CN105169096B - 一种治疗痛风或/和高尿酸血症的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种治疗痛风或/和高尿酸血症的药物组合物，其原料药含有如下重量配比的组分：吴茱萸2～20份、木瓜0.5～5份、薏苡仁0.5～5份、肉桂0.5～5份。本发明药物组合物具有良好的消肿、止痛、抗炎、利湿作用，可以有效治疗高尿酸血症或/和痛风，为临床用药提供了新的选择。

Description

一种治疗痛风或/和高尿酸血症的药物组合物

技术领域

本发明涉及一种治疗痛风或/和高尿酸血症的药物组合物。

背景技术

痛风属于代谢性风湿病，是嘌呤代谢紊乱及/或尿酸排泄减少所引起的一种晶体性关节炎，临床表现为高尿酸血症和尿酸盐结晶沉积所致的特征性急性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎，并可发生尿酸盐肾病、尿酸性尿路结石等，严重者可出现关节致残、肾功能不全。上述表现可呈不同的组合，体现了本病的异质性。痛风常与中心性肥胖、高脂血症、糖尿病、高血压病以及心脑血管病伴发。痛风发病的先决条件是高尿酸血症，因此，高尿酸血症是痛风最重要的生化基础，其次是尿酸盐沉积引起炎性反应。近20年来，随着饮食结构的改变(如热量摄入增加、高嘌呤食品增加)、酒精尤其是啤酒类饮品的摄入增加以及体力活动量的减少，导致高尿酸血症和原发性痛风的发病率呈逐年上升趋势，且发病年龄呈现低龄化。据相关资料报道，美国20世纪80年代到90年代痛风发病率为0.275％～1.000％，而2003年痛风发病率为2.7％；欧美地区为2％～18％。目前我国每年有上百万新发病人，1980年方圻等报道我国高尿酸血症发病率为1.4％；1998年杜惠等在上海调查显示高尿酸血症发病率为10.1％，痛风发病率达0.34％；2003年邵继红等在南京的调查显示，高尿酸血症发病率已达13.3％，痛风发病率达1.33％。由此可见，痛风的流行病学特征在悄然发生变化，痛风正日益成为威胁我国及世界人民健康的常见病，而痛风之痛常是患者最迫切需要解决的临床问题。

目前治疗高尿酸血症和/或痛风多为口服药物，西药治疗药物主要根据疾病情况分三类：1.急性期的治疗：秋水仙碱、非甾体类抗炎药、糖皮质激素；2.间歇期的治疗：抑制尿酸生成和促进尿酸排泄药物，如别嘌醇、丙磺舒及磺吡酮等。3.慢性期的治疗：饮食治疗及上述药物。但因该类药物具有胃肠道反应、皮肤过敏反应、肾损害、肝损害、白细胞减少等副作用，患者顺应性较差。

现代临床及药理研究表明，中医中药在治疗高尿酸血症和/或痛风方面具有一定的疗效。据尹莲统计，在45篇临床报道中，四妙汤加味治疗急性痛风性关节炎，治疗近1500例急性痛风患者，总有效率达90％以上，尿酸恢复正常或明显降低，复发率均降低。万于军等用薢瓜方治疗痛风关节炎，薢瓜方组血尿酸值下降明显。金晨宇等报道，祛浊通痹颗粒能显著降低急性痛风模型关节滑膜PGE2和6-k-PGF1α水平，对IL-1、IL-6水平也有明显下调作用。王文娟等报道，当归拈痛丸能降低实验性高尿酸血症大鼠血清中血尿酸及黄嘌呤氧化酶的水平。

发明内容

本发明的目的在于提供一种治疗痛风或/和高尿酸血症的药物组合物。

本发明提供了一种治疗痛风或/和高尿酸血症的药物组合物，其原料药含有如下重量配比的组分：

吴茱萸2～20份、木瓜0.5～5份、薏苡仁0.5～5份、肉桂0.5～5份。

其中，其原料药含有如下重量配比的组分：

吴茱萸10份、木瓜2～5份、薏苡仁2～5份、肉桂1～2份。

进一步地，其原料药含有如下重量配比的组分：

吴茱萸10份、木瓜2～5份、薏苡仁2～5份、肉桂1份。

更进一步地，其原料药含有如下重量配比的组分：

吴茱萸10:木瓜5:薏苡仁5:肉桂1；或者，吴茱萸10:木瓜5:薏苡仁2:肉桂1；或者，吴茱萸10:木瓜2:薏苡仁2:肉桂1。

其中，其原料药是由如下重量配比的组分组成：

吴茱萸2～20份、木瓜0.5～5份、薏苡仁0.5～5份、肉桂0.5～5份。

进一步地，其原料药是由如下重量配比的组分组成：

吴茱萸10份、木瓜2～5份、薏苡仁2～5份、肉桂1～2份。

更进一步地，其原料药是由如下重量配比的组分组成：

吴茱萸10份、木瓜2～5份、薏苡仁2～5份、肉桂1份。

例如，其原料药是由如下重量配比的组分组成之一：

吴茱萸10:木瓜5:薏苡仁5:肉桂1；或者，吴茱萸10:木瓜5:薏苡仁2:肉桂1；或者，吴茱萸10:木瓜2:薏苡仁2:肉桂1。

实际使用过程发现，处方比例分别为吴茱萸10:木瓜5:薏苡仁5:肉桂1、吴茱萸10:木瓜5:薏苡仁2:肉桂1和吴茱萸10:木瓜2:薏苡仁2:肉桂1，临床均有较好疗效，尤其是吴茱萸10:木瓜2:薏苡仁2:肉桂1的比例效果最佳。

其中，它是由所述配比原料的药粉、水提取物或醇提物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的剂型。优选地，它以由吴茱萸乙醇提取物、木瓜乙醇提取物、薏苡仁药粉和肉桂药粉为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的剂型。

其中，所述剂型为经胃肠道给药剂型、经皮给药剂型或注射剂。优选地，所述经胃肠道给药剂型为颗粒剂、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、茶剂、酒剂或口服液。

本发明还提供了上述药物组合物的制备方法，它包括如下操作步骤：

(1)按配比称取原料；

(2)取吴茱萸、木瓜，乙醇提取，合并醇提液，得醇提物备用；

(3)取薏苡仁、肉桂，粉碎后，与醇提物合并制剂，即得。

本发明中所用乙醇，其浓度为5～95％v/v，如5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％v/v。

本发明还提供了上述药物组合物在制备消肿、止痛、抗炎、利湿的药物中的用途。

本发明还提供了上述药物组合物在制备治疗高尿酸血症或/和痛风的药物中的用途。本发明组合物在降低血尿酸的作用优于吴茱萸碱。

本发明药物组合物具有良好的消肿、止痛、抗炎、利湿作用，可以有效治疗高尿酸血症或/和痛风，为临床用药提供了新的选择，其镇痛效果非常好，可以在短时间内使痛风病人疼痛完全消失，临床应用前景非常良好。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

具体实施方式

实施例1 本发明组合物的制备

取吴茱萸10g、木瓜5g、薏苡仁5g、肉桂1g；吴茱萸、木瓜，乙醇提取，合并醇提液，得醇提物备用；取薏苡仁、肉桂，粉碎后，与醇提物合并制备胶囊剂。

实施例2 本发明组合物的制备

取吴茱萸10g、木瓜5g、薏苡仁2g、肉桂1g；吴茱萸、木瓜，乙醇提取，合并醇提液，得醇提物备用；取薏苡仁、肉桂，粉碎后，与醇提物合并制备颗粒剂。

实施例3 本发明组合物的制备

取吴茱萸10g、木瓜2g、薏苡仁2g、肉桂1g；吴茱萸、木瓜，乙醇提取，合并醇提液，得醇提物备用；取薏苡仁、肉桂，粉碎后，与醇提物合并制备胶囊剂。

实施例4 本发明组合物的制备

取吴茱萸10g、木瓜2g、薏苡仁2g、肉桂1g；吴茱萸、木瓜，乙醇提取，合并醇提液，得醇提物备用；取薏苡仁、肉桂，粉碎后，与醇提物合并制备丸剂。

实施例5 本发明组合物的制备

取吴茱萸10g、木瓜5g、薏苡仁5g、肉桂1g，加水煎煮提取3次，合并水煎液，即得汤剂。

以下通过试验例具体说明本发明的有益效果。

实验材料和仪器：

1、动物

昆明种小鼠，雌雄兼有，体重18-23g，四川省实验动物专委会养殖场提供，普通级动物，许可证：SCXK(川)2008-14。

普通级SD大鼠，120只，雄性，体重200～250g，由成都中医药大学实验动物研究中心提供，许可证号为SCXK(川)2008-11。

朝鲜龙城麻羽鹌鹑，雄性，120g～140g，由四川新津柏林鹌鹑育种场提供。

2、试药试剂

本发明药物组合物：取吴茱萸10g、木瓜2g、薏苡仁2g、肉桂1g；吴茱萸、木瓜，乙醇提取，合并醇提液，得醇提物备用；取薏苡仁、肉桂，粉碎后，与醇提物合并，备用。

别嘌醇(批号090901，重庆青阳药业有限公司生产)；吲哚美辛肠溶片(批号0812010，江苏亚邦爱普森药业有限公司生产)；阿司匹林肠溶片(批号090603，石家庄市康达制药厂生产)；二甲苯(分析纯，批号990819，郑州化学试剂二厂生产)；冰乙酸(分析纯，批号210819，广东汕头新宁化工厂生产)。酵母，Oxoid公司生产，批号1106372-02。UA临床诊断试剂盒，四川迈克生物科技股份有限公司生产，批号0912061；XOD临床诊断试剂盒，南京建成生物工程研究所生产，批号20110424；ADA临床诊断试剂盒，南京建成生物工程研究所生产，批号20110427；GD临床诊断试剂盒，WESTINGHOUSEDR.F REMONT产品，批号CA 95230。

3、实验仪器

BP-211D赛多利斯电子天平，德国。T-1000型电子天平，美国双杰兄弟(集团)有限公司。BASIC 70VB 0370型半自动生化分析仪，法国西克曼(SECOMAM)公司。LXJ-II型离心沉淀机，上海医用分析仪器厂。

试验例1 本发明药物组合物的抗炎作用

1、二甲苯致小鼠耳肿胀试验

采用二甲苯致小鼠耳肿胀法。取雄性小鼠50只，体重18-22g，随机分为5组，每组10只。按表1所列剂量灌胃给药(表中所列本发明药物组合物的剂量为按生药量计)，给药容量为0.2mL·10g^-1，模型组同法给予等容量的0.5％CMC-Na溶液，每天给药1次，连续给予3天，末次给药后30分钟，每只小鼠右耳廓内外侧涂布二甲苯0.02mL/只致炎，以左耳作对照，致炎后20min脱颈椎处死小鼠，用直径7mm打孔器分别于左、右耳相同部位打下耳片，置电子天平上称重，以左、右耳片重量差值表示肿胀度，计算各组耳肿胀度，计算抑制率，抑制率＝(模型组肿胀度均值-给药组肿胀度均值)/模型组肿胀度均值*100％。结果见表1。采用t检验进行组间差异显著性比较。

表1 本发明药物组合物对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响(x±S)

*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

由上表可见，本发明药物组合物高、中剂量组对二甲苯致小鼠耳肿胀均有抑制作用，高剂量组有显著性抑制作用(P<0.01)，中剂量组有明显抑制作用(P<0.05)。阳性药物吲哚美辛10mg·kg^-1对二甲苯致小鼠耳肿胀有极显著抑制作用(P<0.001)。

结果表明本发明药物组合物具有明显的抗炎作用。

2、尿素钠致大鼠急性足肿胀试验

大鼠50只，雄性，体重200～250g，随机分为5组，每组10只，按表2所列剂量灌胃给药表中所列本发明药物组合物的剂量为按生药量计)，给药容量为0.2mL·10g-1，空白组灌胃给予等容量的0.5％CMC-Na溶液。每天给药1次，连续给药3d。末次给药后30min，除空白组以外，按照现有常规的尿酸钠至大鼠急性足肿胀的方法建模，用足趾容器测量大鼠足趾容积，以反应足踝关节容积，连续监测大鼠关节容积的变化，结果见表2。采用t检验进行组间差异显著性比较。

表2 本发明药物组合物对尿素钠至大鼠急性足肿胀的影响(x±S)

*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

由上表可见，本发明药物组合物高、中、低剂量组对尿素钠所致大鼠急性足肿胀均有抑制作用，高、中剂量组有极显著性抑制作用(P<0.001)，低剂量组有明显抑制作用(P<0.05)。阳性药物吲哚美辛5mg·kg^-1对尿酸钠所致大鼠急性足肿胀有极显著抑制作用(P<0.001)，表明该复方与吲哚美辛均具有明显的抗炎作用。

结果表明本发明药物组合物具有明显的抗炎作用。

实验结果说明，本发明药物组合物具有良好的抗炎作用。

试验例2 本发明药物组合物的镇痛作用(醋酸致小鼠扭体的镇痛作用试验)

采用小鼠扭体法。小鼠60只，雌雄各半，体重18-22g，随机分为5组，每组12只，按表3所列剂量灌胃给药(表中所列本发明药物组合物的剂量为按生药量计)，给药容量为0.2mL·10g-1，空白组灌胃给予等容量的0.5％CMC-Na溶液。每天给药1次，连续给药3d。末次给药后30min，除空白组外，于每鼠腹腔注射0.7％冰醋酸溶液0.2mL，观察并记录给冰醋酸后15min内各鼠的扭体次数，计算镇痛率，镇痛率＝(空白组扭体次数均值-给药组扭体次数均值)/空白组扭体次数均值*100％。结果见表3。采用t检验进行组间差异显著性比较。

表3 本发明药物组合物对小鼠腹腔注射冰醋酸所致扭体反应次数的影响(x±S)

*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

由上表可见，与空白组对比，本发明药物组合物高剂量组对醋酸致小鼠扭体有显著镇痛作用(P<0.01)。中、低剂量组有明显镇痛作用(P<0.05)。阳性药物阿司匹林300mg·kg^-1对醋酸致小鼠扭体有明显镇痛作用(P<0.05)。

实验结果说明，本发明药物组合物具有良好的镇痛作用。

试验例3 本发明药物组合物的降低血尿酸的作用

1、腺嘌呤+乙胺丁醇致大鼠高尿酸血症试验

大鼠60只，雄性，体重200～250g，随机分为6组，每组10只，按表4所列剂量灌胃给药(表中所列本发明药物组合物的剂量为按生药量计)，给药容量为0.2mL·10g-1，空白组灌胃给予等容量的0.5％CMC-Na溶液。每天给药1次，连续给药3d。末次给药后30min，除空白组以外，按照现有常规的腺嘌呤与乙胺丁醇灌胃至大鼠高尿酸血症的方法建模，造模后每鼠由眼眶静脉丛取血，分离血清，按尿酸酶终点法测定血清尿酸值，结果见表4。采用t检验进行组间差异显著性比较。

表4 本发明药物组合物对大鼠血尿酸的影响

组别	剂量(mg·kg-1)	动物数(只)	血清尿酸值(μmol·L-1))
				空白	－	10	61.9±9.7
模型	－	10	162.1±42.2
				本发明药物组合物高剂量组	2400	10	104.3±20.0***
本发明药物组合物中剂量组	1200	10	127.1±22.8*
				本发明药物组合物低剂量组	600	10	134.5±27.1
别嘌醇组	15	10	85.5±21.1***

*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

由上表可见，与空白组对比，本发明药物组合物高剂量组对腺嘌呤+乙胺丁醇致大鼠高尿酸血症试验均有抑制作用。高剂量组有极显著性抑制作用(P<0.001)，中剂量组有明显抑制作用(P<0.05)。阳性药物别嘌醇15mg·kg^-1对腺嘌呤+乙胺丁醇致大鼠高尿酸血症有极显著抑制作用(P<0.001)。

结果表明本发明药物组合物与别嘌醇均具有降低大鼠高尿酸的作用。

2、酵母干粉致鹌鹑高尿酸血症

将鹌鹑按体质量随机分为空白对照组、模型对照组、吴茱萸碱组、本发明药物高、中、低剂量组，共6组，每组10只。空白对照组予以普通饲料，其余各组均每天上午给予酵母造模(3g/只，灌胃量为6ml)，各药物组下午按照表5给予相应浓度的药物(灌胃给药量1ml)(表中所列本发明药物组合物的剂量为按生药量计)，空白组、模型对照组予等体积蒸馏水灌胃，连续14天，实验过程中所有鹌鹑自由进食，自由饮水。分别于实验第7、14日，鹌鹑颈静脉取血1ml(取血前禁食12h)。离心分离血清(3000rpm)，按试剂盒说明测定血清尿酸(UA)含量、黄嘌呤氧化酶(XOD)、腺苷脱氨酶(ADA)及鸟氨酸脱氨酶(GD)活性。

表5 血清中腺苷脱氨酶(ADA)活力(U/mL)

表6 血清黄嘌呤氧化酶(XOD)活力(U/L)

表7 血尿酸值(nmol/L)

*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001

由上表可见，与空白组对比，本发明药物组合物高剂量组对酵母干粉致鹌鹑高尿酸血症的血尿酸有极显著抑制作用(P<0.001)。中剂量组有显著性抑制作用(P<0.01)，低剂量组有明显抑制作用(P<0.05)。阳性药物别嘌醇组10mg·kg^-1对酵母干粉致鹌鹑高尿酸血症的血尿酸有明显抑制作用(P<0.01)。

实验结果说明，本发明药物组合物可以有效降低血尿酸，治疗高尿酸血症，且高、中剂量组的效果明显优于阳性药物。

实验例4本发明药物组合物用于痛风性关节炎的临床疗效

1、临床资料

1.1诊断标准：

(1)典型急性关节炎发作，可自行终止而进入无症状间歇期，同时证实有高尿酸血症。

(2)关节腔积液中或白细胞内发现有尿酸盐结晶。

(3)痛风结节中有尿酸结晶发现。

凡具备上述三项中之一项者即可确诊为痛风。

1.2纳入标准

符合1.1节诊断标准的病例均纳入，且血尿酸值高于正常范围。

2、治疗方法

实验组：给予实施例3制备的本发明药物组合物。

具体给药方法为：

口服，4周。每日3次，每次4粒(每粒胶囊按照原生药材计为0.625g)。

3、疗效观察

3.1疗效标准

治愈：疼痛消失，血尿酸值降至正常，≤417μmol/L；

好转：疼痛显著缓解，血尿酸值下降≥100μmol/L；

未愈：疼痛无显著改善；血尿酸值无显著下降。

3.2治疗结果

如表1所示：

实验结果说明，本发明药物组合物用于痛风治疗，服药1～2天多数病人疼痛显著减轻或完全消失，服药2～4周高尿酸血症患者的血尿酸显著降低，可以有效治疗高尿酸血症和/或痛风。

综上所述，本发明药物组合物可以有效抗炎、镇痛、降低血尿酸，可以用于高尿酸血症和/或痛风的治疗，其镇痛效果非常好，可以在短时间内使痛风病人疼痛显著减轻或完全消失，服药2～4周高尿酸血症患者的血尿酸显著降低，临床应用前景非常良好。

Claims (9)

1.一种治疗痛风或/和高尿酸血症的药物组合物，其特征在于：其原料药是由如下重量配比的组分组成：

吴茱萸10份、木瓜2～5份、薏苡仁2～5份、肉桂1份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：其原料药是由如下重量配比的组分组成：

吴茱萸10:木瓜5:薏苡仁5:肉桂1；

或者，吴茱萸10:木瓜5:薏苡仁2:肉桂1；

或者，吴茱萸10:木瓜2:薏苡仁2:肉桂1。

3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于：它是由所述配比原料的药粉、水提取物或醇提物为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的剂型。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：它以由吴茱萸乙醇提取物、木瓜乙醇提取物、薏苡仁药粉和肉桂药粉为活性成分，加上药学上常用的辅料或辅助性成分制备而成的剂型。

5.根据权利要求3或4所述的药物组合物，其特征在于：所述剂型为经胃肠道给药剂型、经皮给药剂型或注射剂。

6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：所述经胃肠道给药剂型为颗粒剂、散剂、片剂、丸剂、胶囊剂、茶剂、酒剂或口服液。

7.权利要求1～6任意一项所述药物组合物的制备方法，其特征在于：它包括如下操作步骤：

(1)按配比称取原料；

(2)取吴茱萸、木瓜，乙醇提取，合并醇提液，得醇提物备用；

(3)取薏苡仁、肉桂，粉碎后，与醇提物合并制剂，即得。

8.权利要求1～6任意一项所述药物组合物在制备消肿、止痛、抗炎、利湿的药物中的用途。

9.权利要求1～6任意一项所述药物组合物在制备治疗高尿酸血症或/和痛风的药物中的用途。