CN103070927A - 莲子心及其生物碱和其衍生物的新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了莲子心及其生物碱和其衍生物,如莲心总碱、莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱的新用途,具体地,是莲子心及其提取物、莲子心总生物碱、双苄基异喹啉生物碱衍生物或类似物在制备老年痴呆的药物或保健食品或食品添加剂中的用途。本发明以莲子心及其提取物、莲子心总生物碱、双苄基异喹啉生物碱衍生物或类似物为主要活性成分,及其配伍其他活性成分形成的新组方,用于防治痴呆(包括老年性痴呆和血管性痴呆)和改善学习记忆等。剂型可以是口服、舌下、鼻粘膜、经皮、肌肉、静脉和直肠等不同给药的固体制剂和液体制剂等。
Description
技术领域
本发明提供了莲子心及其生物碱和其衍生物,具体地,是莲子心及其提取物、莲子心生物碱、双苄基异喹啉生物碱衍生物或类似物的用途,属于医药领域。
背景技术
老年痴呆疾病又称阿尔茨海默病(Alzheimer's disease,AD),是发生在老年期及老年前期的一种原发性退行性脑病,病因及发病机制有多因素参与,如遗传、环境、老龄、代谢、头部外伤史、雌激素缺乏等。临床表现为进行性远近的记忆力障碍,分析判断能力衰退、情绪改变、行为失常、甚至意识模糊。目前我国65岁以上的老人患病率高达6.6%以上,年龄每增加5岁,患病率增长一倍,80岁以上的老人,患重度痴呆症的高达20%,是威胁老人健康的“四大杀手”之一。估计我国老年痴呆患病人数高达1000万以上。老年性痴呆发病机理尚不清楚,其病理变化为大脑皮层萎缩,并伴有β-淀粉样蛋白沉积,广泛的神经原纤维缠结,轴突缠结形成,大量记忆性神经元数目减少。血管性痴呆是指由于脑血管病变引起,以痴呆为主要临床表现的疾病。痴呆可发生于多次短暂性脑缺血发作或连续的急性脑血管意外之后,个别人也可发生在一次严重中风后。梗塞灶一般较小,但效应可累加。一般在晚年起病,包括多发脑梗塞性痴呆。由脑血管病所致的痴呆叫血管性痴呆。目前,此类疾病尚无特效药物治疗。常用药物有乙酰胆碱酯酶抑制剂、脑循环改善剂、生长因子促进剂等。因此,寻找有效治疗和改善该病的药物已成为研究的热点。
莲子心(PLUMULA NELUMBINIS),又名莲心,为睡莲科Nelumbo nucifera Gaertn.多年生水生草本植物莲的成熟种子中的青嫩胚芽。《中国药典》2005版一部收载,具有清心安神,交通心肾,涩精止血。据报道,莲子心中主要含有莲心碱(liensinine)、甲基莲心碱(neferine)、异莲心碱(isoliensinine)等生物碱及木犀草素、芦丁等黄酮类化合物。莲子心的药效主要为降压和抗心律失常等作用。本发明提供了莲子心及其生物碱和其衍生物,具体地,是莲子心及其提取物、莲子心生物碱、双苄基异喹啉单醚键生物碱衍生物或类似物的用途。属医药领域。
发明内容
本发明的技术方案提供了莲子心及其生物碱和其衍生物的新用途,具体地,是在制备老年性痴呆和改善学习记忆的药物或保健食品中的用途。
本发明还提供了双苄基异喹啉单醚键生物碱衍生物或类似物在制备老年性痴呆和改善学习记忆的药物或保健食品中的用途。
所述的双苄基异喹啉生物碱衍生物或类似物如通式Ⅰ:
通式Ⅰ
其中
R1、R2、R3、R4、R5为H、CH3、CH3CO、CH3CH2CO、CH3CH2 CH2CO等;
Q1、Q2两个氮原子的结合状态为NH、NCH3、N→O、NR+等。
当Q1和Q2为N-CH3, R1、R2、R3、R4、R5各为CH3、CH3 、CH3、H、H和CH3、H、CH3和CH3、CH3、CH3、H、CH3时,分别为:莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱,它们的乙酰化衍生物及其相应的盐。
其中,所述的双苄基异喹啉单醚键生物碱衍生物为:莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱。
具体结构式为:
莲心碱
异莲心碱
甲基莲心碱
其中,所述的药物或保健食品是治疗或预防老年痴呆疾病老年性痴呆和改善学习记忆的药物或保健食品或食品添加剂。
其中,所述的莲子心提取物是莲子心水或有机溶剂提取物。所述的莲子心提取物,可以是用莲子心的水提物,如水煎,水煎液的浓缩液,或莲子心水提醇沉后经喷雾干燥得到的粉剂;可以是以乙醇或其他有机溶剂对莲子心进行提取;可以是以酸液渗漉对莲子心进行提取;可以是以离子交换树脂对莲子心进行提取;可以是以膜分离技术对莲子心进行提取等。
其中,所述的莲子心总生物碱的百分含量为2%~98%,含有莲心碱的重量百分含量为1%~100%。
本发明的活性成分莲子心总生物碱的含量以莲心碱为标准计算。含量测定采用紫外分光光度法测定莲心碱含量,莲心碱在 282 nm处有最大吸收,根据莲心碱的含量计算总生物碱的含量,也可采用HPLC 法测定。(参考文献: 郭毛娣,李兰贵.中国大陆产莲子心中生物碱成分的研究[J].中草药 ,1984,15(7):3.袁小红. 莲子心微囊中总生物碱的含量测定[J].时珍国医国药,2006,17(7):1141-1142;柳伟,王宏洁,司南等. 莲子心总生物碱滴丸的制备工艺及含量测定[J].中国中药杂志,2007,32(7):581-584;陈锦容. HPLC法测定不同炮制工艺莲子心中生物碱的含量[J].海峡药学,2009,21(9):33-36)
本发明还提供了一种预防或治疗老年痴呆疾病或改善学习记忆,它是由有效量的莲子心及其提取物、莲子心生物碱或双苄基异喹啉单醚键生物碱衍生物或类似物为活性成分,加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
其中,所述的制剂是口服制剂、液体制剂和注射制剂等。
莲子心及其活性成分制成的药剂、保健食品和食品添加剂或添加到化妆品中,可以是临床上能够使用的各种不同剂型。如片剂、口服液、丸剂、胶囊剂、注射剂(包括静脉输液剂)、膏剂、酊剂、散剂、冲剂、栓剂、霜剂、透皮制剂等。也可添加到食品、饮料等保健食品和添加到化妆品中。当然也可以将莲子心原药直接制备成单方或复方的制剂、保健食品和食品添加剂。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
实施例1 本发明莲心总碱的制备
取莲子心,粉碎,加水2~6倍,煎煮3次,每次0.5~2h,合并滤液,回流浓缩,过滤,加入2~8倍乙醇,使水提溶液中乙醇浓度达50~60%。静置12~24h,过滤,滤液减压回收乙醇至尽,并浓缩之相对密度为1.20~1.40,减压干燥,得莲子心提取物,即得莲心总碱。含量测定采用紫外分光光度法,结果:总生物碱的重量百分含量为30~70%,以莲心碱计,重量百分含量为1~30%。
实施例2本发明莲心总碱的制备
取莲心,粉碎,用2~5倍量70~85%乙醇回流提取2~4次,每次回流提取0.5~1.5h,滤过合并滤液,减压回收乙醇,浓缩之相对密度为1.01~1.10的浓缩液。浓缩液用硫酸调pH至2.0~4.0,静置,离心,离心液用1O~20%氨碱化调pH至8~10,静置,过滤取沉淀,加乙醇加热溶解,静置,过滤,滤液减压回收乙醇至尽,并浓缩之相对密度为1.20~1.40,减压干燥,得莲心提取物,即得莲心总碱。总生物碱含量10~50%,以莲心碱计占1~10%。含量测定采用紫外分光光度法。
实施例3本发明莲心总碱的制备
取莲心,粉碎,放入渗漉器中,加入2~6‰HCl浸渍膨胀24~48h,然后不断添加新的2~6‰HCl,自上而下使其渗透过药材,从渗漉器下部流出并收集浸出液,合并所有滤液,用1O~20%氨碱化至pH值为8~10,过滤得到沉淀,减压干燥,即得莲心总碱,总生物碱含量2~30%,以莲心碱计占1~15%。含量测定采用紫外分光光度法。
实施例4
莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱可从莲心总碱通过如下方式提取路线制备。
莲心总碱→用制备高效液相分离
莲心总碱→胶束电动色谱分离
其中,莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱三个化合物分离纯化方法可参考如下文献:朱金花,李德亮.胶束电动色谱中大体积进样法分离测定莲子心中的莲心碱、异莲心碱和甲基莲心碱. 分析化学, 2009,37(10):126;陈昌国.大孔吸附树脂分离纯化莲心中莲心总碱的研究.时珍国医国药 2009,2O(4):981-983;张先洲,胡学民,罗顺德等. 高效液相色谱法测定莲子心中3种生物碱的含量. 药物分折杂志,1997,17(2):110-112,或直接通过市售购买化合物标准品。这里所说的活性成分主要为双苄基异喹啉单醚键生物碱衍生物及类似物,主要为莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱,可从睡莲科植物的不同部位,如莲心、莲须、荷叶等或通过全合成或半合成方法制备。
以下通过药效学试验或临床试验证明本发明的有益效果。
试验例1 莲子心提取物、莲心总碱、莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱对阿尔茨海默病大鼠水迷宫实验
1 动物分组:Wistar大鼠,雌雄各半,体重为(220±20)g,购自四川大学动物中心。适应性喂养1周后,随机分成:正常组、AD组(双侧背侧海马注入Aβ25-35)、假手术组(双侧背侧海马注入1μl生理盐水)、多奈哌齐组、莲子心提取物组、莲心总碱低剂量组、莲心总碱中剂量组、莲心总碱高剂量组、莲心碱组、异莲心碱组、甲基莲心碱组。每组10只。
2 大鼠AD模型的制备:大鼠用3.5%的水合氯醛(1ml/100g)腹腔麻醉,头顶部去毛,固定于脑立体定位仪上,常规备皮消毒,切开皮肤,参照包新民等著《大鼠脑立体定向图谱》,选择双侧海马CA1区为注射靶区,定位点:以前囟为零,旁开±2.0mm(X轴),前囟后3.0mm(Y轴),颅骨下2.8mm(Z轴)。缓慢注入5μg/μl的Aβ2μl,留针5min,以保证溶液充分弥散,然后缓慢撤针。对照组注入等量生理盐水。缝合伤口,常规饲养。造模手术后3d开始灌胃给药,假手术组和模型组给同体积蒸馏水,连续给药8周。
3 水迷宫测试:8周后分别让各组大鼠在Morris水迷宫进行定位航行实验(历时5 d,每天上、下午两次),测其第5天上午的逃避潜伏期,计算其均数作为学习成绩。第5天下午进行空间探索试验,记录在120s内穿过平台所在位置的次数,以1min计算穿越原平台的次数。水迷宫实验后迅速取大鼠脑组织,称取重量后冷生理氯化钠溶液洗去血液,低温匀浆,按试剂盒方法进行操作,检测SOD、MDA的活性。结果见表1、2.
表1 莲心提取物等对阿尔茨海默病大鼠脑皮层SOD活性、MDA含量的影响(±s )
注:与模型组比较:﹟P<0.01;
注:与模型组比较:﹟P<0.01;
综上所述,连续给药8周后,各治疗组与模型组大鼠水迷宫实验结果比较,差异有统计学意义(P<0.01),说明各治疗组均较模型组有所恢复;莲心总碱高剂量组与中、低剂量组和多奈哌齐组比较,有统计学意义,中、低剂量组和多奈哌齐组比较,差异无统计学意义(P>0.05)。总之莲心总碱对阿尔茨海默病大鼠水迷宫实验效果呈剂量依赖关系。
试验例2 莲子心提取物、莲心总碱、莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱对东莨菪碱致学习记忆障碍小鼠实验。
2月龄昆明雄性小鼠,购自四川大学动物中心。适应性喂养1周后,随机分成:正常组、模型组、多奈哌齐组、莲心提取物组、莲心碱组、异莲心碱组、甲基莲心碱组,每组10只。上述药物每天灌胃1次,正常组、模型组分别给予等体积的蒸馏水,连续10天。给药结束后进行进行Morris水迷宫和跳台测试,每次测试前30min腹腔注射氢溴酸东莨菪碱2mg/(kg·次),空白对照组腹腔注射等量生理盐水。
各组小鼠在Morris水迷宫进行定位航行实验(历时5天,每天上、下午两次),测其第5天上午的逃避潜伏期,计算其均数作为学习成绩。第5天下午进行空间探索试验,记录在120s内穿过平台所在位置的次数,以1min计算穿越原平台的次数。结果见表3.
注:与模型组比较:﹟P<0.01;
试验例3 莲子心提取物组、莲心总碱、莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱治疗老年痴呆临床观察。
1.病例选择 入选标准:AD诊断标准符合美国国立神经病学、语言技 能障碍和中风研究所中(NINCDS-ADRDA)的AD标准及诊断与统计手册第4次修订版(DSM- IVR)中的AD诊断标准。VD诊断标准:①符合痴呆的标准;②具有典型的CT或MRI的影像学改变。③痴呆的发生和脑血管病具有相关性。受试者年龄必须在55岁以上,患病至少半年。病人必须保证能顺从治疗并在试验期间能在家属陪同下按时到指定医院治疗和接受检查。病人在近期不应服用任何治疗老年痴呆病的药物,但可以继续治疗其他疾病如高血压、糖尿病,只要所用药物对中枢神经系统不起作用。试验将根据病人的认别能力、自主性和行为的改善来评价试验结果。
2.一般资料: 180例患者,男108例,女72例,年龄55~79岁(69.13±6.49)。按就诊先后根据随机表,随机分为6组。各组在性别、年龄、病程等方面均无统计学差异。
3. 治疗方法
将患者随机分为莲子心提取物组,每次100mg/粒,每日2次;莲心总碱组,每次50mg/粒,每日2次;莲心碱组,每次10mg,每日2次;异莲心碱组,每次10mg,每日2次;甲基莲心碱组,每次10mg,每日2次;盐酸多奈哌齐,每次5mg,每日1次。连续12周。于治疗前、治疗结束后由受过培训的两名医生进行MMSE、ADAS-cog、ADL评定,并进行①生命体征检查;②实验室检查,包括血、尿、便常规,血生化,如心肝肾功能、血糖、血脂;③心电图检查。
4.疗效结果比较 见表4、5、6、7。
表4 各组治疗前各量表比较
注:各组治疗前各量表比较无统计学差异 (P>0.05)。
表5 各组治疗后各量表比较
注:各组治疗后各量表比较无统计学差异 (P>0.05)。
表6 各组治疗前后MMSE和ADAS-cog量表比较
注:各组治疗前后比较有统计学差异(P<0.01);
表7 各组治疗前后ADL量表比较
注:各组治疗前后比较有统计学差异(P<0.01);
综上所述,本发明莲子心及其生物碱和其衍生物,如莲心总碱、莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱等对老年痴呆有明显的预防和治疗作用,且该类制剂耐受良好,无1例发生肝肾功异常等安全不良反应。仅2例患者出现便溏,未影响用药。因此,该类制剂可作为药物、保健食品或食品添加剂用于防治痴呆(包括老年性痴呆和血管性痴呆)和改善学习记忆等。
Claims (10)
1.莲子心及其提取物在制备防治痴呆(包括老年性痴呆和血管性痴呆)和改善学习记忆的药物或保健食品中的用途。
2.莲子心总生物碱在制备防治痴呆(包括老年性痴呆和血管性痴呆)和改善学习记忆的药物或保健食品中的用途。
3.双苄基异喹啉生物碱衍生物或类似物在制备防治痴呆(包括老年性痴呆和血管性痴呆)和改善学习记忆的药物或保健食品中的用途,其中,所述的双苄基异喹啉生物碱衍生物或类似物如通式Ⅰ:
通式Ⅰ
其中
R1、R2、R3、R4、R5为H、CH3、CH3CO、CH3CH2CO或CH3CH2 CH2CO;
Q1、Q2两个氮原子的结合状态为NH、NCH3、N→O或NR+。
4.根据权利要求3所述的用途,其特征在于:所述的双苄基异喹啉生物碱衍生物为:莲心碱、异莲心碱、甲基莲心碱。
5.根据权利要求1-3所述的用途,其特征在于:所述的药物或保健食品是防治痴呆(包括老年性痴呆和血管性痴呆)的药物或保健食品。
6.根据权利要求1-3所述的用途,其特征在于:所述的药物或保健食品是改善学习记忆的药物或保健食品。
7.根据权利要求1所述的用途,其特征在于:所述的莲子心提取物是莲子心的水或有机溶剂提取物。
8.根据权利要求2所述的用途,其特征在于:所述的莲子心总生物碱中总生物碱的百分含量为5%~95%;莲心碱的重量百分含量为1%~100%。
9.一种防治痴呆(包括老年性痴呆和血管性痴呆)和改善学习记忆的制剂,其特征在于:它是由有效量的莲子心及其提取物、莲子心生物碱或双苄基异喹啉单醚键生物碱衍生物或类似物为活性成分,加上药学上可接受的辅料或辅助性成分制备而成的制剂。
10.根据权利要求9所述的制剂,其特征在于:所述的制剂是口服制剂、液体制剂和注射制剂等。
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