱。(b)时间窗宽度：0.10。(c)校正方式：多点校正。校正色谱峰的确定：实验记录了保留时间115min的色谱图。(d)指纹图谱的生成：将10批样品色谱图生成指纹图谱见图1，生成的对照指纹图谱见图2，相似度计算结果见表7，10批样品相似度均在0.9以上，符合要求。
表7十批样品相似度评价结果
本发明使用二极管阵列检测器对样品在210、230、254、360nm的波长下进行扫描，并对各波长下的色谱图进行分析比较。结果表明，在230nm和254nm波长下检测到的峰的数目较多，各峰分离良好，特征峰明显且峰形较好，从图谱中可以尽可能的获取色谱组分信息以反映体系组成的全貌。并且本发明经过大量的实验研究发现，当选择以下特定时间段的特定检测波长时，即0～45min时选择254nm、45～80min时选择230nm、80～115min时选择254nm，所得到的各峰分离最好，特征峰最明显且峰形最好。
本发明人对洗脱液进行了系列筛选，结果发现当采用乙腈-水进行梯度洗脱，获得的色谱峰信息较少，把有机相改为甲醇，获得较多色谱峰以反映体系组成，后把水相改为0.2％甲酸水，基线漂移小，出峰数目多，峰分离情况比较理想。在此基础上，调整甲醇－0.2％甲酸水梯度洗脱的比例关系，最终确定了色谱洗脱条件。
由于胃力康颗粒组分复杂，任何一种单一成分均不能反映其所体现的整体疗效。故通过多种分析检测手段，测定其中任何一种单一成分的含量多少也都反映不出其所体现的整体疗效。中药指纹图谱是一种多指标的质量控制模式，虽然它不能代替含量测定，但它比测定任何单一成分所提供的信息却丰富得多，可以比较全面的反映所含化学成分的种类和数量，能够更加有效地体现出中药成分的整体性和综合作用，从而更好地评价中药及其制剂的质量。所以利用现代色谱分析技术建立胃力康颗粒的色谱指纹图谱并对胃力康颗粒进行宏观的综合分析是非常必要的，因为它可相对提供关于胃力康颗粒的整体特征，保证胃力康颗粒的安全、有效、稳定及质量可靠。
相似度评价是指纹图谱研究的一个重要组成部分，所建立的胃力康颗粒HPLC指纹图谱中，标定了其中占总峰面积90％以上的13个色谱峰为共有(特征)指纹峰，各特征峰的相对保留时间和相对峰面积稳定，所建立的方法有很好的精密度、重复性和稳定性，用于建立HPLC指纹图谱的10批次样品的相似度为大于0.90，相似度高，为胃力康颗粒的质量控制以及衡量其质量的优化提供了科学依据。该方法比现行质量标准更为全面、客观，提高和完善了现行质量标准,为胃力康颗粒的内在质量控制提供了更丰富的信息。
说明书附图
图110批胃力康颗粒指纹图谱；
图2对照指纹图谱；
图3实施例1得到的胃力康颗粒指纹图谱；
图4实施例2中10个批次的胃力康颗粒的指纹图谱。
具体实施方式
实施例1：基于指纹图谱的胃力康颗粒质量控制方法
仪器：Agilent1260高效液相色谱仪，AX205十万分之一天平，Milli-Q超纯水制备仪。
试药：芍药苷对照品(批号：MUST-12113099)、柚皮苷对照品(批号：110722-201312)、芦丁对照品(批号：100080-200707)、大黄素-8-O-β-D吡喃葡萄糖苷(批号：W14-7-0)：以上对照品购自中国药品生物制品检定所；甘草酸(批号：20121098)对照品、迷迭香酸(批号：20140722)对照品、丹参酚酸B对照品(批号：20121033)：购自天津一方科技有限公司，甲醇、甲酸(色谱纯)，胃力康颗粒(批号1304011，购自四川绿叶宝光药业股份有限公司)。
供试品溶液的制备：精密称取胃力康颗粒样品10.0g，置10mL容量瓶中，精密加入纯水定容至刻度，超声15min，冷却，用纯水补足重新定容至刻度，摇匀，取1mL该溶液用0.45μm微孔滤膜过滤，14000r/min离心10min，取上清液作为供试品溶液。
对照品溶液的配制：分别精密称定芍药苷、柚皮苷、芦丁、丹参酚酸B、迷迭香酸、大黄素-8-O-β-D吡喃葡萄糖苷5mg溶于甲醇溶液，配制为0.5mg/mL对照品溶液，-4℃冰箱储存备用；精密称取甘草酸5mg，溶于50％的甲醇中，配制为0.5mg/mL对照品溶液，-4℃冰箱储存备用。
色谱条件：色谱柱为AgilentZorbaxEclipsePlusC18柱(4.6×250mm,5μm)；流动相A：甲醇，B：0.2％甲酸水，流速：1.0mL/min；检测波长：0～45min，254nm；45～80min，230nm；80～115min，254nm；进样量：10μL；柱温：25℃，梯度洗脱程序的体积浓度配置如下：
测定：精密吸取供试品溶液10μL注入液相色谱仪，按照上述色谱条件进行测定，得到胃力康颗粒的指纹图谱，如图3所示。
供试品指纹图谱与胃力康颗粒标准指纹图谱相似度应不低于0.90，参照峰为2、4、5、8、9、12和13号峰，分别为芍药苷、柚皮苷、芦丁、迷迭香酸、丹酚酸B、大黄素-8-O-β-D吡喃葡萄糖苷和甘草酸。图谱总保留时间为105min，各色谱峰平均保留时间(min)为：
1号峰：9.894±0.25％；2号峰：48.644±0.05％；3号峰：56.800±0.04％；
4号峰：64.836±0.02％；5号峰：66.450±0.02％；6号峰：69.095±0.02％；
7号峰：70.158±0.02％；8号峰：71.259±0.02％；9号峰：74.727±0.04％；
10号峰：93.502±0.01％；11号峰：94.233±0.01％；12号峰：95.641±0.01％；
13号峰：104.821±0.01％。
实施例2：胃力康颗粒指纹图谱的建立
采用实施例1所述方法测定共10个批次的胃力康颗粒(1304011、1304021、1304031、1304041、1304051、1304061、1303151、1303161、1303171、1303181)。
10个批次的胃力康颗粒的指纹图谱如图4所示。
通过10批次胃力康颗粒HPLC图谱的比较，进行相似度评价：采用国家药典委员会“中药色谱指纹图谱相似度评价系统2004A版”。对10个批次胃力康颗粒进行相似度计算，10个批次胃力康颗粒与标准指纹图谱(10个批次胃力康颗粒生成的共有模式S0)相似度均大于0.99，具体结果见表8所示。
表8胃力康颗粒相似度比较结果
| 编号 | S0 | S1 | S2 | S3 | S4 | S5 | S6 | S7 | S8 | S9 | S10 |
| 相似度 | 1.000 | 0.998 | 0.997 | 0.995 | 0.999 | 0.998 | 0.998 | 0.999 | 0.998 | 0.991 | 0.999 |
[0073]
Claims (6)
1.一种胃力康颗粒指纹图谱的建立方法，其特征为：胃力康颗粒加纯水溶解，以芍药苷、柚皮苷、芦丁、丹参酚酸B、迷迭香酸、大黄素-8-O-β-D吡喃葡萄糖苷、甘草酸为对照品，照高效液相色谱法建立指纹图谱。
2.根据权利要求1所述的胃力康颗粒指纹图谱的建立方法，其特征为：其中胃力康颗粒用纯水溶解配制成1.0g/mL供试品溶液；分别精密称定芍药苷、柚皮苷、芦丁、丹参酚酸B、迷迭香酸、大黄素-8-O-β-D吡喃葡萄糖苷溶于甲醇溶液配制成0.5mg/mL对照品溶液，精密称定甘草酸溶于50％的甲醇溶液中配制成0.5mg/mL对照品溶液，按照高效液相色谱法建立指纹图谱。
3.根据权利要求1或2所述的胃力康颗粒指纹图谱的建立方法，其特征为：其中高效液相色谱法的色谱条件为：色谱柱为AgilentZorbaxEclipsePlusC18柱(4.6×250mm,5μm)，流动相A为甲醇，流动相B为0.2％甲酸水溶液，梯度洗脱，流速1.0mL/min，柱温25℃，检测波长：0～45min，254nm；45～80min，230nm；80～115min，254nm。
4.根据权利要求1或2所述的胃力康颗粒指纹图谱的建立方法，其特征为：
(a)供试品溶液的制备：精密称定胃力康颗粒样品10.0g，置10mL容量瓶中，加入纯水定容至刻度，超声15min，冷却，用纯水补足重新定容至刻度，摇匀，取1mL该溶液用微孔滤膜过滤，14000r/min离心10min，取上清液置4℃冰箱作为供试品溶液备用；
(b)对照品溶液的制备：分别精密称定芍药苷、柚皮苷、芦丁、丹参酚酸B、迷迭香酸、大黄素-8-O-β-D吡喃葡萄糖苷5mg溶于甲醇溶液，配制为0.5mg/mL对照品溶液，-4℃冰箱储存备用；精密称取甘草酸5mg，溶于50％的甲醇中，配制为0.5mg/mL对照品溶液，-4℃冰箱储存备用；
(c)色谱条件：色谱柱为AgilentZorbaxEclipsePlusC18柱(4.6×250mm,5μm)；流动相A为甲醇，流动相B为0.2％甲酸水溶液，梯度洗脱，流速1.0mL·min-1，柱温25℃，检测波长：0～45min，254nm；45～80min，230nm；80～115min，254nm；
(d)测定：精密吸取供试品溶液10μL注入液相色谱仪，照高效液相色谱法测定，得到胃力康颗粒的指纹图谱。
5.根据权利要求4所述的胃力康颗粒指纹图谱的建立方法，其特征为：其中步骤(a)中微孔滤膜为0.45μm微孔滤膜。
6.根据权利要求4所述的胃力康颗粒指纹图谱的建立方法，其特征为：其中步骤(c)中梯度洗脱的程序是按照如下体积比浓度配置进行：
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