CN103933346A - 一种降糖组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种由植物原料组合而成的具有滋阴降低血糖功能的组合物及其制备方法，包括地骨皮、枸杞子、女贞子、玉竹、山药、麦冬、决明子，本发明的滋阴降糖组合物可以被制备成任何一种常用的内服剂型，对治疗和预防糖尿病的疗效显著，对糖尿病的总有效率达到90％以上，而且停药之后无论空腹血糖还是餐后2h血糖均无反弹，本发明的滋阴降糖组合物副作用小，健脾固肾，滋阴补阳，调和五脏等功效，标本兼治，药物进入机体后可促使胰岛细胞再生，加强胰岛素的分泌，能够改善体内糖代谢，并对糖尿病引起的多种并发症都有很好的防治效果。

Description

一种降糖组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种中药降糖以及保健功能的降糖及预防并发症的保护。

背景技术

糖尿病又称消渴症，是一种多病因的代谢疾病，可发生于任何年龄、并以老年人居多，根据流行病学调查，全世界糖尿病人目前约有2.3亿，而中国就占4000万，并每年以惊人的速度增长。糖尿病的危害主要来自糖尿病并发症，随着病程的延长，容易并发全身神经、微循环和大动脉血管病变等组织损害，并可导致心、肝、肾、眼等组织器官的慢性进行性病变。已成为继心脑血管、癌症之后严重危害人类健康的又一重大疾病。

中医传统医学认为诱发糖尿病的原因是由于肝、脾、肾功能代谢失调、胃肠湿热集聚过剩所致，症状反应以口干、口渴、饥饿、消瘦、尿频、暴食、暴饮等。西医学认为是由于人体胰岛素分泌失和或作用缺陷引起的糖、脂和蛋白质代谢紊乱等。

据统计，目前治疗糖尿病的药物主要以西药为主，占市场份额近74％，中药仅占26％，但是西药的副作用大，费用高，且只能对血糖起到控制作用，却无法治愈糖尿病，而中药原料的通过科学配伍指标的的降糖中药，可以调整脏器功能平衡，具有标本兼治，无毒副作用等特点，并可有效降低血糖含量，对糖尿病达到治愈的目的、有效保护糖尿病患者健康，以及避免糖尿病并发症的发生，因此开发一种功能有效治疗保健的中药保护糖尿病患者健康，具有一定的社会和经济效益。

发明内容

本发明的首要目的是针对上述问题提供一种具有降低血糖功能的组合物及其制备方法，本发明组合物针对因营养过剩和脏器功能紊乱，内分泌失调等原因所致的糖尿病的病因，采用多种中药相互配合，其活性成分的互相协同增效，有效地降低血糖，本发明组合物对预防和治疗糖尿病的疗效高，无任何毒副作用，而且停药后血糖值不反弹。

为实现本发明的目的，本发明一方面提供一种具有降脂减肥功能的组合物，包括如下原料：地骨皮、枸杞子、女贞子、玉竹、山药、麦冬、决明子。

其中，所述具有降低血糖功能的组合物原料的重量份配比为：地骨皮15-35、枸杞子15-50、女贞子10-50、玉竹10-35、山药10-35、麦冬10-30、决明子10-30。

特别是，所述原料药的重量份配比优选为：地骨皮20-30、枸杞子25-40、女贞子20-40、玉竹15-25、山药10-30、麦冬15-25、决明子15-20。

尤其是，所述原料药的重量份配比为：地骨皮20、枸杞子30、女贞子30、玉竹20、山药20、麦冬20、决明子20。

本发明的降低血糖组合物是基于中医学对消渴症的发病机理的充分认识，结合现代药学和药理学研究的成果，选择地骨皮、枸杞子、女贞子、玉竹进行科学组方制备而成，以纯天然的中药材为原料，无毒副作用，它通过滋阴清热、生津止渴以及降脂平糖等，达到治疗和预防糖尿病和糖尿病并发症的目的。

其中，地骨皮别名枸杞皮，为枸杞Lycium chinense Mill.的根皮。性寒、味甘，归肝、肾、肺经。具有凉血除蒸、清肺降火的功效，用于治疗阴虚潮热、骨蒸盗汗、肺热咳嗽、咯血、衄血、血淋，消渴，高血压，痈肿，恶疮，虚劳潮热、盗汗，糖尿病。地骨皮的化学成分主要含桂皮酸和多量酚类物质、甜菜碱、柯碱A(地骨皮甲素)、枸杞素A、枸杞素B、β-谷甾醇、亚油酸、亚麻酸等。研究表明地骨皮中含有的生物碱例如甜菜碱、苦可胺、用于免疫调节，剂，杀病毒剂，肿瘤抑制剂等的1，2，3，4，7，-五羟基-6-氮杂双环[3，3，0]辛烷和1，4，7，8-四羟基-6-氮杂双环[3，3，0]辛烷、抗肾素作用兼抗血管紧张素Ⅰ转变酶活性作用的枸杞环八肽A和B以及抗血管紧张素Ⅰ转变酶活性作用的有机酸。

现代药理研究表明地骨皮具有降糖、降血脂的作用。给家兔灌服地骨皮煎剂,先使血糖短时间升高，然后持久降低,持续降低达到4～8小时以上。对于注射肾上腺素引起的高血糖并无明显对抗作用，但可缩短高血糖维持时间.家兔皮下注射地骨皮浸膏,亦可使血糖降低。地骨皮水煎剂对四氧嘧啶糖尿病小鼠胰岛B细胞的形态结构损害有一定的减轻作用。地骨皮浸膏灌胃，能使实验性家兔血清总胆固醇含量下降,但对甘油三酯含量影响不大，对肝脏脂肪含量亦无明显影响。甜菜碱则有抗脂肪肝作用。对兔连续灌服地骨皮煎剂3周(用量10g/kg/日)，可使其血清总胆固醇含量下降37％，并且具有一定的抗脂肪肝的作用，而且无任何毒副反应。

枸杞子为茄科植物宁夏枸杞的干燥成熟果实，性平，味甘，归肝、肾经。具有滋补肝肾，益精明目的功能，主要用于虚劳精亏，腰膝酸痛，眩晕耳鸣，内热消渴，血虚萎黄，目昏不明，遗精，盗汗，血虚面黄，神经衰弱，肝炎，痈肿，冻疮，烫伤，褥疮，慢性萎缩性胃炎，胃及十二指肠球部溃疡，用于治疗肝肾阴亏、腰膝酸软、头晕目眩、虚劳咳嗽、消渴遗精、血虚萎黄，神经衰弱等。。

枸杞子的果实中含有含胡萝卜素、硫胺素、核黄素、烟酸、抗坏血酸、甜菜碱、阿托品、天仙子胺、酸浆果红素等；枸杞子的种子中含氨基酸：天冬氨酸、脯氨酸、丙氨酸、亮氨酸、苯丙氨酸、丝氨酸、甘氨酸、谷氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、异亮氨酸、苏氨酸、组氨酸、酪氨酸、色氨酸、蛋氨酸等。

现代药理研究表明枸杞子具有抗脂肪肝的作用，枸杞子的水浸液(20％，8毫升/天灌胃)，对由四氯化碳毒害的小鼠，有抑制脂肪在肝细胞内沉积、促进肝细胞新生的作用。水提取物的抗脂肪肝的作用还表现在，防止四氯化碳引起的肝功能紊乱。枸杞对脂质代谢或抗脂肪肝的作用，主要是由于其中所含的甜菜碱所引起，甜菜碱在体内起甲基供应体的作用。枸杞多糖对小鼠非特异性免疫和特异性免疫有显著的免疫增强和调节作用、降低血糖、血脂的作用，能够延缓衰老和抗疲劳的作用。试验研究证明：枸杞子能有效提高肝肾功能并具有免疫调节功能和抗衰老、促造血、降血脂与保肝、抗脂肪肝的作用，并具有显著的降血糖效果，其作用机理在于，所含胍类衍生物能够有效抑制动物血糖升高，并使动物对碳水化合物的耐量提高。

女贞子为木犀科植物女贞的干燥成熟果实，性凉，味甘、微苦，归肝、肾经。具有滋补肝肾、乌发明目的功效，主要用于眩晕耳鸣，腰膝酸软，须发早白，目暗不明。用于治疗肝肾阴虚、内热头昏目眩、耳鸣眼花、腰膝酸软、须发早白、青光眼、习惯性便秘、慢性支气管炎、脑水肿、肾功能衰竭、心绞痛、腹水、冠心病等。女贞子的化学成分主要含有三萜类化合物、女贞子甙、洋橄榄苦甙、齐墩果酸、乙酰齐墩果酸、熊果酸、乙酸熊果酸、4-羟基-B-苯乙基-B-D-葡萄糖甙、桦木醇、槲皮素、女贞甙、新女贞子甙、女贞甙酸、橄榄苦甙酸、黄酮、糖苷及微量元素钾、钠、钙、锌、铁、铜、锰等。

药理研究表明：女贞子具有降血脂及抗动脉硬化的功能：女贞子粉拌入食料中喂饲，对实验性高血脂症兔可降低血清胆甾醇及甘油三酯含量，并使主动脉脂质斑块及冠状动脉粥样斑块形成消减；女贞子中的化学成分齐墩果酸30mg/kg拌入饮料喂饲大鼠，0.4％齐墩果酸混悬液0.5ml给兔灌胃，对高血脂症大鼠、兔均有降血脂作用；齐墩果酸30、60mg/kg加于饲料中喂饲日本鹌鹑8周，明显降低血清总胆甾醇、过氧化脂质、动脉壁总胆甾醇含量，降低动脉粥样硬化的发生率；女贞子还具有降血糖、抗肝损伤、和提高机体免疫功能的作用；促进机体造血、强心、扩张冠状血管、扩张外周血管等心血管系统作用；利尿、止咳，缓泻，抗菌等作用。女贞子植物对对四氧嘧啶引起的小鼠糖尿病有预防及治疗作用，也能对抗肾上腺素或葡萄糖引起的小鼠血糖升高。

玉竹为为百合科植物玉竹Polygonatum odoratum(Mill.)Druce的干燥根茎，性寒、味甘，归肺胃经，具有养阴润燥、生津止渴的功效，用于肺胃阴伤，燥热咳嗽，咽干口渴，内热消渴。主要用于治疗热病伤阴，咳嗽烦渴、虚劳内热、烦渴易饥、小便频数等。根状茎含玉竹粘多糖，由D-果糖，D-甘露糖，D-葡萄糖及半乳糖醛酸所组成，摩尔比为6：3：1：1.5；玉竹果聚糖A、B、C、D，糖的组成为果糖，葡萄糖，氮杂环丁烷-2-羧酸，黄精螺甾醇Poa，黄精螺甾醇甙Pob、Poc、PO1、PO2、PO3、PO4、PO5，黄精呋甾醇甙，黄精呋甾醇甙Poc、Pod、PO6、PO7、PO8及PO9等甾族化合物。PO2与Pob具有相同结构，均为25-R、S立体异构混合物，只是R/S比值不同；PO3为Poc极其25-R的混合物。

玉竹具有提高免疫、促进抗体生成及强心、抗衰老和降低血糖的作用。给麻醉兔静脉注射20％玉竹煎剂，1-5ml，均使血压缓慢上升。100％玉竹注射液、5％或10％玉竹茎叶浸剂、10％或100％玉竹茎叶煎剂和10％玉竹根浸膏(玉竹地下茎制备的制剂)，对麻醉犬、兔均有短暂降压作用。20％玉竹煎剂或玉竹酊剂，对离体蛙心小剂量(2-5滴)使心搏收缩增强，振幅加大，大剂量(10滴)使心搏减弱并迅速停止。玉竹含有的甾甙，对心肌的作用与铃兰制剂类似。家兔以0.5g/kg浸剂肌肉注射，可使血糖上升；而口服其浸膏，血糖先升后降。加藤笃报道，玉竹的甲醇提取物的水溶部分和正丁醇部分对诱发糖尿小鼠分别在4小时后使血糖产生有意义的下降。玉竹甲醇提取物对肾上腺素所致高血糖小鼠的血糖值具有明显降低作用。作用机理是抑制了肝脏糖酵解系统。20％玉竹煎剂，可使血管灌流量显着减少。100％玉竹(东北玉泉产)注射液对蟾蜍下肢血管有扩张作用。离体兔耳血管灌流实验表明，100％玉竹注射液0.4ml/kg，由输液管内注入，使血管扩张。

山药又称薯蓣，为薯蓣科植物薯蓣的干燥根茎。古怀庆府(今河南省焦作市境内)所产的山药是四大怀药之一。性平、味甘、归肺、脾、肾经。具有健脾补肺、益胃补肾、固肾益精、聪耳明目、助五脏、强筋骨、长志安神、延年益寿的功效。主要用于治疗脾胃虚弱，饮食减少，便溏腹泻；妇女脾虚带下；肺虚久咳咽干；肾虚遗精。山药块茎含薯蓣皂甙元、多巴胺、盐酸山药碱、多酚氧化酶、尿囊素、止杈素Ⅱ、糖蛋白、由甘露糖、葡萄糖(glucose)和半乳糖按摩尔比6.45：1：1.26构成的山药多糖，又含钡、铍、铈、钴、铬、铜、镓、镧、锂、锰、铌、镍、磷、锶、钍、钛、钒、钇、镱、锌、锆以及氧化钠、氧化钾、氧化铝、氧化铁、氧化钙、氧化镁等。根茎含多巴胺、儿茶酚胺以及胆甾醇、麦角甾醇、菜油甾醇、豆甾醇、β-谷甾醇等。

现代药理研究表明山药水提液能显著抑制Cu2+对γ球蛋白的变性作用，表明具有抗关节炎的作用。山药水提液还可消除尿蛋白，对突变细胞具有抑制产生的作用。山药因富含18种氨基酸和10余种微量元素，及其它矿物质，所以有健脾胃、补肺肾、补中益气、健脾补虚，固肾益精、益心安神等作用，山药富含多种维生素、氨基酸和矿物质，可以防治人体脂质代谢异常，以及动脉硬化，对维护胰岛素正常功能也有一定作用，有增强人体免疫力，益心安神，宁咳定喘，延缓衰老等保健作用。山药中富含大量蛋白质、B族维生素、维生素C、维生素E、葡萄糖、粗蛋白氨基酸、胆汁碱、尿囊素等；其中重要的营养成分薯蓣皂是合成女性荷尔蒙的先驱物质，滋阴补阳、增强新陈代谢的功效；而新鲜块茎中含有的多糖蛋白成分的粘液质、消化酵素等，可预防心血管脂肪沉积，有助于胃肠的消化和吸收。

麦冬为百合科植物麦冬(沿阶草)Ophiopogon japonicus(Thunb.)Ker-Gawl.的干燥块根。性微寒，味甘、微苦；归心、肺、胃经。具有养阴生津，润肺清心。主要用于治疗肺燥干咳，虚痨咳嗽，津伤口渴，心烦失眠，内热消渴，肠燥便秘；咽白喉，用于肺胃阴虚之津少口渴、干咳咯血；心阴不足之心悸易惊及热病后期热伤津液等证。麦冬含有多种甾体皂甙：麦冬皂甙A、B、C、D，甙元均为假叶树皂甙元，另含麦冬皂甙B’、C’、D’，甙元均为薯蓣皂甙元；尚含多种黄酮类化合物：如麦冬甲基黄烷酮A、B，麦冬黄烷酮A、麦冬黄酮A、B，甲基麦冬黄酮A,B；另分得5个高异黄酮类化合物。

现代药理研究表明麦冬煎剂有镇静作用，亦能加强氯丙嗪的镇静作用，增强戊巴比妥钠的催眠作用，拮抗咖啡因的兴奋作用，能推迟回苏灵引起的抽搐，强直性惊厥及死亡发生的时间，但不能使动物免于死亡。麦冬总皂甙I(粗提物)加强蟾蜍心肌收缩力的作用，而总皂甙Ⅱ(较纯物)作用不及总皂甙Ⅰ，一般在心肌收缩力增强的同时伴有心输出量的增加。大剂量的总皂甙Ⅰ、Ⅱ及总糖对心脏均产生抑制，可使心肌收缩力减弱、心输出量减少，房室传导阻滞、甚至停傅。小鼠在饲料中添加麦冬根须可降低体内羟脯氨酸。对雄性小鼠脑中单胺氧化酶(MAO-B)抑制率为38.6％。雄性小鼠肝中SOD活性提高45.5％。果蝇寿命试验还表明麦冬根须饲料有明显的延长果蝇寿命，提示有延缓衰老趋势。游泳试验表明麦冬所含皂甙、多糖、氨基酸等有明显抗疲劳作用。

决明子为豆科一年生草本植物决明或小决明的干燥成熟种子，性微寒，味苦；归肝、肾、大肠经。具有清热明目，润肠通便的功效，主要用于目赤涩痛，羞明多泪，头痛眩晕，目暗不明，大便秘结。有减肥之功效。治风热赤眼，青盲，雀目，高血压，肝炎，肝硬化腹水，习惯性便秘等。决明子的化学成分主要含有大黄素、大黄酚、大黄素甲醚、决明素、钝叶决明素及其甙类；还含有多种维生素和丰富的氨基酸、脂肪、碳水化合物等，其保健功能日益受到人们的重视。

药理研究表明决明子醇提取物对葡萄球菌、白喉杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、大肠杆菌均有抑制作用；决明子水浸剂和乙醇浸液对麻醉狗、猫、兔均有降压作用。决明子煎剂或决明子散剂6g/只喂饲大鼠8周，对实验性高血脂症大鼠能降低血浆胆甾醇、甘油三酯，并降低肝中甘油三酯的含量。决明子煎剂或散剂6g/kg喂饲大鼠8周，对ADP诱导的大鼠血小板聚集有抑制作用。决明子热水提取物口服670mg/kg对四氯化碳中毒小鼠肝脏有弱的解毒作用。决明子的甲醇提取物有显著的护肝作用。

本发明另一方面提供一种具有降低血糖功能的组合物的制备方法，包括如下步骤：

1)按照以下重量份配比准备原料：

地骨皮15-35、枸杞子15-50、女贞子10-50、玉竹10-35、山药10-35、麦冬10-30、决明子10-30；

2)将所述原料药混合均匀后，对混合原料药进行加热提取，收集提取液；

3)对收集的提取液进行浓缩处理，制得浓缩液；

4)对浓缩液进行干燥处理，即得。

其中，步骤1)中所述原料药的重量份配比优选为：地骨皮20-30、枸杞子25-40、女贞子20-40、玉竹15-25、山药10-30、麦冬15-25、决明子15-20；优选为地骨皮20、枸杞子30、女贞子30、玉竹20、山药20、麦冬20、决明子20。

其中，步骤2)中所述的加热提取包括如下顺序进行的步骤：

A)将混合物加入水浸泡，加入的水的重量与混合物的重量之比为6-10：1，浸泡1-3小时后进行第一次加热提取，加热温度为100℃，在保持温度为100℃的条件下提取1-3小时；

B)将第一次提取液进行过滤，收集滤液；

C)向滤渣中加入水，进行第二次加热提取，其中，加入的水的重量与混合物的重量之比为5-10：1，加热温度为100℃，在保持温度为100℃的条件下提取1-3小时；

D)过滤，将两次过滤的滤液合并。

特别是，步骤A)中所述的加热提取时间1.5-2.5小时，加入的水的重量与混合物的重量之比优选为7-8：1；步骤C)中加入的水的重量与混合物的重量之比为5-7：1。

其中，步骤3)中所述的滤液浓缩处理过程中控制温度为80-100℃，相对压力低于-0.05MPa。

特别是，所述相对压力优选为-0.05～-0.095MPa。

特别是，步骤3)中所述的浓缩液的重量与原料药地骨皮、枸杞子、女贞子、玉竹、山药和麦冬、决明子的总重量之比为0.4-0.7：1，优选为0.5-0.6：1，进一步优选为0.6：1。

其中，步骤4中所述干燥处理为喷雾干燥、冷冻干燥。

特别是，还包括步骤5)向干燥处理后的组合物中加入药学上可接受的辅料，混合而成。

特别是，加入辅料糊精和食品防腐剂混合均匀后，在加入适量蒸馏水，置于制丸机中制成丸剂。

尤其是，所述干燥处理后的组合物与糊精的重量配比为10：100；所述干燥处理后的组合物与食品防腐剂的重量之比为100：0.05。

特别是，所述食品防腐剂选择山梨酸钾、双乙酸钠、苯甲酸及其盐、丙酸钙、乳酸钠或脱氢乙酸钠。

其中，所述药学上可接受的载体通常被保健专家认可用于这一目的且作为药剂的非活性成分。有关药学上可接受的载体的汇编可以在《药物赋形剂手册》(Handbook of Pharmaceutical excipients，第2版，由A.Wade和P.J.Weller编辑；American Pharmaceutical Association出版，Washington and ThePharmaceutical Press,London,1994)等工具书中找到。

特别是，所述的载体包括赋形剂，如淀粉、水等；润滑剂，如硬脂酸镁等；崩解剂，如微晶纤维素等；填充剂，如乳糖等；粘结剂，如预胶化淀粉、糊精等；甜味剂；抗氧化剂；防腐剂、矫味剂、香料等。

本发明药物的活性成分可以加入制备不同剂型时所需的各种常规辅料，如崩解剂、润滑剂、黏合剂等以常规的中药制剂方法制备成任何一种常用的口服剂型，如丸剂、散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服液等。

本发明的降低血糖组合物正是根据以上药物的功用和化学成分对人体的特殊作用配伍而成，针对糖尿病临床症状口干、口渴、善饥、易疲、暴食、暴饮、尿频、乏力、视力减退、免疫功能下降等，按照中医理论，对症下药，是以地骨皮凉血除蒸、清热降火；枸杞子、女贞子的滋补肝肾、养血明目；玉竹滋阴润燥、生津止渴、消饥利尿所选药物；麦冬、决明子生津止渴，滋阴清热，清肝明目。根据药理研究证明都具有一定的降糖降脂、提高免疫的作用。提高药物的协同作用，对人体血液及肝、脾、肾有补、有泻，阴阳调和，达到提高了免疫功能，促进了内分泌系统的平衡，增强了抗病能力，有效的达到了治病健身的目的。根据对本草滋阴益糖丸的动物试验证明，滋阴益糖丸不但降糖、降脂效果稳定、确切，而且长期服用无毒副作用。

具体实施方式

以下是对本发明技术方案的药效学研究试验，本发明通过研究本发明中药组合物对STZ和四氧嘧啶动物高血糖模型的降血糖试验、对四氧嘧啶模型小鼠血清胰岛素含量和四氧嘧啶模型小鼠抗疲劳试验的影响，充分的阐明了本发明中药组合物治疗糖尿病的药效学疗效。

试验例1

1、试验材料

1-1、药品与试剂

1-1-1、本发明降糖组合物试验药物制备

以实施例1中经过喷雾干燥，制得降糖组合物干粉进行试验。

1-1-2、对照药物

1-1-2-1、专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物的制备

按照该专利说明书具体实施方式1制备专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物药液，具体如下：

将原料药山茱萸20g、山药20g、玉竹15g、女贞子15g、枸杞子15g、麦冬15g、天花粉15g、何首乌15g、地骨皮20g、砂仁5g、生甘草10g混合均匀后装入砂锅内，加水适量泡透，先武火煎沸，再以文火煎半小时，滤出药液，药渣内加水适量再煎半小时，再滤出药液。两次药液混合；

将合并后的药液冷冻干燥，备用，作为对照1组。

1-1-2-2、阳性对照药物：降糖舒胶囊(吉林省天泰药业股份有限公司；规格：0.3g*00粒)，对照2组。

1-2、试剂

链脲霉素(STZ)：美国Sigma公司。

实验前将链脲霉素溶于0.05M枸橼酸冰浴缓冲盐溶液中(pH＝4.2-4.3)配置成13mg/ml溶液，备用。

1-3、试验动物

健康昆明种小鼠(雌雄各半，体重16-18g)，实验动物合格证号：0097976。许可证号：scxK(粤)2008一0002，由广东省医学实验动物中心提供。

2、试验方法

取健康小鼠100只，实验前禁食18小时，自由饮水，腹腔注射实验前配制的链脲霉素(STZ)溶液0.2ml，剂量为130mg/kg。腹腔注射STZ溶液72h后取血测定小鼠血糖值，选血糖值≥13.8mmol/L小鼠作为糖尿病模型小鼠，选取其中80只随机分4组，每组20只，分别为模型对照组、阳性药物对照组(对照2组)、专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物组(对照1组)、本发明降糖组合物组。

另取健康小鼠20只，作为空白对照组。空白对照组小鼠腹腔注射相同体积生理盐水。

对空白对照组、模型对照组、对照1组、对照2组、本发明降糖组合物组小鼠灌胃给药：其中空白对照组与模型对照组给予生理盐水2.0ml/100g，阳性对照组给予降糖舒胶囊10mg/100g，而给予本发明组药物和对照1组组合物的剂量10mg/100g的剂量，每天一次，连续3周，并于末次给药前禁食3小时，给药后2小时取血测血糖值，进行统计学处理，实验结果见表1。

3、试验结果

统计学处理：实验结果以表示，采用t检验，测定组间差异的显著性。

表1对STZ模型小鼠血糖的影响

试验结果表明：模型组与空白对照组相比，二者的血糖值具有显著的差异性达，表明本试验造模成功；与模型对照组比较，降糖舒胶囊、本发明降糖组合物组、专利号为200710115293.8的对照组组合物均对链脲霉素所致糖尿病模型小鼠降血糖作用效果非常显著(P<0.01)；与专利号为200710115293.8的对照组组合物比较，本发明的降糖组合物和降糖舒胶囊的降低血糖作用效果更为显著，达到了统计学意义(P<0.05)，表明本发明的降糖组合物对由STZ造成小鼠胰岛细胞β损伤所致的血糖升高有明显的抑制作用，可以起到降血糖作用。

试验例2

1、试验材料

1-1、药品与试剂

1-1-1、本发明降糖组合物试验药物制备

以实施例1中经过喷雾干燥，制得降糖组合物干粉进行试验。

1-1-2、对照药物

1-1-2-1、专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物的制备

与试验例1的对照1组制备相同，作为对照1组。

1-1-2-2、阳性对照药物：降糖舒胶囊(吉林省天泰药业股份有限公司；规格：0.3g*00粒)，对照2组

1-2、试剂

四氧嘧啶：美国Sigma公司。

将四氧嘧啶溶于生理盐水中，配制成60mg/ml溶液备用。

1-3、试验动物

健康昆明种小鼠(雌雄各半，体重16-18g)，实验动物合格证号：0097976。许可证号：scxK(粤)2008一0002，由广东省医学实验动物中心提供。

2、试验方法

取健康小鼠100只，实验前禁食18小时，自由饮水，腹腔注射配制的四氧嘧啶溶液，剂量为130mg/kg，每天腹腔注射一次，连续注射2d。于末次腹腔注射四氧嘧啶溶液72h后测定小鼠血糖值，选血糖值≥13.8mmol/L小鼠作为糖尿病模型小鼠，随机选取其中80只，随机分4组，每组20只，分别为模型对照组、阳性药物对照组、专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物组、本发明降糖组合物组。

另取健康小鼠20只，作为空白对照组。空白对照组小鼠腹腔注射相同体积生理盐水，每天腹腔注射一次，连续注射2d。

对空白对照组、模型对照组、阳性药物对照组、专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物组、本发明降糖组合物组小鼠灌胃给药：其中空白对照组与模型对照组给予生理盐水10mg/100g，阳性对照组给予降糖舒胶囊10mg/100g，而给予本发明组药物和专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物的剂量10mg/100g的剂量，每天一次，连续3周，并于末次给药前禁食3小时，给药后2验结果以表示，采用t检验，测定组间差异的显著性。

表2对四氧嘧啶模型小鼠血糖的影响

试验结果表明：模型组与空白对照组相比，二者的血糖值具有显著的差异性达，表明本试验造模成功；与模型对照组比较，本发明降糖组合物组对四氧嘧啶所致糖尿病模型小鼠降血糖作用效果非常显著(P<0.001)，而专利号为200710115293.8的对照组组合物的降糖疗效稍差(P<0.05)；与专利号为200710115293.8的对照组组合物比较，本发明的降糖组合物和降糖舒胶囊的降低血糖作用效果更为显著，达到了统计学意义(P<0.05)，表明本发明的降糖组合物对由四氧嘧啶造成小鼠胰岛细胞β损伤所致的血糖升高有明显的抑制作用，起到显著的降血糖作用。

试验例3

1、试验材料

1-1、药品与试剂

1-1-1、本发明降糖组合物试验药物制备

以实施例1中经过喷雾干燥，制得降糖组合物干粉进行试验。

1-1-2、对照药物

1-1-2-1、专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物的制备

与试验例1的对照1组制备相同，作为对照1组。

1-1-2-2、阳性对照药物：盐酸苯乙双胍片(大同市利群药业有限责任公司；规格：25mg)，对照2组

1-2、试剂

四氧嘧啶：美国Sigma公司。

将四氧嘧啶溶于生理盐水中，配制成60mg/ml溶液备用。

1-3、试验动物

健康新西兰大耳白兔，雌雄各半，体重2.5～3.0kg，由维通利华动物实验中心提供。

2、试验方法

取健康白兔50只，实验前禁食18小时，自由饮水，腹腔注射配制的四氧嘧啶溶液，剂量为100mg/kg，每天腹腔注射一次，连续注射2d。于末次腹腔注射四氧嘧啶溶液72h后测定白兔血糖值，选血糖值≥13.8mmol/L白兔作为糖尿病模型兔，随机选取其中40只，随机分4组，每组10只，分别为模型对照组、阳性药物对照组、专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物组、本发明降糖组合物组。

另取健康白兔10只，作为空白对照组。空白对照组白兔腹腔注射相同体积生理盐水，每天腹腔注射一次，连续注射2d。

对空白对照组、模型对照组、阳性药物对照组、专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物组、本发明降糖组合物组白兔灌胃给药：其中空白对照组与模型对照组给予生理盐水10mg/100g，阳性对照组给予降糖舒胶囊10mg/100g，而给予本发明组药物和专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物剂量100mg/100g的剂量，每天一次，连续3周，并于末次给药前禁食3小时，给药后2小时取血，用胰岛素放射免疫试剂盒测定胰岛素含量，进行统计学处理，实验结果见表3。

3、试验结果

统计学处理：实验结果以表示，采用t检验，测定组间差异的显著性。

表3对四氧嘧啶模型白兔血清中胰岛素含量的影响

表3的试验结果表明：与空白对照组相比，模型对照组白兔的胰岛素含量具有显著性差异，表明表明本试验造模成功；对四氧嘧啶模型白兔经过三周治疗后，本发明的降糖组合物、专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物对照组、阳性药物盐酸苯乙双胍组都可使小鼠血清胰岛素含量增加，与模型对照组比较，均达到了统计学意义上的差异性；与专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物对照组比较，本发明药物中间品组和苯乙双胍组对四氧嘧啶模型小鼠血清胰岛素含量显著增加，并达到统计学意义(P<0.01)，该结果有力的说明：本发明的降糖组合物对四氧嘧啶模型小鼠β细胞功能恢复具有显著的促进作用，达到阳性对照组苯乙双胍的效果。

根据对各组动物进行试验研究证明，本发明的降糖组合物具有显著的降糖作用并对动物糖尿病引起的肝肾等脏器损害有一定的保护作用。

试验例4本发明降低血糖组合物毒理试验

(一)急性毒性试验

将本发明的具有降低血糖功效组合物丸剂对昆明小鼠灌服1000g(生药)/kg。未出现任何毒性反应，一周内无动物死亡。

(二)长期毒性试验

将本发明的具有降低血糖功效组合物丸剂对大鼠进行长期毒性试验，连续大剂量(成人剂量的100倍)灌胃给药，给药时间长(90天)，以动物给药前后的一般表现、体重、摄食量、血液学及血清生化指标、尿常规、骨髓分类、脏器重量、脏器系数为检测指标，并辅以动物各组织脏器的病理学检查，综合评价药物的毒性情况。结果显示大鼠的各项指标均正常。病理组织学检查结果显示，大鼠各组织脏器未见异常。

综上所述：本发明的具有降低血糖功效组合物毒性低，安全范围广，本发明具有降低血糖功效组合物食用安全可靠。

试验例5临床观察及疗效

1、研究对象

选取2010年4月至2013年7月在北京中医药大学东直门附属医院的受试病例200例，采用平行对照、随机的设计方法，随机分为4组，每组50例，其中实验1组中男性26例，女性24例，平均年龄(54.1±1.5)岁，病程12～32个月；实验2组中男性29例，女性21例，平均年龄(52.4±1.8)岁，病程12～33个月；实验3组中男性27例，女性23例，平均年龄(53.7±1.2)岁，病程14～35个月；实验4组中男性25例，女性25例，平均年龄(51.9±1.7)岁，病程13～34个月。

各组病例在性别、病程、年龄分布等方面均无显著性差异，具有可比性。

2、病例选择

根据1993年卫生部《中药新药临床研究指导原则》诊断标准拟定。

①中医消渴病诊断标准：凡具有口渴多饮、消谷易饥，尿多而甜、形体渐见消瘦等症候即可确诊；②西医诊断标准：有糖尿病症状，任何时间血糖≥11.1mmol/L或空腹血糖≥7.8m mol/L。

3、治疗方法

所有病例在治疗期间，均要求饮食控制，并参加适当的体育锻炼。治疗组均口服本发明实施例1、2制备的降糖组合物，每日3次，每次5g，饭前空腹半小时服用，连续服用一个月。对照1组服用降糖舒胶囊，每日3次，每次口服5粒，连续服用一个月。对照2组口服专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物的降糖组合物，每日3次，每次5g，饭前空腹半小时服用，连续服用一个月。治疗组、对照组在实验期间均同时停服其它类降糖药物。

患者每周定期在专科门诊进行随访，进行临床观察。治疗前后分别检测空腹血糖、餐后2h血糖，糖化血红蛋白及血脂(TC、TG)，治疗结束后，复查1次。

4、疗效标准

疗效评定标准：①显效：治疗后症状基本消失，空腹血糖＜7.0mmol/L，餐后2小时血糖＜8.3mmol/L，糖化血红蛋白及血脂(TC，TG)化验指标全部恢复正常；②有效：治疗后症状明显改善，空腹血糖＜8.0mmol/L，餐后2小时血糖＜10mmol/L，糖化血红蛋白及血脂(TC，TG)化验指标较治疗前有所改善，但未恢复正常；③无效：治疗后症状无明显改善，血糖、糖化血红蛋白及血脂(TC，TG)下降未达到上述标准。

5、实验结果与分析

表4各实验组治疗前、治疗1个月后血糖、糖血红蛋白比较

注：与治疗前后自身比较，*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001；与专利号为200710115293.8对照组治疗后比较，△P<0.05，△△P<0.01。

实验结果表明：

1、连续服用本发明实施例1、2、专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物及对照1组的降糖舒胶囊1个月后，患者空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2h PG)、糖化血红蛋白值，与用药前比较，都有明显的减少且有着统计学意义，表明本发明降糖组合物、专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物及对照1组的降糖舒胶囊对糖尿病有不同程度的治疗作用；

2、本发明制备的降糖组合物患者空腹血糖(FPG)、餐后2小时血糖(2h PG)、糖化血红蛋白值，与专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物的比较，具有显著差异，有着统计学意义，表明本发明降糖组合物对糖尿病患者具有较好的治疗效果；

3、服用本发明降糖组合物患者中85％的患者在服药1周之后，其空腹血糖、餐后2小时血糖水平与原口服化学类降糖药的效果相似；服药2周后96％的患者表现为空腹血糖、餐后2小时血糖水平稳定下降，并接近正常水平，且身体状况大有好转；服药1个月后血糖稳定，基本恢复正常水平。

表5各实验组治疗6个月后疗效比较

	治疗1组	治疗2组	对照1组	对照2组
					受试者数量(例)	50	50	50	50
显效(例)	41	40	18	14
					有效(例)	5	5	15	18
无效(例)	4	5	17	18
					总效率(％)	92.0	90.0	66.0	64.0

由表5的实验结果可知：1)经6个月临床治疗后，大多数糖尿病患者的口干、口渴、善饥、易疲、暴食、暴饮、尿频、乏力、视力减退等临床症状有明显的改善，本发明治疗1组、治疗2组、对照1组、专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物的对照2组的总有效率分别为92.0％、90.0％、86.0％及64.0％，对照1组(降糖舒胶囊)为66.0％，以上临床疗效结果说明：本发明技术方案制备的中药组合物在治疗糖尿病方面，具有突出治疗作用，疗效均优于对照1组及专利号为200710115293.8的治疗糖尿病的中药组合物的对照2组；2)根据6个月的试验统计，连续服用本发明的降糖组合物6个月的糖尿病中期患者，血糖恢复完全正常并且在停药后无反复者占89％；停药后轻度反复者占7％；停药后血糖尚不稳定者占4％，但无糖尿病的临床症状表现，继续服用本发明的降糖组合物仍然基本恢复正常。

以上临床疗效结果表明：本发明技术方案制备的中药组合物在治疗糖尿病方面，尤其是对糖尿病有明显的治疗效果，各实施例组药物均具有突出治疗作用。结果表明，本发明的中药组合物具有制备工艺科学合理、药效明确、疗效稳定可靠等优点，其有益效果无论从药物的处理工艺上，还是成品制剂的成型技术上，均有力地保证了本发明中药组合物的优良效果，这进一步证明，本发明中药组合物是一种疗效确切，安全有效的防治糖尿病药物，具有巨大的市场潜力，值得进一步推广。

以下通过实施例来进一步说明本发明组合物的制备方法。

实施例1本发明组合物丸剂制备

1)按照以下配比称取原料(单位：×10g)

地骨皮20、枸杞子30、女贞子30、玉竹20、山药20、麦冬20、决明子20

2)将药材地骨皮、枸杞子、女贞子和玉竹、山药、麦冬、决明子漂洗后，置于中药多功能提取釜中并混合均匀，加入自来水浸泡2小时，其中，加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为8：1；

3)开启多功能提取釜电源进行加热，加热至100℃，保持在此温度下恒温提取2小时，然后过滤，得到第一次提取液备用；

4)向滤渣中加入自来水，加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为6：1，加热提取，保持加热温度为100℃下提取1.5小时，过滤得到第二次提取液；

5)将2次提取液合并后置于真空高能蒸发浓缩器内进行减压浓缩，制得混合浓缩液，其中，减压浓缩的相对压力为-0.07MPa(即以一个大气压为0，控制减压浓缩时的压力相对于一个大气压为-0.07MPa)，加热至80℃，混合浓缩液的重量与药材混合物的重量之比为0.6：1，即进行减压浓缩至原生药重量的60％；

6)将混合浓缩液进行喷雾干燥，制得降糖组合物干粉；

7)首先向降糖组合物干粉中加入辅料糊精和食品防腐剂(例如：山梨酸钾)，混合均匀，其中降糖组合物干粉与糊精的重量配比为10：100；降糖组合物干粉与食品防腐剂的重量之比为100：0.05；接着再加入适量的蒸馏水，置于制丸机制中进行制丸，即得小颗粒降糖浓缩丸。

实施例2本发明组合物颗粒剂制备

1)按照以下配比称取原料(单位：×10g)

地骨皮20、枸杞子40、女贞子40、玉竹15、山药10、麦冬15、决明子20

2)将药材地骨皮、枸杞子、女贞子和玉竹、山药、麦冬、决明子漂洗后，置于中药多功能提取釜中并混合均匀，加入自来水浸泡2小时，其中，加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为7：1；

3)开启多功能提取釜电源进行加热，加热至100℃，保持在此温度下恒温提取2小时，然后过滤，得到第一次提取液备用；

4)向滤渣中加入自来水，加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为7：1，加热提取，保持加热温度为100℃下提取1.5小时，过滤得到第二次提取液；

5)将2次提取液合并后置于真空高能蒸发浓缩器内进行减压浓缩，制得混合浓缩液，其中，减压浓缩的相对压力为-0.05MPa(即以一个大气压为0，控制减压浓缩时的压力相对于一个大气压为-0.05MPa)，加热至100℃，混合浓缩液的重量与药材混合物的重量之比为0.5：1，即进行减压浓缩至原生药重量的50％；

6)将混合浓缩液进行冷冻干燥，制得降糖组合物干粉；

7)首先向降糖组合物干粉中加入辅料微晶纤维素和食品防腐剂(例双山梨酸钾)，混合均匀后制成颗粒，装袋即得降糖颗粒，其中降糖组合物干粉与微晶纤维素的重量配比为10：100；降糖组合物干粉与食品防腐剂的重量之比为100：0.05。

实施例3本发明组合物丸剂制备

1)按照以下配比称取原料(单位：×10g)

地骨皮30、枸杞子25、女贞子20、玉竹25、山药30、麦冬25、决明子15

2)将药材地骨皮、枸杞子、女贞子和玉竹、山药、麦冬、决明子漂洗后，置于中药多功能提取釜中并混合均匀，加入自来水浸泡2小时，其中，加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为8：1；

3)开启多功能提取釜电源进行加热，加热至100℃，保持在此温度下恒温提取2小时，然后过滤，得到第一次提取液备用；

4)向滤渣中加入自来水，加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为5：1，加热提取，保持加热温度为100℃下提取1.5小时，过滤得到第二次提取液；

5)将2次提取液合并后置于真空高能蒸发浓缩器内进行减压浓缩，制得混合浓缩液，其中，减压浓缩的相对压力为-0.095MPa(即以一个大气压为0，控制减压浓缩时的压力相对于一个大气压为-0.095MPa)，加热至90℃，混合浓缩液的重量与药材混合物的重量之比为0.6：1，即进行减压浓缩至原生药重量的60％；

6)将混合浓缩液进行喷雾干燥，制得降糖组合物干粉；

7)首先向降糖组合物干粉中加入辅料糊精和食品防腐剂(如山梨酸钾)，混合均匀，其中降糖组合物干粉与糊精的重量配比为10：100；降糖组合物干粉与食品防腐剂的重量之比为100：0.05；接着再加入适量的蒸馏水，置于制丸机制中进行制丸，即得小颗粒降糖浓缩丸。

实施例4本发明组合物胶囊剂制备

1)按照以下配比称取原料(单位：×10g)

地骨皮10、枸杞子15、女贞子50、玉竹35、山药35、麦冬10、决明子30

2)将药材地骨皮、枸杞子、女贞子和玉竹、山药、麦冬、决明子漂洗后，置于中药多功能提取釜中并混合均匀，加入自来水浸泡1小时，其中，加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为10：1；

3)开启多功能提取釜电源进行加热，加热至100℃，保持在此温度下恒温提取3小时，然后过滤，得到第一次提取液备用；

4)向滤渣中加入自来水，加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为5：1，加热提取，保持加热温度为100℃下提取3小时，过滤得到第二次提取液；

5)将2次提取液合并后置于真空高能蒸发浓缩器内进行减压浓缩，制得混合浓缩液，其中，减压浓缩的相对压力为-0.07MPa(即以一个大气压为0，控制减压浓缩时的压力相对于一个大气压为-0.07MPa)，加热至90℃，混合浓缩液的重量与药材混合物的重量之比为0.4：1，即进行减压浓缩至原生药重量的40％；

6)将混合浓缩液进行冷冻干燥，制得降糖组合物干粉；

7)将降糖组合物干粉与食品防腐剂山梨酸钾，混合均匀，其中降糖组合物干粉与山梨酸钾的重量配比为100：0.05；然后装入明胶硬胶囊，即得降糖胶囊。

实施例5本发明组合物丸剂制备

1)按照以下配比称取原料(单位：×10g)

地骨皮35、枸杞子50、女贞子10、玉竹10、山药10、麦冬30、决明子10

2)将药材地骨皮、枸杞子、女贞子和玉竹、山药、麦冬、决明子漂洗后，置于中药多功能提取釜中并混合均匀，加入自来水浸泡3小时，其中，加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为6：1；

3)开启多功能提取釜电源进行加热，加热至100℃，保持在此温度下恒温提取1小时，然后过滤，得到第一次提取液备用；

4)向滤渣中加入自来水，加入的自来水的重量与药材混合物的重量(干重)之比为10：1，加热提取，保持加热温度为100℃下提取1小时，过滤得到第二次提取液；

5)将2次提取液合并后置于真空高能蒸发浓缩器内进行减压浓缩，制得混合浓缩液，其中，减压浓缩的相对压力为-0.07MPa(即以一个大气压为0，控制减压浓缩时的压力相对于一个大气压为-0.07MPa)，加热至90℃，混合浓缩液的重量与药材混合物的重量之比为0.7：1，即进行减压浓缩至原生药重量的70％；

6)将混合浓缩液进行冷冻干燥，制得降糖组合物干粉；

7)将降糖组合物干粉与食品防腐剂(如山梨酸钾)混合均匀，其中降糖组合物干粉与食品防腐剂的重量之比为100：0.05；接着再加入适量的蒸馏水，置于制丸机制中进行制丸，即得小颗粒降糖浓缩丸。

Claims (10)

1.一种具有降低血糖功能的组合物，其特征是包括如下原料：地骨皮、枸杞子、女贞子、玉竹、山药、麦冬、决明子。

2.如权利要求1所述的具有降低血糖功能的组合物，其特征是所述原料的重量份配比为：地骨皮15-35、枸杞子15-50、女贞子10-50、玉竹10-35、山药10-35、麦冬10-30、决明子10-30。

3.如权利要求2所述的具有降低血糖功能的组合物，其特征是所述原料的重量份配比为：地骨皮20-30、枸杞子25-40、女贞子20-40、玉竹15-25、山药10-30、麦冬15-25、决明子15-20。

4.如权利要求3所述的具有降低血糖功能的组合物，其特征是所述原料的重量份配比为：地骨皮20、枸杞子30、女贞子30、玉竹20、山药20、麦冬20、决明子20。

5.一种如权利要求1至4任一所述具有降低血糖功能的组合物的制备方法，包括如下步骤：

1)按照以下重量份配比准备原料：

地骨皮15-35、枸杞子15-50、女贞子10-50、玉竹10-35、山药10-35、麦冬10-30、决明子10-30；

2)将所述原料药混合均匀后，对混合原料药进行加热提取，收集提取液；

3)对收集的提取液进行浓缩处理，制得浓缩液；

4)对浓缩液进行干燥处理，即得。

6.如权利要求5所述的制备方法，其特征是，步骤2)中所述的加热提取包括如下顺序进行的步骤：

A)将混合物加入水浸泡，加入的水的重量与混合物的重量之比为6-10：1，浸泡1-3小时后进行第一次加热提取，加热温度为100℃，在保持温度为100℃的条件下提取1-3小时；

B)将第一次提取液进行过滤，收集滤液；

C)向滤渣中加入水，进行第二次加热提取，其中，加入的水的重量与混合物的重量之比为5-10：1，加热温度为100℃，在保持温度为100℃的条件下提取1-3小时；

D)过滤，将两次过滤的滤液合并。

7.如权利要求6所述的制备方法，其特征是，步骤A)中所述的加热提取时间1.5-2.5小时，加入的水的重量与混合物的重量之比优选为7-8：1；步骤C)中加入的水的重量与混合物的重量之比为5-7：1。

8.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征是，步骤3)中所述的滤液浓缩处理过程中控制温度为80-100℃，相对压力低于-0.05MPa。

9.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征是，步骤3)中所述的浓缩液的重量与原料药地骨皮、枸杞子、女贞子、玉竹、山药、麦冬和决明子的总重量之比为0.4-0.7：1。

10.如权利要求5或6所述的制备方法，其特征是还包括向干燥处理后的组合物中加入药学上可接受的辅料，混合而成。