CN110302187A - 左旋薄荷醇、其组合物及其透皮贴剂的应用和透皮贴剂 - Google Patents

左旋薄荷醇、其组合物及其透皮贴剂的应用和透皮贴剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种左旋薄荷醇、及与甘草素组成的组合物和透皮贴剂的新用途，其可用于治疗肠易激综合症，动物实验显示，左旋薄荷醇和甘草素具有协同作用，用于治疗肠易激综合症效果显著；并且本发明提供的含左旋薄荷醇的透皮贴剂具有非常好的持粘力、剥离力和皮肤渗透性。

Description

左旋薄荷醇、其组合物及其透皮贴剂的应用和透皮贴剂
技术领域
本发明属于左旋薄荷醇的用途领域，特别涉及一种左旋薄荷醇、其组合物及其透皮贴剂在制备治疗肠易激综合症的药物中的应用及含左旋薄荷醇的透皮贴剂。
背景技术
肠易激综合征(Irritable bowel syndrome，IBS)是一组持续或间歇发作，以腹痛、腹胀、排便习惯和(或)大便性状改变为临床表现，而缺乏胃肠道结构和生化异常的肠道功能紊乱性疾病。其患者以中青年人为主，发病年龄多见于20-50岁，女性较男性多见。按照大便的性状将IBS分为腹泻型、便秘型、混合型和不定型四种临床类型，我国以腹泻为主型多见。
IBS的治疗包括药物治疗、心理治疗和行为治疗等，我国以药物治疗为主，常用药包括胃动力调节剂、胃肠解痉药、止泻药等。
甘草素是传统中药甘草提取物的主要成分，据报道甘草素具有多个药理作用，包括祛痰、抗炎、抗溃疡、抗过敏、抗病毒和抗肿瘤等活性。
薄荷醇，无色针状结晶或粒状，为薄荷和欧薄荷精油中的主要成分，以游离和酯的状态存在。薄荷醇有8种异构体，它们的呈香性质各不相同，左旋薄荷醇(L-薄荷醇)具有薄荷香气并有清凉的作用，在医药上用作刺激药，作用于皮肤或粘膜，有清凉止痒作用；内服可用于头痛及鼻、咽、喉炎症等。
现有技术没有公开薄荷醇、及其与甘草素组成的组合物或制剂在治疗肠易激综合症中的应用。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供一种左旋薄荷醇、及其组合物和透皮贴剂的新用途。
本发明具体技术方案如下：
本发明提供一种左旋薄荷醇及其组合物、透皮贴剂在制备治疗肠易激综合症的药物中的应用。
进一步的改进，所述应用中的组合物由重量份比为1-3:1-3的左旋薄荷醇和甘草素组成。
进一步的改进，所述应用中的透皮贴剂包括背衬层、储药层和防粘层，所述储药层主要由如下重量份的各成分制备而成：
L-薄荷醇1-3 压敏胶基质0.5-1
促渗剂0.2-0.5；
优选地，所述促渗剂由如下重量份的成分组成：
羟乙基-β-环糊精0.2-0.5 硬脂酰乳酸钠0.2-0.5
聚乙烯吡咯烷酮0.1-0.3。
进一步的改进，所述储药层还包括重量份为1-3份的甘草素。
本发明另一方面提供一种含左旋薄荷醇的透皮贴剂，该透皮贴剂包括背衬层、储药层和防粘层，所述储药层主要由如下重量份的各成分制备而成：
L-薄荷醇1-3 压敏胶基质2.1-4.3
促渗剂0.5-1.3。
进一步的改进，所述储药层还包括重量份为1-3份的甘草素。甘草素和L-薄荷醇可以起到协同作用，用于治疗肠易激综合症。
进一步的改进，所述促渗剂由如下重量份的成分组成：
羟乙基-β-环糊精0.2-0.5 硬脂酰乳酸钠0.2-0.5
聚乙烯吡咯烷酮0.1-0.3。
本发明选择的促渗剂可以显著提高透皮贴剂的皮肤渗透性。
进一步的改进，所述促进剂和L-薄荷醇形成包合物，所述包合物是通过如下方法制备得到的：将1/2重量份的羟乙基-β-环糊精加入2倍重量的水中，搅拌均匀，制得分散相；将聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酰乳酸钠加入乙醇中混合均匀形成油相，将分散相加入到油相中，经剪切机乳化，形成乳化液，将1/2重量份的羟乙基-β-环糊精和L-薄荷醇分散于1/2倍重量的水中，搅拌均匀，形成水相，将水相滴加到乳化液中，以3500rpm的转速搅拌，干燥，制得包合物。
进一步的改进，所述乳化的具体方法为：第一次乳化速度400rpm，时间7.5min，第二次乳化速度1500rpm，时间3min，静置2min；第三次乳化400rpm，时间5min。
进一步的改进，所述压敏胶基质由如下重量份的成分组成：
甘油磷酸钙0.5-1 聚甲基丙烯酸甲酯1.5-3
胶态二氧化硅0.1-0.3。
本发明提供一种左旋薄荷醇、及与甘草素组成的组合物和透皮贴剂的新用途，其可用于治疗肠易激综合症，动物实验显示，左旋薄荷醇和甘草素具有协同作用，用于治疗肠易激综合症效果显著。
附图说明
图1为体外释放曲线图。
具体实施方式
实施例1
一种组合物，该组合物由如下重量份的成分组成：
L-薄荷醇1 甘草素1。
实施例2
一种组合物，该组合物由如下重量份的成分组成：
L-薄荷醇1 甘草素2。
实施例3
一种组合物，该组合物由如下重量份的成分组成：
L-薄荷醇1 甘草素3。
实施例4
一种组合物，该组合物由如下重量份的成分组成：
L-薄荷醇2 甘草素3。
实施例5
一种组合物，该组合物由如下重量份的成分组成：
L-薄荷醇3 甘草素1。
实施例6
该透皮贴剂的制备方法为：
将L-薄荷醇、促渗剂和压敏胶基质混合均匀，涂布于防粘层上，喷雾干燥后，与背衬层复合，切成贴片，即得。
实施例7
该透皮贴剂的制备方法为：
将L-薄荷醇、促渗剂和压敏胶基质混合均匀，涂布于防粘层上，喷雾干燥后，与背衬层复合，切成贴片，即得。
实施例8
所述促进剂和L-薄荷醇形成包合物，所述包合物是通过如下方法制备得到的：将1/2重量份的羟乙基-β-环糊精加入2倍重量的水中，搅拌均匀，制得分散相；将聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酰乳酸钠加入乙醇中混合均匀形成油相，将分散相加入到油相中，经剪切机乳化，形成乳化液，将1/2重量份的羟乙基-β-环糊精和L-薄荷醇分散于1/2倍重量的水中，搅拌均匀，形成水相，将水相滴加到乳化液中，以3500rpm的转速搅拌，干燥，制得包合物。
该透皮贴剂的制备方法为：
将包合物和压敏胶基质混合均匀，涂布于防粘层上，喷雾干燥后，与背衬层复合，切成贴片，即得。
实施例9
所述促进剂和L-薄荷醇形成包合物，所述包合物是通过如下方法制备得到的：将1/2重量份的羟乙基-β-环糊精加入2倍重量的水中，搅拌均匀，制得分散相；将聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酰乳酸钠加入乙醇中混合均匀形成油相，将分散相加入到油相中，经剪切机乳化，形成乳化液，将1/2重量份的羟乙基-β-环糊精和L-薄荷醇分散于1/2倍重量的水中，搅拌均匀，形成水相，将水相滴加到乳化液中，以3500rpm的转速搅拌，干燥，制得包合物。
该透皮贴剂的制备方法为：
将包合物和压敏胶基质混合均匀，涂布于防粘层上，喷雾干燥后，与背衬层复合，切成贴片，即得。
实施例10
所述促进剂和L-薄荷醇形成包合物，所述包合物是通过如下方法制备得到的：将1/2重量份的羟乙基-β-环糊精加入2倍重量的水中，搅拌均匀，制得分散相；将聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酰乳酸钠加入乙醇中混合均匀形成油相，将分散相加入到油相中，经剪切机乳化，形成乳化液，将1/2重量份的羟乙基-β-环糊精和L-薄荷醇分散于1/2倍重量的水中，搅拌均匀，形成水相，将水相滴加到乳化液中，以3500rpm的转速搅拌，干燥，制得包合物。
该透皮贴剂的制备方法为：
将包合物和压敏胶基质混合均匀，涂布于防粘层上，喷雾干燥后，与背衬层复合，切成贴片，即得。
实施例11
该透皮贴剂的制备方法为：
将L-薄荷醇、甘草素、促渗剂和压敏胶基质混合均匀，涂布于防粘层上，喷雾干燥后，与背衬层复合，切成贴片，即得。
实施例12
该透皮贴剂的制备方法为：
将L-薄荷醇、甘草素、促渗剂和压敏胶基质混合均匀，涂布于防粘层上，喷雾干燥后，与背衬层复合，切成贴片，即得。
实施例13
所述促进剂和L-薄荷醇形成包合物，所述包合物是通过如下方法制备得到的：将1/2重量份的羟乙基-β-环糊精加入2倍重量的水中，搅拌均匀，制得分散相；将聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酰乳酸钠加入乙醇中混合均匀形成油相，将分散相加入到油相中，经剪切机乳化，形成乳化液，将1/2重量份的羟乙基-β-环糊精和L-薄荷醇分散于1/2倍重量的水中，搅拌均匀，形成水相，将水相滴加到乳化液中，以3500rpm的转速搅拌，干燥，制得包合物。
该透皮贴剂的制备方法为：
将包合物、甘草素和压敏胶基质混合均匀，涂布于防粘层上，喷雾干燥后，与背衬层复合，切成贴片，即得。
对照例1
一种组合物，该组合物由如下重量份的成分组成：
L-薄荷醇1 茯苓提取物1。
对照例2
一种组合物，该组合物由如下重量份的成分组成：
L-薄荷醇1 陈皮提取物1 柴胡提取物1。
对照例3
一种组合物，该组合物由如下重量份的成分组成：
甘草素1 芍药1。
对照例4
制备方法同实施例7。
对照例5
制备方法同实施例7。
对照例6
制备方法同实施例7。
对照例7
制备方法同实施例7。
实验例1 L-薄荷醇及其组合物和透皮贴剂对蓖麻油引起小鼠腹泻的影响
1.实验材料
昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22g，所用药材均为市售产品。
2.实验方法
将小鼠随机分组，每组10只，分别为:模型对照组、甘草素组(灌胃给予甘草素200mg/kg)、L-薄荷醇组(灌胃给予薄荷醇200mg/kg)、给药1组(灌胃给予实施例1的组合物200mg/kg)、给药2组(灌胃给予实施例3的组合物200mg/kg)、给药3组(灌胃给予实施例4的组合物200mg/kg)、对照1组(灌胃给予对照例1的组合物200mg/kg)、对照2组(灌胃给予对照例2的组合物200mg/kg)、对照3组(灌胃给予对照例3的组合物200mg/kg)，每组按设定剂量灌服相应药液，模型对照组灌服等容积2％吐温-80。每天给药1次，连续给药7天，末次给药前将小鼠禁食12h，给药30min后，每鼠灌胃蓖麻油10mL/kg，观察并记录各小鼠首次排便时间及6h累积排便次数，结果见表1。
表1各组对蓖麻油引起小鼠腹泻的实验结果(n＝10)
组别 腹泻潜伏期(min) 累积排便次数(次)
模型对照组 36.8±9.96 10.2±5.7
甘草素组 40.3±14.1 9.6±4.8
L-薄荷醇组 128.6±24.7<sup>*</sup> 6.5±3.8<sup>*</sup>
给药1组 191.3±27.7<sup>*#</sup> 2.9±2.3<sup>*#</sup>
给药2组 203.5±36.6<sup>*#&amp;</sup> 2.6±1.7<sup>*#c</sup>
给药3组 190.7±32.8<sup>*#c</sup> 3.0±2.8<sup>*#c</sup>
对照1组 128.4±21.9<sup>*b</sup> 6.6±3.5<sup>*b</sup>
对照2组 126.8±23.4<sup>*b</sup> 6.2±3.1<sup>*b</sup>
对照3组 52.5±12.6<sup>b</sup> 8.9±4.2<sup>b</sup>
与甘草素组相比，P*＜0.01，与L-薄荷醇组相比，P#＜0.01，与给药1组相比，P&＜0.05，Pb＜0.01，Pc＞0.05。
从表中可以看出，本发明提供的L-薄荷醇可以抑制小鼠的腹泻，并且L-薄荷醇和甘草素具有显著的协同作用，本发明提供的组合物可以显著提高L-薄荷醇对小鼠腹泻的抑制作用。
实验例2解痉实验
SD大鼠，体重200-250g，雄性。
将大鼠随机分组，每组10只，分别为:空白对照组(等体积生理盐水)、甘草素组(灌胃给予甘草素200mg/kg)、L-薄荷醇组(灌胃给予薄荷醇200mg/kg)、给药1组(灌胃给予实施例1的组合物200mg/kg)、给药2组(灌胃给予实施例3的组合物200mg/kg)、给药3组(灌胃给予实施例4的组合物200mg/kg)、对照1组(灌胃给予对照例1的组合物200mg/kg)、对照2组(灌胃给予对照例2的组合物200mg/kg)、对照3组(灌胃给予对照例3的组合物200mg/kg)，禁食12h后，按照设定剂量给药。
利用现有方法，根据平均张力值计算抑制率。抑制率(％)＝(给KCl后平均张力一给药后平均张力)/(给KCl后平均张力一静息张力)×100％，各组抑制率结果见表2。
表2各组的痉挛抑制实验结果
组别 抑制率(％)
空白对照组 0
甘草素组 22.5±2.36
L-薄荷醇组 59.3±6.06<sup>A</sup>
给药1组 89.6±9.17<sup>AB</sup>
给药2组 93.2±10.51<sup>ABE</sup>
给药3组 91.5±9.54<sup>ABE</sup>
对照1组 47.5±6.38<sup>AF</sup>
对照2组 49.6±7.11<sup>AF</sup>
对照3组 18.5±4.38<sup>F</sup>
与甘草素组相比，PA＜0.01，与L-薄荷醇组相比，PB＜0.01，与给药1组相比，PF＜0.01，PE＞0.05。
从表中可以看出，本发明实施例提供的左旋薄荷醇、组合物对结肠的痉挛具有显著的抑制作用，从表中可以看出，甘草素和L-薄荷醇具有协同作用。
实验例3腹痛效果实验
1.实验动物
昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22g。
2.实验方法
将小鼠随机分组，每组10只，分别为:空白对照组(等体积2％吐温-80)、甘草素组(灌胃给予甘草素200mg/kg)、L-薄荷醇组(灌胃给予薄荷醇200mg/kg)、给药1组(灌胃给予实施例1的组合物200mg/kg)、给药2组(灌胃给予实施例3的组合物200mg/kg)、给药3组(灌胃给予实施例4的组合物200mg/kg)、对照1组(灌胃给予对照例1的组合物200mg/kg)、对照2组(灌胃给予对照例2的组合物200mg/kg)、对照3组(灌胃给予对照例3的组合物200mg/kg)，每组按设定剂量灌服相应药液，模型对照组灌服等容积2％吐温-80。每天给药1次，连续给药7天，末次给药后30min，各鼠腹腔注射0.6％醋酸溶液0.1mL/10g体重。观察并记录注射醋酸溶液后20min内出现扭体反应的次数,计算镇痛的百分率。
镇痛率＝(空白对照组平均扭体次数-各组平均扭体次数)/空白对照组平均扭体次数×100％，各组实验结果见表3。
表3对腹痛的实验结果(n＝10)
与甘草素组相比，Pm＜0.01，与L-薄荷醇组相比，Pn＜0.01，与给药1组相比，Pt＜0.01。
从表中可以看出，本发明实施例提供的左旋薄荷醇、组合物腹痛具有显著的镇痛作用，从表中可以看出，甘草素和L-薄荷醇具有协同作用。
实验例4透皮贴剂力学评价实验
(1)剥离力实验：将实施例7、实施例13和对照例6和对照例7中的透皮贴剂，裁剪成30mm×80mm大小，分别贴附于不锈钢板上，悬挂150g砝码，依靠重力作用反转剥离贴剂，记录贴剂完全剥离所需的时间，结果见表4。
(2)持粘力实验：将实施例7、实施例13和对照例6和对照例7中的透皮贴剂，裁剪成30mm×80mm大小，分别贴附于不锈钢板上，将200g砝码悬挂于贴剂下方，牵引方向与重力方向平行，记录贴剂完全脱落所需的时间，结果见表4。
表4各组透皮贴剂的力学实验结果
从表中可以看出，本发明提供的透皮贴剂具有非常好的持粘力和剥离力。
实验例5皮肤渗透实验
1.体外经皮渗透实验方法的建立
实验装置采用改良Franz扩散池进行测量。分别取实施例7、实施例13、对照例4和对照例5的透皮贴剂，贴附于鼠皮角质层面上，于实验开始后0.5，1，2，4，6，8，12，24h用微量进样器从接收室取样150μL，同时各补加同体积的生理盐水。
利用Kontron420型恒流泵进行测定，计算累积释放率(％)。以累积释放率(％)对释放时间(t)作图，绘制体外透皮曲线，结果如1所示。
从图中可以看出，本发明提供的促渗剂具有非常好的皮肤渗透性，当制成包合物后，渗透效果更佳显著。

Claims (10)

1.左旋薄荷醇及其组合物、透皮贴剂在制备治疗肠易激综合症的药物中的应用。
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述组合物由重量份比为1-3:1-3的左旋薄荷醇和甘草素组成。
3.如权利要求1所述的应用，其特征在于，所述透皮贴剂包括背衬层、储药层和防粘层，所述储药层主要由如下重量份的各成分制备而成：
L-薄荷醇1-3 压敏胶基质0.5-1
促渗剂0.2-0.5；
优选地，所述促渗剂由如下重量份的成分组成：
羟乙基-β-环糊精 0.2-0.5 硬脂酰乳酸钠 0.2-0.5
聚乙烯吡咯烷酮 0.1-0.3。
4.如权利要求3所述的应用，其特征在于，所述储药层还包括重量份为1-3份的甘草素。
5.一种含左旋薄荷醇的透皮贴剂，其特征在于，所述透皮贴剂包括背衬层、储药层和防粘层，所述储药层主要由如下重量份的各成分制备而成：
L-薄荷醇1-3 压敏胶基质2.1-4.3
促渗剂0.5-1.3。
6.如权利要求5所述的含左旋薄荷醇的透皮贴剂，其特征在于，所述储药层还包括重量份为1-3份的甘草素。
7.如权利要求5所述的含左旋薄荷醇的透皮贴剂，其特征在于，所述促渗剂由如下重量份的成分组成：
羟乙基-β-环糊精 0.2-0.5 硬脂酰乳酸钠 0.2-0.5
聚乙烯吡咯烷酮 0.1-0.3。
8.如权利要求5所述的含左旋薄荷醇的透皮贴剂，其特征在于，所述促进剂和L-薄荷醇形成包合物，所述包合物是通过如下方法制备得到的：将1/2重量份的羟乙基-β-环糊精加入2倍重量的水中，搅拌均匀，制得分散相；将聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酰乳酸钠加入乙醇中混合均匀形成油相，将分散相加入到油相中，经剪切机乳化，形成乳化液，将1/2重量份的羟乙基-β-环糊精和L-薄荷醇分散于1/2倍重量的水中，搅拌均匀，形成水相，将水相滴加到乳化液中，以3500rpm的转速搅拌，干燥，制得包合物。
9.如权利要求8所述的含左旋薄荷醇的透皮贴剂，其特征在于，所述乳化的具体方法为：第一次乳化速度400rpm，时间7.5min，第二次乳化速度1500rpm，时间3min，静置2min；第三次乳化400rpm，时间5min。
10.如权利要求5所述的含左旋薄荷醇的透皮贴剂，其特征在于，所述压敏胶基质由如下重量份的成分组成：
甘油磷酸钙0.5-1 聚甲基丙烯酸甲酯1.5-3
胶态二氧化硅0.1-0.3。
CN201910678638.3A 2019-01-24 2019-07-25 左旋薄荷醇、其组合物及其透皮贴剂的应用和透皮贴剂 Pending CN110302187A (zh)

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