CN102626444B - 治疗痛风的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗痛风的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：菥蓂1-10份、青风藤1-10份。本发明还提供了该药物组合物的制备方法和用途。本发明中将菥蓂、青风藤采用特定的配比配伍使用后，发挥了协同增效作用，其药效显著优于同等剂量下的单味菥蓂药材，能够明显降低血尿酸，抗炎效果良好，对痛风、急性痛风性关节炎有良好的治疗作用，为临床用药提供了一种新选择。

Description

治疗痛风的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及一种治疗痛风的药物组合物及其制备方法和用途。

背景技术

痛风，是嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所引起的一种晶体性关节炎，临床表现为高尿酸血症和尿酸盐结晶沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎，并可发生尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石等，严重者可出现关节致残、肾功能不全。痛风发病的先决条件是高尿酸血症，因此，高尿酸血症是痛风最重要的生化基础，其次是尿酸盐沉积引起炎性反应。近20年来，随着饮食结构的改变(如热量摄入增加、高嘌呤食品增加)、酒精尤其是啤酒类饮品的摄入增加以及体力活动量的减少，导致高尿酸血症和原发性痛风的发病率呈逐年上升趋势，且发病年龄呈现低龄化。

目前治疗高尿酸血症、痛风多为口服药物，西药治疗药物主要根据疾病情况分三类：1.急性期的治疗：秋水仙碱、非甾体类抗炎药、糖皮质激素；2.间歇期的治疗：抑制尿酸生成和促进尿酸排泄药物，如别嘌醇、丙磺舒及磺吡酮等。3.慢性期的治疗：饮食治疗及上述药物。但因该类药物具有胃肠道反应、皮肤过敏反应、肾损害、肝损害、白细胞减少等副作用，患者顺应性较差。

现代临床及药理研究表明，中医中药在治疗高尿酸血症和/或痛风方面具有一定的疗效。据尹莲统计，在45篇临床报道中，四妙汤加味治疗急性痛风性关节炎，治疗近1500例急性痛风患者，总有效率达90％以上，尿酸恢复正常或明显降低，复发率均降低。万于军等用薢瓜方治疗痛风关节炎，薢瓜方组血尿酸值下降明显。金晨宇等报道，祛浊通痹颗粒能显著降低急性痛风模型关节滑膜PGE₂和6-k-PGF1α水平，对IL-1、IL-6水平也有明显下调作用。王文娟等报道，当归拈痛丸能降低实验性高尿酸血症大鼠血清中血尿酸及黄嘌呤氧化酶的水平。

由于中医药在治疗痛风的优越性，使得对治疗痛风的中药复方研究较为热门。目前，还未见将中药菥蓂、青风藤配伍后治疗痛风的研究。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗痛风的药物组合物及其制备方法和用途。

本发明提供了一种治疗痛风的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

菥蓂1-10份、青风藤1-10份。

进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

菥蓂1-10份、青风藤1份。

更进一步地，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

菥蓂1份、青风藤1份；或，菥蓂10份、青风藤1份。

其中，它是由处方配比的原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

进一步地，所述制剂为口服或外用制剂。

更进一步地，所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、丸剂或口服液。

本发明还提供了上述的药物组合物的制备方法，它包括如下操作步骤：

(1)按处方配比称取原料药；

(2)取菥蓂，加水提取后，水提液备用；

(3)取青风藤，加30％-95％V/V乙醇提取，醇提液回收乙醇后，再与步骤(2)的水提液合并，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备成制剂。

进一步优选地，步骤(3)中所述的乙醇为60-80％V/V乙醇。

本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗痛风的药物中的用途。

进一步地，所述药物是降低血尿酸、抗炎的药物。

本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗高尿酸血症或急性痛风性关节炎的药物中的用途。

本发明中将菥蓂、青风藤采用特定的配比配伍使用后，发挥了协同增效作用，其药效显著优于同等剂量下的单味菥蓂药材，能够明显降低血尿酸，抗炎效果良好，对痛风、急性痛风性关节炎有良好的治疗作用，为临床用药提供了一种新选择。

具体实施方式

本发明中，所述菥蓂为十字花科植物菥蓂Thlaspi arvense L.的干燥地上部分。所述青风藤为防己科植物青藤Sinomenium acutum(Thunb.)Rehd.etWils.和毛青藤Sinomenium acutum(Thunb.)Rehd.et Wils.var.cinereum Rehd.et Wils.的干燥藤茎。

实施例1本发明药物组合物的制备

处方配比：菥蓂100g，青风藤100g；

按上述比例取菥蓂，加15倍量水提取3次，每次1小时，浓缩；再取青风藤加70％V/V乙醇回流提取3次，每次1小时，浓缩。将菥蓂、青风藤提取液合并，加入适量淀粉、糊精，制粒，即得本发明药物组合物颗粒剂。

实施例2本发明药物组合物的制备

处方配比：菥蓂500g，青风藤100g；

按上述比例取菥蓂，加10倍量水提取3次，每次0.5小时，浓缩；再取青风藤加30％V/V醇超声提取3次，每次0.5小时，浓缩。将菥蓂、青风藤提取液合并，浓缩、干燥后，加入适量可溶性淀粉、糊精，制粒后，压片，即得本发明药物组合物片剂。

实施例3本发明药物组合物的制备

处方配比：菥蓂1000g，青风藤100g；

按上述比例取菥蓂、青风藤，先加8倍量水提取3次，每次0.5小时，水提液备用；再加80％V/V乙醇回流提取2次，每次0.5小时，醇提液回收乙醇后，与水提液合并，浓缩、干燥后，加入适量微晶纤维素，装胶囊，即得本发明药物组合物胶囊剂。

实施例4本发明药物组合物的制备

处方配比：菥蓂100g，青风藤100g；

按上述比例取菥蓂、青风藤，先加8倍量水提取3次，每次0.5小时，水提液备用；再加80％V/V乙醇回流提取2次，每次0.5小时，醇提液回收乙醇后，与水提液合并，浓缩、干燥后，再加入适量单硬脂酸甘油酯、石蜡、液体石蜡、司盘-80、尼泊金乙酯、甘油、吐温-80、水，制备本发明药物组合物软膏剂。

以下通过试验例来说明本发明的有益效果。下述试验例中给药剂量均以生药量计。

试验例1不同处方药物的药效比较实验

一、对小鼠高尿酸血症动物模型的影响

1、材料与方法：

1.1供试品：受试药物均由重庆市中药研究院中药制剂所提供。

受试药物采用如下重量配比：菥蓂+青风藤(1∶1)、菥蓂+青风藤(5∶1)、菥蓂+青风藤(1∶5)、菥蓂+青风藤(10∶1)、菥蓂+青风藤(1∶10)、菥蓂。

供试品制备方法：按如上比例取菥蓂，加15倍量水提取3次，每次1小时，浓缩，取青风藤加70％V/V乙醇提取3次，每次1小时，浓缩。合并，定容至相应体积，即得。

阳性对照药：别嘌醇片，含量为0.1g/片，生产厂家：重庆青阳药业有限公司，批号：110301。

1.2试剂：黄嘌呤，含量为5g/瓶，生产厂家：SIGMA公司，批号：20100613。

1.3实验动物：昆明小鼠，SPF级，雄性，由重庆市中药研究院实验动物中心提供。

2、实验方法

将小鼠随机分为正常对照组、模型组、阳性对照组、菥蓂+青风藤组(1∶1)、菥蓂+青风藤组(5∶1)、菥蓂+青风藤组(1∶5)、菥蓂+青风藤组(10∶1)、菥蓂+青风藤组(1∶10)、菥蓂组，每组10只。各组先预防给药5天，均灌胃给药，每日1次，第5天给药后造模：除正常对照组外，各组均腹腔注射黄嘌呤悬液0.2ml/10g，1小时后摘眼球取血，测血清中尿素水平。

3、实验结果

由表1可见：与模型组相比，菥蓂配伍青风藤1∶1、10∶1各剂量组对黄嘌呤致小鼠尿酸值的升高有明显降低作用。表明菥蓂配伍青风藤对黄嘌呤致小鼠尿酸值的升高有明显拮抗作用，且药效显著优于单味菥蓂药材。

表1对小鼠高尿酸血症模型血尿酸值的影响

注：与模型组比较，*为p＜0.05；**为p＜0.01

二、对大鼠高尿酸血症模型的影响

1、材料与方法

1.1供试品：受试药物均由重庆市中药研究院中药制剂所提供，参照“一”项下方法制备。

阳性对照药：别嘌醇片，含量为0.1g/片，生产厂家：重庆青阳药业有限公司，批号：110301。

1.2试剂：腺嘌呤，用蒸馏水配制成混悬液。

1.3实验动物：SD大鼠，SPF级，雄性，由重庆市中药研究院实验动物中心提供。

2、实验方法

将大鼠随机分为正常组、阳性药物对照组(即别嘌醇片组)、模型组、菥蓂+青风藤组(1∶1)、菥蓂+青风藤组(5∶1)、菥蓂+青风藤组(1∶5)、菥蓂+青风藤组(10∶1)、菥蓂+青风藤组(1∶10)、菥蓂组，每组8只。大鼠适应性饲养后，各组动物上午灌服腺嘌呤1次，剂量100mg/kg，同时下午预防给药，正常组及模型组给予相应体积蒸馏水，均灌胃给药，每日1次，各组造模及给药10天。第10天造模及给药后大鼠眼眶取血测血尿酸值，比较各组尿酸值。

3、实验结果

由表2可见：菥蓂配伍青风藤1∶1、10∶1剂量组对腺嘌呤致大鼠尿酸值的升高有明显降低作用。表明菥蓂等比配伍青风藤对腺嘌呤致大鼠尿酸值的升高有一定的防治作用，且药效显著优于单味菥蓂药材。

表2对大鼠高尿酸血症模型血尿酸值的影响

注：与模型组比较，*为p＜0.05；**为p＜0.01

三、对大鼠急性痛风性关节炎模型的影响

1、材料与方法

1.1供试品：受试药物均由重庆市中药研究院中药制剂所提供。参见“一”项下方法制备。

阳性对照药：吲哚美辛片，含量为25mg/片，生产厂家：重庆科瑞制药有限责任公司。

1.2、试剂：尿酸钠，含量为5g/瓶，生产厂家：购自SIGMA公司。

1.3实验动物：SD大鼠，SPF级，雄性，由重庆市中药研究院实验动物中心提供。

2、实验方法

将大鼠随机分为阳性药物对照组(即吲哚美辛组)、模型组、菥蓂+青风藤组(1∶1)、菥蓂+青风藤组(5∶1)、菥蓂+青风藤组(1∶5)、菥蓂+青风藤组(10∶1)、菥蓂+青风藤组(1∶10)、菥蓂组，每组8只。大鼠痛风性关节模型的制备：大鼠适应性饲养后，各组先预防给药5天，模型组给予相应体积蒸馏水，均灌胃给药，每日1次，第5天给药后造模：8组均予尿酸钠悬液0.08ml左侧踝关节腔内注射，每只动物仅注射1次。观察大鼠左后足踝关节外观(有无肿胀及肿胀时间、程度)，肢体活动情况等。造模前及造模后2h、4h、6h、8h、24h分别测量各组大鼠左后足体积，计算各时间点肿胀率。造模后24小鼠观察各组大鼠步态变化，分级评估药物对动物步态的影响。24小时后处死动物，抽取受试关节液0.05ml涂片进行白细胞计数。

3、实验结果

由表3可见：菥蓂配伍青风藤1∶1剂量组对尿酸钠致痛风性关节模型后4、6小时的大鼠足肿胀率有明显的抑制作用。表明菥蓂配伍青风藤对尿酸钠致大鼠急性痛风性关节炎有一定抗炎作用，且药效显著优于单味菥蓂药材。

其中，当菥蓂∶青风藤＝5∶1、10∶1时，关节肿胀率较模型组低，仍具有一定抗炎作用。

表3对大鼠急性痛风性关节炎肿胀率的影响

注：与模型组比较，*为p＜0.05；**为p＜0.01

由表4可见：菥蓂配伍青风藤1∶1、5∶1、1∶5剂量组对对尿酸钠致痛风性关节模型24小时大鼠关节液中白细胞渗出有一定降低作用，其余配比有降低作用趋势但无统计学意义，且药效显著优于单味菥蓂药材。

表4各组大鼠关节腔积液中白细胞计数比较

注：与模型组比较，**为p＜0.01，*为p＜0.05

由表5可见：菥蓂配伍青风藤1∶1剂量组能显著改善尿酸钠致痛风性关节模型24小时大鼠步态，其余配比有一定的改善趋势但无统计学意义。

表5造模后24小时步态评分比较

注：与模型组比较，*为p＜0.05

根据上述比较实验可知，本发明通过对菥蓂、青风藤的配伍用量筛选发现，在菥蓂∶青风藤＝1-10∶1时，对痛风具有良好的治疗作用；而当菥蓂∶青风藤＝1∶5、1∶10时，有一定降低尿酸的作用，但与模型组比无显差，因此本发明中选择了菥蓂∶青风藤＝1-10∶1，其中，当菥蓂∶青风藤＝1∶1或10∶1时，药效显著优于其他配比，其中，更以菥蓂∶青风藤＝1∶1效果最佳。同时，本发明将菥蓂和青风藤配伍使用后，发挥了协同增效作用，其药效显著优于同等剂量下单味菥蓂药材。

试验例2本发明药物组合物治疗痛风的药效实验

一、对小鼠高尿酸血症动物模型的影响

1、材料与方法：

1.1供试品：受试药物均由本院中药制剂所提供。

供试品制备方法：按菥蓂+青风藤(1∶1w/w)比例取菥蓂，加15倍量水提取3次，每次1小时，浓缩，取青风藤加醇提取3次，每次1小时，浓缩。合并，定容至相应体积，即得。

阳性对照药：别嘌醇片，含量为0.1g/片，重庆青阳药业有限公司产品，批号110301，将其研磨成粉末，用蒸馏水配制成24mg/ml的混悬液。

1.2试剂：黄嘌呤，含量为5g/瓶，购自SIGMA公司，批号20100613，实验前用无菌生理盐水配制成6mg/ml的混悬液。

1.3实验动物：昆明小鼠53只，SPF级，雄性，由本院实验动物中心提供。

2、实验方法

将53只小鼠随机分为正常对照组(11只)、模型组(12只)、菥蓂+青风藤高剂量组(10只)、菥蓂+青风藤中剂量组(10只)、菥蓂+青风藤低剂量组(10只)，每组10只。各组先预防给药5天，均灌胃给药，每日1次，第5天给药后造模：除正常对照组外，各组均腹腔注射黄嘌呤悬液0.2ml/10g，1小时后摘眼球法取血，测血清中尿素水平。

3、实验结果

由下表可见：与模型组相比，菥蓂等比配伍青风藤的各剂量组对黄嘌呤致小鼠尿酸值的升高有明显降低作用，与模型组比较有显著性差异。表明菥蓂等比配伍青风藤对黄嘌呤致小鼠尿酸值的升高有明显降低作用。

表6对小鼠高尿酸血症模型血尿酸值的影响

注：与模型组比较，*为p＜0.05；**为p＜0.01

二、对大鼠高尿酸血症模型的影响

1、材料与方法

1.1供试品：受试药物均由本院中药制剂所提供。

菥蓂+青风藤(1∶1)，参见“一”项下制备方法；

阳性对照药：别嘌醇片，含量为0.1g/片，重庆青阳药业有限公司产品，批号110301，将其研磨成粉末，用蒸馏水配制成24mg/ml的混悬液。

1.2试剂：腺嘌呤，用蒸馏水配制成10mg/ml混悬液。

1.3实验动物：SD大鼠48只，SPF级，雄性，由本院实验动物中心提供。

2、实验方法

将48只大鼠随机分为正常组、阳性药物对照组(即别嘌醇片组)、模型组、菥蓂+青风藤高剂量组、菥蓂+青风藤中剂量组、菥蓂+青风藤低剂量组，每组8只。大鼠适应性饲养后，各组动物上午灌服腺嘌呤1次，剂量100mg/kg，同时下午预防给药(阳性组给予别嘌醇片0.24g/kg，菥蓂+青风藤高剂量组给药剂量10g/kg，菥蓂+青风藤中剂量组给药剂量5g/kg，菥蓂+青风藤低剂量组给药剂量2.5g/kg，正常组及模型组给予相应体积蒸馏水，均灌胃给药，每日1次)，各组造模及给药10天。第10天造模及给药后大鼠眼眶取血测血尿酸值，比较各组尿酸值。

3、实验结果

由下表可见：菥蓂等比配伍青风藤的高、中剂量组对腺嘌呤致大鼠尿酸值的升高有明显降低作用，与模型组比较有显著性差异。表明菥蓂等比配伍青风藤对腺嘌呤致大鼠尿酸值的升高有一定的防治作用。

表7对大鼠高尿酸血症模型血尿酸值的影响

注：与模型组比较，*为p＜0.05；**为p＜0.01

三、对大鼠急性痛风性关节炎模型的影响

1、材料与方法：

1.1供试品：受试药物均由本院中药制剂所提供。

菥蓂+青风藤(1∶1)，参见“一”项下制备方法。

阳性对照药：吲哚美辛片，含量为25mg/片，为重庆科瑞制药有限责任公司产品，批号070702，实验前将其研磨成粉末，用蒸馏水配制成0.5mg/ml的混悬液。

1.2、试剂：尿酸钠，含量为5g/瓶，购自SIGMA公司，实验前用无菌生理盐水配制成20mg/ml的混悬液。

1.3实验动物：SD大鼠40只，SPF级，雄性，由本院实验动物中心提供。

2、实验方法

将40只大鼠随机分为阳性药物对照组(即吲哚美辛组)、模型组、菥蓂+青风藤高剂量组、菥蓂+青风藤中剂量组、菥蓂+青风藤低剂量组，每组8只。大鼠痛风性关节模型的制备：大鼠适应性饲养后，各组先预防给药5天(阳性组给予吲哚美辛5mg/kg，菥蓂+青风藤高剂量组给药剂量10g/kg，菥蓂+青风藤中剂量组给药剂量5g/kg，菥蓂+青风藤低剂量组给药剂量2.5g/kg，模型组给予相应体积蒸馏水，均灌胃给药，每日1次)，第5天给药后造模：8组均予尿酸钠悬液0.08ml左侧踝关节腔内注射，每只动物仅注射1次。观察大鼠左后足踝关节外观(有无肿胀及肿胀时间、程度)，肢体活动情况等。造模前及造模后2h、4h、6h、8h、24h分别测量各组大鼠左后足体积，计算各时间点肿胀率。

3、实验结果：

由下表可见：菥蓂等比配伍青风藤的高剂量组对尿酸钠致痛风性关节模型后4、6h的大鼠足肿胀率有明显的抑制作用，并且优于阳性对照组，与模型组比较有显著性差异，但在造模后2、8、24h时间段无统计学差异。表明菥蓂等比配伍青风藤对尿酸钠致大鼠急性痛风性关节炎有一定抗炎作用。

表8对大鼠急性痛风性关节炎肿胀率的影响

注：与模型组比较，*为p＜0.05；**为p＜0.01

由上述实验可知，本发明将菥蓂、青风藤等比例配伍后，具有明显降低血尿酸、抗炎的作用，对急性痛风性关节炎治疗效果良好，药效与阳性组相似。表明本发明药物组合物能够有效治疗痛风。

综上所述，本发明中将菥蓂、青风藤采用特定的配比配伍使用后，发挥了协同增效作用，其药效显著优于同等剂量下的单味菥蓂药材，能够明显降低血尿酸，抗炎效果良好，对痛风、急性痛风性关节炎有良好的治疗作用，为临床用药提供了一种新选择。

Claims (9)

1.一种治疗痛风的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

菥蓂1-10份、青风藤1份。

2.根据权利要求1所述的治疗痛风的药物组合物，其特征在于：它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：

菥蓂1份、青风藤1份；或，菥蓂10份、青风藤1份。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：它是由处方配比的原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为口服或外用制剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述口服制剂为颗粒剂、胶囊剂、片剂、散剂、丸剂或口服液。

6.权利要求1所述的药物组合物的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

（1）按处方配比称取原料药；

（2）取菥蓂，加水提取后，水提液备用；

（3）取青风藤，加30-95%V/V乙醇提取，醇提液回收乙醇后，再与步骤（2）的水提液合并，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备成制剂。

7.权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备治疗痛风的药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述药物是降低血尿酸、抗炎的药物。

9.权利要求1-5任意一项所述的药物组合物在制备治疗高尿酸血症或急性痛风性关节炎的药物中的用途。