JPS6348219A - ジピリダモル又はモピダモルと、０―アセチルサリチル酸とを含む製薬組成物、及びその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ジピリダモル又はモピダモルと〇−アセチル
サリチル酸又はそれらの生理学的に許容しうる塩を含む
製薬化合物、これらの製薬化合物の製法及びクロット形
成の制御防止におけるそれらの用途に関する。

阻害物質である０−アセチルサリチル酸がヒトの血小板
の凝固を妨害することは公知である（Ｊ。

ＣＩｊｎ、　Ｐｈａｒｍａｃ、　　第７巻（１９７９年
）第２８３頁参照）。０−アセチルサリチル酸は血小板
内の酵素シクロオキシゲナーゼを阻害するので、凝固促
進トロンボキサン（ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ）　Ａ　２
の生合成を阻害すると報告されている。投薬量の増加に
伴ない、０−アセチルサリチル酸の抗血栓活性は明らか
に増加するが、同時に血管壁のシクロオキシゲナーゼに
及ぼず阻害効果も増大し、このことは間接的に凝固阻害
物質プロスタサイクリン（ｐｒｏｓｔａｃｙｃｌｉｎ）
の合成に負の影響を及ぼす。可能なかぎり最小量のアセ
チルサリチル酸を使用すべきことが示唆されている（Ｌ
ａｎｃｅｔ第■巻（１９７９年）第１２１３頁、Ｐｒｏ
ｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ第
４巻（１９８０年）第４３９頁参照）。しかしながら、
一方では、投薬量の増大に伴ない、たとえプロスタサイ
クリン及びトロンボキサンの生合成がすでに抑制されて
いてもアセチルサリチル酸の抗血栓活性は増大するため
、比較的多量の投薬量を使用すべきであることがすすめ
られている（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　Ｌｅｕ
ｋｏｔｒｉｅｎｅｓ　　ａｎｄ　　Ｍｅｄｉｃｉｎ第１
２巻（１９８３年）第２３５頁参照）。

ジピリダモル（２，６−ビス−（ジェタノールアミノ）
−４，８−ジピベリジノー（５，４−ｄ）−ピリミジン
）及びモピダモル（２，６−ビス−（ジェタノールアミ
ノ）−８−ピペリジノ−（５゜４−ｄ）−ピリミジン）
は、なかんずく抗血栓活性及び抗凝固活性を有する活性
物質として臨床的に使用される。モピダモルはまた転移
阻害剤としても使用される。

仏画特許公告（ＦＲ−Ｂ）第２３６８２７２号には、ジ
ピリダモル及びＯ−アセチルサリチル酸の化合物（好ま
しくは重量比が４：１乃至１：４）が血小板の凝固に相
乗効果を有することが記載されている。２つの成分は化
学的には互いに不相溶性なので、それらはたとえばいわ
ゆる層状錠剤又はコアをコーティングした錠剤の製造に
より空間的に分離することが提案された。

３３０■のＯ−アセチルサリチル酸及び７５■のジピリ
ダモルを含むカール・トーマエ・ジム（Ｋａｒｌ　Ｔｈ
ｏｍａｅ　ＧｍｂＨ）博士、ビベラチ／リス（Ｂｉｂｅ
ｒａｃｈ／　Ｒ１５ｓ）により製造された八５ａａｎｔ
ｉｎ■は公知の調製品である。別のピリミドピリミジン
とアセチルサリチル酸（割合０．５以下）のその他の可
能な化合物もすでに公知である（仏国特許公告第２’　
３９０９５９号参照）。

西独特許公開（ＤＥ−ＡＩり第３５１５８７４号には、
ピリミドピリミジン、特にジピリダモル及び／又はモピ
ダモルとＯ−アセチルサリチル酸を含む化合物調製品が
記載されている。調製品においてはピリミドピリミジン
成分の０−アセチルサリチル酸成分に対する重量比が０
．５以上で、ピリミドピリミジン成分が最初に放出され
る（生化学的に有効に）。このことは、たとえば２成分
を異なる時間に放出することを確保する製薬的キャリヤ
ー及び賦形剤を用いることにより成就しうる。

印刷物の記述によれば、連続的な投薬中にアセチルサリ
チル酸の相対的な割合が、ピリミドピリミジンの０−ア
セチルサリチル酸の重量比が０．５より低くならないよ
うに保持される場合にのみ薬効がある。ピリミドピリミ
ジンのＯ−アセチルサリチル酸に対する重量比は０．５
乃至３０であるべきである。好ましくは０．６乃至３で
ある。ピリミドピリミジン成分及びＯ−アセチルサリチ
ル酸成分の放出間隔は１５分乃至２時間でなければなら
ない。好ましくは３０分乃至９０分、更に特に４０分乃
至７０分である。その明細書によれば、超添加効果のた
めにアセチルサリチル酸又はピリミドピリミジン単独の
投薬又はアセチルサリチル酸及びピリミドピリミジンを
同時に一緒に投薬することによる効果と同一の効果を得
るのに必要な投薬量よりずっと少ない量まで個々の成分
の投薬量を実質的に低下させることが可能である。

ジピリダモル及び／又はモピダモル又はそれらの生理学
的に許容しうる塩と０−アセチルサリチル酸又はその生
理学的に許容しうる塩の化合物であって、二成分の重量
比が４．５以上、好ましくは５以上であり、二成分を同
時に胃腸管内に放出してクロット形成を低下又は妨害す
ると同時にす、でに存在するクロットを自然の血栓形成
の場合より迅速に溶解させる化合物が見い出された。ク
ロット形成に依存するが、多くの場合、この種の化合物
からますＯ−アセチルサリチル酸が放出され、次いでピ
リミドピリミジンが胃腸管内に放出される方が有利であ
る。この時間間隔は１５乃至９０分である。ピリミドピ
リミジンの０−アセチルサリチル酸に対する比の上限は
、主として実際的な理由から１００であるが、二成分の
相互作用のためにこの上限は重要ではない。たとえば９
通の錠剤又はコーティングした錠剤のようなのみこむ調
製品の場合には、ピリミドピリミジン含量を更に増大さ
せるとこれらの調製品の嵩があまりにも大きくなるとい
う事実によりピリミドピリミジン含量には限界がある。

二成分、すなわちピリミドピリミジンと０−アセチルサ
リチル酸は特に瞬間の形状物の調製に適する混合物とし
て存在し、適する保護層の適用により二成分が相互に分
離していて長期間の貯蔵に適するようになっている。公
知であるように、０−アセチルサリチル酸成分には貯蔵
中のアセチルサリチル酸の分解により形成される微量の
酢酸がなくはない。遊離酢酸はジピリダモルと反応して
ジピリダモルをだめにする吸湿性の塩及びジピリダモル
ー酢酸エステルを形成する。ジピリダモルにおけるこれ
らのプロセスは、成分の一方又は他方又は双方に分離層
を提供することにより妨げろことができる。従って、た
とえばペレット又はグラニユール状のジピリダモルに胃
液には不溶であるが腸液には可溶であるコーティング及
び／又はアセチルサリチル酸のコアを提供するとか、錠
剤に酢酸に対する耐性があって胃液に非常に迅速に溶解
するコーティングを提供したりする。モピダモルにも同
様に適用しろる。

しかしながら、たとえばジピリダモルの粒状物、分離粒
状物及びアセチルサリチル酸の粒状物を別々に調製し、
次いでそれらを圧縮して三層錠剤を形成することも可能
である。しかしながら、ピリミドピリミジン粒状物はま
たＯ−アセチルサリチル酸を含む保護膜でコーティング
された錠剤又はフィルムをコーティングした錠剤と一緒
にカプセルに入れることもできる。一方、血液内のピリ
ミドピリミジンの量が一定であることが特に重要である
場合には、制御されたｐｎの定常状態において活性物質
が放出されうるピリミドピリミジンペレットから出発し
、これらのペレットをＯ−アセチルサリチル酸と共に処
理して対応する薬剤調製品を形成するのが有利であろう
。０−アセチルサリチル酸と適するフィルムコーティン
グのカバーとの圧縮錠剤を製造し、それらをピリミドピ
リミジンペレットと結合するのが有利である。０−アセ
チルサリチル酸をはじめに放出するつもりであれば、ピ
リミドピリミジンペレットをこの活性物質の放出を遅ら
せる被膜でコーティングし、０−アセチルサリチル酸を
含むコアを胃酸に可溶な被膜でコーティングする。活性
物質を制御放出するジピリダモルペレソトの場合には、
西独特許公開（ＤＥ−Ａ）第３０００９８９．１号に記
載されている方法に従って調製したペレットを使用する
のが特に有利である。これらのペレットは透析膜として
作用するコーティングを有し、活性物質ジピリミジンを
酸と共に胃腸管内に遅延するように制御Ｉされて放出す
る。ペレットの構造及び組成により溶解したジピリダモ
ルが塩の形で放出される。このようにして製造された遅
延放出ペレットは、ジピリダモルが胃腸管から十分再吸
収されるのを保証する。このことは現在市販されている
ジピリダモルーアセチルサリチル酸調製品（たとえば仏
閣特許公告（ＦＲ−Ｂ）第２３６８２７２号による）に
しばしば生ずるようなピークを回避して８乃至１０時間
−一定血液量が保証される。この仏画特許明細書による
調製品に観察される血液量のピークは、ジピリダモルが
一部だけ個々の場合と異なる程度再吸収されている事実
による。多くの患者においでは血液量の値は短時間後に
有効範囲以下に降下するか、又は場合によっては降下し
ない（いわゆる“非吸収剤”）。一方、０−アセチルサ
リチル酸はいかなる患者においても十分な医薬活性を成
就するであろう。

従って本発明の好ましい目的は、ジピリダモル及び／又
はモピダモルと生理学的に許容しうる酸（１モルのジピ
リダモル又はモピダモルに対して少くとも１バルの酸）
を含み、５０乃至１００％の酸に不溶であるが腸液に可
溶であるう・ツカ−及び５０乃至０％の胃液及び腸液の
双方に不溶であるラッカーから製造されたコーティング
で包まれており、この成分がグラニユール又はペレット
状であり、０−アセチルサリチル酸成分に好ましくは胃
液に可溶な被膜がコーティングされ、好ましくは糖衣錠
又はフィルムをコーティングした錠剤であり、二成分の
重量比が少くとも４．５である製薬調製品に関する。

西独公開（ＤＥ−Ａｆｆ）第３５１５８７４号による好
ましい調製品はピリミドピリミジンの〇−アセチルサリ
チル酸に対する重量比が０．６乃至１．５であるが（こ
れらの数字を越えるいかなる割合も例には説明されてい
ない）、本発明におけるこれらの重量比は４．５以上で
あり、好ましくは８乃至１００である。

製薬調製品は、１０乃至６７５■のジピリダモル及び／
又はモピダモル及び１乃至１５０■のＯ−アセチルサリ
チル酸を含む。ジピリダモル及びモピダモルに関しては
、好ましい調製品は７５乃至４００ｍｇのこの活性物質
を含み、特に好ましい調製品は５乃至８０■又は５乃至
４０■のθ〜ルアセチルサリチルと共に７５乃至２００
■を含む。

一般的には、これらの服用量単位を１日当り２〜３回投
薬する。状態の激しさに依存してこの服用量の上下に逸
脱することは可能である。使用する服用量は当然その他
の因子、たとえば治療される患者の年令、体重及び一般
的な健康、症状又は病気の重さにも依存する。

本発明による製薬調製品は、任意にその他の従来のキャ
リヤー及び／又は賦形剤を含んでもよく、従来の方法に
より調製される。使用しうる従来のキャリヤー及び／又
は賦形剤には、たとえば、ジャガイモ、コーン又は小麦
でんぷん、セルロース、セルロース誘導体、二酸化珪素
、種々の糖類が含まれ、コーテイング物質としては糖及
び／又はでんぷんシロップ、ゼラチン、アラビアゴム、
ポリビニルピロリドン、合成セルロースエステル、界面
活性剤、可塑剤及び／又は顔料及び同様な添加剤及び、
錠剤及び錠剤のコアの調製のためのステアリン酸マグネ
シウムのような滑剤が含まれる。

本発明によるジピリダモルグラニュールを調製するには
、ジピリダモルをたとえばフマル酸、酒石酸、くえん酸
、琥珀酸又はリンゴ酸のような有機食用酸及びポリビニ
ルピロリドンのような結合剤及び／又は接着剤と混合し
、次いでステアリン酸マグネシウムのような滑剤を添加
し、混合物をたとえばローラー圧縮機を用いて圧縮し、
次いでたとえば隣接するスクリーニング機構を有する乾
　′式粗砕装置を用いてグラニユールにする。

ジピリダモルベレソトは、好ましくはたとえば丸い酒石
酸結晶のような有機食用酸を含むのが有利な出発コア（
出発コアの直径は０．５乃至０．９　ｍｍ　）を用い、
その上にジピリダモルのアルコール又はアルコール／水
混合物懸濁液及びポリビニルピロリドンのような結合剤
を、得られる活性物質のペレットが処方量のジピリダモ
ルを含むまで皿内で噴霧することにより製造する（ペレ
ットの直径は０．９乃至１．５ｍｍとなる）。活性物質
を遅延放出する場合には、５０乃至１（１０％の酸不溶
性であるが腸液には可溶性のラッカーと５０乃至０％の
胃液及び腸液の双方に不溶性のラッカーを含むラッカー
でこれらのペレットをコーティングする。メタクリル酸
／メタクリル酸エステルコポリマー（Ｂｕｃｌｒａｇｉ
ｔ　Ｓ■　）及びヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート（ＨＰ　５５　Ｃ’）　；＋含ｂラッカー（
可塑剤及びタルクのような充てん剤を添加しうる）が適
することが判明している。腸液に可溶性のラッカー成分
には、セルロースアセテートフタレート、エチルセルロ
ースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
スクシネート、セ ルロースアセテートスクシネート プロピルメチルセルロースへキサヒドロフタレート、セ
ルロースアセテートへキサヒドロフタレート、ヒドロキ
シプロピルメチルセルローストリメリテート、メタクリ
ル酸／メタクリル酸エステルコポリマー（酸価３００乃
至３３０、Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ■）又はこれらの混合
物が含まれる。混合物に添加される腸液及び胃液の双方
に不溶性のラッカーは、アクリレート又はメタクリレー
トをベースとするラッカー（Ｅｕｄｒａｇｉｔ　ｒｅｔ
ａｒｄ　Ｓ■及びＥｕｄｒａｇｉ　ｔｒｅｔａｒｄ　Ｌ
■）であり、１４重量％までのエチルセルロースを組合
せてもよい。

しかしながら、ジピリダモル（及び／又はモピダモル）
ペレットは、ジピリダモル（及び／又はモピダモル）及
び計算された量の有機食用酸（たとえばフマル酸）及び
結合剤及び任意に他の賦形剤の混合物を押出機（たとえ
ば二輪スクリュー押出機）に供給し、次いで有機溶媒中
に供給して素材を十分混合することによっても得られる
。湿った素材を迅速に回転するプレート上に丸いスバゲ
ティ状に押出すと、非常に圧縮されたペレットが形成さ
れる。次いでペレットを乾燥させ、任意に前述のような
遅延ラッカーをコーティングする。

０−アセチルサリチル酸は、分離カバー層をコーティン
グした圧縮コア又はフィルムをコーティングした錠剤の
形で使用しうる。コアは、０−アセチルサリチル酸、さ
らさらしたラクトース、微結晶セルロース、乾燥コーン
スターチ、ステアリン酸アルミニウム又はマグネシウム
のような滑剤及びギヤリヤー及び／又は希釈剤から公知
の方決で調製し適する粒状物を圧縮することにより製造
する。コアには、可能であれば数工程で、たとえば（シ
ョ糖のような）糖類、アラビアゴム、タルク及び同様な
物質を含むコーティング懸濁液をコーティングする。

たとえば、ピリミドピリミジン粒状物、Ｏ−アセチルサ
リチル酸粒状物及び、ラクト−ス、微結晶セルロース及
びポリビニルピロリドンから成り、たとえば滑剤を含む
分離粒状物を、３個の充填ホッパーと３個の圧縮ステー
ションを具備する特殊の錠剤成形機を用い、中間の分離
層が２つの圧縮された活性物質問に位置するように圧縮
することにより典型的な三層錠剤は得られる。

本発明による化合物は、ヒト及び動物における血小板の
凝集及び転移を相客する抗血栓剤として使用される。化
合物は、静脈及び動脈のクロットの形成及び持続を妨げ
るため、−時的な虚血性のエピソードを妨げ、心臓の梗
塞形成及び脳溢血の予防を助ける。動脈硬化又は手術後
又はその他の血栓症の傾向がある状態の場合のクロット
の形成及び持続の予防に非常に適している。しかしなが
ら、化合物を投薬する場合には、個々の成分の典型的な
性質も効果が出てくる。たとえば心臓の筋肉へのＤ２の
供給が改良されたり、炎症のプロセスが阻害されたり、
痛みが軽減されたりする。

ネズミにおける生−内ＵＸ 本発明に従って、５ｒｗ／ｋｇのジピリダモル及び０．
０５ｎｗ／ｋｇの０−アセチルサリチル酸（ジピリダモ
ルの０−アセチルサリチル酸に対する重量比＝１００）
を同時に経口投薬した場合及び、比較のために５ｍｇ／
ｋｇのジピリダモル及び５■／ｋｇの０−アセチルサリ
チル酸を（欧州特許願第８５１０８７６１．９号に従っ
て）順次経口投薬した場合（実験の開始前に６０乃至８
０ｇのネズミ（ＦＷ４９）に投薬）に得られる抗血栓活
性を、脚間■りの管にクロットの刺激を与え、その期間
のクロットの寸法を追跡することにより研究した。５匹
の動物の群を使用した。標準化された刺激は、血管の直
径の８０％を閉塞する寸法のクロットを生じた。本発明
による物質の同時の経口投薬とクロットの適用又は実際
の測定実施との間は１時間であった。

以下に明細に述べる欧州特許側による物質の連続経口投
薬は、０−アセチルサリチル酸の投薬の９０分前にジピ
リダモルを投薬し、クロットを生し、測定を開始する６
０分前にＯ−アセチルサリチル酸を投薬することにより
実施された。換言すれば、ジピリダモルは実験を開始す
る１５０分前に投薬し、０−アセチルサリチル酸は６０
分前に投薬した。

実験を実施するために動物には約６０ｍｇ／ｋｇのネム
プタール（ｎｅｍｂｕ　ｔａ　１）を腹腔内に注射して
麻酔し、腹部を開いて腸間膜の部分を外にとり出して暖
かい生理学的栄養溶液で洗浄し、測定を行った。

プロセスの追跡には生体顕微鏡を用い、腸間膜の外部血
管壁に白金電極をすえつけた。反対の電極は腸間膜の下
におしつけた。所与の長さく１００ｍ５）のバルスに直
流電圧（１５０ｖ）及び電流（１，５ｍＡ）の固定した
組合せにより、静脈内に直径約３００μｍのクロットが
再現性よく形成された。クロットは一般的に静脈の直径
の８０％を閉塞するであろう。クロットの寸法は、血管
を刺激したあと２０分間、はじめは１０秒間隔で、その
後は３０秒間隔で測定する。クロットの寸法は血管の内
径の百分率として（血管壁に直角の）寸法で与えられる
。

２０分の観察時間内では、経口的に投薬された溶媒又は
キャリヤーのみで処理した動物の対照標準（第７図のＮ
−６８対照標準測定；核時間における平均値、標準偏差
は〔±ＳＤ）と指定）と比較することにより約８５％の
安定したクロット寸法が得られた。

心臓の梗塞形成又は脳溢血において生ずるような血管の
急性閉塞は、一般的６４は存在する損傷又はある種の病
理学的変化のサイトにおいて迅速に形成されるクロット
により血管壁にひきおこされる。クロットの形成を阻害
する薬物治療では、形成されたクロットが対照群の寸法
である血管の直径の８５％に達しないことを保証する。

このことは無拘束のフロント形成が血液流を妨げるのを
防ぐ一つの方法であり、血液流の妨害は、従来虚血性の
損傷（たとえば心臓の梗塞形成又は脳溢血）の結果とし
て生ずる。クロットを迅速に溶解させるだけの物質又は
その化合物を用いる薬物治療では、一般的には対照群の
寸法に匹敵する寸法のクロットを形成するが、連続する
試験でクロットの寸法が低下する。すなわち血管流の最
初の妨害は防げない。第１図及び第２図は、欧州特許願
第８５１０８７６１．９号による化合物（第１図）及び
本発明による化合物（第２図）の投薬後のクロットの電
気的刺激後の一定時間におけるクロットの寸法挙動を示
す。

第１図は、測定を実施する６０分前に５　ｍｇ　／　ｋ
ｇの０−アセチルサリチル酸を経口投薬し、測定を実施
する１５０分前に５　ｍｇ　／　ｋｇのジピリダモルを
経口投薬した後のクロットの形成２０分以内におけるク
ロット寸法のパターンを示す。対照群においてはクロッ
トの寸法は観察時間の前半は約８５％で、後半はわずか
に低下するが、治療した群においては、クロットの寸法
は最初の３０秒は対照試験のそれと同様であるが、実験
の継続に伴ない一層鋭く低下する。

第２図は非常に異なるパターンを示す。ここでは、対照
群は測定の開始６０分前に本発明に従って５　ｍｇ　／
　ｋｇのジピリダモルと０．０５ｍｇ／ｋｇの〇−アセ
チルサリチル酸を同時に投薬した群と比較する。第１図
と比べて、治療群は試験のはじめ及び最初の段階におい
てさえクロットの形成が阻害されることを示し、クロッ
トの寸法は第１図に示される処理群の実験の中間におい
て達成される値に実験の開始時になってしまう。

第１図及び第２図におけるこれらのパターンから、第２
図の予備治療が実際にクロットの形成を妨害し、第１図
の治療は単に形成されたクロットを迅速に溶解するだけ
で、この現象は第２図の治療でも観察された。

第３図乃至第６図は個々の時間における百分率であられ
すクロットの寸法を互いに比較したものである。Ａ欄は
対照群のクロットの寸法を表わす。

すなわち対照群のクロットの寸法を１００％とする。Ｂ
欄は第１図の曲線に対応する５■／　ｋｇのジピリダモ
ルと５■／ｋｇのＯ−アセチルサリチル酸の化合物によ
り得られたクロットの寸法を示し、Ｃ欄は２．５■／　
ｋｇの０−アセチルサリチル酸を予め投薬した後のクロ
ットの寸法を示し、Ｄ欄は５■／　ｋｇのジピリダモル
を予め投薬した後のクロットの寸法を示し、Ｅ欄は第２
図の曲線に対応する５■／　ｋｇのジピリダモルと０．
０５■／　ｋｇの０−アセチルサリチル酸の本発明によ
る化合物を予め投薬した後のそれを示し、Ｆ欄は２■／
　ｋｇのジピリダモルと０．０５ｍｇ／ｋｇのＯ−アセ
チルサリチル酸により得られた結果を示す（全ての物質
は経口ルートにより投薬した。） 第３図は、１００％とした対照標準と比較した、血管の
刺激後１０秒乃至１分後の８５％閉塞の低下率（百分率
）を示す。この図から判るように、電気的刺激により得
られたクロットの寸法は、本発明に＋る化合物が存在す
る場合（ＥＩＭ）には約２０％低下する（すなわち、事
実上すでにナセンデイ　（ｎａｓｃｅｎｄｉ）の状態で
ある）。しかしながら、公知の化合物の投薬後（Ｂ欄）
には約５％した低下しない。このことは本発明による化
合物の投薬時にはクロットの形成が阻害されていること
を示す。

第４図は刺激後２乃至４分後の同じ状態を示す。

クロットの寸法は倹々に低下し、その低下は本発明によ
る化合物を用いた場合に最も顕著である。

第５図は刺激後５乃至１０分後の状態を示し、第６図は
１０乃至２０分後の状態を示す。本発明による化合物を
用いた場合に対応するクロント寸法の低下は、刺激後約
１５分後に公知の化合物によって達成されている。０−
アセチルサリチル酸及びジピリダモル自体はクロット寸
法をほとんど低下させない。特に第６図において百分率
の低下を互いに比較する場合には、アセチルサリチル酸
とジピリダモルの化合物が超添加効果すなわち相乗効果
を生ずることが明らかとなろう。しかしながら、第３図
は別の相互関係を示す。０−アセチルサリチル酸の服用
量がジピリダモルのそれに対して増加する場合にはクロ
ット形成に及ぼす抑制効果が減少する。ジピリダモルの
０−アセチルサリチル酸に対する重量比が４より小さい
化合物を投薬する場合には、第１図に示される曲線又は
第３図乃至第６図のＢ欄に示される値に対応する状態に
非常に迅速に達する。しかしながら、このことは本発明
による化合物が、クロット形成を妨げる公知の化合物よ
り優れていることをはっきり示す。０−アセチルサリチ
ル酸の割合が非常に小さい化合物でこの効果が達成され
るということは見のがすべきではなく、このことはこの
物質の副作用が生じないことを示す。

ジピリダモル及びアセチルサリチル酸の投薬の順序ばか
りではなく、これらの物質を同時に投薬する場合の２つ
の活性物質の投薬量の割合がクロットによりひきおこさ
れる血管の封鎖を防ぐのに重要であるという事実は、ウ
サギの大動脈における回帰血栓症に関する実験により示
された。ジェイ・デー・フォルツ（Ｊ、Ｄ、Ｆｏｌｔｓ
　）によるＣ　１ｒｃｕ　ｌ　ａ　ｔ　ｉ　ｏｎ第５４
巻（１９７６年）第３６５頁に記載されている、犬にお
ける湾曲動脈のモデルを用い、ウサギの腹部の大動脈を
用いた回帰モデルを開発した。Ｒｏｍｐｕｎで麻酔した
後、最初は１０ｎｗ／ｋｇのＲｏｍｐｕｎ及び７０ｍｇ
／ｋｇのＫｅｔａｎｅｓｔ　ｉ、＋ｎ。

及び、連続して４ｗ／ｋｇ／時間のＲｏｍｐｕｎ及び２
０ｔｒｙ　／　ｋｇ　／時間のＫｅｔａｎｅｓｔ　ｉ、
ｍ、を実験の間中（点滴により）用い、ウサギ（体重約
３　ｋｇのニューシーラントホワイト）を球欠的断面で
開腹手術した。

腹部の大動脈を腎臓の動脈の末梢部に露出した。

電磁気流のプローブをこの断面の近位端部に適用した（
あるいは超音波流プローブも使用した。）流プローブの
末梢では動脈のクランプ（止血鉗子）で繰返ししめつけ
ることにより大動脈を機械的に損傷させた。この方法に
より内腔の内面の破壊、内皮上構造、結合組織及び平滑
筋の露出による動脈が損傷した。血管の損傷箇所を機械
的に狭窄し、大動脈を通過する流れをもとの約４０％と
する。

この損傷の後大動脈を通過する全容量を、流れがだいた
いとまるまで数分間で低下させる。

血管は、しめつけられた部分内で形成されたクロットが
機械的振盪により放出されるまで、すなわち塞栓する（
ｅｍｂｏｌｉｓｈ）まで封鎖されている。

最初の流れはこのようにして回復する。次いで血流をも
う一度止まるまで再び徐々に減少させる。

クロットを新たに機械的に振盪するか塞栓した後この回
帰プロセスを何度も繰返す。

各実験のはじめに、対照標準のために３０分間流動低下
回帰数を確立する。次いで試験する活性物質を静脈内又
は腸間膜静脈に投薬する。観察された流動低下回帰を活
性物質の投薬後３０乃至６０分、及び更に６０乃至９０
分保持する。有効な物質は血流の停止を遅らせ、自然に
しめっけられた部分内で形成されたクロットをするか、
又は非常に有効な場合には周期的に軽減することなくも
との血流を再び確立する。従って最大抗血栓効果は狭窄
による可能な最大血流の全回復（１００％事由な流動）
に対応する。

活性物質投薬前の流動低下回帰のパターンは、結果を数
値的に評価するために比較の目的で決定する。流動のパ
ターンは、活性物質の投薬後いがなる時でも自由な流動
が増大することを示すため、コンピュータを用い、流動
低下速度及び循環する流動の振動の大きさの差から作図
する。機械的に誘導されたクロットの塞栓は、自然のク
ロットの塞栓（すなわち、補正がないか、必要であれば
正の補正）との比較により負に計算される。これらの補
正された曲線から、コンピュータにより活性物質投薬前
及び後の２０乃至３０分間の“自由な流動”のパラメー
タを計算する。アセチルサリチル酸の経口投薬時に生じ
うる典型的な影響を最小にするために、活性物質を大き
い丸薬として腸間膜の静脈に投薬した。

結果： １００％自由な流動とは、クロットにより妨げられない
大動脈を通過する非拘束流である（前述のような機械的
しめつけは用いるけれども）。各群には４匹の動物を用
いた。以下の服用量を用いた。

■）　ジピリダモル　　　　　　　　５　■／ｋｇ２）
　アセチルサリチル酸　　　　　５０μｇ　／　ｋｇ３
）　アセチルサリチル酸　　　　１００μｇ　／　ｋｇ
４）　アセチルサリチル酸　　　　　１　■／ｋｇ５）
　アセチルサリチル酸　　　　５００μｇ　／　ｋｓｒ
６）　アセチルサリチル酸＋ジピリダモル５００μｇ／
ｋｇ＋５■／ｋｇ （第８図） ７）　アセチルサリチル酸＋ジピリダモル５０μｇ／ｋ
ｇ＋５■／瞳 （第９図） ８）　アセチルサリチル酸＋ジピリダモル１００μｇ／
ｋｇ＋５■／ｋｇ （第１０図） ９）　アセチルサリチル酸＋ジピリダモル５ｍｇ／ｋｇ
＋１　ｍｇ／ｋｇ （第１１図） 単一物質を用いる最初の５つの処理では、この実験にお
いて全く効果は示されなかった。一方、ジピリダモルと
アセチルサリチル酸を組合せて同時に投薬した場合には
、時間の経過と共に自由な流動は増大した。第８図乃至
第１０図参照。これらの図は、ジピリダモルのアセチル
サリチル酸に対する割合が１０＝１の場合は１００：１
より効果的ではないが、逆に後者は５０：１より効果的
ではない（自由な流動の増大によれば）。

第１１図は公知の化合物（Ａｓａｓａｎｔｉｎ■）につ
いて得られた情況を示す。この場合は本発明による化合
物より有効ではないことが明らかである。

これまで知られている化合物は常に比較的高濃度のアセ
チルサリチル酸を用いるので、これまでブリードの危険
の増大がくりかえし指摘されてきた。

本発明による化合物は実質的に低濃度のアセチルサリチ
ル酸でも驚くべきほど改良された活性を示し、ブリード
の危険が非常に低下するか又は除去されることを意味す
る。

２種類の活性物質の化合物は、クロット形成の最初の段
階においてさえ作用する。高圧及び高流速及び高せん断
速度じ高流速／高圧系゛）の系における回帰性血栓症の
危険は非常に減少する。

好ましい服用量は５０：１（ジピリダモル対アセチルサ
リチル酸）（ウサギにおいて）である。しかしながら、
ウサギは一般的には他の動物又はヒトより抗血栓性処理
に対する感度が低いことを忘れてはならない。ジピリダ
モルとアセチルサリチル酸の化合物が１種類の化合物に
よる治療よりずっと効果的に動脈のクロット形成を防ぐ
ことを実験は示す。クロット形成を防ぐ点において１０
：１の割合に比べて１００：１の割合の化合物による治
療の方が優れていることは、ウサギの腸間膜の静脈に関
する実験において本明細書中で得られた結果を確認する
。

以下の例により本発明を説明する。

鼾 ■製： ａ）ジピ１　＃モルグーニュール ３５ｋｇのジピリダモル、３０ｋｇのフマル酸及び５ｋ
ｇのポリビニルピロリドンをキューブミキサーで１５分
間混合する。０．４　ｋｇのステアリン酸マグネシウム
を添加し、混合物を更に５分間攪拌する。

混合物を、スクリーニング機構を有する乾式粗砕装置が
隣接するローラー圧縮機に通す。直径０．４乃至１．０
ｍのフラクションを使用する。

ｂ＞　ｏ−アセチルサ１チル　をコ一イングした拙 ３５ｂの結晶質０−アセチルサリチル酸を３．３呟の流
動性ラクトース、１２．５　ｋｇの微結晶セルロース、
９ｋｓｒの乾燥コーンスターチ及び０．５　ｋｇのステ
アリン酸アルミニウムと共にキューブミキサー中で１５
分間混合し、その後圧縮して直径５．５　ｍｍ、９０■
の両凸の錠剤を形成する。

これらのコアに数工程で、５．６　ｋｇのショ糖、０．
５　ｋｇのアラビアゴム及び３．８　ｋｇのタルクを含
むコーティング用懸濁液を錠剤が１１．Ｏｍｇになるま
でコーティングする。コーティングした錠剤を十分乾燥
させる。

Ｃ）■ 特殊なカプセル製造機に、１７５■のジピリダモルを含
む量のグラニユールをサイズ１の硬質ゼラチンカプセル
に詰め、次いで、３５■のＯ−アセチルサリチル酸を含
むコーティングした錠剤を上部に置く。ジピリダモルの
０−アセチルサリチル酸に対する重量比は５である。

炎叢 チル　を１むコーティングしたＪ町（創むカプセル ａ）盾性劣１に亘元激隅するジピリダモルペレソ上 ３００　ｋｇの丸い酒石酸出発物質ベレットに、特殊な
皿内で、イソプロパツール、ジピリダモル及びポリビニ
ルピロリドンを含む懸濁液を、得られる活性物質のベレ
ットが約４５％のジピリダモルを含むまで噴霧する。

これらのベレットに、メタクリル酸／メタクリル酸メチ
ルコポリマー（商標名Ｅｕｄｒａｇｉｔ　Ｓ　）及びヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（商標名
ＨＰ５５）（重量比８５：１５乃至５（１：５０）を含
むラッカーを噴霧する。有機ラッカー溶液はまた可塑剤
及びタルクを含む。２種類のベレット成分に５及び７％
のコーティング及び異なる割合のラッカー成分（特定範
囲内）を噴霧する。２種類の成分を混合すると生体外で
以下のように放出する。

条件：　ＵＳ　Ｐ　ＸＸＩ、ハスケント法、１００凹／
分に対応する 人工胃液に１時間、 人工腸液に２乃至６時間（燐酸エステル緩衝液ｐｌ＋５
．５） 時間　　　　　　　時間当りの活性物質の放出百分率 １時間後　　　　　　　　約　３０％ ２時間後　　　　　　　　約　２５％ ３時間後　　　　　　　　約　１８％ ４時間後　　　　　　　　約　１２％ ６時間後には９０％以上のジピリダモルが放出された。

例１に記載したように、１００■のアセチルサリチル酸
コアを以下の混合物の圧縮により調製する。

０−アセチルサリチル酸　　　　２５．０重量％ラクト
ース　　　　　　　　　　５３．０重量％微結晶セルロ
ース　　　　　　　１１．０重量％乾燥コーンスターチ
　　　　　　　８．６重量％二酸化珪素　　　　　　　
　　　　３．０重量％ステアリン酸アルミニウム　　　
　０．４重量％３に れらのコアに、前述のようにして前述のコーティング用
懸濁液を、十分な乾燥後の重量が１２０曙になるまでコ
ーティングする。

ｃ）ｍ 特殊なカプセル製造機に、２００■のジピリダモルに対
応する量のベレット及び２５■のアセチルサリチル酸を
含むコーティングした錠剤をサイズ０のカプセルに詰め
る。

ジピリダモルの０−アセチルサリチル酸に対する重量比
は８である。

炎主 ±止蓋玉含むコーティングした］Ａ涜ｔ＝カ□１史、火 ａ）′　主　　を゛　正　　するジピリダモルペレッ上 ジピリダモル及び有機溶媒を含む粉末混合物を正しい割
合で二軸スクリュー押出機に計量して入れ、混合する。

湿った素材を迅速に回転するベースプレートを具備する
容器に丸いスパゲティ状に押出し、非常に圧縮されたベ
レットを製造する。

次いでベレットを乾燥器中で乾燥させる。

粗末■■底・ ジピリダモル　　　　　　　　　６９．０重量％エチル
セルロース　　　　　　　　５．５重量％超高分子量ヒ
ドロキシ　　　　　１２．５重量％プロピルセルロース ポリエチレングリコール６０００　　　１．０重量％フ
マル酸　　　　　　　　　　　１２．０重量％ｂ）アセ
チルサリチル　のコーティングした例１及び２に記載し
たように、５■のアセチルサリチル酸を含み、７５■の
、コーティングしたこの活性物質の錠剤を、同一の賦形
剤を用いて製造する。

Ｃ）天皇 特殊なカプセル製造機で、４５０■のジピリダモルヲ含
む量のベレット及び５■のアセチルサリチル酸を含むコ
ーティングした錠剤をサイズＯＯのカプセルに詰める。

ジピリダモルのＯ−アセチルサリチル酸に対する重量比
は９０である。

炎↓ 旦１錠剋 三層錠剤のために３種の粒状物を製造する。

ａ）ジピリダモル旦゛ ８０％のジピリダモル、１０％のヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（超高分子ｉｔ）及ヒ９％のヒドロキシ
プロピルセルロース（超高分子量）の粉末混合物を粗砕
装置中においてエタノールで加湿し、１．５酊のメソシ
ュ寸法のスクリーンにより粗砕する。乾燥及びスクリー
ニング後、０．５％のステアリン酸マグネシウムを添加
する（百分率は重量％のことである）。

ｂ）公岨粒歌春 ５０％のラクトース及び４５％の微結晶セルロースの混
合物を、４．５％のポリビニルピロＩＪ　ｌ’ンを水に
溶解させたもので加湿する。１ｎのメソシュ寸法のスク
リーンを通過させた粒状物を乾燥し、０．５％のステア
リン酸と混合する（百分率は重量％である）。

Ｃ）アセチルサリチル　Ｕ゛ ８０％の流動性アセチルサリチル酸結晶を、１５％の流
動性ラクトース、４．５％の微結晶セルロース及び０．
５％のステアリン酸アルミニウムと混合する（百分率は
重量％である）。

ｄ）旦１錠剋 粒状物を、３個の充填ホッパー及び３個の圧縮ステーシ
ョンを具備する特殊錠剤成形機に供給し、４００ｍｇの
ジピリダモルと８０■のアセチルサリチル酸を含む錠剤
を形成する。２種類の活性物質間の中性層は５０■であ
る。長円形の錠剤（１７Ｘ５．３ｍｍ）を十分除粉し、
乾燥してアルミニウム／アルミニウムブリスターパック
でシールする。

ジピリダモルのＯ−アセチルサリチル酸に対する重量比
は５である。

鼾 貞製 ａ）ジピリダモル立 ３０％のジピリダモル、６３％のフマル酸及び６％のポ
リビニルピロリドンをエタノールで加湿し、１．５籠の
メソシュ寸法のスクリーンを通過させる。乾燥後、１％
のステア、リン酸マグネシウムを添加し、スクリーニン
グ機構を有する乾式粗砕装置を具備するローラｒ圧縮機
内で粒状物を圧縮する。０．４乃至１．２５ｕの粒子寸
法のフラクションを再使用する（百分率は重量％である
）。

ｂ）■ 特殊なカプセル製造機で、１００■のジピリダモルに対
応する量の粒状物及び例３による５■のアセチルサリチ
ル酸を含有するコーティングした錠剤をサイズＯのカプ
セルに詰める。

ジピリダモルを含むグラニユールからの活性物質の放出
はｐＨに無関係である、。

人工胃液又は　　　ジピリダモルの生体外放出１腸液の
ｐＨ（単位分） ５０％　　　　〉９０％ １．２　　　　　　　３　　　　　　１１４．０　　　
　　　　４　　　　　　１３６．０　　　　　　　４　
　　　　　１５ジピリダモルのＯ−アセチルサリチル酸
に対する重量比は２０である。

肛 星製 ａ）モピダモルグラニュール ３５ｋｇのモピダモル、２０ｋｇのフマル酸及び５ｋｆ
のポリビニルピロリドンをキューブミキサー中で１５分
間混合する。０．４　ｋｇのステアリン酸マグネシウム
を添加し、混合物を更に５分間攪拌する。

スクリーニング機構を有する乾式粗砕装置が隣接するロ
ーラー圧縮機に混合物を通過させる。直径０．４乃至１
．０ｆｉのフラクションを使用する。

ｂ）Ｏ−アセチルサリチル　のコーティングした望見 ３５ｋｇの結晶質０−アセチルサリチル酸を、３、３　
ｋｇの流動性ラクトース、１２．５　ｋｇの微結晶セル
ロース、９　ｋｇの乾燥コーンスターチ及ヒｏ、　５　
ｋｇのステアリン酸アルミニウムと共にキューブミキサ
ー中で１５分間混合し、次いで圧縮して直径５．５　ｗ
、９０■の両凸の錠剤を形成する。

これらのコアに数工程で、５．６　ｋｇのショ糖、０、
５　ｋｇのアラビアゴム及び３．８　ｋｇのタルクを含
むコーティング用懸濁液を錠剤が１１０■になるまでコ
ーティングする。コーティングした錠剤を十分乾燥させ
る。

ｃ）ＪＪＬ 特殊なカプセル製造機に、２１０■のモピダモルに対応
する量の粒状物をサイズ１の硬質ゼラチンカプセルに詰
め、次いで３５■のＯ−アセチルサリチル酸を含むコー
ティングした錠剤を上部に置く。モピダモルのＯ−アセ
チルサリチル酸に対する重量比は６である。

【図面の簡単な説明】

第１図及び第２図はジピリダモルとＯ−アセチルサリチ
ル酸の投与によるラットにおけるクロットの変化を示す
図であり、 第３図乃至第６図は時間によるクロットの寸法の変化を
示す図であり、 第７図は溶媒又はキャリヤーのみで処理した動物の対照
標準のクロット寸法の変化を示す図であり、そして 第８図乃至第１１図はアセチルサリチル酸をジピリダモ
ルの量を変化した場合の自由流動の変化を示す図である
。 第８図 ０−アセチノはルヂル酸　（ＡＳＡ）５００　）４９／
に、ｇ　　＋　−、Ｘビリタ゛モル５　ｍｇ／Ｋｇ　ｉ
、ｍｅｓ。 ［王ヨＡ＝第１実験 四ｚｚＢ　＝　３０−６０分 ［Ｉ］　Ｃ＝　６０−９０分 銅９図 ０−アセチルサルチルＷｌ　（ＡＳＡ）　５０１．Ｉ９
／に９十ジビリタ′モル５ｍ９／にｇ　ｉ、ｍｅｓ。 ｒ１＝４ 会王田Ａ＝第１実験 ロＢ、３０−６０分 ［［Ｃ＝６０−９０分 口Σ歪区Ａ＝第１実験 し召万８．３０−６０分 ［［ＩＩ　Ｃ、６０−９０分 第１１図 ０−アセチノはルチルＷ　　　　　（ＡＳＡ）５ｍｇ／
ｋｇ　＋　”；ピ１゜ｎ＝４ ｊタモル１ｍｇ／ｋｇ　ｉ、ｍｅｓ。 区Ｘ薯Ａ＝第１実験 Ｅ羽−Ｂ＝３０−５０分 １ｍ　Ｃ＝　５０−７０分 「＝−〇＝７０−９０分

Claims (10)

【特許請求の範囲】
1. （１）ジピリダモル及び／又はモピダモル又はそれらの
   生理学的に許容しうる塩及び０−アセチルサリチル酸又
   はそれらの生理学的に許容しうる塩を含む製薬化合物に
   おいて、ピリミドピリミジン成分及び０−アセチルサリ
   チル酸成分が製薬キャリヤーの有無を問わず４．５より
   大きい重量比で存在し、二成分が同時に、又は０−アセ
   チルサリチル酸が最初に胃腸管内に放出され、二成分が
   互いに分離していることを特徴とする製薬化合物。
2. （２）前記ピリミドピリミジン成分としてジピリダモル
   を含有し、これと前記０−アセチルサリチル酸成分が同
   時に放出される特許請求の範囲第１項記載の製薬化合物
   。
3. （３）５乃至２００の重量比の前記ピリミドピリミジン
   成分及び前記０−アセチルサリチル酸成分を含む特許請
   求の範囲第１項又は第２項記載の製薬化合物。
4. （４）ジピリダモル及び／又はそれらの生理学的に許容
   しうる塩が前記０−アセチルサリチル酸又はそれらの生
   理学的に許容しうる塩を含む一種以上のコーティングし
   た錠剤と共に粗砕された形で存在し、所望に応じて双方
   の配合物がカプセルに詰められている特許請求の範囲第
   １項乃至第３項のいずれかに記載の製薬化合物。
5. （５）ジピリダモル及び／又はそれらの生理学的に許容
   しうる塩が酸賦形剤と共にペレットの形で１モルのジピ
   リダモルに対して少くとも１バルの酸賦形剤の割合で存
   在し、これらのペレットが胃液には不溶であるが腸液に
   は可溶であるラッカーで包まれており、それは０−アセ
   チルサリチル酸又はそれらの生理学的に許容しうる塩を
   含む一種以上のコーティングした錠剤と共に一様に遅延
   されて胃腸管内に活性物質の酸溶液を放出し、所望に応
   じて双方の配合物がカプセルに詰められている特許請求
   の範囲第１項乃至第３項のいずれかに記載の製薬化合物
   。
6. （６）ジピリダモル及び／又はそれらの生理学的に許容
   しうる塩及び０−アセチルサリチル酸又はそれらの生理
   学的に許容しうる塩を従来のキャリヤー及び／又は賦形
   剤の存在下及び分離物質又は分離混合物の存在下で加工
   し、三層錠剤を形成する特許請求の範囲第１項乃至第３
   項のいずれかに記載の製薬化合物。
7. （７）ジピリダモル又はそれらの生理学的に許容しうる
   塩の０−アセチルサリチル酸又はそれらの生理学的に許
   容しうる塩に対する重量比が８乃至１００である特許請
   求の範囲第１項乃至第６項のいずれかに記載の製薬化合
   物。
8. （８）１０乃至６７５ｍｇのジピリダモル及び／又はモ
   ピダモル及び１乃至１５０ｍｇの０−アセチルサリチル
   酸又はこれらの活性物質の生理学的に許容しうる塩、好
   ましくは７５乃至２００ｍｇのジピリダモル及び／又は
   モピダモル及び５乃至８０ｍｇの０−アセチルサリチル
   酸又はこれらの活性物質の生理学的に許容しうる塩を含
   む特許請求の範囲第１項乃至第７項のいずれかに記載の
   製薬化合物。
9. （９）ジピリダモル及び／又はモピダモル又はそれらの
   生理学的に許容しうる塩及び０−アセチルサリチル酸又
   はそれらの生理学的に許容しうる塩を含む製薬化合物を
   調製する方法において、ピリミドピリミジン成分及び０
   −アセチルサリチル酸成分を４．５より大きい重量比で
   混合し、二成分のうち少くとも一成分が分離層により他
   の成分から保護されており、所望に応じて双方の成分に
   は予め従来のキャリヤー及び／又は賦形剤が提供されて
   おり、これらの成分の一方又は双方が粒状物、ペレット
   又はコーティングされた錠剤の形で添加され、これらの
   成分のうち少くとも一方に胃腸管内に活性物質を同時に
   放出すること、又は所望に応じて０−アセチルサリチル
   酸を最初に放出することを保証するコーティングを提供
   することを特徴とする方法。
10. （１０）クロット形成に及ぼす阻害効果を有する製薬組
    成物を調製するための特許請求の範囲第１項記載の製薬
    化合物の用途。