CN104510810B - 地榆或其提取物的新用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了地榆或其提取物在制备治疗或预防由放疗和/或化疗引起的胃肠道功能紊乱的药物中的用途。本发明意外地发现，使用地榆或其提起物在治疗化疗引起的腹泻患者过程中，表现出了明显优于阳性止泻药物的药效活性，其临床有效率高达100％，治愈率高达65～70％，由此可见，将地榆或其提取物用于治疗化疗引起的腹泻，其疗效显著优于常规止泻药，更适宜于对化疗患者使用。

Description

地榆或其提取物的新用途

技术领域

本发明涉及地榆或其提取物的新用途。

背景技术

胃肠道功能紊乱，又称胃肠神经官能症，是一组胃肠综合征的总称。胃肠功能紊乱是临床常见的功能性肠道疾病，约占胃肠道疾病的40～60％。其中肠易激综合症(IBS)在成人中的患病率为10％～22％，女性略多见。其主要临床表现为无器质性病变的腹痛、腹泻、便秘等消化系统症状。起病大多缓慢，病程可积年累月，发病呈持续性或反复发作。

有关本症的发病机制，迄今还没有统一的认识。但有研究表明，精神因素在本症的发生和发展中起重要的作用，如有过度劳累、情绪紧张、家庭纠纷、生活和工作上的困难等，若长期得不到合理解决，均可干扰高级神经的正常活动，影响植物神经功能，进而引起胃肠道功能障碍。

临床研究表明，在采用放、化疗手段治疗肿瘤后会引起胃肠道功能紊乱，特别是引起呕吐、腹泻或其他相关症状。经常腹泻可降低身体的抵抗力，使人体对传染病及各种感染的抗病能力减弱；腹泻还严重影响患者的生活质量，有些患者甚至因腹痛腹泻频繁而不敢或者是无法正常上班；反复腹泻刺激肠粘膜可以引起肠粘膜的病变，如转变为溃疡性结肠炎，甚至恶变。

目前治疗腹泻可用化学药物疗法，例如口服复方苯乙哌啶或易蒙停，或者灌肠给药例如奴夫卡因。化学药物往往难以取得满意疗效，同时这些药物存在抗肠易激综合症(IBS)谱窄、副作用大、易复发等缺陷。近年来，国内外在抗IBS药的研制与开发方面越来越注重传统药物，使得传统医药在本病的治疗中占有很重要的地位。

03112782.7号中国发明专利申请公开了一种“治疗肠功能紊乱疾病的中药组合物及其制剂”，该方案以“整体观念”和“辨证施治”的原则提供了如下配方：柴胡6～15克，白芍5～20克，川芎3～10克，白术6～20克，茯苓6～12克，甘草5～20克。

200410014337.4号中国发明专利申请公开了一种“治疗肠功能紊乱的中药组合物及其制备方法”，该方案提供了由柴胡6～15克，白芍5～20克，太子参6～12克，甘草5～20克组成的配方和制剂方法。

201310050193.7号中国发明专利公开了“一种治疗胃肠功能紊乱的药物及其制备方法”，该方案提供了由马齿苋、薏苡仁、白扁豆、芡实等药物按一定重量配比制备而成的药物，该药物具有调理肠胃、健脾和胃、消食调中、益胃生津的功效，可用于治疗肠胃功能紊乱。

发明内容

当前化疗或放疗过程中，特别是化疗药物容易导致常常损伤肠粘膜的完整性，导致消化功能障碍。腹泻在肿瘤化疗中很常见，比例大约75％，每日超过5次或出现血性腹泻时应立即停止化疗并需要及时对症治疗，轻者停止化疗或应用止泻药即可停止。

洛哌丁胺，适用于急性腹泻以及各种病因引起的慢性腹泻，对胃、肠部分切除术后和甲亢引起的腹泻也有较好疗效，本品尤其适用于临床上应用其他止泻药效果不显著的慢性功能性腹泻。然而，发明人在对化疗患者治疗过程中发现，如洛哌丁胺这类止泻效果明显的常规止泻药物，对化疗引起的腹泻有效率仅约50％，治愈率仅约16％，其结果表明，常规止泻药物对化疗所致腹泻治疗效果不佳。因此，本发明的目的旨在提供一种能够有效预防或治疗化疗或放疗引起的胃肠功能紊乱的药物或方法。

具体地，本发明提供了地榆或其提取物在制备治疗或预防由放疗和/或化疗引起的胃肠道功能紊乱的药物中的用途。

进一步地，所述提取物为水或与水混溶溶剂的提取物。

更进一步地，所述与水混溶溶剂是指能与水以任意比例混合的溶剂。

其中，所述与水混溶溶剂选自甲醇、乙醇、丙三醇、甲酸、乙酸、丙酮或四氢呋喃，优选为乙醇或丙酮。

进一步地，所述地榆提取物为地榆鞣质。

其中，所述地榆鞣质的制备方法可以参见现有技术中常见的制备方法。本发明一个具体实施方式中，采用如下方法制备：

(1)取地榆，粉碎，70％丙酮提取，提取液回收丙酮，浓缩液加水，静置，滤去沉淀，收集滤液，用乙酸乙酯萃取，收集萃取液，回收乙酸乙酯，浓缩干燥，即得，粗品鞣质；

(2)取粗品鞣质，加水溶解，静置，滤过沉淀，滤液加入明胶溶液，静置，收集沉淀，干燥后取出，用90％丙酮提取，提取液减压回收丙酮，浓缩，干燥，即得。

其中，所述地榆为蔷薇科植物地榆Sanguisorba officinalis L.和/或长叶地榆Sanguisorba officinalis L.var.longifolia(Bert.)Yu et Li的根。

进一步地，所述药物是治疗或预防由放疗和/或化疗治疗肺癌、胃癌、大肠癌、乳癌或颈转移癌患者时引起的胃肠道功能紊乱的药物。

进一步地，所述胃肠道功能紊乱为腹泻或/和溃疡。

进一步地，所述胃肠道功能紊乱是肠易激综合征、便秘型肠易激综合征、腹泻型肠易激综合征或便秘腹泻交替型肠易激综合征中的一种或多种。

更进一步地，所述药物是治疗或预防伴有腹泻、溃疡或/和其他相关症状的肠易激综合征的药物。

在一具体实例中，所述地榆提取物是由下述方法制备而成：

(1)提取：取地榆粉碎成粗粉，用水、乙醇、含水乙醇、丙酮或含水丙酮提取后，滤过，浓缩，得浓缩液；

(2)纯化：取浓缩液，再经常规分离方法处理后，即得。

其中，所述常规分离方法包括色谱法、蛋白质沉淀法、溶剂法或上述方法的结合。

进一步地，所述色谱法为吸附色谱，优选使用凝胶和/或大孔吸附树脂。

进一步地，所述蛋白质沉淀法，优选采用明胶进行沉淀。

进一步地，所述溶剂法例如是将含浓缩液的水溶液脱脂处理后，再用乙酸乙酯萃取；或者可以是将浓缩液溶于乙醇和乙酸乙酯中，加乙醚或石油醚析出沉淀，收集所得沉淀即得地榆提取物。

更进一步地，该提取物是由下述方法制备而成：

(1)提取：取地榆粉碎成粗粉，用水、乙醇、10％-90％的含水乙醇、丙酮或50-90％的含水丙酮提取后，滤过，浓缩，得浓缩液；

(2)纯化：取浓缩液，采用大孔吸附树脂进行吸附除杂，先用水洗脱至无色，再用10％乙醇洗脱，最后用60％乙醇洗脱，收集60％乙醇洗脱液，干燥，即得地榆提取物；或

取浓缩液，脱脂后，用乙酸乙酯萃取，即得地榆提取物。

优选地，所述的含水乙醇的浓度为70wt％；含水丙酮的浓度为70wt％。

其中，所述大孔吸附树脂为非极性树脂或低极性树脂，优选DA-201、D-101、LSA-20、HP-10或AB-8型大孔吸附树脂。

以上所述的提取，可以采用现代技术中大生产上和药物上可接受的各种提取方法进行提取，如浸渍提取、渗漉提取、回流提取、微波辅助提取、超声提取、超临界提取等；提取液浓缩，可以采用常压浓缩、也可以采用减压浓缩等；浓缩液干燥，可以采用热风干燥、真空减压干燥、微波(真空)干燥、喷雾干燥等大生产上和药物上可接受的各种干燥方式。

本发明的又一目的在于提供一种用于预防和/或治疗胃肠道功能紊乱的制剂，其含有所述地榆或其提取物。地榆或地榆细粉或其各种提取物，直接制成散剂、颗粒剂、胶囊剂、片剂、软膏剂或栓剂等临床上可接受的制剂；或加入药学上可接受的适宜的载体或辅助性成分(辅料)，制成丸剂、颗粒剂、口服液、胶囊剂、片剂、糖浆剂、注射剂、软膏剂、栓剂或凝胶剂等临床上可接受的制剂。所述制剂优选为口服制剂，例如颗粒剂、丸剂、片剂或胶囊等。

可以釆用常规制剂技术制备含有本发明所述地榆提取物和药学上可接受的赋形剂的各种剂型。对于剂型及其所采用的相应制剂手段和药学上可接受的赋形剂本发明不作限制。

本发明可获得的有益效果至少包括：

1、本发明提供了地榆的一种新的临床应用价值，并且原生药粉即可实现临床疗效。

2、本发明提供的地榆及其制剂用于预防或治疗胃肠道功能紊乱，例如由放、化疗引起的腹泻或其他相关症状等，效果较好且安全无毒副作用。

3、本发明意外地发现，使用地榆或其提起物在治疗化疗引起的腹泻患者过程中，表现出了明显优于阳性止泻药物的药效活性，其临床有效率高达100％，治愈率高达65～70％，由此可见，将地榆或其提取物用于治疗化疗引起的腹泻，其疗效显著优于常规止泻药，更适宜于对化疗患者使用；当然，由本发明实验也可以看出，临床用于止泻的药物虽然能够治疗化疗引起的腹泻，但是疗效不佳，大部分患者可能会因腹泻问题停止化疗，从而导致其癌症疾病的治疗有被延误的风险。如果使用地榆或其提取物，由于其较高的有效率和治愈率，可以有效降低现有止泻药物带来的延误治疗风险，为临床用药提供了新的选择。

当然，地榆在化疗过程中的使用也有研究，但主要是地榆有改善放化疗引起的骨髓抑制的作用，然而，骨髓抑制和放化疗引起的胃肠道功能紊乱是截然不同的概念，二者之间没有联系：骨髓抑制是放化疗对骨髓造血干细胞造成的一种细胞毒性作用，表现为外周血白细胞、血小板和红细胞数量下降，其损伤部位在骨髓造血系统。放化疗引起的胃肠道功能紊乱则是放化疗对胃肠道粘膜造成的毒副作用，特别是化疗药物常常损伤肠粘膜的完整性，导致消化功能障碍，表现为腹痛、腹泻，其损伤部位在消化道。由此可见，化疗所致骨髓抑制和腹泻是完全不同的病理机制，目前还无法解释地榆如此良好的功效是否与治疗骨髓抑制的作用有关，两者之间的关联性还有待进一步研究。

本发明所提供的药物仅由地榆单味中药制备而成，相比配方组成复杂的中药复方制剂而言，具有制备方法简单，质量可控，更适用于工业化大生产等优点。

具体实施方式

为使本发明更加容易理解，下面将结合实施例来详细说明本发明，这些实施例仅起说明性作用，并不局限于本发明的应用范围，下列实施例中未提及的具体实验方法，通常按照常规实验方法进行。

未特别说明之处，“％”表示重量百分比。

实施例1 地榆原生药粉及含有地榆原生药粉的丸剂的制备

取地榆1000g，净制，按常规方法粉碎成细粉，过100目筛，混匀，即得地榆原生药粉。取地榆原生药粉，每100g粉末用炼蜜大约40g，合坨、制丸，包装，制成丸剂，规格为每丸含原生药粉0.72g，即得地榆丸。

【用法用量】口服。每天2～3次，每次1～2丸。

实施例2 地榆提取物及含有该地榆提取物的颗粒剂的制备

取地榆粗粉1000g，粉碎为粗颗粒，10倍量70％丙酮超声提取2次，每次1h，药液滤过，滤液45℃减压回收丙酮至完全，倒出浓缩液，加水至800ml，放置1h，滤去沉淀，收集滤液，用3倍量的水饱和乙酸乙酯萃取2次，收集萃取液，45℃减压回收乙酸乙酯至完全，倒出浓缩液，置45℃水浴干燥至干，45℃真空干燥12h，即得，粗品鞣质。取上述粗品鞣质，加水400ml溶解，放置1h，滤过沉淀，滤液置于蒸发皿中，缓慢喷入明胶溶液150ml(5g明胶溶于150ml水中)，放置1h，收集沉淀，冷冻干燥12h后取出，研磨成细分，用90％丙酮500ml超声提取2h，药液于45℃减压回收丙酮至完全，倒出浓缩液，45℃真空干燥12h，即得。

将上述地榆提取物与200g淀粉、100g糊精混合，采用常规制剂手段制备成颗粒，干燥，得颗粒约665g，每1g颗粒含1.5g生药材。

【用法用量】口服。每天2～3次，每次10g。

以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。

放、化疗是目前治疗肿瘤的主要手段之一，而放、化疗会引起消化道毒副反应如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，影响放、化疗的正常进行，并且常常使肿瘤患者不能耐受放、化疗或中断放、化疗，延误病情。本发明人出乎意料地发现，地榆或其提取物对于预防或治疗放、化疗引起的腹泻有良好的临床效果。

本发明所述腹泻表现为排便次数明显超过平日习惯的频率，粪质稀薄，水分增加，每日排便量超过200g，或含未消化食物或脓血、粘液。常伴有排便急迫感、肛门不适、失禁等症状。

所述重度腹泻表现为排便次数极具增加(≧7次)，呈喷射性水样便，排出物或未消化食物重度增加，甚至大便失禁，患者已经无法正常生活。

试验例1 地榆治疗由化疗引起的腹泻或其他相关症状的临床观察

1材料与方法

1.1临床资料 共收治54例肿瘤化疗患者，其中男性33例，女性21例；中位年龄59岁(35～73)，K氏行为状态评分70～100；肺癌18例，胃癌12例，大肠癌8例，乳癌14例，颈转移癌2例。

1.2用药方法 54例患者，采用随机对照交叉试验，即18例患者单纯采用化疗，18例采用实施例1中地榆丸制剂治疗(实验组1)；另外18例患者采用实施例2中地榆颗粒制剂治疗(实验组2)，每例患者均用2个周期(21天一个周期)方案。

1.3腹泻评价标准 按WHO标准进行评价，分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，其中Ⅲ、Ⅳ级为重度毒性反应。Ⅰ级：大便次数增加<4次/日，排出物量轻度增加；Ⅱ级：大便次数增加4～6次/日，排出物量中度增加，不影响日常生活；Ⅲ级：大便次数增加(7次/日)，失禁，需24h静脉补液，需住院治疗，排出物量重度增加，影响日常生活；Ⅳ级：危及生命(如血液动力学衰竭)。

1.4结果统计 54例随机对照交叉试验中，实验周期统计在一起作为实验组(n＝18)。

2结果

地榆制剂治疗化疗引起的腹泻效果比较见表1，其中对照组重度腹泻率(Ⅲ、Ⅳ度)为33.3％，实验组1和实验组2均为5.56％，卡方检验，P<0.01。

表1 各实验组腹泻率比较

注：与对照组比较，^*P<0.05。

3结论

由表1可知，与对照组比较，实验组1和实验组2总腹泻率均有显著降低(P<0.05)。由此可见，以地榆或其提取物入药的制剂均能较好地防治由化疗引起的腹泻，特别是对重度腹泻，即Ⅲ、Ⅳ级腹泻的防治效果较佳。

试验例2 地榆治疗由化疗引起的腹泻或其他相关症状的临床观察

1.材料与方法

1.1临床资料 选择进行辅助化疗并发生化疗相关性腹泻的胃癌和大肠癌患者65例，其中胃癌患者26例，均为进展期胃癌和病理类型高度恶性、有淋巴结转移的早期胃癌；大肠癌39例，均为Dukes B、C期的患者，全部患者均经手术治疗并病理组织学证实。

1.2实验分组 65例患者随机分成3组。A组18例，男11例，女7例；年龄29～72岁，中位年龄55岁；病程1～12个月，平均4.2个月；胃癌8例(PTNM分期为II期2例，IIIA期3例，IIIB期3例)，大肠癌10例(Dukes B期7例，Dukes C期3例)。B组23例，男13例，女10例；年龄32～68岁，中位年龄57岁；病程1～12个月，平均319个月；胃癌8例(IB期1例，II期1例，IIIA期3例，IIIB期3例)，大肠癌15例(Dukes B期9例，Dukes C期6例)。C组24例，男13例，女11例，年龄27～73岁，中位年龄57岁；病程1～12个月，平均413个月；胃癌10例(PTNM分期为IB期2例，II期2例，IIIA期4例，IIIB期2例)，大肠癌14例(Dukes B期8例，Dukes C期6例)。

1.3治疗方案 胃癌患者行FAM方案化疗，大肠癌行5-Fu+CF方案化疗，4周重复152。3组患者均给予维持水电解质平衡和预防感染等基础治疗。A组采用洛哌丁胺治疗，首次4mg、其后每4h 2mg口服，每日总量不超过16mg，5天为1个疗程；B组采用实施例1中地榆丸制剂治疗，2周为1个疗程；C组采用实施例2中地榆颗粒制剂治疗，2周为1个疗程。

1.4治疗效果判定标准 显效：治疗72h内粪便性状及次数恢复正常,全身症状消失。有效：治疗72h时粪便性状及次数明显好转,全身症状明显改善。无效：治疗72h时粪便性状、次数及全身症状均无好转甚至恶化。

1.5统计学处 理采用SPSS 18.0统计软件进行分析,统计方法为X²检验和均数之间比较的t检验。

2.实验结果

A组18例，腹泻治愈3例，好转6例，无效9例；有效率仅50％，治愈率仅16％。B组23例，治愈15例，好转8例，有效率100％。C组24例，治愈17例，好转7例；有效率100％，治愈率高达65～70％。B组疗效比较优于A组(P<0.05)，C组优于B组(P<0.05)，说明地榆鞣质对化疗引起的腹泻或其他相关症状具有明显的治疗效果；并且，对化疗所致腹泻的治疗作用，显著优于阳性止泻药物洛哌丁胺。

以上所述仅是本发明的优选实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，虽然本发明已以优选实施例揭露如上，然而并非用以限定本发明，任何熟悉本专业的技术人员，在不脱离本发明技术方案的范围内，当可利用上述揭示的技术内容作出些许更动或修饰为等同变化的等效实施例，但凡是未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。

Claims (5)

1.地榆或其提取物地榆鞣质作为唯一活性成分在制备治疗或预防由化疗引起的腹泻的药物中的用途；

所述提取物为水或与水混溶溶剂的提取物；所述与水混溶溶剂选自乙醇或丙酮。

2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述地榆鞣质的制备方法如下：

（1）取地榆，粉碎， 70%丙酮提取，提取液回收丙酮，浓缩液加水，静置，滤去沉淀，收集滤液，用乙酸乙酯萃取，收集萃取液，回收乙酸乙酯，浓缩干燥，即得，粗品鞣质；

（2）取粗品鞣质，加水溶解，静置，滤过沉淀，滤液加入明胶溶液，静置，收集沉淀，干燥后取出，用90%丙酮提取，提取液减压回收丙酮，浓缩，干燥，即得。

3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述地榆为蔷薇科植物地榆Sanguisorbaofficinalis L.和/或长叶地榆Sanguisorba officinalis L.var.longifolia (Bert.)Yu et Li 的根。

4.根据权利要求1所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗或预防通过化疗治疗肺癌、胃癌、大肠癌、乳癌或颈转移癌患者时引起的腹泻的药物。

5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗或预防通过化疗治疗肺癌、胃癌、大肠癌、乳癌或颈转移癌患者时伴有腹泻症状的肠易激综合征的药物。