CN107397752A - 芍药内酯苷在制备改善肠道菌群系统功能的产品中的用途 - Google Patents
芍药内酯苷在制备改善肠道菌群系统功能的产品中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了芍药内酯苷或其药学上可接受的盐在制备调节和改善人体肠道菌群平衡的产品中的用途。芍药内酯苷或其药学上可接受的盐作为改善肠道菌群系统功能的调节剂，可用于制备改善和治疗由肠道菌群紊乱引起的亚健康状态和/或疾病的药物、保健品、食品、食品添加剂或营养补充剂；这些亚健康状态选自肠道系统功能紊乱和/或情感障碍；这些疾病选自肠易激综合症、抑郁症、焦虑症、结肠炎和结肠癌中的一种或多种。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，涉及芍药内酯苷(Albiflorin)的用途，更具体涉及芍药内酯苷在制备改善肠道菌群系统功能，增加肠道益生菌特别是乳酸菌含量的产品中的用途，包含其在制备用于预防和/或治疗由肠道菌群紊乱引起的亚健康状态和/或疾病的药物、食品、保健品、食品添加剂或营养调节剂等中的用途。
背景技术
肠道微生态系统是人体最庞大、最重要的的微生态系统。一个健康成人的肠道细菌总重量可以达到1-1.5kg。正常情况下，人体中的肠道菌群与宿主细胞形成共生的关系，处于动态平衡的生态环境中。肠道菌的作用和其对人体健康的影响，已备受医药界关注。肠道菌群与宿主细胞之间不断地进行信息交流，与宿主一同进化，调控宿主的多种代谢路径，影响免疫-抗炎轴，与宿主的生理、生化活动关系密切，从而对宿主的健康产生影响。越来越来的研究表明，肠道菌群结构的失调和功能紊乱与心脏疾病、肝癌、帕金森症、抑郁症阿尔茨海默症、肠易激综合征、肾脏感染、肥胖和糖尿病等都有密切关系。
近期研究发现，肠道菌群在抑郁症、焦虑症发病中发挥了重要作用，某些肠道菌群，能够通过干扰宿主机体氨基酸和碳水化合物的代谢来促进抑郁症、焦虑症的发病，通过调节肠道菌群生态来治疗抑郁症、焦虑症等精神疾患是当前医药界研究的重要课题。肠道菌群紊乱又是促使肠易激综合症、结肠炎、结肠癌发病的重要原因之一，但是，通过调节肠道菌群紊乱缓解肠易激综合症、防治结肠炎、结肠癌的产品，目前技术仅停留在补充外源性益生菌或是乳酸菌这类饮料和保健食品层面上，它们究竟是否具有调节肠道菌群的作用和这种作用的机制均尚不十分清楚。
开发调节恢复肠道菌群平衡的药物和保健品，已经成为当前药物和功能食品研发的重要课题。2016年9月初，由中国人民解放军总医院、中国健康促进基金会主办多家三甲医院在北京就肠道微生物检测技术和干预课题进行研讨，提出合理补充膳食纤维对于良好的肠道菌群构建有着十分重要意义。会上重点推介了博奥颐和公司研制开发的九叶堂益生菌固体饮料，据研发人员讲述该产品可以用于调理和改善不同肠道菌群失调。
中药，是中医治疗疾病和强身健体的主要形式，同时也是食品和保健品开发的重要资源，素有“药食同源”之说。许多中药本身即是药物，又是食物，可以药食兼用。中药对于肠道菌群调节作用的研究刚刚起步，2016年有研究表明，人参中的多糖能够增强乳酸菌和拟杆菌这两种人参皂苷主要代谢细菌的生长速率，进而提高人参皂苷的吸收，增加药效。
白芍是国家卫计委公布的可用于保健品的101种中药之一。芍药内酯苷(Albiflorin)是白芍中的主要有效成分。现代药理学研究表明芍药内酯苷具有镇痛、镇静、抗惊厥作用，对免疫系统的作用、对平滑肌的作用、护肝作用等，临床上主要用于抗癫痫，镇静，止眩晕和治疗老年性疾病。有关芍药内酯苷快速调节和改善肠道菌群平衡的功能及其用途至今未见披露。
发明内容
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种芍药内酯苷(Albiflorin)的新用途，其作为一种新的改善肠道菌群系统功能的产品，能够明显调节肠道菌群平衡，增加肠道益生菌特别是乳酸菌含量，因此，可以用于预防和/或治疗由肠道菌群紊乱引起的亚健康状态和/或疾病。
本发明研究证明，芍药内酯苷系通过调节内源性大麻素系统改善肠道菌群系统功能，而内源性大麻素系统与肠道菌群和肠易激综合症(IBS)、抑郁症、焦虑症关系密切。
研究证明，大麻素受体CB2激动剂，可以减轻肠道炎症，可以通过抑制炎症反应进而减少癌症的发生或抑制癌症的生长，因为炎症性肠病(IBD)与癌症有着难以分开的联系(2016年1月《世界华人消化杂志》：“大麻素受体2与几种消化系统疾病”)。
本发明研究证明，芍药内酯苷是大麻素受体CB2激动剂，可以通过增加肠道乳酸菌上调肠道上皮细胞中大麻素受体CB2的表达，提高肠道的疼痛阈值，缓解IBS，治疗炎症性肠病(IBD)和防治结肠癌。
本发明还提供了一种改善生物体内的肠道菌群系统功能的方法。
本发明芍药内酯苷作为改善肠道菌群系统功能的产品，可以用于制备预防和/或治疗由肠道菌群紊乱引起的亚健康状态、疾病的药物、食品、保健品、食品添加剂或营养调节剂。这些因肠道菌群紊乱引起的亚健康状态选自肠道系统功能紊乱和/或情感障碍；疾病选自肠易激综合症、抑郁症、焦虑症、结肠炎和结肠癌中的一种或多种。
芍药内酯苷(Albiflorin)为单萜类化合物，其分子式为C23H28O11，分子量为480.46，分子结构如下式所示，是一种天然活性物质，来源于毛莨科植物白芍(Paeonialactiflora Pall)或川赤芍(Paeonia veitchii Lynch)的根、牡丹(P.suffrsticosaAndrz)的根。
根据本发明提供的用途，其中，式(I)所示化合物的药学上可接受的盐可以选自枸橼酸盐、盐酸盐、硫酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐和磷酸盐中的一种或多种。
本发明披露了芍药内酯苷或其药学上可接受的盐，或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物可以用于制备改善肠道菌群系统功能的产品；本发明的芍药内酯苷或其药学上可接受的盐，或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物可以通过增加受试大鼠肠道内代谢物胆酸、氨基酸、维生素及有益菌厚壁菌门(firmicutes)，其中特别是增加肠道各种乳酸菌的含量，快速改善和调整肠道菌群紊乱，改善和治疗由肠道菌群紊乱引起引起的亚健康状态、疾病，所述亚健康状态选自肠道系统功能紊乱和/或情感障碍；所述疾病选自肠易激综合症、抑郁症、焦虑症、结肠炎和结肠癌中的一种或多种。
一方面，本发明提供了芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物在制备改善肠道菌群系统功能的产品中的用途。
优选地，所述改善肠道菌群系统功能的产品以选自药物、食品、保健品、食品添加剂或营养调节剂的形式提供。
优选地，所述改善肠道菌群系统功能为预防和/或治疗由肠道菌群紊乱，特别是肠道益生菌及乳酸菌含量明显减少引起的亚健康状态和/或疾病；
优选地，所述亚健康状态选自肠道系统功能紊乱和/或情感障碍，但不限于这些症状；更优选地，所述亚健康状态选自由于肠道益生菌，优选地乳酸菌含量减少引起的肠道系统功能紊乱和/或情感障碍；
优选地，所述疾病选自肠易激综合症、抑郁症、焦虑症、结肠炎和结肠癌中的一种或多种，但不限于这些症状。
另一方面，本发明提供了一种用于改善肠道菌群系统功能的方法，所述方法包括给予对象有效量的芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物；
优选地，所述改善肠道菌群系统功能为改善肠道菌群紊乱，增加肠道益生菌特别是乳酸菌含量。
优选地，所述改善肠道菌群系统功能为预防和/或治疗由肠道菌群紊乱，特别是肠道益生菌及乳酸菌含量明显减少引起的亚健康状态和/或疾病；
优选地，所述亚健康状态选自肠道系统功能紊乱和/或情感障碍，但不限于这些症状；更优选地，所述亚健康状态选自由于肠道益生菌，优选地乳酸菌含量减少引起的肠道系统功能紊乱和/或情感障碍；
优选地，所述疾病选自肠易激综合症、抑郁症、焦虑症、结肠炎和结肠癌中中的一种或多种，但不限于这些症状。
再一方面，本发明提供了一种用于改善肠道菌群系统功能的组合物，其包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物；
优选地，所述改善肠道菌群系统功能为改善肠道菌群紊乱，增加肠道益生菌特别是乳酸菌含量。
优选地，所述用于改善肠道菌群系统功能的组合物为药物、食品、保健品、食品添加剂或营养调节剂。
优选地，所述改善肠道菌群系统功能为预防和/或治疗由肠道菌群紊乱，特别是肠道益生菌及乳酸菌含量明显减少引起的亚健康状态和/或疾病；
优选地，所述亚健康状态选自肠道系统功能紊乱和/或情感障碍，但不限于这些症状；更优选地，所述亚健康状态选自由于肠道益生菌，优选地乳酸菌含量减少引起的肠道系统功能紊乱和/或情感障碍；
优选地，所述疾病选自肠易激综合症、抑郁症、焦虑症、结肠炎和结肠癌中中的一种或多种，但不限于这些症状。
再另一方面，本发明还提供了用于改善肠道菌群系统功能的芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物；
优选地，所述改善肠道菌群系统功能为改善肠道菌群紊乱，增加肠道益生菌特别是乳酸菌含量。
优选地，所述改善肠道菌群系统功能为预防和/或治疗由肠道菌群紊乱，特别是肠道益生菌及乳酸菌含量明显减少引起的亚健康状态和/或疾病；
优选地，所述亚健康状态选自肠道系统功能紊乱和/或情感障碍，但不限于这些症状；更优选地，所述亚健康状态选自由于肠道益生菌，优选地乳酸菌含量减少引起的肠道系统功能紊乱和/或情感障碍；
优选地，所述疾病选自肠易激综合症、抑郁症、焦虑症、结肠炎和结肠癌中的一种或多种，但不限于这些症状。
本发明通过给予对象有效量的芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物，多靶点快速调节和改善人体肠道菌群紊乱，增加肠道益生菌特别是乳酸菌含量。用于防治因肠道菌群系统紊乱，特别是肠道益生菌及乳酸菌含量明显减少引起的人体亚健康状态和疾病。
与现有技术相比，本发明具有以下优点：
1、本发明系通过提升肠道菌群代谢物中胆酸、维生素及氨基酸的含量恢复和改善肠道系统功能，实验证明，芍药内酯苷在给药一周之内即可快速恢复和改善各种应激所致的肠道菌群紊乱。
2、本发明系通过促进人体内源性益生菌生长，尤其是是通过增加乳酸菌的生长来改善肠道菌群功能，这种直接促进内源性乳酸菌的生长与补充外源性乳酸菌的现有技术相比，在保持乳酸菌的活性、稳定性和丰富性方面要强很多，特别是外源性乳酸菌功能食品、饮料补充的乳酸菌种类有限，而本发明增加的是肠道各种乳酸菌，恢复和增强的是肠道乳酸菌群的整体功能。
3、氟西汀等SSRIs等一线抗抑郁制剂在给药后使得大鼠肠道菌群的代谢更偏离正常状态，而芍药内酯苷给药后大鼠肠道菌群代谢朝向正常组方向移动，几乎完全与正常组重叠，说明芍药内酯苷有助于应激大鼠肠道菌群代谢恢复正常，因此，芍药内酯苷不仅没有氟西汀常见的肠道不良反应，而且会快速恢复肠道菌群的平衡。
附图说明
附图用于说明整合新一代代谢组学和高通量宏基因组测序表明芍药内酯苷具有快速改善调节肠道菌群的功能。
附图1为靶向代谢组学多重比较分析(PLS-DA)；
附图2为抑郁症模型组和空白组大鼠肠道菌群代谢VIP分析(Top20代谢物，VIP＞1.5为有显著性差异)
附图3为高通量测序应激大鼠模型组(抑郁症组)与空白组肠道菌群结构分析。Control：空白组；CUMS：应激大鼠模型；
附图4为芍药内酯苷给药后高通量宏基因组测序肠道种群结构聚类分析。Control：空白组；Alb：芍药内酯苷组，CUMS：大鼠模型。
附图5为芍药内酯苷组纠正模型组大鼠肠道微生物代谢的紊乱(Top25给药后有显著变化的代谢产物)。
附图6为PLS-DA表明，氟西汀组加大了模型组大鼠肠道菌群紊乱。
具体实施方式
下面结合具体实施案例，进一步阐释本发明。但下述实施案例仅限于说明本发明，而不是用于限制本发明的范围。
我们在前期的研究中，通过整合新一代代谢组学和高通量测序技术发现，芍药内酯苷能够快速改善大鼠肠道菌群紊乱，恢复肠道菌群的正常功能。
实施例1内外环境应激的“亚健康”状态导致肠道菌群的紊乱
我们建立了慢性不可预见性温和应激大鼠模型(chronic unpredictable mildstress,CUMS)。运用新一代靶向代谢组学方法，对于应激大鼠肠道菌群的代谢功能进行了研究，PLS-DA多变量分析表明抑郁症模型组(抑郁症组)大鼠的肠道菌群代谢与空白组之间具有显著性差异，见附图1。
通过VIP分析，抑郁症组大鼠肠道菌群代谢与空白组相比，显著降低。在两组具有显著性的Top20代谢产物中，16个(80％)代谢产物在抑郁症模型中显著降低(VIP＞1.5)，见附图2。降低的代谢物主要是氨基酸和维生素类及其衍生物，见附图2。
高通量16sRNA测序表明，应激大鼠模型的肠道菌群结构和肠道菌群种类与空白组相比发生了显著的变化，见附图3。
研究证明肠道菌群的结构和功能紊乱与内外环境的刺激有密切联系。
实施例2芍药内酯苷给药7天可快速恢复应激大鼠肠道菌群结构和功能
我们进一步给予应激模型大鼠芍药内酯苷治疗，连续给药7，每次治疗剂量为7mg/kg/d。7天后，我们运用代谢组学和16sDNA高通量宏基因组测序技术对大鼠肠道菌群的功能和结构进行再评估。通过对代谢组学数据的多重比较分析(PLS-DA)表明，芍药内酯苷给药后，大鼠肠道菌群代谢，朝向正常组方向移动，几乎完全与正常组重叠，说明芍药内酯苷有助于应激大鼠肠道菌群代谢恢复正常，见附图1。这与菌群结构分析的结果相吻合。
VIP分析，芍药内酯苷给药7天后，肠道菌群整体代谢与抑郁症组相比，显著提高，主要表现为胆酸含量增加，氨基酸和维生素的含量增加，见附图4。
附图5是肠道菌群结构相关性聚类分析图。芍药内酯苷给药组(Alb)与空白组(Control)菌群结构相近，被聚类到一起，且无统计学差异(P＞0.05)，与应激大鼠模型组相比，有益菌厚壁菌门(firmicutes)，特别是其中的乳酸菌含量显著增加。
实施例3氟西汀给药7天加剧了应激大鼠肠道菌群紊乱
阳性药氟西汀连续给药7天，每次剂量为10mg/kg/d，多变量PLS-DA分析表明氟西汀作用与芍药内酯苷相反，使得大鼠肠道菌群的代谢更偏离正常状态，见附图6。
综上所述，代谢组学和16sRNA高通量测序的整合研究表明，芍药内酯苷具有快速调节和改善肠道菌群的功能，可以用芍药内酯苷、或是含有芍药内酯苷的白芍提取物、功能组合物制备快速改善肠道菌群紊乱、增加肠道乳酸菌含量的食品、食品添加剂、保健食品，或是药品，这些产品具有极高的应用价值和巨大的市场潜力。
以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明所附权利要求的范围。
Claims (10)
1.芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物在制备改善肠道菌群系统功能的产品中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述改善肠道菌群系统功能的产品以选自药物、保健品、食品、食品添加剂或营养补充剂的形式提供。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其中所述改善肠道菌群系统功能为预防和/或治疗由肠道菌群紊乱引起的亚健康状态和/或疾病；
优选地，所述亚健康状态选自肠道系统功能紊乱和/或情感障碍；更优选地，所述亚健康状态选自由于肠道益生菌，优选地乳酸菌含量减少引起的肠道系统功能紊乱和/或情感障碍；
优选地，所述疾病选自肠易激综合症、抑郁症、焦虑症、结肠炎和结肠癌中的一种或多种。
4.一种用于改善肠道菌群系统功能的方法，所述方法包括给予对象有效量的芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物；
优选地，所述改善肠道菌群系统功能为改善肠道菌群紊乱，增加肠道益生菌，优选地乳酸菌的含量。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述改善肠道菌群系统功能为预防和/或治疗由肠道菌群紊乱引起的亚健康状态和/或疾病；
优选地，所述亚健康状态选自肠道系统功能紊乱和/或情感障碍；更优选地，所述亚健康状态选自由于肠道益生菌，优选地乳酸菌含量减少引起的肠道系统功能紊乱和/或情感障碍；
优选地，所述疾病选自肠易激综合症、抑郁症、焦虑症、结肠炎和结肠癌中的一种或多种。
6.一种用于改善肠道菌群系统功能的组合物，其包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物；
优选地，所述改善肠道菌群系统功能为改善肠道菌群紊乱，增加肠道益生菌，优选地乳酸菌的含量。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述用于改善肠道菌群系统功能的组合物为药物、食品、保健品、食品添加剂或营养调节剂。
8.根据权利要求6或7所述的组合物，其中所述改善肠道菌群系统功能为预防和/或治疗由肠道菌群紊乱引起的亚健康状态和/或疾病；
优选地，所述亚健康状态选自肠道系统功能紊乱和/或情感障碍；更优选地，所述亚健康状态选自由于肠道益生菌，优选地乳酸菌含量减少引起的肠道系统功能紊乱和/或情感障碍；
优选地，所述疾病选自肠易激综合症、抑郁症、焦虑症、结肠炎和结肠癌中的一种或多种。
9.用于改善肠道菌群系统功能的芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物；
优选地，所述改善肠道菌群系统功能为改善肠道菌群紊乱，增加肠道益生菌，优选地乳酸菌的含量。
10.根据权利要求9所述的芍药内酯苷或其药学上可接受的盐、或者包含芍药内酯苷或其药学上可接受的盐的提取物，其中所述改善肠道菌群系统功能为预防和/或治疗由肠道菌群紊乱引起的亚健康状态和/或疾病；
优选地，所述亚健康状态选自肠道系统功能紊乱和/或情感障碍；更优选地，所述亚健康状态选自由于肠道益生菌，优选地乳酸菌含量减少引起的肠道系统功能紊乱和/或情感障碍；
优选地，所述疾病选自肠易激综合症、抑郁症、焦虑症、结肠炎和结肠癌中中的一种或多种。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20171128 |
|
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