CN112336754B - 枝孢霉复合菌剂在制备治疗代谢性疾病药物中的应用以及培养方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了枝孢霉复合菌剂在制备治疗和/或预防代谢相关疾病药物或食品中的应用。本发明提供的枝孢霉复合菌剂可以显著控制体重、改善血糖、血脂，可以用于制备治疗糖尿病、降血脂、肥胖的药物组合物。

Description

枝孢霉复合菌剂在制备治疗代谢性疾病药物中的应用以及培 养方法
技术领域
本发明涉及微生物学技术领域。具体地，本发明涉及枝孢霉(Cladosporium spp.)复合菌剂在治疗和预防代谢性疾病中的应用，具体为在治疗肥胖及其并发症中的应用。
背景技术
代谢性疾病即因代谢问题引起的疾病，包括代谢障碍和代谢旺盛等原因，主要以肥胖、高血糖、高血脂、高血压、高尿酸、非酒精性脂肪肝病、心脑血管疾病等为代表，是一组复杂的代谢紊乱症候群。随着社会的发展，人们生活水平的不断提高和饮食结构的调整，饮食呈富余化趋势，导致代谢类疾病的发病率不断提高，在当前全球疾病负担80％以上的慢性疾病中，代谢性疾病已占比一半以上。其中以肥胖、高血脂、胰岛素抵抗及非酒精性脂肪肝最引人关注。肥胖是一系列疾病的诱导因子，如高血压、高血糖、冠心病、骨关节炎、睡眠中呼吸窒息。另外，因血脂升高导致的动脉粥样硬化、冠心病等心血管疾病发病率逐年升高，并有年轻化趋势。降血糖、降血脂及减轻肥胖的药物已经成为药物研究的重点之一。
目前已有大量研究证实，人体微生态与机体代谢性疾病有着强相关性，因此，以人体微生态为研究切入点，开发对应的微生态制剂和药品，可以为相关代谢性疾病的治疗和预防提供新的路径及更为有效的措施。肠道微生态主要包括肠道细菌、真菌、病毒以及代谢产物，其中对肠道细菌的研究较为透彻，目前已经发现了阿克曼氏菌、狄氏副拟杆菌等多种肠道细菌对肥胖等代谢紊乱的改善作用。肠道真菌是肠道微生态的重要组成部分，由于其丰富的活性次级代谢产物产生能力、对免疫系统的复杂影响以及与肠道细菌的交互调控，目前研究已经发现肠道真菌对癌症、肠易激综合征、酒精性脂肪肝等疾病的关键作用。然而，目前对肠道真菌在肥胖等代谢性疾病中的作用研究较少。
益生菌从发展到临床应用经历了多年的开发与探索，益生菌的类别、作用机制逐渐清晰，临床应用越发广泛，涉及内容包括脏器保护、免疫、抑菌、降血脂、降血糖、控制体重等。在我国，多种益生菌制剂在预防或治疗疾病方面显示了良好的前景，所涉及益生菌一般局限在双歧杆菌(Bifidobacterium spp.)，乳酸杆菌(Lactobacillus spp.)等少数几个种属。有研究发现酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)，红酵母(Rhodotorula glutinis)等真菌具有潜在的益生菌作用，但肠道真菌中的益生菌挖掘研究目前仍然处于起步阶段。
枝孢霉是一类环境常见霉菌，近期研究发现枝孢霉同时属于一类人体常见的肠道共生真菌，并且部分研究表明其在肠道内的含量在肥胖患者中降低，然而，没有研究发现其中常见芽枝状枝孢霉(Cladosporium cladosporioides)，黑星枝孢霉(Cladosporiumhalotolerans)，皱枝孢霉(Cladosporium delicatulum)，极细枝孢霉(Cladosporiumtenuissimum)对代谢性疾病的作用，对于其菌体是否可以缓解或治疗诸如肥胖及其并发症，如高血糖、高血脂等，目前仍未见相关报道。发明人经过广泛而深入的研究和实验，发现枝孢霉(Cladosporium spp.)具有预防和治疗代谢相关疾病(包括肥胖、高血糖、高血脂、非酒精性脂肪性肝病)的作用，将含有枝孢霉(Cladosporium spp.)的活性组合物饲喂实验对象，发现该组合物能够抑制体重增加，降低血糖，降低血脂，有效减轻肥胖及其并发症的病症。在此基础上完成本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种枝孢霉复合菌剂在制备治疗肥胖和/或其并发症的药物或食品中的应用。
在一种实施方案中，本发明提供了枝孢霉(Cladosporium spp.)复合菌剂在治疗肥胖和/或其并发症方面的用途。更为具体的，当受试动物摄入高脂肪的食物后，所述枝孢霉(Cladosporium spp.)复合菌剂具有抑制该受试动物体重增加的能力。
在一种实施方案中，所述的并发症为高血糖或高血脂。
在一种实施方案中，所述枝孢霉复合菌剂由芽枝状枝孢霉(Cladosporiumcladosporioides)，黑星枝孢霉(Cladosporium halotolerans)，皱枝孢霉(Cladosporiumdelicatulum)，极细枝孢霉(Cladosporium tenuissimum)组成，所述芽枝状枝孢霉保藏号为ATCC 16022，皱枝孢霉保藏号为ATCC 20251，黑星枝孢霉保藏号为ATCC 26362，极细枝孢霉保藏号为ATCC 38027。
在一种实施方案中，所述枝胞霉复合菌剂的制备方法为：将芽枝状枝孢霉(Cladosporium cladosporioides)，黑星枝孢霉(Cladosporium halotolerans)，皱枝孢霉(Cladosporium delicatulum)，极细枝孢霉(Cladosporium tenuissimum)以2:2:1:2的浓度混合，调整菌液总浓度到107cfu/ml。
根据本发明的一个优选例，经上述枝孢霉(Cladosporium spp.)复合菌剂治疗的高脂饲料诱导(HFD)肥胖小鼠模型，与未受治疗的对照组相比，可使体重下降，且有助于血糖、血脂下降。因此，所述复合菌剂能够用以治疗肥胖以及由肥胖引起的疾病如高血糖、高血脂等。
本发明药物组合物可以以药物冻干粉剂、胶囊、片剂或颗粒的任一种形式给药，所述药物制剂包括赋形剂、药物允许的媒介和载体，这些物质可根据给药途径进行选择。本发明中的药物制剂可进一步包含辅助的活性组分、载体、赋形剂、稀释剂、甜味剂和香料等。
本发明的优点在于，本发明提供的枝孢霉复合菌剂可以显著控制体重、改善血糖和血脂，可用于制备治疗肥胖和/或其并发症的药物。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
下述实施例中所用的菌株，均购自美国模式培养物集存库(ATCC)，货号分别为芽枝状枝孢霉(Cladosporium cladosporioide，
Figure BDA0002797499360000031
16022)，皱枝孢霉(Cladosporiumdelicatulum，
Figure BDA0002797499360000032
20251)，黑星枝孢霉(Cladosporium halotolerans，
Figure BDA0002797499360000033
26362)，极细枝孢霉(Cladosporium tenuissimum，
Figure BDA0002797499360000034
38027)。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、枝孢霉(Cladosporium spp.)对高脂饲料(HFD)诱导的肥胖小鼠体重、血糖及血脂的影响
材料：
将芽枝状枝孢霉(Cladosporium cladosporioides，CC)，黑星枝孢霉(Cladosporium halotolerans，CH)，皱枝孢霉(Cladosporium delicatulum，CD)，极细枝孢霉(Cladosporium tenuissimum，CT)以2:2:1:2的浓度混合，调整菌液总浓度到107cfu/ml，作为复合菌剂，灌胃菌量定为0.15mL/10g体重，菌浓度为1×105cfu/mL，浓缩后浓度为1×107cfu/mL，频率为每日一次。菌液需提前培养，每周活化保证新鲜，并分别测定浓度。
雄性C57BL/6J小鼠购自北京维通利华实验动物技术有限公司，温度20-24摄氏度，恒湿50-60％，光照12小时(8:00-20:00)，隔音，自由摄食、饮水，适应环境一周后进行实验。血糖试纸(罗氏公司)、血糖仪(罗氏公司)、血清总胆固醇TC试剂盒，甘油三酯TG试剂盒购自南京建成生物工程研究所。
方法：
1.分组：雄性20周龄C57BL/6J小鼠，体重32-34，8只，饲喂基础饲料，作为正常对照组(组1)；建立雄性高脂饲料诱导(HFD)肥胖模型：48只8周龄C57BL/6J小鼠给予12周60％高脂饮食饲喂，成功建模后，体重达到40-45g，测定空腹血糖，依据血糖值和体重情况平均分为模型对照组(组2)、CC 1×107cfu/mL给药组(组3)、CD 1×107cfu/mL给药组(组4)、CH 1×107cfu/mL给药组(组5)、CT 1×107cfu/mL给药组(组6)、复合菌剂给药组(组7)，每组8只，继续饲喂60％高脂饮食。正常对照组和模型对照组给予等量的PBS，给药组小鼠灌胃给与0.15mL/10g体重的菌液，连续5周。每周按时记录小鼠体重、进食量等数据，用血糖仪检测小鼠血糖含量。五周后根据试剂盒的说明书对小鼠血清总胆固醇和甘油三酯水平进行检测。
2.体重影响观察：使用数字秤测量小鼠的每周体重；
3.血糖影响检测：先饥饿10小时测定空腹血糖，再于喂食葡萄糖溶液后120分钟测定餐后血糖。
4.血脂影响检测：末次给药后，取血，4摄氏度3000rpm离心，按照试剂盒说明书测定血清总胆固醇TC，甘油三酯TG。
结果见表1-4。
表1枝孢霉菌剂对HFD诱导肥胖小鼠模型的体重影响
Figure BDA0002797499360000041
Figure BDA0002797499360000051
表2枝孢霉菌剂对HFD诱导肥胖小鼠的禁食后血糖影响(0H)
Figure BDA0002797499360000052
表3枝孢霉菌剂对HFD诱导肥胖小鼠的进食后血糖影响(2h)
Figure BDA0002797499360000053
表4枝孢霉菌剂对HFD诱导肥胖小鼠的血脂影响
Figure BDA0002797499360000061
结果：与对照组和模型组比较，CC，CD，CH，CT菌株都可以有效控制或降低体重，而发明人还惊喜的发现，四种菌剂的混合使用可以达到协同的技术效果。所用复合菌剂从第3周起即可显著改善小鼠血糖维稳，降低禁食和餐后血糖，治疗5周后小鼠血脂情况也得到显著改善。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种用于治疗肥胖及其并发症的枝孢霉复合菌剂，其特征在于，所述枝孢霉复合菌剂由芽枝状枝孢霉（Cladosporium cladosporioides） , 黑星枝孢霉（Cladosporium halotolerans），皱枝孢霉（Cladosporium delicatulum）, 极细枝孢霉（Cladosporium tenuissimum）组成。
2.如权利要求1所述的枝孢霉复合菌剂，其特征在于，所述芽枝状枝孢霉保藏号为ATCC16022 , 皱枝孢霉保藏号为ATCC 20251，黑星枝孢霉保藏号为ATCC 26362, 极细枝孢霉保藏号为ATCC 38027。
3.如权利要求1或2所述的枝孢霉复合菌剂，其特征在于，所述枝胞霉复合菌剂的制备方法为：将芽枝状枝孢霉（Cladosporium cladosporioides）, 黑星枝孢霉（Cladosporium halotolerans），皱枝孢霉（Cladosporium delicatulum）, 极细枝孢霉（Cladosporium tenuissimum）以2:2:1:2的浓度混合，调整菌液总浓度到107cfu/ml。
4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分为如权利要求1或2所述的枝孢霉复合菌剂。
5.如权利要求1或2所述的枝孢霉复合菌剂在制备用于治疗肥胖及其并发症的药物中的应用。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述并发症为高血糖或高血脂。
7.如权利要求5或6所述的应用，其特征在于，所述药物剂型选自冻干粉剂、胶囊、片剂或颗粒。
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