CN102631419B - 一种治疗痛风的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗痛风的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：菥蓂1-10份、秦皮1-10份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明中将菥蓂、秦皮采用特定的配比配伍使用后，发挥了协同增效作用，其药效显著优于同等剂量下的菥蓂、秦皮单味药材，能够明显降低血尿酸，抗炎效果良好，对痛风、急性痛风性关节炎有良好的治疗作用，为临床用药提供了一种新选择。

Description

一种治疗痛风的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种治疗痛风的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

痛风，是嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所引起的一种晶体性关节炎，临床表现为高尿酸血症和尿酸盐结晶沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎，并可发生尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石等，严重者可出现关节致残、肾功能不全。痛风发病的先决条件是高尿酸血症，因此，高尿酸血症是痛风最重要的生化基础，其次是尿酸盐沉积引起炎性反应。近20年来，随着饮食结构的改变(如热量摄入增加、高嘌呤食品增加)、酒精尤其是啤酒类饮品的摄入增加以及体力活动量的减少，导致高尿酸血症和原发性痛风的发病率呈逐年上升趋势，且发病年龄呈现低龄化。

目前治疗高尿酸血症、痛风多为口服药物，西药治疗药物主要根据疾病情况分三类：1.急性期的治疗：秋水仙碱、非甾体类抗炎药、糖皮质激素；2.间歇期的治疗：抑制尿酸生成和促进尿酸排泄药物，如别嘌醇、丙磺舒及磺吡酮等。3.慢性期的治疗：饮食治疗及上述药物。但因该类药物具有胃肠道反应、皮肤过敏反应、肾损害、肝损害、白细胞减少等副作用，患者顺应性较差。

现代临床及药理研究表明，中医中药在治疗高尿酸血症和/或痛风方面具有一定的疗效。据尹莲统计，在45篇临床报道中，四妙汤加味治疗急性痛风性关节炎，治疗近1500例急性痛风患者，总有效率达90％以上，尿酸恢复正常或明显降低，复发率均降低。万于军等用薢瓜方治疗痛风关节炎，薢瓜方组血尿酸值下降明显。金晨宇等报道，祛浊通痹颗粒能显著降低急性痛风模型关节滑膜PGE₂和6-k-PGF1α水平，对IL-1、IL-6水平也有明显下调作用。王文娟等报道，当归拈痛丸能降低实验性高尿酸血症大鼠血清中血尿酸及黄嘌呤氧化酶的水平。

由于中医药在治疗痛风的优越性，使得对治疗痛风的中药复方研究较为热门。目前，还未见将中药菥蓂、秦皮配伍后治疗痛风的研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗痛风的药物组合物及其制备方法和用途。

本发明提供了一种治疗痛风的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

菥蓂1-10份、秦皮1-10份。

进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

菥蓂1-10份、秦皮1份。

更进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

菥蓂1-5份、秦皮1份。

进一步优选地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

菥蓂1份、秦皮1份；或，菥蓂5份、秦皮1份。

其中，它是由处方配比的原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

进一步地，所述制剂为口服或外用制剂。

本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，它包括如下操作步骤：

(1)按处方配比称取原料药；

(2)取菥蓂和秦皮，加水提取后，合并水提液，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备成制剂；或，

(3)取菥蓂，加水提取后，水提液备用；取秦皮，加水或10-90％V/V乙醇提取后，提取液再与菥蓂水提液合并，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备成制剂。

进一步地，步骤(3)中所述乙醇的浓度为50-70％V/V。

本发明还提供了上述的药物组合物在制备治疗痛风的药物中的用途。

进一步地，所述药物是降低血尿酸、抗炎的药物。

本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗高尿酸血症或急性痛风性关节炎的药物中的用途。

本发明中将菥蓂、秦皮采用特定的配比配伍使用后，发挥了协同增效作用，其药效显著优于同等剂量下的菥蓂、秦皮单味药材，能够明显降低血尿酸，抗炎效果良好，对痛风、急性痛风性关节炎有良好的治疗作用，为临床用药提供了一种新选择。

具体实施方式

本发明中，所述菥蓂为十字花科植物菥蓂Thlaspi arvense L.的干燥地上部分。所述秦皮为木犀科植物苦枥白蜡树Fraxinus rhynchophylla Hance、白蜡树Fraxinus chinensis Roxb.、尖叶白蜡树Fraxinus szaboana Lingelsh.或宿柱白蜡树Fraxinus stylosa Lingelsh.的干燥枝皮或干皮。

实施例1本发明药物组合物的制备

处方配比：菥蓂100g，秦皮100g；

按上述比例取菥蓂，加15倍量水提取3次，每次1小时，浓缩；再取秦皮加60％V/V乙醇回流提取3次，每次1小时，浓缩。将菥蓂、秦皮提取液合并，加入适量淀粉、糊精，制粒，即得本发明药物组合物颗粒剂。

实施例2本发明药物组合物的制备

处方配比：菥蓂500g，秦皮100g；

按上述比例取菥蓂，加10倍量水提取3次，每次0.5小时，浓缩；再取秦皮加水提取3次，每次0.5小时，浓缩。将菥蓂、秦皮提取液合并，浓缩、干燥后，加入适量可溶性淀粉、糊精，制粒后，压片，即得本发明药物组合物片剂。

实施例3本发明药物组合物的制备

处方配比：菥蓂1000g，秦皮100g；

按上述比例取菥蓂、秦皮，先加12倍量水提取3次，每次0.5小时，合并水提液，浓缩、干燥后，加入适量微晶纤维素，装胶囊，即得本发明药物组合物胶囊剂。

实施例4本发明药物组合物的制备

处方配比：菥蓂500g，秦皮100g；

按上述比例取菥蓂先加8倍量水提取3次，每次1小时，水提液备用；再取秦皮，加10％V/V乙醇回流提取3次，每次0.5小时，醇提液回收乙醇后，与水提液合并，浓缩、干燥后，加入适量微晶纤维素，装胶囊，即得本发明药物组合物胶囊剂。

实施例5本发明药物组合物的制备

处方配比：菥蓂500g，秦皮100g；

按上述比例取菥蓂先加10倍量水提取3次，每次0.5小时，水提液备用；再取秦皮，加80％V/V乙醇回流提取3次，每次1小时，醇提液回收乙醇后，与水提液合并，浓缩、干燥后，再加入适量单硬脂酸甘油酯、石蜡、液体石蜡、司盘-80、尼泊金乙酯、甘油、吐温-80、水，制备本发明药物组合物软膏剂。

以下通过试验例来说明本发明的有益效果。下述试验例中，给药剂量均以生药量计。

试验例1不同处方药物的药效比较实验

一、对小鼠高尿酸血症动物模型的影响

1、材料与方法

1.1供试品：受试药物均由重庆市中药研究院中药制剂所提供。

受试药物按照如下重量配比的处方进行制备：菥蓂+秦皮(1∶1)、菥蓂+秦皮(5∶1)、菥蓂+秦皮(1∶5)、菥蓂+秦皮(10∶1)、菥蓂+秦皮(1∶10)、菥蓂、秦皮。

供试品制备方法：按上述比例取菥蓂，加15倍量水提取3次，每次1小时，浓缩，取相应量秦皮加60V/V乙醇提取3次，每次1小时，浓缩。合并，定容至相应体积，即得。

秦皮单味药材的提取方法同上。

阳性对照药：别嘌醇片，含量为0.1g/片，生产厂家：重庆青阳药业有限公司，批号：110301。

1.2试剂：黄嘌呤，含量为5g/瓶，生产厂家：SIGMA公司，批号：20100613。

1.3实验动物：昆明小鼠，SPF级，雄性，由重庆市中药研究院实验动物中心提供。

2、实验方法

将昆明小鼠随机分为正常对照组、模型组、阳性组、菥蓂+秦皮(1∶1)组、菥蓂+秦皮(5∶1)组、菥蓂+秦皮(1∶5)组、菥蓂+秦皮(10∶1)组、菥蓂+秦皮(1∶10)组、菥蓂组、秦皮组。各组先预防给药5天，均灌胃给药，每日1次，第5天给药后造模：除正常对照组外，各组均腹腔注射黄嘌呤悬液1200mg/kg，1小时后摘眼球取血，测血清中尿素水平。

3、实验结果

由表1可见：与模型组相比，菥蓂配伍秦皮1∶1、5∶1、10∶1剂量组对黄嘌呤致小鼠尿酸值的升高有明显降低作用，与模型组比较有显著性差异。表明菥蓂配伍秦皮对黄嘌呤致小鼠尿酸值的升高有明显拮抗作用；同时，菥蓂、秦皮单独使用时，也有一定治疗作用，但，本发明中将菥蓂配伍秦皮后，其药效显著优于菥蓂、秦皮单味药物。

表1对小鼠高尿酸血症模型血尿酸值的影响

注：与模型组比较，**为p＜0.01

二、对大鼠高尿酸血症模型的影响

1、材料与方法

1.1供试品：受试药物均由重庆市中药研究院中药制剂所提供。参照“一”项下制备。

阳性对照药：别嘌醇片，含量为0.1g/片，生产厂家：重庆青阳药业有限公司，批号：110301。

1.2试剂：腺嘌呤，用蒸馏水配制成混悬液。

1.3实验动物：SD大鼠，SPF级，雄性，由重庆市中药研究院实验动物中心提供。

2、实验方法

将大鼠随机分为正常组、模型组、阳性药物对照组(即别嘌醇片组)、正常对照组、模型组、阳性组、菥蓂+秦皮(1∶1)组、菥蓂+秦皮(5∶1)组、菥蓂+秦皮(1∶5)组、菥蓂+秦皮(10∶1)组、菥蓂+秦皮(1∶10)组、菥蓂组、秦皮组，每组8只。大鼠适应性饲养后，各组动物上午灌服腺嘌呤1次，剂量100mg/kg。同时下午预防给药，正常组及模型组给予相应体积蒸馏水，均灌胃给药，每日1次，各组造模及给药10天。第10天造模及给药后大鼠眼眶取血测血尿酸值，比较各组尿酸值。

3、实验结果

由表2可见：菥蓂配伍秦皮1∶1、5∶1、10∶1剂量组对腺嘌呤致大鼠尿酸值的升高有明显降低作用，与模型组比较有显著性差异。表明菥蓂配伍秦皮对腺嘌呤致大鼠尿酸值的升高有一定的防治作用；同时，菥蓂、秦皮单独使用时，也有一定治疗作用，但，本发明中将菥蓂配伍秦皮后，其药效显著优于菥蓂、秦皮单味药物。

表2对大鼠高尿酸血症模型血尿酸值的影响

注：与模型组比较，*为p＜0.05；**为p＜0.01

三、对大鼠急性痛风性关节炎模型的影响

1、材料与方法

1.1供试品：受试药物均由重庆市中药研究院中药制剂所提供。参照“一”项下制备。

阳性对照药：吲哚美辛片，含量为25mg/片，生产厂家：重庆科瑞制药有限责任公司。

1.2、试剂：尿酸钠，含量为5g/瓶，生产厂家：购自SIGMA公司。

1.3实验动物：SD大鼠，SPF级，雄性，由重庆市中药研究院实验动物中心提供。

2、实验方法

将大鼠随机分为模型组、阳性药物对照组(即吲哚美辛组)、菥蓂+秦皮(1∶1)组、菥蓂+秦皮(5∶1)组、菥蓂+秦皮(1∶5)组、菥蓂+秦皮(10∶1)组、菥蓂+秦皮(1∶10)组、菥蓂组、秦皮组，每组8只。大鼠痛风性关节模型的制备：大鼠适应性饲养后，各组先预防给药5天，模型组给予相应体积蒸馏水，均灌胃给药，每日1次。第5天给药后造模各组均予尿酸钠悬液0.08ml左侧踝关节腔内注射，每只动物仅注射1次。观察大鼠左后足踝关节外观(有无肿胀及肿胀时间、程度)，肢体活动情况等。造模前及造模后2h、4h、6h、8h、24h分别测量各组大鼠左后足体积，计算各时间点肿胀率。造模后24小鼠观察各组大鼠步态变化，分级评估药物对动物步态的影响。24小时后处死动物，抽取受试关节液0.05ml涂片进行白细胞计数。

3、实验结果

由表3可见：菥蓂配伍秦皮1∶1、5∶1剂量组对尿酸钠致痛风性关节模型后2、4、6小时的大鼠足肿胀率有明显的抑制作用，与模型组比较有显著性差异，但在造模后8、24小时时间段无统计学差异。表明菥蓂配伍秦皮对尿酸钠致大鼠急性痛风性关节炎有一定抗炎作用，同时，菥蓂、秦皮单独使用时，也有一定治疗作用，但，本发明中将菥蓂配伍秦皮后，其药效显著优于菥蓂、秦皮单味药物。

表3对大鼠急性痛风性关节炎肿胀率的影响

注：与模型组比较，**为p＜0.01，*为p＜0.05

由表4可见：菥蓂配伍秦皮1∶1、5∶1、1∶5剂量组对尿酸钠致痛风性关节模型24小时大鼠关节液中白细胞渗出有一定降低作用，其余配比有降低作用趋势但无统计学意义。

表4各组大鼠关节腔积液中白细胞计数比较

注：与模型组比较，**为p＜0.01，*为p＜0.05

由表5可见：菥蓂配伍秦皮1∶1剂量组能显著改善尿酸钠致痛风性关节模型24小时大鼠步态，其余配比有一定的改善趋势但无统计学意义。

表5造模后24小时步态评分比较

注：与模型组比较，*为p＜0.05

根据上述比较实验可知，本发明通过对菥蓂、秦皮的配伍用量筛选发现，只有当菥蓂∶秦皮＝1-10∶1时，对痛风具有良好的治疗作用；其中，菥蓂∶秦皮＝1-5∶1时，药效显著优于其他配比，结合表5实验，最终可优选菥蓂∶秦皮＝1∶1。同时，本发明将菥蓂和秦皮配伍使用后，发挥了协同增效作用，其药效显著优于同等剂量下菥蓂、秦皮单味药材。

试验例2本发明药物组合物治疗痛风的药效实验

一、对小鼠高尿酸血症动物模型的影响

1、材料与方法：

1.1供试品：受试药物均由本院中药制剂所提供。

供试品制备方法：按菥蓂+秦皮(1∶1w/w)比例取菥蓂，加15倍量水提取3次，每次1小时，浓缩，取相应量秦皮加60V/V乙醇提取3次，每次1小时，浓缩。合并，定容至相应体积，即得。

阳性对照药：别嘌醇片，含量为0.1g/片，重庆青阳药业有限公司产品，批号110301，将其研磨成粉末，用蒸馏水配制成24mg/ml的混悬液。

1.2试剂：黄嘌呤，含量为5g/瓶，购自SIGMA公司，批号20100613，实验前用无菌生理盐水配制成6mg/ml的混悬液。

1.3实验动物：昆明小鼠53只，SPF级，雄性，由本院实验动物中心提供。

2、实验方法

将53只小鼠随机分为正常对照组(11只)、模型组(12只)、菥蓂+秦皮高剂量组(10只)、菥蓂+秦皮中剂量组(10只)、菥蓂+秦皮低剂量组(10只)，每组10只。各组先预防给药5天，均灌胃给药，每日1次，第5天给药后造模：除正常对照组外，各组均腹腔注射黄嘌呤悬液0.2ml/10g，1小时后摘眼球法取血，测血清中尿素水平。

3、实验结果

由表6可见：与模型组相比，菥蓂等比配伍秦皮的各剂量组对黄嘌呤致小鼠尿酸值的升高有明显降低作用，与模型组比较有显著性差异。表明菥蓂∶秦皮＝1∶1对黄嘌呤致小鼠尿酸值的升高有明显降低作用。

表6对小鼠高尿酸血症模型血尿酸值的影响

注：与模型组比较，*为p＜0.05；**为p＜0.01

二、对大鼠高尿酸血症模型的影响

1、材料与方法

1.1供试品：受试药物均由本院中药制剂所提供。

菥蓂+秦皮(1∶1)；制备方法参见“一”项。

阳性对照药：别嘌醇片，含量为0.1g/片，重庆青阳药业有限公司产品，批号110301，将其研磨成粉末，用蒸馏水配制成24mg/ml的混悬液。

1.2试剂：腺嘌呤，用蒸馏水配制成10mg/ml混悬液。

1.3实验动物：SD大鼠48只，SPF级，雄性，由本院实验动物中心提供。

2、实验方法

将48只大鼠随机分为正常组、阳性药物对照组(即别嘌醇片组)、模型组、菥蓂+秦皮高剂量组、菥蓂+秦皮中剂量组、菥蓂+秦皮低剂量组，每组8只。大鼠适应性饲养后，各组动物上午灌服腺嘌呤1次，剂量100mg/kg，同时下午预防给药(阳性组给予别嘌醇片0.24g/kg，菥蓂+秦皮高剂量组给药剂量10g/kg，菥蓂+秦皮中剂量组给药剂量5g/kg，菥蓂+秦皮低剂量组给药剂量2.5g/kg，正常组及模型组给予相应体积蒸馏水，均灌胃给药，每日1次)，各组造模及给药10天。第10天造模及给药后大鼠眼眶取血测血尿酸值，比较各组尿酸值。

3、实验结果

由下表可见：菥蓂等比配伍秦皮的各剂量组对腺嘌呤致大鼠尿酸值的升高有明显降低作用，与模型组比较有显著性差异。表明菥蓂∶秦皮＝1∶1对腺嘌呤致大鼠尿酸值的升高有一定的防治作用。

表7对大鼠高尿酸血症模型血尿酸值的影响

注：与模型组比较，**为p＜0.01

三、对大鼠急性痛风性关节炎模型的影响

1、材料与方法：

1.1供试品：受试药物均由本院中药制剂所提供。

菥蓂+秦皮(1∶1)。制备方法参见“一”项。

阳性对照药：吲哚美辛片，含量为25mg/片，为重庆科瑞制药有限责任公司产品，批号070702，实验前将其研磨成粉末，用蒸馏水配制成0.5mg/ml的混悬液。

1.2、试剂：尿酸钠，含量为5g/瓶，购自SIGMA公司，实验前用无菌生理盐水配制成20mg/ml的混悬液。

1.3实验动物：SD大鼠40只，SPF级，雄性，由本院实验动物中心提供。

2、实验方法

将40只大鼠随机分为阳性药物对照组(即吲哚美辛组)、模型组、菥蓂+秦皮高剂量组、菥蓂+秦皮中剂量组、菥蓂+秦皮低剂量组，每组8只。大鼠痛风性关节模型的制备：大鼠适应性饲养后，各组先预防给药5天(阳性组给予吲哚美辛5mg/kg，菥蓂+秦皮高剂量组给药剂量10g/kg，菥蓂+秦皮中剂量组给药剂量5g/kg，菥蓂+秦皮低剂量组给药剂量2.5g/kg，模型组给予相应体积蒸馏水，均灌胃给药，每日1次)，第5天给药后造模：8组均予尿酸钠悬液0.08ml左侧踝关节腔内注射，每只动物仅注射1次。观察大鼠左后足踝关节外观(有无肿胀及肿胀时间、程度)，肢体活动情况等。造模前及造模后2h、4h、6h、8h、24h分别测量各组大鼠左后足体积，计算各时间点肿胀率。

3、实验结果：

由下表可见：菥蓂等比配伍秦皮的高、中剂量组对尿酸钠致痛风性关节模型后2、4、6h的大鼠足肿胀率有明显的抑制作用，并且优于阳性对照组，与模型组比较有显著性差异，但在造模后8、24h时间段无统计学差异。表明菥蓂∶秦皮＝1∶1对尿酸钠致大鼠急性痛风性关节炎有明显抗炎作用。

表8对大鼠急性痛风性关节炎肿胀率的影响

由上述实验可知，本发明将菥蓂、秦皮等比例配伍后，具有明显降低血尿酸、抗炎的作用，对急性痛风性关节炎治疗效果良好，药效与阳性组相似。表明本发明药物组合物能够有效治疗痛风。

综上所述，本发明中将菥蓂、秦皮采用特定的配比配伍使用后，发挥了协同增效作用，其药效显著优于同等剂量下的菥蓂、秦皮单味药材，能够明显降低血尿酸，抗炎效果良好，对痛风、急性痛风性关节炎有良好的治疗作用，为临床用药提供了一种新选择。

Claims (9)

1.一种治疗痛风的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

菥蓂1-10份、秦皮1份。

2.根据权利要求1所述的治疗痛风的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

菥蓂1-5份、秦皮1份。

3.根据权利要求2所述的治疗痛风的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

菥蓂1份、秦皮1份；或，菥蓂5份、秦皮1份。

4.根据权利要求1-3任意一项所述的药物组合物，其特征在于：它是由处方配比的原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为口服或外用制剂。

6.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

（1）按处方配比 称取原料药；

（2）取菥蓂和秦皮，加水提取后，合并水提液，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备成制剂；或，

（3）取菥蓂，加水提取后，水提液备用；取秦皮，加水或10-90%V/V乙醇提取后，提取液再与菥蓂水提液合并，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备成制剂。

7.权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备治疗痛风的药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述药物是降低血尿酸、抗炎的药物。

9.权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备治疗高尿酸血症或急性痛风性关节炎的药物中的用途。