WO2016168949A1 - 一种含有三氟柳的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种抑制血栓形成的药物，所述药物的活性成分为三氟柳和替格瑞洛，其中三氟柳和替格瑞洛的质量比为（100-650）：（30-150），优选为（1-20）：1，更优选为（3-6）：1，最优选3：1或6：1。

Description

一种含有三氟柳的药物组合物 技术领域
本发明涉及一种抑制血栓形成的药物。
背景技术
心肌梗塞和脑血栓等血栓性疾病的发病率、致残率和死亡率在各种疾病中居前列。冠状动脉或脑血管动脉狭窄及血栓形成，是在动脉粥样硬化的基础上，血管反复损伤所致。血管损伤时，血小板粘附于暴露的内皮下组织，粘附的血小板释放其颗粒中的内容物，二磷酸腺苷(ADP)及经膜磷脂代谢形成的血栓素A2(TXA2)，二者激活循环中的血小板，在纤维蛋白原的参与下，血小板聚集成团，形成血小板血栓。血管损伤亦激活凝血系统，生成的凝血酶促使血小板进一步聚集，亦导致纤维蛋白的形成，经交联使动脉血栓稳固。抗血小板药可抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，阻抑血栓形成，因此在血栓性疾病的防治中具有重要地位。
三氟柳属抗血小板凝聚剂，在预防和治疗血栓栓塞性疾病及并发症上比乙酰水杨酸(阿司匹林)具有更特殊的效果。与阿司匹林相比，可同时拮抗环氧合酶和c-AMP磷酸二酯酶的活性，抗血小板聚集能力强，但在治疗剂量时对前列环素生物合成的影响很小，出血危险性也很小。研究表明，三氟柳与阿司匹林在预防周围动脉硬化闭塞性疾病(PAOD)患者严重心血管事件方面无差别，但其严重出血并发症的发生率显著低于阿司匹林。
替格瑞洛(ticagrelor，替卡格雷)是一种新型的、具有选择性的小分子抗凝血药，也是第一个可逆的结合型口服P2Y12腺苷二磷酸受体拮抗剂，能可逆性地作用于血管平滑肌细胞(VSMC)上的嘌呤2受体亚型P2Y12，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状。因为替格瑞洛的可逆性抗血小板作用，尤为适用于那些需在先期进行抗凝治疗后再行手术的病人。
我们发现替格瑞洛和三氟柳的组合物具有较好的协同作用，动物实验表明抑制血栓凝集的作用远大于单方制剂，这是由于不同的作用机制形成的互补作用，能够达到单一药物所不能达到的效果。众所周知组合物的稳定性是决定复方制剂是否能够成药的重要因素，我们通过6个月的稳定性试验发现替格瑞洛和三氟 柳可以制备成复方口服制剂在临床使用中用于抑制血栓的形成。
发明公开
本发明的目的是提供一种抑制血栓形成的药物。
本发明提供的抑制血栓形成的药物，其特征在于：它的活性成分为三氟柳和替格瑞洛(ticagrelor)；三氟柳和替格瑞洛的质量比为(50-350)∶(30-150)。
所述药物的活性成分中，三氟柳和替格瑞洛的质量比可为(50-600)∶(30-350，优选为(50-300)∶(50-100)。
以上任一所述药物中，单位剂量的所述药物可含有130-800mg所述活性成分，优选含有130-700mg所述活性成分。
单位剂量的所述药物中，可含有30-300mg三氟柳和30-100mg替格瑞洛。单位剂量的所述药物中，优选含有100-300mg三氟柳和50-100mg替格瑞洛。
所述药物可为口服制剂的剂型。
所述药物可为片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。
所述药物还可包括辅料；所述辅料为如下成分中的至少一种：微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、糊精、乳糖、硬脂酸镁。
所述药物可应用于治疗心脑血管疾病。所述心脑血管疾病具体可为因血小板凝集而引起的心脑血管疾病。所述心脑血管疾病具体可为心绞痛、冠状动脉栓塞、脑血管栓塞中的至少一种。
所述药物可应用于抑制血小板凝集和/或抑制血栓形成。
实施发明的最佳方式
以下的实施例便于更好地理解本发明，但并不限定本发明。下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。下述实施例中的％，如无特殊说明，均为质量百分含量。三氟柳、替格瑞洛均为市场购买。
实施例1、本发明药物对血栓形成的和血小板凝集的抑制作用
一、药物对大白鼠血栓形成的抑制作用
体重300-400克的SD大白鼠130只，雌雄各半。随机分为13组，每组10只，给药情况如下：第一组：空白对照：给予生理盐水；第二组：三氟柳对照组：给予药物三氟柳；第三组：给予药物(三氟柳和替格瑞洛重量比为20∶1)；第四组：给予药物：三氟柳和替格瑞洛的重量比为12∶1；第五组：给予药物(三 氟柳和替格瑞洛的重量比为6∶1)；第六组：给予药物(三氟柳和替格瑞洛的重量比为3∶1)；第七组：给予药物(三氟柳和替格瑞洛的重量比为1∶1)；第八组：替格瑞洛组：给予替格瑞洛；
实验方法：各组灌胃给药，空白对照给予等质量生理盐水，其它各组给药；每天给药1次，每次按10mg药物/kg体重给药(给予复方药物的，10mg为各组分相加的总质量)，共5天。
大鼠给药第5天，末次给药1小时后，动物称重，注射3％戊巴比妥纳麻醉(1ml/kg体重)。仰卧位固定，取颈正中切口，分离气管，分离双侧颈总动、静脉，在聚乙烯管中穿6cm丝线，以肝素生理盐水溶液充满聚乙烯管，当聚乙烯管的一端插入左侧颈外静脉后，由聚乙烯管准确的注入肝素抗凝，再将聚乙烯管另一端插入右侧颈动脉，打开动脉夹，造成A-V旁路，开放血流15min，取出聚乙烯管，抽出丝线(含血栓)，按号置于已称重的小培养皿中，分析天平称取血栓湿重，总重量减去丝线重量即得血栓重量。血栓形成抑制率(％)＝(生理盐水对照组栓重-给药组栓重)/生理盐水对照组栓重×100％。结果见表1。
表1 各给药组的血栓重量比较
Figure PCTCN2015000281-appb-000001
Figure PCTCN2015000281-appb-000002
注：与生理盐水对照组比较**P＜0.01
三氟柳和氯吡格雷及替格瑞洛复方配伍使用后在抗血栓形成方面有协同作用；质量比为1∶1的三氟柳和替格瑞洛组(第七组)抑制血栓形成的效果优于三氟柳组(第二组)和替格瑞洛组(第八组)；其它各个质量比下，三氟柳和替格瑞洛的药物组合物中以6∶1和3∶1的质量比比较好；三氟柳和替格瑞洛的组合物优于三氟柳单方组和替格瑞洛单方组。
二、药物对大白鼠血小板聚集性的影响(比浊法)
体重300-400克的SD大白鼠130只，雌雄各半。随机分为13组，每组10只，给药情况如下：第一组：空白对照：给予生理盐水；第二组：三氟柳对照组：给予药物三氟柳；第三组：给予药物(三氟柳和替格瑞洛重量比为20∶1)；第四组：给予药物：三氟柳和替格瑞洛的重量比为12∶1；第五组：绐予药物(三氟柳和替格瑞洛的重量比为6∶1)；第六组：给予药物(三氟柳和替格瑞洛的重量比为3∶1)；第七组：给予药物(三氟柳和替格瑞洛的重量比为1∶1)；第八组：替格瑞洛组：给予替格瑞洛。
实验方法：各组灌胃给药，空白对照给予等质量生理盐水，其它各组给药；每天给药1次，每次按10mg药物/kg体重给药(给予复方药物的，10mg为各组分相加的总质量)，共7天。
大鼠给药第7天，末次给药半小时后，从大鼠眼后动脉取血，0.13％构缘酸钠抗凝(血液与抗凝剂容积比为9∶1)，将血液注入硅化试管内，用塑料薄膜覆盖离心管口，将离心管倒转3-4次使血液与抗凝剂充分混匀，用清洁的滤纸吸去附着在管壁残留的血液，并加紧盖盖紧离心管。以1000r/min离心10分钟，小心取出上层血浆(PRP)，将剩余血浆以3000r/min离心20分钟，下层透明液体为PPP。计数PRP中的血小板数，用PPP将PRP中的血小板调至200×109/L。硅化处理的移液管取PPP和PRP各450ul分别置入比浊管内，测定时先以PPP标本将记录仪的透光度调节到100，然后将PRP标本放入测定孔，调节透光度为10，并加搅拌磁棒，在37℃预热3分钟，打开记录仪，在PRP中加入ADP(二磷酸腺苷)诱导血小板聚集剂，用CHROND-Log血小板聚集仪(美国)，通过聚集曲线算出血小板最大聚集率(％)，Amax＝h1/h0×100％；血小板聚集抑制率，抑制率＝[(生理盐水Amax-用药Amax)/生理盐水Amax]×100％。
结果见表2。
表2 各给药组的对大鼠血小板聚集性影响
Figure PCTCN2015000281-appb-000003
Figure PCTCN2015000281-appb-000004
注：与生理盐水对照组比较 **P＜0.01
三氟柳和替格瑞洛的药物组合物，对血小板聚集的抑制率大于三氟柳和替格瑞洛的单方组。
实施例2、本发明药物的稳定性
分别将采用如下配比制备各种药物：
药物I：三氟柳和替格瑞洛的质量比为1∶1；
药物II：三氟柳和替格瑞洛的质量比为3∶1；
药物III：三氟柳和替格瑞洛的质量比为6∶1；
药物IV：三氟柳和替格瑞洛的质量比为12∶1；
药物V：三氟柳和替格瑞洛的质量比为20∶1；
称取10g各种药物，分别装入药用塑料瓶中，置温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，于0、1、3、6月考察外观性状、有效成分质量。有效成分的测定使用高效液相色谱法测定，色谱柱为氰基柱，流动相为甲醇-水-三乙胺(体积比为500∶500∶2，磷酸调节pH值至3.8)，流速为1mL·min-1，检测波长为235nm，柱温为35℃，进样量为20μL。结果在该色谱条件下，替格瑞洛与三氟柳均能够完全分离，具有良好的分离度，替格瑞洛在12.0～100.0mg·L-1内质量浓度与峰面积呈良好的线性关系，回归方程A＝0.176C+0.0474r＝0.9995；三氟柳在38.4～320.0mg·L1内质量浓度与峰面积呈良好的线性关系，回归方程A＝0.2991C+0.9882r＝0.9997；替格瑞洛三氟柳的平均回收率分别为99.7±1.80％、99.2±1.01％；HPLC法适用于替格瑞洛、三氟柳的测定。三 氟柳的保留时间约为7.682分钟，替格瑞洛的保留时间约为35.298分钟。药物稳定性研究的结果见表3。
表3 不同存放期药物中替格瑞洛和三氟柳的残余质量
Figure PCTCN2015000281-appb-000005
以上结果说明在各个质量比下，三氟柳与替格瑞洛的药物组合物室温下的稳定性适于制备口服固体制剂。
实施例3、治疗心脑血管疾病的药物(胶囊剂)的制备
1、三氟柳和替格瑞洛胶囊的制备
三氟柳600g、替格瑞洛100g混匀加入适量糊精，制粒，填充胶囊，制成1000粒。
2、复方三氟柳和替格瑞洛胶囊的制备
三氟柳300g、替格瑞洛90g，羧甲基淀粉100g，硬脂酸镁2.1g，填充1000粒胶囊。
实施例4、治疗心脑血管疾病的药物(片剂)的制备
合有三氟柳600mg和替格瑞洛90mg片剂的制备：
三氟柳 600mg
替格瑞洛 90mg
预胶化玉米淀粉 30mg
无水胶体二氧化硅 2mg
无水乳糖 20mg
微晶纤维素 30mg
将上述替格瑞洛与二氧化硅混合，然后加入预胶化玉米淀粉和乳糖混合， 加入三氟柳和微晶纤维素，压片。
复方三氟柳(300mg)和替格瑞洛片(90mg)的制备：
取三氟柳300g，替格瑞洛90g，均匀混合后加入150g微晶纤维素，10g交联聚乙烯吡咯烷酮，粉碎，乙醇软化，过60目筛后制粒，50℃干燥，过60目筛整粒，加入10g羧甲基淀粉钠，2g阿斯帕坦，30g硬脂酸镁均匀混合，压制成1000片，即得。
复方三氟柳(600mg)和替格瑞洛(90mg)片的制备：
三氟柳600g、替格瑞洛90g，加入淀粉适量，硬脂酸镁少许，直接压片，制成1000片。
工业应用
本发明提供了一种治疗心脑血管疾病的药物。本发明提供的药物的活性成分为三氟柳和替格瑞洛，两者具有协同作用。实验结果表明：三氟柳-替格瑞洛组合物抑制血栓形成和抗血小板聚集的效果优于单独三氟柳和单独替格瑞洛；经过6个月的稳定性试验观察，表明三氟柳-替格瑞洛组合物的稳定性适于制备复方口服固体制剂。

Claims (14)

  1. 一种抑制血栓形成的药物，其特征在于：它的活性成分为三氟柳和替格瑞洛；三氟柳和替格瑞洛的质量比为(30-650)∶(30-150)。
  2. 如权利要求1所述的药物，其特征在于：所述药物的活性成分中，三氟柳和替格瑞洛的质量比为(50-600)∶(30-100)。
  3. 如权利要求1所述的药物，其特征在于：所述药物的活性成分中，三氟柳和替格瑞洛的质量比为(100-600)∶(85-95)。
  4. 如权利要求1所述的药物，其特征在于：所述药物的活性成分中，三氟柳和替格瑞洛的质量比为(250-650)∶(50-150)。
  5. 如权利要求1所述的药物，其特征在于：所述药物的活性成分中，三氟柳和替格瑞洛的质量比为(285-315)∶(85-95)。
  6. 如权利要求1所述的药物，其特征在于：所述药物的活性成分中，三氟柳和替格瑞洛的质量比为(570-630)∶(85-95)。
  7. 如权利要求1所述的药物，其特征在于：所述药物的活性成分中，三氟柳和替格瑞洛的质量比为(0.8-10)∶1；所述药物的活性成分中，三氟柳和替格瑞洛的质量比优选为(1-4)∶1；
  8. 如权利要求1至7中任一所述的药物，其特征在于：单位剂量的所述药物中，含有130-800mg所述活性成分；单位剂量的所述药物中，优选含有130-700mg所述活性成分。
  9. 如权利要求8所述的药物，其特征在于：单位剂量的所述药物中，含有100-600mg三氟柳和30-100mg替格瑞洛；单位剂量的所述药物中，优选含有100-600mg三氟柳和50-100mg替格瑞洛。
  10. 如权利要求1至9中任一所述的药物，其特征在于：所述药物为口服制剂的剂型。
  11. 如权利要求10所述的药物，其特征在于：所述药物为片剂、胶囊剂、颗粒剂或干混悬剂。
  12. 如权利要求1至11中任一所述的药物，其特征在于：所述药物还包括辅料；所述辅料为如下成分中的至少一种：微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、糊精、乳糖、硬脂酸镁。
  13. 权利要求1至12中任一所述药物在治疗心脑血管疾病中的应用。
  14. 如权力要求13所述的应用，其特征在于：所述心脑血管疾病为因血小板凝集而引起的心脑血管疾病。
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