CN102416063A - 一种治疗肠易激综合征的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种治疗肠易激综合征的药物组合物及其制备方法和用途。本发明药物组合物,将白芍多糖、白芍总苷等8种原料药经过特定的配比组合使用后,发挥了协同增效作用,能够有效治疗肠易激综合征,可以使患者胃肠功能快速恢复至正常状态,为临床用药提供了一种新的选择。
Description
技术领域
本发明涉及一种治疗肠易激综合征的药物组合物及其制备方法和用途。属于药物领域。
背景技术
肠易激综合征(Irritable Bowel Syndrome,IBS)最早于1820年由Powell报道,属于胃肠功能紊乱性疾病,指一组包括腹痛、腹胀、排便习惯和大便性状异常,持续存在或间歇发作,而无形态学和生化异常改变的症候群,是临床上最为常见的功能性胃肠病之一。目前IBS诊断主要以症状学为依据并建立在排除器质性疾病的基础上。近年来许多研究显示胃肠动力障碍和内脏感觉异常是本病症状的主要病理生理基础,而其发病明显受到心理社会因素的影响。各地研究报道显示IBS是一种世界范围内的常见病、多发病,其发病率相当高。根据流行病学调查,西方国家的人群患病率约9%-22%,以女性较男性多见,比例约2∶1-3∶1。在我国所进行的调查显示,北京地区IBS的人群患病率是1%(罗马标准)-7%(Manning标准),广东地区用罗马∏标准调查的IBS人群患病率为5.67%,中国人群患病率估计在20%。
IBS的病因与发病机制尚未完全清楚,尽管人们不断提出各种假说试图阐明其发病机制及病理生理,但都不能以一种单一的发病机制来完全解释所有IBS的临床表现,而且各种可能的发病机制间又有着相互的联系。其发病机制包括:动力异常、内脏感觉异常、脑-肠轴异常、炎症、内分泌异常、神经-免疫-内分泌网络调控异常及心理社会因素等。
由于临床上IBS的病因病机以肝郁脾虚型最为常见,因此多数医家在治疗腹泻型IBS时均采用疏肝健脾法为基础随证加减。常用的基础方主要有四逆散、痛泻要方、柴胡疏肝散、参苓白术散、逍遥散、芍药苷草汤等。
现代药理学研究证实,四逆散有促进胃肠运动、抗胃粘膜损伤、抑制胃酸分泌、解痉、抗肝损伤、抗肝纤维化、抗抑郁、调节免疫系统、抗病毒和诱生干扰素、抗缺氧、抗疲劳、强心、升压、抗休克、抗心律失常、改善微循环、改善动脉硬化、增加脑血流量、降低胆固醇、纤维蛋白原和血液粘度、抗心肌损害等作用。通过对四逆散的全方和拆方研究表明,四逆散能有效的调节胃肠的运动功能。四逆散全方通过调整血浆中紊乱的胃肠激素水平、失衡的外周和中枢神经递质而改善肝郁证和肝郁脾虚证大鼠的胃肠运动功能。四逆散拆方研究表明,方中白芍、甘草可抑制胃排空;柴胡、枳实合煎及分煎合用均有明显增强胃排空及肠推进功能的作用。
专利申请号:200610144333.7,发明名称:芍药甘草提取物及其制剂在制备治疗肠易激综合征药物中的应用,该发明通过药理学试验证明,芍药甘草提取物中含白芍总苷、甘草总黄酮、甘草三萜酸三个有效部位以及其组合物,对胃肠平滑肌运动功能的紊乱有调节作用,可用于制备治疗肠易激综合征的药物。
发明内容
本发明提供了一种治疗肠易激综合征的药物组合物及其制备方法和用途。
本发明提供了一种治疗肠易激综合征的药物组合物,它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:
白芍总苷1.6-487份、白芍多糖3.3-965份、柴胡皂苷1.1-323份、柴胡多糖4.5-1320份、枳实提取物8.1-2393份、枳实挥发油0.4-137份、甘草多糖3.2-949份、甘草总皂苷2.2-650份。
进一步地,它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:
白芍总苷144-145份、白芍多糖642-643份、柴胡皂苷28-29份、柴胡多糖15-16份、枳实提取物62-63份、枳实挥发油0.4-0.5份、甘草多糖948-949份、甘草总皂苷85-86份。
进一步地,它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:
白芍总苷2-3份、白芍多糖56-57份、柴胡皂苷42-43份、柴胡多糖390-391份、枳实提取物8-9份、枳实挥发油1-2份、甘草多糖187-188份、甘草总皂苷288-289份。
其中,所述白芍总苷中,单萜苷类成分含量不得低于50%W/W;白芍多糖、甘草多糖中,多糖的含量不得低于50%;柴胡皂苷、甘草总皂苷中,皂苷的含量不得低于50%;枳实提取物中,总黄酮含量不得低于50%。
进一步地,所述白芍总苷是由如下方法制备得到的:(1)、取白芍,以60-80%V/V乙醇提取,滤液浓缩至无醇味后,加水溶解,取上清液备用;(2)、将步骤A所得上清液通过大孔吸附树脂柱,先以水洗至无molish反应,再用50-70%V/V乙醇洗脱,收集洗脱液,回收溶剂,干燥,即得白芍总苷;
所述白芍多糖是由如下方法制备得到的:取白芍,用水提取后,合并水
提液,浓缩,再加入乙醇至含醇量不低于70%V/V,醇沉,沉淀用丙酮洗涤后,干燥,即得白芍多糖;
所述柴胡皂苷是由如下方法制备得到的:取柴胡,用含3-4%V/V吡啶的甲醇提取,得甲醇提取液,回收甲醇后,加水溶解,再用正丁醇萃取,萃取液回收正丁醇后,再加入乙醚,过滤,取沉淀,干燥,即得柴胡皂苷;
所述柴胡多糖是由如下方法制备得到的:取柴胡,先用水提取后,合并
提取液,过滤,取上清液浓缩后,再加入乙醇至含醇量不低于70%V/V,醇沉,沉淀用丙酮洗涤后,干燥,即得柴胡多糖;
所述枳实提取物是由如下方法制备得到的:(1)、取枳实,加水煎煮后,水提液和滤渣备用;(2)、取步骤(1)所得滤渣,用60-80%V/V乙醇提取,提取液回收乙醇后,得醇提液;(3)、将步骤(1)的水提液和步骤(2)的醇提液合并,浓缩后,加入乙醇至含醇量不低于50%V/V,醇沉后,过滤,沉淀干燥后备用,将上清液浓缩、干燥后,与沉淀混合,即得枳实提取物;
所述枳实挥发油是由如下方法制备得到的:取枳实,采用水蒸气蒸馏法提取;
所述甘草多糖是由如下方法制备得到的:取白芍,用水提取后,合并水
提液,浓缩,再加入乙醇至含醇量不低于70%V/V,醇沉,沉淀用丙酮洗涤后,干燥,即得白芍多糖;
所述甘草总皂苷是由如下方法制备得到的:(1)、取甘草,先用80-95%V/V乙醇提取,提取液回收乙醇后,依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取,正丁醇萃取 液备用;(2)、步骤(1)的药渣再用10-30%V/V乙醇提取,所得的提取液回收乙醇后,用正丁醇萃取,所得萃取液与步骤(1)所得正丁醇萃取液合并,回收正丁醇后,加水溶解,将上清液过大孔吸附树脂柱,先用水洗至无molish反应后,再用30-50%V/V乙醇洗脱,收集洗脱液,回收溶剂,干燥,即得甘草总皂苷。
本发明还提供了上述药物组合物的制备方法,它包括如下操作步骤:
(1)按下述配比称取原料药:
白芍总苷1.6-487份、白芍多糖3.3-965份、柴胡皂苷1.1-323份、柴胡多糖4.5-1320份、枳实提取物8.1-2393份、枳实挥发油0.4-137份、甘草多糖3.2-949份、甘草总皂苷2.2-650份;
(2)将上述原料药混合均匀后,加上药学上常用的辅料制备成制剂。
本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗肠易激综合征的药物中的用途。
进一步地,所述药物是治疗内脏高敏感性肠易激综合征的药物。
进一步地,所述药物是治疗腹痛、结肠功能紊乱的药物。
本发明药物组合物,将白芍多糖、白芍总苷等8种原料药经过特定的配比组合使用后,发挥了协同增效作用,能够有效治疗肠易激综合征,可以使患者胃肠功能快速恢复至正常状态,为临床用药提供了一种新的选择。
具体实施方式
实施例1各有效部位的制备
柴胡多糖的制备:采用水提醇沉法,第一次加入12倍水,煎煮2小时;第二次、第三次加8倍水,各煎煮1小时;过滤,浓缩,加4倍乙醇,冷藏,过夜,抽滤,丙酮洗涤数次,干燥,即得。经测定,柴胡多糖的收率为6.7766%,其中,多糖的含量为52.29%。
柴胡皂苷的制备:将柴胡细粉,用含5%V/V吡啶的甲醇提取,得甲醇提取液。回收甲醇得浓缩物,加水后用水饱和的正丁醇提取,回收正丁醇,加入乙醚使沉淀,过滤即得。经测定,柴胡皂苷的收率为1.6571%,总皂苷含量为52.30%。
枳实提取物:(1)、取枳实粗粉,加水煎煮8小时,加水12倍量,水提取液和滤渣备用;(2)、取步骤(1)所得滤渣,加10倍量70%V/V乙醇回流提取2次,每次1小时,回收乙醇后,得醇提液;(3)、将步骤(1)的水提取液和步骤(2)的醇提液合并,浓缩后,加入95%V/V乙醇至含醇量60%V/V,醇沉后,过滤,沉淀备用,将上清液浓缩、干燥后,与沉淀混合,即得枳实提取物。经测定,枳实醇提物的收率为12.287%,其中,总黄酮含量为52.89%。
枳实挥发油:采用水蒸汽蒸馏法。取枳实饮片浸泡2h,水蒸气蒸馏提取8h,收集合并蒸馏液,加NaCl搅拌至饱和,无水乙醚萃取3次,合并萃取液,加无水Na2SO4过夜脱水后将萃取液水浴回收乙醚即得。经测定,枳实挥发油的收率为0.703%。
白芍多糖:采用水提醇沉法,第一次加入14倍水,煎煮3小时;第二次、第三次加10倍水,各煎煮,1.5小时;过滤,浓缩,加4倍乙醇,冷藏,过夜,抽滤,沉淀用丙酮洗涤数次,干燥,即得。经测定,白芍多糖的收率为4.9495%,其中,多糖的含量为53.06%。
白芍总苷:取白芍粗粉,以70%V/V乙醇为提取溶媒,溶媒用量为8倍量w/v,回流提取1.5h,共提取3次。过滤,合并滤液,减压浓缩至无醇味,加适量水溶解, 离心,取上清液,调节其浓度至1g/ml(每1ml药液中含白芍药材1g),药液通过径高比为1∶20的AB-8大孔吸附树脂柱(药液与大孔吸附树脂体积比为1∶2),药液在树脂柱上吸附30min后,以4BV蒸馏水洗去杂质,收集6BV 60%V/V乙醇洗脱液,流速为3BV/h,减压回收乙醇,浓缩液干燥后即得白芍总苷。经测定,白芍总苷的收率为2.5%,其中,单萜苷类成分的含量为50.12%。
甘草多糖:采用水提醇沉法,第一次加入12倍水,煎煮3小时;第二次、第三次加10倍水,各煎煮,1小时;过滤,浓缩,加4倍乙醇,冷藏,过夜,抽滤,丙酮洗涤数次,干燥,即得。经测定,甘草多糖的收率为4.8686%,其中,多糖的含量为54.42%。
甘草总皂苷:(1)、取甘草粗粉,用20倍量95%乙醇渗漉,渗漉液过滤后,70℃减压浓缩成稠膏状,加热水搅拌溶解后,依次用石油醚、乙酸乙酯、水饱和正丁醇萃取,乙酸乙酯所得部分为总黄酮,正丁醇萃取液部分备用。(2)、取步骤(1)所得滤渣,用20倍量20%V/V乙醇渗漉,渗漉液过滤后,提取液在60-70℃减压浓缩至无醇味,再用水饱和正丁醇萃取,所得萃取液与步骤(1)所得正丁醇萃取液合并,减压回收正丁醇后,残渣加水溶解,离心,取上清液,调节至一定浓度后,通过径高比为1∶20的D101大孔吸附树脂柱,吸附流速1.5ml/min,以3BV蒸馏水洗去杂质,收集5BV 40%V/V乙醇洗脱液,流速为1.5ml/min,减压回收乙醇,浓缩液干燥后即得甘草总皂苷。经测定,甘草总皂苷收率为3.33%,其中,皂苷的含量为50.20%
实施例2本发明药物组合物的制备
取实施例1制备得到的各种提取物:白芍总苷144.2g、白芍多糖642.5g、柴胡皂苷28.3g、柴胡多糖15.3g、枳实提取物62.2g、枳实挥发油0.5g、甘草多糖948g、甘草总皂苷85.5g;再加入适量微晶纤维素,混匀后,装胶囊,即得。
实施例3本发明药物组合物的制备
取实施例1制备得到的各种提取物:白芍总苷2.5g、白芍多糖56.4g、柴胡皂苷42.5g、柴胡多糖391g、枳实提取物8.2g、枳实挥发油1.1g、甘草多糖187.3g、甘草总皂苷288.5g;再加入适当糊精和可溶性淀粉,以70%乙醇为粘合剂,制备软材,制粒,即得。
以下通过药效学试验进一步证明本发明的有益效果。
试验例1本发明药物组合物对肠易激综合征的影响
1大鼠肝郁脾虚证IBS动物模型的建立
1.1实验材料
1.1.1实验动物
SD大鼠,雌雄均有,体重250±20g,由成都中医药大学实验动物研究中心提供,生产许可证号:04-11,检疫后备用。
1.1.2实验药物
1.1.2.1造模用药
山西白醋,由山西东湖醋业有限公司生产,总酸度≥3.5g/100ml,批号2000606。
1.1.2.2治疗用药
按实施例1制备各种提取物,并按生药量配制浓度如下:柴胡多糖(3.5g/ml)、 柴胡皂苷(1.6g/ml)、枳实提取物(2g/ml)、枳实挥发油(2.47ml/100g)、白芍多糖(1.2g/ml)、白芍总苷(6g/ml)、甘草多糖(10g/ml)、甘草皂苷(3.33g/ml)。
1.1.3实验仪器
CB3201数字描记式小动物活动观测仪(中国川北电子工业公司);电子天平PA2003(上海天平仪器厂);铁桶(直径5cm,长12cm)(成都中医药大学实验动物中心);XH-6010型液闪仪(西安262厂生产);8F导尿管(湛江市事达实业有限公司);离心机、分光光度计、透明玻璃盒(20cm×7cm×8cm)、秒表、温度计、3mm的玻璃小球、卷尺等。
1.1.4实验试剂
乙醚、液体石蜡、生理盐水、甲醛、墨汁
1.2实验方法
1.2.1实验给药配比设置
按照均匀实验设计安排各给药组。
1.2.1.1均匀设计表中因素及水平
各组分的浓度如下表所示:
表1
组分名称 | 白芍总苷 | 白芍多糖 | 柴胡皂苷 | 柴胡多糖 | 枳实提取物 | 枳实挥发油 | 甘草多糖 | 甘草皂苷 |
编号 | X1 | X2 | X3 | X4 | X5 | X6 | X7 | X8 |
浓度 | 6g/ml | 1.2g/ml | 1.6g/ml | 3.5g/ml | 2g/ml | 2.47ml/100g | 10g/ml | 3.33g/ml |
表2考察因素及水平(mg/kg)
各组分配比按U15(158)均匀设计表进行,其中考察因素为白芍总苷(X1)、白芍多糖(X2)、柴胡皂苷(X3)、柴胡多糖(X4)、枳实提取物(X5)、枳实挥发油(X6)、甘草多糖(X7)、甘草皂苷(X8)八个因素,以各组分的用量作为考察水平,取15水平。根据U15(158)均匀设计表安排实验中8个提取物15个剂量的 组合方案,见表1,共得到15个配比关系,即15种组方。按照表2用蒸馏水将白芍总苷、白芍多糖、柴胡皂苷、柴胡多糖、枳实提取物、枳实挥发油、甘草多糖、甘草皂苷配成药1-药15。
1.2.1.2根据均匀设计表确定实验给药配比
表2根据U15(158)均匀设计表安排药理实验中8种不同组分的15个剂量组合方案(ml/kg)
按照上述的给药剂量,结合各提取物的收率,换算各组中提取物的给药剂量,如表3:
表3根据U15(158)均匀设计表安排药理实验中8种不同组分的15个剂量提取物方案(mg/kg)
1.2.2造模方法
SD大鼠144只,雌雄不拘,体重230±20g。随机分为2组,空白对照组8只、肝郁脾虚证IBS模型组136只。
所有造模组大鼠禁食24h后,在清醒状态下用灌胃针头经肛门插入直肠6.5cm灌注山西白醋,首次10ml/kg,以后5ml/kg,灌注后使大鼠头部朝下,肛门向上托20秒,然后把大鼠放入特制的铁筒中限制活动,同时在铁筒中加水使大鼠从剑突以下浸入水中,水深约10-13cm,水温控制在20±2℃,使大鼠在水中站立3小时,1次/天,连续造模10天,其余时间饲料和水正常饲喂。空白对照组大鼠不做任何处理,饲料和水正常饲喂。
1.2.3实验分组及给药方法
造模结束后,造模组的大鼠随机分为17组,即模型组、自然恢复组、药1组-药15组,每组8只。自然恢复组饲料和水正常饲喂,不做任何处理。药1-药15连续给药5天,其中药1、药2、药5、药6、药7每天给药一次,10ml/kg。药3、药4、药8、药9、药10、药11、药12、药13、药14、药15每天给药2次,每次15ml/kg。其余时间饲料和水正常饲喂。
1.2.4模型的症状表现观察
1.2.4.1一般状态观察
实验过程中每天密切观察大鼠的一般状态,如:精神状态、被毛的色泽、叫声、活动状态等。分别于造模前、后及治疗后各测量体重一次。结果用SPSS11.5统计软件处理,组间比较用单因素方差分析。同时采用多元逐步回归进行回归分析。以下 实验中数据的处理方法相同。
1.2.4.2粪便性状及形状观察
实验过程中每天密切观察大鼠的粪便性状及形状改变,并用数码照相机加以记录。
1.2.4.3自发活动测定
给药的第5天,即实验的第15天下午5:00-11:00时之间,动物放入小动物活动记录仪,每只测定前适应2分钟后开始测定,记录动物3分钟的自发活动次数。
1.2.5结直肠运动功能的测定
实验的第15天晚上8点开始给所有动物禁食12小时,实验第16天上午8点,大鼠经乙醚麻醉后,取一直径为3mm的玻璃小球,置入至距肛门3cm直肠内,记录玻璃小球排出时间(1小时内未排出者以1小时计算)。
1.2.6对结直肠敏感性的影响
实验的第16天下午,经肛门直肠扩张(CRD)后,观察动物腹部撤离反射(AWR),评价动物的内脏敏感性。
在清醒状态下将石蜡油润滑后的8F导尿管经肛门插入,气囊末端距离肛门4cm。用胶布把导管和大鼠尾巴根部缠在一起固定导尿管。将大鼠放在特制的透明玻璃盒(20cm×7cm×8cm)内,大鼠在此笼内只能前后运动,不能转身。4min待大鼠适应环境后,逐渐缓慢注入温生理盐水(26-28℃生理盐水)扩张肠道,分别观察引起大鼠腹部抬起以及背部拱起的最小容量阈值,进行行为评估。每次直肠扩张完成后迅速抽去气囊中液体。同一只鼠重复测量3次,每隔3min进行1次,数据取均值。由另一独立的观察者观察腹部撤离反射并评分。
AWR行为评分标准:
①在给予CRD刺激时,大鼠情绪基本稳定,评为0分;
②在给予CRD刺激时大鼠变得不稳定,偶尔扭动头部,评为1分;
③大鼠腹背部肌肉轻微收缩但腹部未抬离地面,评为2分;
④大鼠腹背部肌肉较强收缩并把腹部抬离地面,评为3分;
⑤大鼠腹部肌肉强烈收缩,背部成弓形并把腹部、骨盆及会阴部抬离地面,评为4分。
1.3实验结果
1.3.1模型的症状表现观察
1.3.1.1一般状态观察
造模动物初期表现为烦躁不安,用力啃咬铁筒。造模第3天开始,逐渐出现被毛失去光泽、竖毛,大便逐渐变软。继之,逐渐出现食量下降,体重减轻,大便稀软,不成形,甚至溏泻,肛周、尾根处污秽,或干或湿,被毛枯黄且散乱,贴边,扎堆,对外界的反应迟缓,抓取时挣扎无力,啃咬铁筒声减弱。以上均与空白对照组有显著性差异。
经治疗后,模型组上述症状逐渐改善或消失,大鼠精神好转,食量增多,体重增加,抓取时反应灵敏,被毛恢复光泽,大便正常。自然恢复组的症状有部分改善。结果见表1。
各给药组大鼠的体重在造模后均降低,与空白组比较有极显著性差异(P<0.01)。
给药3天后,各给药组体重较造模后的均有不同程度的上升,其中药6、药7、药10组与空白组比较无显著性差异(P>0.05),药1、药2、药3、药4、药5、药8、药9、药11、药12、药13、药14、药15组与空白对照组比较有显著或极显著性(P<0.05或P<0.01)差异;自然恢复组体重与空白对照组比较极显著性降低(P<0.01)。结果见表。
给药5天后,各给药组体重较给药3天均有不同程度的上升,其中药1、药6、药11、药14组与空白对照组比较无显著性差异(P>0.05);药2、药3、药4、药5、药7、药8、药9、药10、药12、药13、药15组体重与空白对照组比较有显著性或极显著性(P<0.05或P<0.01)差异;自然恢复组体重与空白对照组比较有极显著性降低(P<0.01)。结果见表。
1.3.1.2粪便性状及形状观察
动物从造模第3天开始,大便逐渐变软。继之,逐渐出现大便稀软,不成形,甚至溏泻,肛周、尾根处污秽,或干或湿。以上均与空白对照组有显著性差异。
经治疗后,大便逐渐恢复正常。自然恢复组大便也逐渐恢复。
1.3.1.3自发活动
造模后大鼠的自发活动减少,与空白对照组有极显著性差异(P<0.01);治疗后药5、药11、药14组的自发活动增加,与模型组比较有显著性或极显著性差异(P<0.05或P<0.01),其中药5与空白对照组比较有统计学差异(P<0.05),药11与空白对照组比较有极显著性差异(P<0.01),药14与空白对照组比较无统计学差异(P>0.05);药1、药2、药3、药4、药6、药7、药8、药9、药10、药12、药13、药15组的自发活动较模型组有增加的趋势,但无统计学差异(P>0.05),与空白组比较有极显著性或显著性差异(P<0.05或P<0.01)。自然恢复组的自发活动较模型组增加(P<0.05),与空白对照组比较无统计学差异(P>0.05)。结果见表。
表5本发明药物组合物U15(158)组分配比对模型大鼠自发活动的影响(X±SD)(n=8)
注:与空白对照组比较:*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较:▲P<0.05,▲▲P<0.01
将以上结果SPSS11.5统计软件进行多元逐步回归分析,得回归方程:
Y=274.471+11.745X4-25.156X1X8 R=0.877 R2=0.770 F=20.048 P=0.000
在考察范围内(0.0667~19.4620g/kg)对该方程进行分析:
(1)X1X8的系数为负值,它的取值越小,自发活动数Y越大,药物的治疗效果越好。
(2)X4的系数为正值,它的取值越大,自发活动数Y越大,药物的治疗效果越好。
分析结果:由回归方程可见,对增加自发活动的作用来说,X1X8(白芍总苷与甘草皂苷的交互项)与Y成负相关,即它们量的减少可导致自发活动的增加;X4与Y成正相关,即它的量的增加可导致自发活动的增加。
由于X4的标准偏回归系数β0.724大于X1X8的标准偏回归系数β的绝对值0.464,所以,对背部拱起的最小容量阈值Y值的贡献程度:X4>X2X7。因此,柴胡多糖是影响自发活动Y值的主要因素。
因此,柴胡多糖是影响自发活动的主要因素,由于它与Y成正相关,故它用量的增加可导致自发活动次数的增加。
1.3.2结直肠运动功能测定
造模后玻璃小球的排出时间缩短,与空白对照组有极显著性差异(P<0.01);治疗后药2、药3、药4、药7、药11、药13组的升高,与模型组比较有显著性或极显著性差异(P<0.05或P<0.01),与空白对照组比较无显著性差异(P<0.05);药1、药5、药6、药8、药9、药10、药12、药14、药15组的较模型组有增加的趋势,但无统计学差异(P>0.05),与空白对照组比较也无显著性差异(P>0.05)。自然恢复组的玻璃小球排出时间较模型组比较有极显著性延长(P<0.01),与空白对照组比较无统计学差异(P>0.05)。结果见表。
表6本发明药物组合物U15(158)组分配比对模型大鼠结直肠运动功能的影响(X±SD)(n=8)
注:与空白对照组比较:*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较:▲P<0.05,▲▲P<0.01
由于玻珠的排出时间不服从正态分布,因此无法建立回归方程。
1.3.3各组分不同配比对模型动物结直肠敏感性的影响
造模后引起大鼠腹部抬起的容量阈值降低,与空白对照组有极显著性差异(P<0.01);治疗后药2、药5、药12、药15组的升高,与模型组比较有显著性或极 显著性差异(P<0.05或P<0.01),与空白对照组比较无显著性差异(P<0.05);药1、药3、药4、药6、药7、药8、药9、药10、药11、药14组的较模型组有增加的趋势,但无统计学差异(P>0.05),与空白对照组比较也无显著性差异(P>0.05)。药13组引起大鼠腹部抬起的容量阈值与模型组比较有升高的趋势,但是无显著性差异(P>0.05),与空白对照组比较降低,且有显著性差异(P<0.05)。自然恢复组的腹部抬起的最小容量阈值较模型组有增加的趋势,但是无显著性差异(P>0.05),与空白对照组比较也无统计学差异(P>0.05)。结果见表。
造模后引起大鼠背部拱起的容量阈值降低,与空白对照组有极显著性差异(P<0.01);治疗后药1、药2、药5、药9、药12、药13、药15组的升高,与模型组比较有显著性或极显著性差异(P<0.05或P<0.01),除药13与空白对照组比较显著降低(P<0.05)外,其余6组与空白对照组比较均有降低的趋势,但无显著性差异(P>0.05)。药3、药4、药6、药7、药10、药11、药14组的也较模型组有增加的趋势,但无统计学差异(P>0.05),与空白对照组比较也无显著性差异(P>0.05)。自然恢复组的背部拱起的最小容量阈值较模型组有增加的趋势,但是无显著性差异(P>0.05),与空白对照组比较也无统计学差异(P>0.05)。结果见表。
表7本发明药物组合物U15(158)组分配比对模型大鼠结直肠敏感性的影响(X±SD)(n=8)
注:与空白对照组比较:*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较:▲P<0.05,▲▲P<0.01
将以上结果输入计算机,用SPSS11.5统计软件进行多元逐步回归分析,得回归方程:
腹部抬起的最小容量阈值:
Y=0.525+0.008X1X2 R=0.577 R2=0.333 F=6.503 P=0.24
在考察范围内(0.0667~19.4620g/kg)对该方程进行分析:
X1X2的系数为正值,它的取值越大,引起腹部抬起的容量阈值就越大,药物的治疗效果就越好。
分析结果:由回归方程可见,对增加腹部抬起的最小容量阈值来说,X1X2(白芍总苷与白芍多糖的交互项)与Y成正相关,即它们的量的增加可导致腹部抬起的容量阈值的增大。
因此,白芍总苷与白芍多糖的交互项是影响腹部抬起的最小容量阈值的主要因素,由于它与Y成正相关,故它用量的增加可导致腹部抬起的最小容量阈值的增加。
背部拱起的最小容量阈值:
Y=0.595+0.008X1X1+0.003X2X7 R=0.729 R2=0.532 F=6.809 P=0.11在考察范围内对该方程进行分析:
(1)X1X1的系数为正值,它的取值越大,使腹部抬起的容量阈值就越大,药物的治疗效果就越好。
(2)X2X7的系数为正值,它的取值越大,使腹部抬起的容量阈值就越大,药物的治疗效果就越好。
分析结果:由回归方程可见,对增加背部拱起的最小容量阈值来说,X1X1(白芍总苷)与Y成正相关,即它的增加可导致背部拱起的容量阈值的增大;X2X7(白芍多糖与甘草多糖的交互作用)与Y成正相关,即它们的增加可导致背部拱起的容量阈值的增大。
由于X1X1的标准偏回归系数β0.594大于X2X7的标准偏回归系数β0.481,所以,对背部拱起的最小容量阈值Y值的贡献程度:X1X1>X2X7。因此,白芍总苷是影响背部拱起Y值的主要因素。
因此,白芍总苷是影响背部拱起的最小容量阈值的主要因素,由于它与Y成正相关,故它用量的增加可导致背部拱起的最小容量阈值的增加。
2本发明药物组合物治疗大鼠肝郁脾虚证IBS的组分配伍优化研究
2.1实验材料:同1.1
2.1.1实验动物:同1.1.1
2.1.2实验药物:同1.1.2
2.1.3实验仪器
XH-6010型液闪仪(西安262厂生产)
2.1.4实验试剂
血管活性肠肽(VIP)试剂盒由第二军医大学神经生物研究室提供,批号:070113;胃动素(MTL)试剂盒由解放军总医院科技开发中心放免所提供,批号:070226;钙基因相关肽(cGRP)试剂盒由解放军总医院科技开发中心放免所提供,批号:070226;生长抑素(SS)试剂盒由海军放免技术中心提供,批号:070215;P物质(SP)试剂盒由海军放免技术中心提供,批号:070215;5-羟色胺,分析纯,美国Sigma 公司生产。生产批号:093k0739;5-羟吲哚乙酸,分析纯,美国Sigma公司生产。生产批号:052k1301;去甲肾上腺素,分析纯,美国Sigma公司生产,产批号:130k0979;盐酸多巴胺,分析纯,美国Sigma公司生产。生产批号:033k1192。
2.2实验方法
2.2.1本发明药物组合物各组分不同配比对模型动物脑中单胺类神经递质的影响
SD大鼠144只,雌雄不拘。造模、分组与给药方法同(1.2)。分为18组,每组8只。实验第16天处死动物,剖检后取下丘脑,称重后用锡箔纸包裹,立即放入液氮中保存,待检测时解冻,按照分光光度计规定进行测定。
2.2.2本发明药物组合物各组分不同配比对模型动物血浆胃肠激素的影响
SD大鼠144只,雌雄不拘。造模、分组与给药方法同(1.2)。分为18组,每组8只。于末次给药30min后,股动脉取血4ml,置于含60ul10%EDTA-Na2和800Iu抑肽酶的试管中混匀,离心5分钟,转速≤3000转/分,分离取血浆,置-20℃冰箱保存,待测血浆SP、MTL、cGRP、VIP及SS。按照免疫试剂盒规定要求进行放射免疫法测定。
2.3实验结果
2.3.1本发明药物组合物各组分不同配比对模型动物脑中单胺类神经递质的影响
造模后大鼠下丘脑中的5-HIAA有下降的趋势,与空白组比较无显著性差异(P>0.05);治疗后药1、药3、药4、药5、药6、药7、药8、药9、药10、药12、药14、药15组的较模型组有升高的趋势,与模型组比较无显著性差异(P>0.05),与空白对照组比较也无显著性差异(P>0.05);药2、药11、药13组的较模型组有下降的趋势,但无统计学差异(P>0.05),与空白对照组比较也无显著性差异(P>0.05)。自然恢复组较模型组有上升的趋势,但无显著性差异(P>0.05),与空白对照组比较也无统计学差异(P>0.05)。结果见表。
造模后大鼠下丘脑中的5-HT有上升的趋势,与空白组比较无显著性差异(P>0.05);治疗后药1、药2、药3、药5、药6、药7、药8、药9、药10、药11、药12、药13、药14、药15组的较模型组有下降的趋势,与模型组比较无显著性差异(P>0.05),与空白组比较也无显著性差异(P>0.05);药4的较模型组有上升的趋势,与模型组比较无显著性差异(P>0.05),与空白组比较也无显著性差异(P>0.05)。自然恢复组较模型组有上升的趋势,但无显著性差异(P>0.05),与空白组比较也无显著性差异(P>0.05)。结果见表。
表8本发明药物组合物U15(158)组分配比对模型大鼠下丘脑单胺类神经递质的影响(X±SD)(n=8)
由于5-HIAA不服从正态分布,无法建立回归方程。
将5-HT的以上结果输入计算机,用SPSS11.5统计软件进行多元逐步回归分析,得回归方程:
Y=631.584+0.441X2X2+9.547X5-46.942X2X6 R=0.891 R2=0.793 F=14.077 P=0.00
在考察范围内(0.0667~19.4620g/kg)对该方程进行分析:
(1)X2X6的系数为负值,它的取值越大,5-HT越小,药物的治疗效果就越好。(2)X5的系数为正值,它的取值越小,5-HT越小,药物的治疗效果就越好。(3)X2X2的系数为正值,它的取值越小,5-HT越小,药物的治疗效果就越好。
分析结果:由回归方程可见,对5-HT来说,X2X2(白芍多糖)、X5(枳实提取物)均与Y成正相关,即它的减少可导致5-HT的减少;X2X6(白芍多糖与枳实挥发油的交互项)与Y成负相关,即它们的增加可导致5-HT的减少。
由于X2X2的标准偏回归系数β值为0.922>X5的标准偏回归系数β值为0.532>X2X6的标准偏回归系数β值为0.377,所以,对Y值即5-HT的含量的贡献程度:X2X2>X5>X2X6。因此,白芍多糖是影响Y值即5-HT含量的主要因素。
因此,对5-HT来说,白芍多糖和枳实提取物是影响下丘脑中5-HT含量的主要 因素,枳实提取物是影响下丘脑中5-HT含量的第二位因素,由于这两个组分均与Y成正相关,故它们用量的减少可导致5-HT含量的降低。
造模后大鼠下丘脑中的DA有下降的趋势,与空白对照组比较无显著性差异(P>0.05);治疗后药1、药3组比模型组增加,与模型组比较有显著性差异(P<0.05),与空白组比较无显著性差异(P>0.05);药2、药4、药5、药6、药7、药8、药9、药10、药11、药12、药13、药14、药15组与模型组比较有上升的趋势,与模型组比较无显著性差异(P>0.05),与空白对照组比较也无显著性差异(P>0.05)。自然恢复组的较模型组有上升的趋势,与模型组比较无显著性差异(P>0.05),与空白对照组比较也无显著性差异(P>0.05)。结果见表。
造模后大鼠下丘脑中的NE增加,与空白对照组比较有显著性差异(P<0.05);治疗后药1、药2、药7、药8、药11组的比模型组降低,与模型组比较有显著或及显著差异(P<0.05或P<0.01),与空白组比较无显著性差异(P>0.05);药3、药5、药6、药9药10、药12、药13、药14、药15组的与模型组比较有下降的趋势,与模型组比较无显著性差异(P>0.05),与空白组比较也无显著性差异(P>0.05);药4与模型组比较有增加的趋势,与模型组比较无显著性差异(P>0.05),比空白对照组增加,与空白对照组比较有极显著的差异(P<0.01);自然恢复组与模型组比较有上升的趋势,与模型组比较无显著的差异(P>0.05),比空白对照组增加,与空白对照组比较有极显著的差异(P<0.01)。结果见表。
表9本发明药物组合物U15(158)组分配比对模型大鼠脑中单胺类神经递质的影响(X±SD)(n=8)
注:与空白对照组比较:*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较:▲P<0.05,▲▲P<0.01
由于NE不服从正态分布,因此不能建立回归方程。
将DA的以上结果输入计算机,用SPSS11.5统计软件进行多元逐步回归分析,得回归方程:
Y=13547.00-1324.912X1-95.598X2X4+135.551X2
R=0.897 R2=0.805 F=15.113 P=0.00
在考察范围内(0.0667~19.4620g/kg)对该方程进行分析:
(1)X1的系数为负值,它的取值越小,DA越大,药物的治疗效果就越好。
(2)X2X4的系数为负值,它的取值越小,DA越大,药物的治疗效果就越好。
(3)X2的系数为正值,它的取值越大,DA越大,药物的治疗效果就越好。
分析结果:由回归方程可见,对DA来说,X1(白芍总苷)、X2X4(白芍多糖与柴胡多糖的交互项)均与Y成负相关,即它们的减少可导致DA含量的增加;X2(白芍多糖)与Y成正相关,即它们的增加可导致DA含量的增加。
由于X2X4的标准偏回归系数β的绝对值0.729>X1的标准偏回归系数β的绝对值0.623>X2的标准偏回归系数β值0.483,所以,对Y值即DA的含量的贡献程度:X2X4>X1>X2。因此,白芍多糖与柴胡多糖的交互项是影响Y值即DA含量的主要因素。
因此,对DA来说,白芍多糖与柴胡多糖的交互项是影响下丘脑中DA含量的主要因素,白芍总苷是影响下丘脑中DA含量的第二位因素,由于它们均与Y成负相关,它们的用量减少可导致DA含量的升高
2.3.2本发明药物组合物各组分不同配比对模型动物血浆胃肠激素的影响
造模后大鼠血浆中的CGRP增加,与空白对照组比较无显著性差异(P>0.05);治疗后药14比模型组降低,与模型组比较有极显著性差异(P<0.01),与空白对照组比较也有极显著性差异(P<0.01);药2、药4、药9组的比模型组降低,与模型组比较有显著或极显著性差异(P<0.05或P<0.01),与空白对照组比较无显著性差异(P>0.05);药1、药3、药5、药6、药7、药8、药10、药11、药12、药13组的与模型组比较有下降的趋势,与模型组比较无显著性差异(P>0.05),与空白对照组比较也无显著性差异(P>0.05);药15比模型组增加,与模型组比较无显著性差异(P>0.05),但与空白对照组比较有显著性差异(P<0.05);自然恢复组与模型组比较有上升的趋势,与模型组比较无显著性差异(P>0.05),与空白对照组比较也无显著性差异(P>0.05)。结果见表。
造模后大鼠血浆中的MTL增加,与空白对照组比较有极显著差异(P<0.01);治疗后药11组比模型组降低,与模型组比较有极显著性差异(P<0.01),与空白对照组比较无显著性差异(P>0.05);药2、药4、药5、药6、药7、药8、药9组与模型组比较有下降的趋势,与模型组比较无显著性差异(P>0.05),比空白对照组增加,与空白对照组比较有显著或极显著性差异(P<0.05或P<0.01);药1、药3、药10、药12、药13、药14、药15组与模型组比较有下降的趋势,与模型组比较无显著性差异(P>0.05),与空白对照组比较也无显著性差异(P>0.05);自然恢复组比模型组降低,与模型组比较无显著性差异(P>0.05),与空白对照组比较有显著性差异(P<0.05)。结果见表。
表10本发明药物组合物U15(158)组分配比对模型动物血浆胃肠激素的影响(X±SD)(n=8)
注:与空白对照组比较:*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较:▲P<0.05,▲▲P<0.01
将以上结果输入计算机,用SPSS11.5统计软件进行多元逐步回归分析,cGRP无法建立回归方程,MTL的回归方程如下:
Y=115.050-3.606X4X8-7.470X1 R=0.788 R2=0.620 F=9.797 P=0.003
在考察范围内(0.0667~19.4620g/kg)对该方程进行分析:
X4X8的系数为负值,它的取值越大,MTL越小,药物的治疗效果就越好。
X1的系数为负值,它的取值越大,MTL越小,药物的治疗效果就越好。
分析结果:由回归方程可见,对MTL来说,X4X8(柴胡多糖与甘草皂苷的交互项)、X1(白芍总苷)、均与Y成负相关,即它们的增加可导致MTL水平的降低。
由于X4X8的标准偏回归系数β的绝对值0.645>X1的标准偏回归系数β的绝对值0.494,所以,对Y值即的贡献程度:X4X8>X1。因此,柴胡多糖与甘草皂苷的交互项是影响Y值即MTL水平的主要因素。
因此,对MTL来说,柴胡多糖与甘草皂苷的交互项是影响血浆中MTL的主要因素,由于此项与Y成负相关,它们的用量增加可导致MTL水平的降低。
造模后大鼠血浆中SP降低,与空白对照组比较有极显著性差异(P<0.01);治 疗后药1、药2、药3、药4、药5、药6、药7、药8、药9、药10、药11、药12、药13、药14、药15组与模型组比较都上升,与模型组比较有显著或极显著性差异(P<0.05或P<0.01),其中,药1、药2、药3、药5、药9组与空白组比较有显著或极显著性差异(P<0.05或P<0.01),药3、药4、药6、药7、药8、药10、药11、药12、药13、药14、药15组与空白组比较都无显著性差异(P>0.05);自然恢复组比模型组增加,与模型组比较无显著性差异(P>0.05),但与空白对照组比较有极显著性差异(P<0.01)。结果见表。
造模后大鼠中SS增加,与空白对照组比较有显著性差异(P<0.05);治疗后药1、药2、药3、药4、药5、药6、药7、药8、药9、药10、药11、药12、药13、药14、药15组与模型组比较都有下降的趋势,与模型组比较无显著性差异(P>0.05),与空白对照组比较都有上升的趋势,与空白对照组比较无显著性差异(P>0.05);自然恢复组比模型组增加,与模型组无显著性差异(P>0.05),与空白组比较也无显著性差异(P>0.05)。结果见表。
表11本发明药物组合物U15(158)组分配比对模型大鼠血浆胃肠激素的影响(X±SD)(n=8)
注:与空白对照组比较:*P<0.05,**P<0.01;与模型组比较:▲P<0.05,▲▲P<0.01
将以上结果输入计算机,用SPSS11.5统计软件进行多元逐步回归分析,SP无法 建立回归方程,SS的回归方程如下:
Y=36.176+2.164X5X6-0.034X5X5-0.004X2X2 R=0.837 R2=0.701 F=8.595 P=0.003
在考察范围内(0.0667~19.4620g/kg)对该方程进行分析:
(1)X5X6的系数为正值,它的取值越大,SS越大,药物的治疗效果就越好。
(2)X5X5的系数为负值,它的取值越小,SS越大,药物的治疗效果就越好。
(3)X2X2的系数为负值,它的取值越小,SS越大,药物的治疗效果就越好。
分析结果:由回归方程可见,对SS来说,X5X6(枳实提取物与枳实挥发油交互项)均与Y成正相关,即它们的增加可导致SS水平的增加;X5X5(枳实提取物)、X2X2(白芍多糖)均与Y成负相关,即它们的减少可导致SS水平的增加。
由于X5X6的标准偏回归系数β是1.598>X5X5的标准偏回归系数β的绝对值1.191>X2X2的标准偏回归系数β的绝对值0.401,所以,对Y值即SS水平的贡献程度:X5X6>X5X5>X2X2。因此,枳实提取物与枳实挥发油交互项是影响Y值即SS含量的主要因素。
因此,对SS来说,枳实提取物与枳实挥发油交互项是影响血浆中SS的主要因素,由于此项与Y成正相关,它们的用量增加可导致SS水平的升高。枳实提取物是影响血浆中SS的第二位因素,由于此项与Y成负相关,它用量的减少可导致SS水平的升高。
造模后大鼠血浆中VIP增加,与空白对照组比较无显著性差异(P>0.05);药1、药2、药3、药4、药5、药6、药7、药8、药9、药10、药11、药12、药13、药14、药15组与模型组比较有下降的趋势,与模型组比较无显著性差异(P>0.05),与空白对照组比较有上升的趋势,与空白对照组比较也无显著性差异(P>0.05);自然恢复组比模型组降低,与模型组无显著性差异(P>0.05),与空白对照组比较也无显著性差异(P>0.05)。结果见表。
表12本发明药物组合物U15(158)组分配比对模型大鼠动物血浆胃肠激素的影响(X±SD)(n=8)
将以上结果输入计算机,用SPSS11.5统计软件进行多元逐步回归分析,所得的回归方程如下:
Y=43.032-0.004X2X2-0.050X4X5 R=0.714 R2=0.510 F=6.241 P=0.014
在考察范围内(0.0667~19.4620g/kg)对该方程进行分析:
(1)X2X2的系数为负值,它的取值越小,VIP越大,药物的治疗效果就越好?。
(2)X4X5的系数为负值,它的取值越小,VIP越大,药物的治疗效果就越好?。
分析结果:由回归方程可见,对VIP来说,X2X2(白芍多糖)、X4X5(柴胡多糖与枳实提取物的交互项)均与Y成负相关,即它们的减少可导致VIP水平的增加。
由于X2X2的标准偏回归系数β的绝对值是0.612>X4X5的标准偏回归系数β的绝对值0.480,所以,对Y值即VIP水平的贡献程度:X2X2>X2X5。因此,白芍多糖是影响Y值即VIP含量的主要因素。
因此,对VIP来说,白芍多糖是影响血浆中VIP的主要因素,由于它与Y成负相关,故它用量的减少可导致血浆中VIP水平的升高。
3本发明药物组合物治疗大鼠肝郁脾虚证IBS的组分配伍的多目标优化的模糊数学综合评判
本次优化研究根据实验数据所有相关指标的综合考虑,在已知目标权重范围的局部信息下,采用模糊综合评判法,判断本发明药物组合物中8个组分15种不同剂量组合治疗大鼠肝郁脾虚证IBS动物模型的最优剂量配比,从而建立一种适合与中药复方最优剂量配比分析的综合评价方法。
多目标优化的一般模型
Max|min f(x)=[f1(x),f2(x),…,fm(x)]
s.t.x∈X (1)
上式中:X为决策空间或可行域;x为决策问题的m个决策变量(当x∈X时,也将x称为可行解);f1(x),f2(x),…,fm(x)为决策问题的m个目标函数。
3.2本次实验数据分析
3.2.1数据分组
分为18组,包括空白组、模型组、自复组以及15个用药组,每组8只。
3.2.2评价的指标
在上述实验中得到的指标均可作为模糊数学多目标优化评判的对象。由于检测指标中:玻珠的排出时间、体重、HIAA、NE、SP、CGCRP无法建立回归方程;自发活动、DA没有文献报道,因此以上指标均不纳入本次分析范围。所以本次仅对:引起腹部抬起的容量阈值(简称抬腹)、引起背部拱起的容量阈值(简称拱背)、5-HT、MTL、VIP、SS六个指标进行分析。
3.2.3建立评价体系
U={5-HT,抬腹,拱背,MTL,VIP,SS}
V={V1,V2,…Vm},V1~V15对应8个组分15种不同剂量组合,即药1到药15。
3.2.4建立U、V的模糊评价矩阵R
取上述6指标的均值作为评价标准,具体见表。
表13空白、模型及15个剂量组的均数
组别 | 5-HT(ng/g) | 抬腹(ml) | 拱背(ml) | MTL(ng/g) | VIP(ng/g) | SS(ng/g) |
空白 | 708.064 | 0.770 | 0.866 | 69.820 | 40.767 | 30.653 |
模型组 | 852.120 | 0.360 | 0.410 | 130.680 | 44.973 | 43.553 |
药1 | 586.650 | 0.520 | 0.600 | 102.910 | 41.983 | 35.730 |
药2 | 565.850 | 0.520 | 0.590 | 106.220 | 43.459 | 38.183 |
药3 | 630.060 | 0.540 | 0.610 | 103.800 | 43.478 | 37.595 |
药4 | 882.970 | 0.510 | 0.580 | 128.250 | 40.281 | 33.375 |
药5 | 709.110 | 0.550 | 0.640 | 118.940 | 43.718 | 38.950 |
药6 | 684.010 | 0.520 | 0.590 | 107.340 | 42.536 | 35.187 |
药7 | 634.690 | 0.580 | 0.650 | 125.210 | 42.427 | 36.058 |
药8 | 624.380 | 0.500 | 0.560 | 121.040 | 43.045 | 35.597 |
药9 | 669.040 | 0.510 | 0.600 | 114.190 | 43.103 | 35.562 |
药10 | 644.430 | 0.520 | 0.600 | 96.730 | 42.045 | 34.770 |
药11 | 717.100 | 0.520 | 0.590 | 73.860 | 41.131 | 33.972 |
药12 | 694.880 | 0.600 | 0.680 | 91.480 | 43.416 | 36.367 |
药13 | 712.420 | 0.470 | 0.560 | 100.150 | 42.394 | 35.639 |
药14 | 617.390 | 0.570 | 0.660 | 98.830 | 43.329 | 36.028 |
药15 | 746.840 | 0.600 | 0.680 | 94.330 | 42.765 | 38.939 |
[0252] 3.2.5计算药效的相对作用
评价各给药组的药效是根据各给药后各指标数值的变化来衡量的。具体为各指标给药组的数值减去模型组的数值,再除以模型组的数值。
X′i,m=(Xi,m-X0,m)/X0,m 正相关
X′i,m=(X0,m-Xi,m)/X0,m 负相关
X0,m为各指标模型组的数值,Xi,m为各指标给药组的数值。
3.2.6各给药组与模型组的差异表示
为了简化计算过程,取各指标给药组的均值作为评价标准,将不同的给药组Ai(i=1,2,…,I)(I=15)中的指标Km(m=1,2,…,M)(M=6)值与模型组指标值的变化率定义如下:
Xi,m=[X′i,m,…,X′I,M,]
表14 15个给药组给药后各指标的变化率
评价因素 | 5-HT | 抬腹 | 拱背 | MTL | VIP | SS |
药1 | 0.312 | 0.444 | 0.463 | 0.213 | 0.066 | 0.180 |
药2 | 0.336 | 0.444 | 0.439 | 0.187 | 0.034 | 0.123 |
药3 | 0.261 | 0.500 | 0.488 | 0.206 | 0.033 | 0.137 |
药4 | (0.036) | 0.417 | 0.415 | 0.019 | 0.104 | 0.234 |
药5 | 0.168 | 0.528 | 0.561 | 0.090 | 0.028 | 0.106 |
药6 | 0.197 | 0.444 | 0.439 | 0.179 | 0.054 | 0.192 |
药7 | 0.255 | 0.611 | 0.585 | 0.042 | 0.057 | 0.172 |
药8 | 0.267 | 0.389 | 0.366 | 0.074 | 0.043 | 0.183 |
药9 | 0.215 | 0.417 | 0.463 | 0.126 | 0.042 | 0.183 |
药10 | 0.244 | 0.444 | 0.463 | 0.260 | 0.065 | 0.202 |
药11 | 0.158 | 0.444 | 0.439 | 0.435 | 0.085 | 0.220 |
药12 | 0.185 | 0.667 | 0.659 | 0.300 | 0.035 | 0.165 |
药13 | 0.164 | 0.306 | 0.366 | 0.234 | 0.057 | 0.182 |
药14 | 0.275 | 0.583 | 0.610 | 0.244 | 0.037 | 0.173 |
药15 | 0.124 | 0.667 | 0.659 | 0.278 | 0.049 | 0.106 |
3.2.7对数据进行模糊化处理
对上述数值按照定义1和2中的公式进行模糊化处理,模糊化后的数值代表了指标的相对改善程度,值域在[0,1]。对于一个指标来说,如果是正相关的指标,则越大越好,负相关的指标,则越小越好,隶属函数的模糊化处理的结果见表。
定义1对于式(1),令
则称Mi,mi为目标分量fi(x),(i=1,2…m)在X中的上、下确界。
定义2以μi(x)表示决策者对目标(i=1,2,…m)的称隶属度,根据目标函数 类型的不同,把μi(x)定义为如下的线性函数。
隶属度函数为线性函数,定义如下:
表15经隶属函数的模糊化处理的各指标结果
3.2.8多目标优化中的权重系数的确定
这是多目标优化的问题转化为单目标优化的关键问题,权重的确定对于评判结果的正误优劣有着极为重要的影响。本实验的权重选用文献法,即通过查阅1994-2006年的文献来确定各指标的权重,见表。
表16各指标的权重系数
文献中检测的指标 | 5-HT | 抬腹 | 拱背 | MTL | VIP | SS |
文献数(篇) | 3 | 13 | 13 | 3 | 5 | 2 |
百分比 | 0.08 | 0.33 | 0.33 | 0.08 | 0.13 | 0.05 |
所以本次分析取参数权重矩阵为:A=(0.08,0.33,0.33,0.08,0.13,0.05)
3.2.9多目标优化
多目标优化,将多个指标转化为一个衡量指标。不同的剂量组合Ai(i=1,2,…,I)得到一个相关m个指标的模糊表示,根据不同参数的大小对药物疗效的影响程度Am来定义不同的剂量组合的综合表示疗效为:
Xi=(0.443,0.339,0.436,0.337,0.481,0.369,0.669,,0.208,0.34,0.444,0.474,0.796,0.164,0.68,0.78)
进行归一化处理,得
Xi=(0.064,0.049,0.063,0.048,0.069,0.053,0.096,0.030,0.049,0.064,0.068,0.114,0.024,0.098,0.112)
3.2.10根据最大隶属度判断最优配比组
取bi最大值所对应的药物配比组为最优配比组。根据以上数据计算:
在本发明药物组合物中8个组分15种不同剂量组合治疗大鼠肝郁脾虚证IBS动物模型的综合效果评判中,药12为最优剂量比。其药物配比如下:
表17药12种各组分的配比
4本发明药物组合物治疗大鼠肝郁脾虚证IBS优化组方的验证实验
将本发明药物组合物组分配伍中的药12作为配比方案,进行验证实验,方法及检测指标均与(1.2)相同。
表18优化方药12对模型大鼠体重、自发活动、玻珠排出时间及结直肠敏感性的影响
注:与空白对照组比较:*P<0.05。
实验结果表明,除自发活动低于空白组外(P<0.05),药12的配比组的大便及其与各项指标均恢复正常。故本发明药物组合物治疗大鼠肝郁脾虚证IBS的最优配比为药12。
同时,根据肠易激综合征实验中对结肠推进功能、抬腹拱背阈值、大脑单胺类神经递质及胃肠激素的含量的测定,并结合给药总剂量可知:药12的总剂量约为1926mg/Kg;药2的总剂量约为977mg/Kg,其用量是药12总剂量的1/2,而上述实验结果表明(表6-10),药2的药效作用优于药12,即表明,在药2特定的处方配比下,本发明药物组合物能够发挥更好的药效。因此,本发明药物组合物也可以选择 药2的用药配比。
本发明药物组合物,将白芍多糖、白芍总苷等8种原料药经过特定的配比组合使用后,发挥了协同增效作用,能够有效治疗肠易激综合征,可以使患者胃肠功能快速恢复至正常状态,为临床用药提供了一种新的选择。
Claims (9)
1.一种治疗肠易激综合征的药物组合物,其特征在于:它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:
白芍总苷1.6-487份、白芍多糖3.3-965份、柴胡皂苷1.1-323份、柴胡多糖4.5-1320份、枳实提取物8.1-2393份、枳实挥发油0.4-137份、甘草多糖3.2-949份、甘草总皂苷2.2-650份。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:
白芍总苷144-145份、白芍多糖642-643份、柴胡皂苷28-29份、柴胡多糖15-16份、枳实提取物62-63份、枳实挥发油0.4-0.5份、甘草多糖948-949份、甘草总皂苷85-86份。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其特征在于:它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂:
白芍总苷2-3份、白芍多糖56-57份、柴胡皂苷42-43份、柴胡多糖390-391份、枳实提取物8-9份、枳实挥发油1-2份、甘草多糖187-188份、甘草总皂苷288-289份。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物,其特征在于:
所述白芍总苷中,单萜苷类成分含量不得低于50%W/W;白芍多糖、甘草多糖中,多糖的含量不得低于50%;柴胡皂苷、甘草总皂苷中,皂苷的含量不得低于50%;枳实提取物中,总黄酮含量不得低于50%。
5.根据权利要求4所述的药物组合物,其特征在于:
所述白芍总苷是由如下方法制备得到的:(1)、取白芍,以60-80%V/V乙醇提取,滤液浓缩至无醇味后,加水溶解,取上清液备用;(2)、将步骤A所得上清液通过大孔吸附树脂柱,先以水洗至无molish反应,再用50-70%V/V乙醇洗脱,收集洗脱液,回收溶剂,干燥,即得白芍总苷;
所述白芍多糖是由如下方法制备得到的:取白芍,用水提取后,合并水提液,浓缩,再加入乙醇至含醇量不低于70%V/V,醇沉,沉淀用丙酮洗涤后,干燥,即得白芍多糖;
所述柴胡皂苷是由如下方法制备得到的:取柴胡,用含3-4%V/V吡啶的甲醇提取,得甲醇提取液,回收甲醇后,加水溶解,再用正丁醇萃取,萃取液回收正丁醇后,再加入乙醚,过滤,取沉淀,干燥,即得柴胡皂苷;
所述柴胡多糖是由如下方法制备得到的:取柴胡,先用水提取后,合并提取液,过滤,取上清液浓缩后,再加入乙醇至含醇量不低于70%V/V,醇沉,沉淀用丙酮洗涤后,干燥,即得柴胡多糖;
所述枳实提取物是由如下方法制备得到的:(1)、取枳实,加水煎煮后,水提液和滤渣备用;(2)、取步骤(1)所得滤渣,用60-80%V/V乙醇提取,提取液回收乙醇后,得醇提液;(3)、将步骤(1)的水提液和步骤(2)的醇提液合并,浓缩后,加入乙醇至含醇量不低于50%V/V,醇沉后,过滤,沉淀干燥后备用,将上清液浓缩、干燥后,与沉淀混合,即得枳实提取物;
所述枳实挥发油是由如下方法制备得到的:取枳实,采用水蒸气蒸馏法提取;
所述甘草多糖是由如下方法制备得到的:取白芍,用水提取后,合并水提液,浓缩,再加入乙醇至含醇量不低于70%V/V,醇沉,沉淀用丙酮洗涤后,干燥,即得白芍多糖;
所述甘草总皂苷是由如下方法制备得到的:(1)、取甘草,先用80-95%V/V乙醇提取,提取液回收乙醇后,依次用石油醚、乙酸乙酯、正丁醇萃取,正丁醇萃取液备用;(2)、步骤(1)的药渣再用10-30%V/V乙醇提取,所得的提取液回收乙醇后,用正丁醇萃取,所得萃取液与步骤(1)所得正丁醇萃取液合并,回收正丁醇后,加水溶解,将上清液过大孔吸附树脂柱,先用水洗至无molish反应后,再用30-50%V/V乙醇洗脱,收集洗脱液,回收溶剂,干燥,即得甘草总皂苷。
6.权利要求1所述的药物组合物的制备方法,其特征在于:它包括如下操作步骤:
(1)按下述配比称取原料药:
白芍总苷1.6-487份、白芍多糖3.3-965份、柴胡皂苷1.1-323份、柴胡多糖4.5-1320份、枳实提取物8.1-2393份、枳实挥发油0.4-137份、甘草多糖3.2-949份、甘草总皂苷2.2-650份;
(2)将上述原料药混合均匀后,加上药学上常用的辅料制备成制剂。
7.权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备治疗肠易激综合征的药物中的用途。
8.根据权利要求1-5任意一项所述的用途,其特征在于:所述药物是治疗内脏高敏感性肠易激综合征的药物。
9.根据权利要求1-5任意一项所述的用途,其特征在于:所述药物是治疗腹痛、结肠功能紊乱的药物。
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