JPS6143117A - ピリミド‐ピリミジンおよびｏ‐アセチルサリチル酸からなる組合せ生成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ０−アセチルサリチル酸は人間の血小板集合抑制剤とし
℃知られておル〔例えば「プル・ジエー・クリ２・ファ
Ａ／Ｙり（Ｂｒ、Ｊ、ｃｘｉｎ、ｐｈａｒｍａａ、）Ｊ
第７巻第２８３頁（１９７９年）〕、そしてこのもの鉱
血栓症および卒中発作の回避に関し価値ある治療効果を
示すことが報告されている〔［ブラッド（Ｂｌｏｏｄ）
ＪＪｉｌ！　５２巻第１０７３貞（１９７８年〕、およ
びＦエヌ・エングル・ジェー・メに’　（Ａ）。

Ｆ！ｎｇ１．Ｊ、Ｍｅｄ、月第２９９巻第５３貞（１９
７８年）参照〕。作用メカニズムとしては、アセチルサ
リチル酸が血小板中に局在する酵素シクロオキシゲナー
ゼを抑制し〔「ジエー・タリノ・インベスト（Ｊ、ｏｌ
ｉｎ、工ｎｖｅｓｔ、、）Ｊ　ｆｉＫ　５６　＠第６２
４頁（１９７５年）参照〕従って集合な促進するトロン
ボキサンＡ２の住合成が抑制されると報告されている。

しかしながらアセチルサリチル酸り血管壁中に存在する
シクロオキシゲナーゼをも抑制できそしてそれゆえ果合
を抑制するプロスタサイクリンの合成を抑制しうる。し
かしながら血管のシクロオキシゲナーゼの抑制は比較的
多量のアセチルサリチル酸ではじめて観察されるので〔
「ファルマコル・リサーチ鳴コミュン（Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｌ、Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　Ｏｏｍｎｕｔｎ、）Ｊ　ＩＩ
Ｘ　１０巻第７５９員（１９７８年）＃照〕、結果とし
て少量のアセチルサリチル酸を用いて抗血栓作用な傅る
ことか推奨される〔Ｆランセット（Ｌａｎｃｅｔ）Ｊ第
１１１巻第１２１６貝（１９７９年）およびＦプロスタ
グランジンズ・アンド・メデイスン（Ｐｒｏｓｔａ−ｇ
ｌａｎｄｉｎ＋ｓ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ刀第４巻
第４６９頁（１９８０年）参照〕。しかしながらまた、
アセチルサリチル酸の抗血栓作用は朶蓋が増大すると共
に増大しそして至適作用はプロスタサイクリン生合成の
みならずトロンボキサン生合成が実質上抑制される条件
〜ドに達成されることも記載されている〔「ブロスタグ
２ンジンズ・ロイコトリエンズ番アンド・メデイスンＣ
Ｐｒｏｓｔａｇ１ａｎａＩＪ１ｓＬｅｕｋＯｔｒｉｅｎ
ｅａ　ａｎｄ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ月第１２巻第２３５頁
（１９８３年）参照〕。

特にジピリダモール（ｄｉｐｙｒｉｄａｍｏｌ）（２，
６−ビス−（ジェタノールアミノ）　−４，８−ジビペ
リジノー（５，４−ａ）−ピリミジン〕およびモビダモ
ール（ｍｏｐｉｄａｍｏｌ）［２ｅ６−ビス−（ジェタ
ノールアミン）−８−ビはリジノー（５，４，ａ）−ピ
リミジン〕が理解されるべきピリミド−ピリミジン（式
■） ジピリダモール（Ｉａ）　　　Ｒ’、＝Ｒ’＝−Ｎ（Ｏ
Ｈ２−ＯＨ２−ＯＨ）２モピダモ−ル（Ｉｂ）　　　Ｒ
’−＝Ｒ’＝−Ｎ（ＯＨ２−ＯＨ２−ＯＨ）２Ｒ２＝−
Ｈ は診療ｆｒにおいて同棟に抗ｍ栓注および抗集合性薬剤
として〔ミルズ（Ｍｔｘｌｓ）およびボレチ（Ｐｂｒｅ
ｔｉ）ｓｒプレートレッッ・アンド拳ト四ンボージス（
Ｐｌａｔｅｌｅｔｓ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂｏｓｌｓ）
Ｊ　ｉ　１７５頁、アカデミツク・プレス、二ニーＢ−
１（１９７７年）参照〕または転移の抑ｆｌｌＪＫ使用
される。”臨床上特に価値があるのは明らかにＶ暮にお
ける冠血管の虚血部位−＼の酸素供給促進である〔へル
ツークライスラクフ（Ｈｅｒｓ−Ｋｒｅｉｓｌａｕｆ月
第５巻第５１９〜５２４頁（１９７３年）〕。ジビリダ
モールはプロスタサイクリンの刺慮沖Ｊとしてム己戦さ
れている〔「アーク・インド・ファルマコダイン（Ａｒ
ｏｈ、ｉｎｔ、ＰｈａｒｍａｃｏｄｙｎＪＪ第２５６巻
第６２７頁（１９８２年）参照〕。ジェタノ−ルと７セ
チルサリチル歳とからなる組付せＫとって誘発された血
小板果合への超過〃ｕ成的作用（Ａｕ、ｐｅｒ、ａ−ｄ
ｄｉｔｉｖｅ　ａｃｔｉｏｎ）が記載されており〔フン
ンス特許第２．３６ａ２７２号参照〕そして和尚する治
療上の製剤が提案されている。この両者成分から何ら安
定な均−混合切が得られないので、前記フランス特許で
はこれら成分ン成ｌ−ｋまたは外被／核錠において相互
に空間的に分点することが提案された。

アセチルサリチルＨ５３０ｍｙおよびジビリダモール７
５１１９を含有する組合せ製剤はすでに医学上使用され
ている〔アササンチン（ＡｓａｓａｎｔｉｎＰＪｅドク
ター・カール・トマエ有限会社（Ｆａ　ａ　Ｄｒ　＃Ｋ
ａｒｌ　Ｔｈｏｍａｓ　ＧｍｂＨ）ビベラッハ（Ｂｉｂ
ｅｒａａｈ））。

シヒリダモール７５ｑと組合わされた１ｔのアセチルサ
リチル酸もすでに使用されている〔「ニーロブ・ジェー
・タリノ・７アルマコル（ｊｌｉｕｒｏｐ、Ｊ・０１１
ｎ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ）Ｊ第２２巻Ｍ３０９〜３１４
負（１９８２年）〕。他のピリミド−ピリミジンと７セ
チルサリチル酸の組合せも同様に知られているがしかし
０．５〜０．３５またはそれよりさらに低い割合におい
てのみである（フランス特許第２＄１９０，９５９号参
に＠）。

後記第１表に示されるようＫｓ５ｍｙ／ｋｐ−のジピリ
ダモールおよび２２Ｑ／ｋＰのアセチルサリチル酸から
なる組合せを用いて、個々の智買の作用を加え合せるこ
とにより計算されうるよル高い抗血栓性作用が達成され
うる、すなわちこの組合せは、すでに前記言及した超過
訓戒的な抗集合効果のみならず、またＭｉ庖加訓戒な抗
血栓効果も示す。以下に＃Ｆ細に記載されるように、ア
セチルサリチル酸の医学的使用はまた望ましからぬ副作
用、例えば胃腸の刺激をひき起しうる。それゆえ組合せ
物中のアセチルサリチル酸の割合をｔＦさせるよう努力
せねばならない、すなわち、０．５より大きいピリミド
−ピリミジン対アセチルサリチル酸の比を沼沢するよう
に努めねばならない。今、同時投与における第１表に記
載される組合せ物中のアセチルサリチル酸含量を２２ｗ
／ｋＩＰから５　ａｇに減少させると、最早や何ら有意
な抗血栓性作用が確認され得ない、すなわら医学的な受
容性のゆえに所望されるアセチルサリチル酸含量の減少
は医学上効果のない製剤を生ずる。

今、Ａくべきことに、 （Ａ）一方で式Ｉ ｃ式中基Ｒ１およびＲ５の少くとも一方は基−ｎ（ｏｎ
２−ａｎＲ５ｏＨ）２　（ここでＲ５は水素またはメチ
ルである）な表わしそして基Ｒ２およびＲ４の少くとも
一方は基 である〕ン有するピリミド−ピリミジンまたはその有効
な代謝産物および／または化合物または代謝産物の塩お
よび （２）　もう一方ＣはＯ−アセチルサリチル酸ま九はそ
の医薬土許谷しうる塩、 を特定の順序で時間的間隔をおいて順次投与すると血液
機能障害または血液成分障害に起因するかまたはそれに
よ＃：Ｊ４１ｉｌＦ徴づけられる疾病の非常に強い改善
が可能であることが見出された。

２０〜９０分経過後にはじめてアセチルサリチル酸また
はその塩の投与がなされる成分（Ａ）の時間的に差をつ
けた使用は個々の成分の作用の計算された合計に相当す
るよりはるかに強い作用を生ずるがしかしまた２種類の
個々のＶ質が同時にまた゛は逆の順序で投薬された場合
より強い作用を生ずる。この仁とはジビリダモールのよ
うなピリミド−ピリミジンおよびアセチルサリチル酸の
同時投与がアセチルサリチル酸の単独投与において得ら
れるより実買上強い作用を米さないのでなおさら驚くべ
きことである（Ｆ配薬１表参照）。

ピリミド−ピリミジンとしては特にジビリダモール（式
ＩＬ）および／またはモビダモール伏Ｉｂ）があげられ
、さらに例えは化合物１ａ（式Ｉにおイ１：　Ｒ１およ
びＲ２；Ｈ−ｃ％　９　Ｒ５＝−Ｎ　（ａＨ２−ＯＨ２
−０Ｈ）　２であシそしてＲ４＝−０である）およびＩ
ｄ（式■においてＲ１およびＲ４＝Ｈであり　％　ｘ２
＝−０であシそしてＲ５＝−Ｎ（ＯＨ２−ＯＨ２−ＯＨ
）２テあル）すらびに１個または２個の一〇Ｈ２−ＣＩ
（２−ＯＨ基が−ｃＨ２−ａｎ（ｃａ５）−ｏｎＫより
置換されているかまたはピペリジン基がモルホリン基に
より置侠され／Ｃ頑似体もあげられる。

かくして不発明は血液慎ＮＱ障害または血液成分特に血
小板または亦皿球の１＋ＩＩｔｄに起因するかまたはそ
れらにより％黴づけられる疾病の治療において時間的に
慶をつけて投与するための、成分（Ａ）対成分（ｊｌの
重量比がｌ１５より大きい（Ａ）式１をＭするピリミド
−ピリミジン特にジピリダモールおよび／またはモビダ
モールまたはそれらの活性な代−腫物および／ｉたは化
分りまたは代謝産物の塩、および（Ｂ）　Ｏ−アセチル
サリチル酸またはその医薬上受容しうる塩を（０）入渠
上の担体な伴ってまたは伴わずして、成分（Ａ）が最初
に放出される（生物的に利用しうる）様式で包ゴする組
合せ！Ｊ！！剤に関する。

時間的に順次続く（連続的または引き続く）投与におい
て相対的なアセチルサリチル酸含量が小さくて、ピリミ
ド−ピリミジン対アセチルサリチル酸の重量比がα５を
下まわらない場合に本発明により得られる医学上の効果
が達成されうることは駕くべきことである。成分（Ａ）
対アセチルサリチル酸成分（尋の比率が０．５より小さ
い場合、すなわちアセチルサリチル酸含量が増大すると
、抗血栓性作用に関して同時投与と本発明による順次投
与との間に何ら有意な差は確認され得ない。アセチルサ
リチル酸含量を増大させ７’Ｃ場合、実買上より少量の
１セチルサリチル酸との組合せすなわちａ５またはそれ
以上１例えばａ８または１の比″４においてピリミド−
ピリミジン成分が本発明により使用される場合に比べ何
ら良好な抗血栓作用が達成され得ないことも驚くべきで
ある。

本発明による楽剤鉱それらの超過訓戒的な効果ゆえにか
くの如く抗血栓性、鎮痛、抗集合および細胞増殖抑止％
に転移抑制性の治療または予防に適する。それゆえ本発
明は組合せ製剤の製造およびヒトおよび動物の医薬にお
けるそれらの使用にも関する。本発明による組合せ製剤
により、ピリミド−ピリミジン成分が最初に、すなわち
アセチルサリチル酸より先に放出される（生物学的に利
用しうる）ことが可能である。

連続投与における超過加酸的効果ゆえに１ピリミド−ピ
リミジンおよびアセチルサリチル酸成分の投与すべき量
は、それらの単独投与に際して最小の薬理学的作用しか
示きないので一多量のこれらの医薬により惹起される同
時におこる副作用が減少される量まで減少されうろこと
は篤くべきことである。それゆえこのことは大へん）ｊ
Ｌ要である、なぜなら周知のようにアセチルサリチル酸
は慣用の薬量において喘息、アレルギー性ジンマシン、
鎮痛性腎臓病症、ライエ症候群、ならびに胃および腸潰
瘍のような望ましからぬ副作用を惹起しうるからである
〔例えば「ブリテラシュ・ジャーナル・オブ拳クリニカ
ル７アルマｊ　ｌ：Ｉジー（Ｂｒｉｔｉｓｈ　Ｊｏｕｒ
ｎａｌ　ｏｆＣｌｉｎｉｃａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ
ｇｙ）Ｊ　１９８０年第１０巻補遺２、およびベロナ（
Ｖθｒｏｎａ）でのインターナショナル・ミーティング
・オン・サイド・イフエクツ・オブ・アンチインフラマ
トリ−・アナルゲシツクードラッグス（工ｎｔｅｒｎａ
ｔｉｏｎａｌ　Ｍｅｅｔｉｎｇｏｎ　５１ｄｅ　Ｅｆｆ
ｅｃｔｓ　ｏｆ　Ａｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ、
Ａｎａ１ｇｅｅｉａＤｒｕｇｓ）９月、１３〜１５（１
９８２）アブスト２クツ）参照〕。ジピリダモールのよ
うなピリミド−ピリミジンも望ましからぬ副作用を示し
うる（例えばグツドマン（Ｇｏｏｄｍａｎ）およびギル
マ＞　（ＧｉｌｍａｎＸ　ｆ）　「ｆ　１１７アルマコ
ロジカル・ベーシスーオブ・セ２ボイチクス（Ｔｈｅ　
ＰｈｅｎｎａｃｏｌｏｇｉｃａｌＢａｃｌｓ　ｏｆ　Ｔ
ｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）Ｊ　ｈ　ｗＪｂ版、ニューヨ
ーク、１９８０年参照〕。本発明による組合−せ製剤に
よ）今や駕くべきことに人…Ｊ−？ｗＪ物でのアセチル
サリチル酸の必賛黛ぞして′またジピリダモールまたは
ピリミド−ピリミジンの殖を劇的に減少することができ
、従って一般的な毒物学的受答性はなおさらに改良され
る。

アセチルサリチル酸のｉＭ当な薬理学的に受容しうる塩
鉱渠理字的に受容しうる金属陽イオン、アンモニウム、
アミン陽イオンまたは四級アンモニウム陽イオンとの塩
である。アルミニウム、亜鉛および鉄のような他の金属
の陽イオン形態が使用されうるとしても、リチウム、ナ
トリウムおよびカリウムのようなアルカリ金属１および
マグネシウムおよびカルシウムのようなアルカリ土類金
屑の塩が好ましい。

薬理学的に受容しうるアミン陽イオンは例えばアルキル
アミン例えばメチルアミン、ジメチルアミン、トリメチ
ルアミン、エチルアミン、ジブチルアミン、トリインプ
ロピルアミン、Ｎ−メチルヘキシルアミン、インジルア
ミン、β−フェニルエテルアミン、エナレンジアミン、
ジエチレントリアミン、ピペリジン、モルホリン、ピペ
ラジン、モノ−、ジーおよびトリーエタノールアミン、
エチルジェタノールアミン、Ｎ−ブチルエタノールアミ
ン静のようなＭ−１第二または４王アミンの陽イオンで
ある。他の適当なアミン塩はリジンおよびアルギニンの
塩基性アミン塩である。適当な薬理学的忙受容しうる四
級アンモニウム陽イオン祉例えばテトラエチルアンモニ
ウム、テトラエチルアンモニウムおよびベンジルトリメ
チルアンモニウムである。

ジピリダモールまたはピリミド−ピリミジンは塩の形態
、例えばクロライドまたはフルオライドとして存在する
こともできる。一方でピリミド−ピリミジン成分、そし
てもう一方でアセチルサリチル酸成分は超過加酸的作用
を得るために同時にも投与されうる、しかしその厭たと
え成分が混合物中で時間的に連続的な投与を可能にする
適当な形態、例えばアセチルサリチル酸が非常にゆつく
シとのみ吸収されうる形態、例えはアルミニウム塩とし
工使用される方法で投与されうるとしても公庫し丸形愈
のｌｌ＆童率位における投与が必要である。

薬量単位はカプセル（ミクロカプセルを貧む１医薬担体
な含有または含有せず）、錠剤（被覆前および丸剤をＢ
む）°または生薬のような固形医薬形態で存在でき、そ
の際カプセルの使用においてはカプセル＠買は担体のｍ
＝ｇを代用できそして内容物は例えば粉末、ゲル、乳剤
１分赦物ま起は溶液の形態であシうる。その際活性物質
の放出は時間的に走をつけて（Ａ続的に）遂行されるよ
う配備される。特に好ましくて１７！！ｊ率なのは、計
算量の活性物質を任意の所望の医薬担体と共に含有する
口からの（経口）吸納を二ａ類の活性物質を用いて製造
することである。

直腸治療用の相当する製剤（生薬）も製造および使用さ
れうる。同様に例えば適当な多室注射単位による溶液の
経皮および非経口（腹腔内、静脈内、皮ド、筋肉内）注
射もｔ５１Ｕである。

活性物質の連続的放出（生＊判用注）は一般に慣用の方
法、例えば錠剤、丸剤または顆粒中において遅延された
形態のアセチルサリチル酸ま九はその医薬上受容しうる
塩をジピリダモールのような所望のピリミド−ピリミジ
ンと組合せる場合に達成される。

従って例えば外皮／核錠剤が従来法に従い製造されうる
。しかもフランス特許第２，５６８，２７２号において
は、他の可能性と並んで、ジピリダモールが錠剤の外側
の層にそしてアセチルサリチル酸が内側の層に含有され
うろことがすでに言及されている（％許請求の範囲第７
項）。この記載および特許請求の範囲第６．８および９
項には若干の組合せ可能性が示されておシｔそれによれ
ば、ジビリダモールは内ノー中に「（されそして腸液溶
解性の層に囲まれそしてアセチルサリチル酸は胃液溶Ｓ
注の層で囲まれているべきであるか、ま九はそれによれ
ばジピリダモールならびにアセチルサリチル酸が胃液溶
解性の層により囲まれている。しかしながらかかる−薬
１！Ｉ剤を用いては活性物質の本発明による連続的放出
唸決して達成され傅ない。

ジピリダモールが外側のより溶解性の、特に胃液溶解性
の層中に含有され、そしてよりネ溶性の、特に胃液不溶
性の層で囲まれたアセチルサリチル酸錠剤により核が形
成された組合せ製剤に関しては、フランス特許第２，５
６８，２７２号には何ら言及されていない。しかしまさ
にかかる組合せを用いて好ましい本発明による医学的効
果が得られうる＠同様に本発明はアセチルサリチル酸を
含有する層がアセチルサリチル酸の遅延された放出を保
証する多層錠にも関する。もつともアセチルサリチル酸
が胃酸抵抗性の錠剤形態で存在するのでなく、胃酸抵抗
性のミクロカプセルの形態（顆粒または結晶）で存在す
る場合が特別に好ましい。

すなわち胃酸不溶性のアセチルサリチル酸錠剤の使用が
問題があることは知られている〔「バイオ７フルマセク
チクス・アンド・レレパント・７アルマコカイネテイク
ス（Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓａｎｄ　ｒｅｌ
ｅｖａｎｔ　ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃａ　）　
Ｊエンテリツク・コーティングズ・ドラッグ・インテリ
ジｘｙｘ−パブリケーシｇｙズ（ＩＣｎｔｅｒｉｃ　Ｃ
Ｏａｔｉｎｇａ＋Ｄｒｕｇ　Ｉｎｔｅｌｌｉｇｅｎｃｅ
　Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ　）、第１版、第１５８〜
１６５頁（１９７１年）、「オースト・エヌ・ゼット・
ジエー・メト（Ａｕ５ｔ、　Ｎ、　Ｚ、　Ｊ。

Ｍｅｄ、　）　Ｊ第６巻第４５〜５０頁（１９７６年）
、およびアースリテイス・アンド・リューマチズム（Ａ
ｒｔｈｒｉｔｉｓ　ａｎｄ　Ｒｈｅｕｍａｔｉａｍ　）
　Ｊ第２２巻（第９号）第１０３４〜１０３７頁（１９
７９年）・参照〕。

それでも置された患者の排泄物への血液排出の高まシと
並んでアセチルサリチル酸の時間的に強く拡散された生
物的利用性があげられるべきである。本発明によればピ
リミド−ピリミジン成分と７セチルサリチル酸成分の放
出の間には１５分〜２時間、好ましくは３０〜９０分そ
して特に４０〜７０分の間隔が存在せねばならない。

しかしながら腸における胃酸抵抗性錠剤からのアセチル
サリチル酸の吸収は処置された患者間で個体間の時間的
分散が大きい。多くの場合吸収は１２時間後にはじめて
行われる〔「カレント・セラポイチク・リサーチ（Ｃｕ
ｒｒｅｎｔ　Ｔｈｅｒａ−ｐａｕｔｉｃ　Ｒｅ５ｅａｒ
ｃｈ　）　Ｊ第３６巻第８１１〜８１８頁（１９８４年
）、「ジエー・ニー・エム・ニー（ＪＡＭＡ　）　Ｊ第
１９３巻第９３〜９日頁（１９６５年）ならびに７アル
マコロジー（Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ　）　Ｊ第３０
巻第４０〜４４頁（１９８５年）参照〕。そのうえかか
る錠剤は胃腸管に蓄積しそしてそれによりかなシの胃腸
副作用を惹き起しうる〔「ジエー幸オプ・リューム（Ｊ
、　ｏｆ　Ｒｈｅｕｍ、）　Ｊ第１１巻第２５０〜２５
１頁（１９８４年）参照〕。

これに対し小粒状の胃酸不溶性顆粒は周知のように種々
の利点を有する〔例えば「カレント・セラポイチック・
リサーチ（Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ｔｈｅｒａ−ｐｅｕｔｉｃ
　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ　）　Ｊ第３６巻第８１１〜８１８
頁（１９８４）、ユーロピアン・ジエー・タリノ・ファ
ルマコル（Ｅｕｒｏｐｅａｎ　Ｊ、　Ｃｈｉｎ、　Ｐｈ
ａｎｏａｃｏｌ、）Ｊ第１４巻第３５１〜３５５頁（１
９７８年）、および「ニール嶺ジエー・タリノ・ファル
マコヘ細。

Ｊ、Ｃｈｉｎ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）　Ｊ第２７
巻第７４頁（１９８４年）参照〕。顆粒においては吸収
遅延は０．５〜１時間でアシ、同時に患者の個体間変動
は実質的により小さい。０．５〜１時間の時間間隔は本
発明により得られる治療効果を得るのにすぐれて適する
。もう一つの利点は胃酸抵抗性顆粒を用いて本発明によ
る活性物質放出間の時間間隔が非常に確実に守られるこ
とである。本発明により得られる超過加酸的抗血栓性効
果がまさに両活性物質の投与間または放出間の時間間隔
次第でおるので、胃酸抵抗性の顆粒は本発明による組合
せ製剤の調製に特に適する。かかるアセチルサリチル酸
顆粒はカプセルのような不活性な医薬上の担体中におけ
るピリミド−ピリミジン成分との混合物として、または
２個の異なる薬量単位区画中に存在することもできる。

しかしまた胃酸におけるゆつく〕とした放出を許容する
形態でアセチルサリチル酸を包含する製剤も使用されう
る。例えば、アセチルサリチル酸はイオン交換体または
適当な金属イオン例えばアルミニウムと結合されるか、
または遅延物質に吸着させるかまたは例えば外皮錠剤の
内部中に存在し、その外皮がピリミド−ピリミジンを含
有する遅延物質（例えばセルロースまたはポリスチレン
樹脂に基づく）で包囲されうる。

本発明による医薬製剤は圧縮、浸漬または流動床法のよ
うな慣用の方法またはドラム被覆により製造できそして
担体φ質および他の慣用の助剤例えば、澱粉例えばバレ
イショ澱粉、とうもろこし澱粉または小麦澱粉、セルロ
ースまたはその誘導体特に微晶状セルロース、二酸化珪
素、種々の糖例えば乳糖、炭酸マグネシウムおよび／ま
たは燐酸カルシウムを含有しうる。被覆溶液は通常糖お
よび／ｌたは澱粉シルツブからなシ、そしてゼラチン、
アンビアゴム、ポリビニルピロリドン、合成セルロース
エステル、表面活性物質、可堅剤および／ｌたは顔料お
よび従来法による同様の添加物質を含有する。医薬形態
物の製造にはあらゆる慣用の流動調節剤、滑剤ま九は滑
沢剤例えばステアリン酸マグネシウムおよび放出剤が使
用−されうる。

ピリミド−ピリミジン成分対アセチルサリチル酸の重量
比は以下に詳細に説明されるようＫある限界うで変動し
うる。至適割合は例えば下記実験的方法を用いて判定さ
れうる。超過加酸的効果ゆえに本発明による使用により
、個々の成分の薬用量を決定的に低下させることができ
、しかもアセチルサリチル酸またはピリミド−ピリミジ
ンの単独投与で得られると同じ効果を得るために必要な
量またはアセチルサリチル酸およびピリミド−ピリミジ
／が組合せられた同時投与で得られると同じ効果を得る
ために必要な量よりはるかに下方にまで低下させうる。

本発明による薬用量低下によりピリミド−ピリミジンな
らびにアセチルサリチル酸の知られた不耐性反応が排除
または少くとも明白に減少される。

特に、本発明でジピリダモール対アセチルサリチル酸の
重量比が０５より大きくなるよう調整することが可能で
ある。すなわち以下に示されるように、本発Ｆ！ＡＫよ
る組合せにおいてアセチルサリチル酸の相対的な重量割
合を２以上の値まで上昇させるととＫよっては（成分に
）対（ト）の比０．５以下に相浩）、治療効果は最早や
増大され得ない。本発明により得られる超過加酸的な効
果を達成するには、フランス特許第２，３９０，９５９
号に提案されているようにアセチルサリチル酸の相対的
な含量を２〜３倍またはそれ以上に高めることはかくの
如く完全に不必要であシ、そしてアセチルサリチル酸の
副作用の点で有害でさえある。これに対し本発明によれ
ばピリミド−ピリミジン対アセチルサリチル酸の重量比
は０．５以上そして３０ｔで、好ましくはａ６〜１゜そ
して特に０．６〜３である。

ピリミド−ピリミジン成分とアセチルサリチル酸成分の
投与の間の至適時間間隔または医薬製剤からの至適放出
速度も記載される実験的方法を用いるととＫより判定さ
れうる。

投与すべき薬用量は勿論、治療すべき生物（すなわち人
間または動物、年令、体重、一般的な健康状態）、症状
の重さ、治療すべき疾病、（存在する場合は）付随する
他の医薬での治療の種類、治療頻度等のような種々の因
子の如何による。薬用量は一般に１日５回まで、そして
好ましくは１日１〜３回投与される。成分の量は治療す
べき生物に受容されうる。有効な薬用量範囲内にあるべ
きである。

例えば、１田で２〜６回の単独での投与における人間で
のアセチルサリチル酸の好ましい薬用量は５００〜２０
００、特に１ｏｏｏｍｐである。ジピリダモールの好ま
しい薬用量は人間での１日２〜３回の単独での投与で１
０〜１５０、特に２５〜８０■である。アセチルサリチ
ル酸対ペントキシフィリンのこれら重量比から関連する
量を正確に計算できる。従って適当な治療は例えば、そ
れぞれ１０〜１５０好ましくは少くとも２５そして特に
７５Ｑまでのジピリダモールおよヒラ０〜３００以下、
例えば２８０ｔで、好ましくは８０１１９までの７セチ
ルサリチル酸を含有する本発明による組合せ製剤の一回
量の１．２ｔたはそれ以上、好ましくは３〜８回の投与
にあシ、その場合量は浩然−同量の数およびまた治療す
べき疾病の如何によるのであシそして一回量は例えばま
た数個の、同時に投与される錠剤から成ることもできる
。このことは本発明によるモピダモールの組合せＫつい
てもあてはまシ、モピダモールは一般に１００〜６００
好ましくは２００〜２５０ｑを１０〜１２００以下、好
ましくは１００〜３００■または５００１１ｇのアセチ
ルサリチル酸と一緒に投与される。これらのデータから
アセチルサリチル酸とピリミド−ピリミジン２成分とか
らなる三成分組合せにおける量も容易に算出されうる。

本発明による薬剤は知られた抗血栓剤および血小板集合
抑制剤ならびに転移作用抑制剤と同様の方法で使用され
うる。生体内使用には静脈および動脈の凝血塊形成を阻
止するための人間および動物への投与が包含される、例
えば一過性の虚血性発作の阻止および心筋梗塞および卒
中発作後の長期間予防において、ならびにアテローム性
動脈硬化症、また手術後の血栓症阻止のための手術後処
置においてならびに転移作用を阻止または低下させるた
めの癌の後処置において使用される。心肺機械または腎
臓透析につながれている患者への投与も可能で、同様に
人工心臓弁、人工血管等を有する患者への投与も可能で
ある。個々の成分の本来の適応症への投与、例えば狭心
症における心筋への酸素供給改良のためならびに苦痛軽
減のためおよび炎症抑制のための投与が可能である。

生体内検査 ジピリダモールまたはモピダモールと７セチルサリチル
酸との組合せを生体内で試験規定により評価した。その
際血管内血栓症はラットの腸間膜の細動脈または細静脈
中にレーザーを用いて生成させた。評価は生体顕微鏡分
析により行われた〔「ネーチャー（Ａ）ａｔｕｒｅ　）
　Ｊ第２１８巻第８８７頁（１９６８年）および「ヘモ
スタシス（Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ　）　Ｊ第１３巻第
６１頁（１９８３年）および［アイ・アール・シー・ニ
ス・メト・サイ（ＩＲＣ８Ｍａｄ、　Ｓｃｉ、　）　Ｊ
第１２巻第９１頁（１９８４年）参照〕。

試験物質は０．９チ塩化ナトリウム溶液〔カルボキシメ
チルセルロース（ハイデルベルグのセルバ（５ｅｒｖａ
　）社製品）１％を含有〕中にて、経口、腹腔内または
静脈のいずれかから投与された。対照は相当する方法で
あるがしかし試験物質なしで処置された。実験動物とし
ては雄または雌のスプレーグ（８ｐｒａｇｕｅ　）−ド
ーリ−（Ｄａｕｌｃｉ７　）系またはウィスター（Ｗｉ
ｓｔａｒ　）系ラット（体重約２００Ｆ）が用いられた
。検査すべき動物に硫酸アトロピン０．　Ｉ　Ｑを溶液
中にて皮下に予備投薬しそしてケタミン塩酸壇１００ｍ
ｇ／騨およびキシラジン４ｑ／Ｋｇを用い腹腔内から麻
酔した。検査には脱気した液体パラフィンで被覆した直
径約１３μｍの腸間膜の細動脈が用いられた。４Ｗのア
ルゴン−レーザー光線〔ダルムシュタットのスはクトラ
・フイジクス（ＳｐｅｃｔｒａＰｈｙｓｉｃｓ　）社製
〕が光線適合および調節装［ミュンヘンのビー・ティー
・ジー（Ｂ、’ｌ’、Ｇ、　）社製品〕を用い顕微鏡〔
ドイツ国オーベルコツヘン（０ｂｅｒｋｏｃｈｅｎ　）
のツブイス（Ｚｅｉｓｓ　）社製品であるアイ・シー・
エム（ＩＣＭ　）　４０５型、ＬＤ−エピツブランド（
Ｅｐｉｐｌａｎｄ　）　４０／α６０〕の転回された光
線通路と同軸に導入された。用いられる波長は対物の５
０．５　ｍＷ以上のエネルギーを有する５１４．５ｎｍ
である。１回のショクＨＯの露出時間は１／１５秒であ
った。すべての測定経過をビデオカメラ〔ケルンのソニ
ー　（８ｏｎｙ　）社製トリニコン（Ｔｒｉｎｉｃｏｎ
　）−管〕に撮シそしてレコーダー〔ソニー社製ニーマ
チック（Ｔ７−ｍａｔｉｃ　）５／４１　）に保存した
。

試験物質は実験動物に種々の薬用量で経口では実験開始
１時間前そして静脈内投与では１０分前に投与した。対
照動物には同量のプラシーボが与えられた。物質の投与
は１）単独投与として　２）組合せとして一緒にまたは
３）最初アセチルサリチル酸そして１時間後ジピリダモ
ールまたはモピダモール、ならびに４）最初ジピリダモ
ールまたはモピダモールそして１時間後アセチルサリチ
ル酸、により行われた（第１表参照）。

第２表は種々の時間間隔の効果を示す。

！口１ 定義された血栓を誘発させるためのショツト数が数えら
れる。シミツト頻度は２分間隔で病変１であシ、その際
観察期間中に形成された血管半径の１／４の最小寸法を
有するすべての血栓を数えそして測定した。実験結果の
統計的分析はχ２試験〔エル・カパーリ（Ｌ、　Ｃａｖ
ａｌｌｉ　）　−ｘ７オーツア（５ｆｏｒｚａ　）氏の
「ビオメトリー（Ｂｉｏ−ｍｅｔｒｉｅ　）　Ｊ　（シ
ュトットガルト（ｓｔ、ｕｔ、ｉｇａｒｔ、））、１９
６９年、第４９頁以下参照〕により行われた。

それらの結果今第１表に記録する。アセチルサリチル酸
またはジピリダそ−ルまたはモピダモールの５■／縁の
経口単独投与は有意に有効ではなかった。各５１９／Ｋ
ｔのジピリダモールおよびアセチルサリチル酸の同時投
与もレーザーモデルにおいて何ら抗血栓性作用を生じな
かつた。これは最初に７セチルサリチル酸がそして１時
間後にジピリダモールが投与された場合も同じであった
。これに対し最初にジピリダモールモして１時間後にア
セチルサリチル酸（各５ｑ／Ｋｆ）を投与すると細動脈
および細静脈に薬量に基づく有意な作用をもたらす。こ
の連続投与の過付加的効果は単独投与に比較して対照に
関する変化チから明白であシ（第１表参照）そして慢性
的な長期投与（１週間）によりさらに増大され得た。こ
れと比較してジピリダモールおよび高い含量のアセチル
サリチル酸からなる組合せを投与することによっては最
早や何ら抗血栓作用の増大は得られず、しかも同時投与
かまたは本発明による順序で投与されるかには関係しな
い。

第２表に示される結果線２種の単独投与の間の至適時間
間隔を示す。

時間差をつけた投与は２個の別々に制御しうる小室を有
する商業上入手しうる潅注ユニット〔例えばタイムスイ
ッチにより別々に操作しうるモーター駆動により動かさ
れる。ドイツ国、メルズンゲン（Ｍｅｌｓｕｎｇｅｎ　
）、プ２ウン（Ｂｒａｕｎ）社製品〕により実施されう
る。潅注ユニットの２種の小室はそれぞれジピリダモー
ル溶液（ラットの体重Ｉ　Ｋｐ当シジピリダモール５ｇ
１ｇに相紛およびアセチルサリチル酸溶液（５′ｑ／Ｋ
ｆに相当）を充填された（前記の如（Ａ）ａＣＪ溶液）
。

尻尾の静脈中へのピリダモール溶液注射２０分後にタイ
ムスイッチで操縦されるアセチルテリチル酸溶液の注射
が行われた。比較実験においては両方の小室が同時に注
射された。結果は経口投与後に得られる測定値に＠幽す
る、すなわち時間的に差をつけた投与により、同時投与
において得られるよりはるかに大きい作用が得られた。

医薬製剤 過付加的な効果を得るには、口から、経口および直腸投
与に適した懸濁液および固形製剤も使用されうる。人間
への投与についてのかかる製剤の例ではＸ　ＩＩＩＦの
ジピリダそ−ルおよび／またはそピダモールを純粋な物
質としてまたは商業上入手しうる既＃！製剤〔ドイツ国
、ビはラツハ（Ｂｉｂｅｒａｃｈ　）のドクター・カー
ル・トマエ（Ｄｒ、　Ｋａｒｌ、Ｔｈｏｍａｅ　）有限
会社のベルサンチン（Ｐｅｒｓａｎｔｉｎ■）糖衣錠ま
たはアンプル溶液〕としてまたはこれら既製製剤の一部
分を商業上入手しうるミクロカプセルの形態の〔、ドイ
ツ国、パイターシュタット（Ｗｅｉｔｅｒｓｔａｄｔ　
）のレーム・７ア／ｌ／　マ（Ｒ６ｈｍ　Ｐｈａｒｍ　
）有限会社製Ｍ８０Ｄ型、および米国、；ネチカット（
Ｃｏｎｎｅｃｔｉｃｕｔ　）のプルフタ−・アンドーギ
ャンブル（Ｐｒｏｃｔｅｒ　＆Ｇａｍｂｌｅ）社製エン
カプリン（Ｅｎｃａｐｒｉｎ　）■゛〕〕アセチルサリ
チル酸７ｇと組合せて含有する。これら組合せ物の医薬
担体はそれぞれ８重量％のかきまぜ入れられたジピリダ
モールまたはモピダモールを有する（−水中のゼラチン
２０重量％／グリセリン１重量％、および（１））水中
の１重量％のアガロース、および（Ｃ）アセトン／水（
重量比８０：２０　）中の１０重量−のエチルセルロー
スＴ５０（ハンブルグのへルキュレス（Ｈｅｒｃｕｌｅ
ｓ）有限会社製品）から得られる加熱により同化された
ゲル、または商業上入手しうるゼラチンカプセルである
（人間および大きな動物への投与には好ましくはサイズ
０のカプセル）（バーゼル（Ｂａ５ａｌ　）のカプスゲ
ル（ＩＣａｐｓｕｇｅｌ　）社製品χ医薬製剤（第３表
、実施例１〜６参照）を犬の胃液ｊＱｄ中または０．１
　ＮＩＨＣＪ　１０−中に加えそして３７℃で注意深い
攪拌下に生体外保持する。上澄み液の一部分をある時間
間隔で採取しそして「ジャーナル・オプ・クロマドグ２
フイー　（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｈｒｏｍａｔｏｇ
ｒａｐｈｙ　）　Ｊ第２３１巻第２１６〜２２１頁（１
９８２年）記載の方法に従い高圧液体クロマトグラフィ
ーにより分別しそして成分を定量的に測定する。同様な
方法で医薬製剤を十二指腸液（犬）または炭酸水素ナト
リウム溶液（声＝Ｚ４）中に入れる。

ラットでの生体内実験 投与するには実施例１〜６に記載されている製剤の構成
分をそれぞれ第１表に記載される活性物質量まで減少さ
せるかまたはサイズ４および５のカプセルが使用される
。第１表では、本発明による製剤Ｘ、ＭおよびＸ厘を用
いて、二成分の同じ量を同時投与する場合よりはるかに
高り過付加的な大きい抗血栓性効果が得られたことを示
している。それによって作用が改善されて、アセチルサ
リチル酸およびまたピリミド−ピリミジンの投与量のか
なシの減少およびそれにより身体の負荷のかなりの低下
が可能である。

特許出願人　　ヘキスト・アクチェンゲゼルシャフト外
２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）必須成分として成分（Ａ）対成分（Ｂ）の重量比が
   ０．５より大きいところの （Ａ）一方で式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I 〔式中基Ｒ＾１およびＲ＾３の少くとも一方は基−Ｎ（
   ＣＨ＿２−ＣＨＲ＾５ＯＨ）＿２（ここでＲ＾５は水素
   またはメチルである）を表わしそして基Ｒ＾２およびＲ
   ＾４の少くとも一方は基 ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ である〕を有するピリミド−ピリミジンまたはその有効
   な代謝産物または塩またはそれらの組合せ、および （Ｂ）もう一方ではＯ−アセチルサリチル酸またはその
   医薬上許容しうる塩、 を含有し、そして （Ｃ）損傷された血液機能または血液成分により惹起さ
   れるかまたはそれらにより特徴づけられる疾病の治療に
   連続的に適用するための、成分（Ａ）が最初に放出され
   るような医薬担体を伴つたまたは伴わない、 医薬上の組合せ組成物。 ２）（Ａ）前記特許請求の範囲第１項記載の式 I を有
   するピリミド−ピリミジンまたはその有効な代謝産物ま
   たは塩またはそれらの組合せおよび （Ｂ）Ｏ−アセチルサリチル酸またはその医薬上許容し
   うる塩 をそれ自体でまたは （Ｃ）医薬上の担体と一緒に、 慣用の方法で加工してピリミド−ピリミジン（Ａ）が外
   側の層にそして成分（Ｂ）が胃液中にはあまり溶解しな
   いが腸液中に溶解しうる形態で核中にかまたは他の層中
   にある積層錠または多層錠または坐薬となすか、または
   これら成分をカプセル中に組合せることからなり、成分
   （Ａ）対成分（Ｂ）の重量比が０．５より大きいことか
   らなる医薬組成物の製法。 ３）成分（Ａ）がジピリダモールの形態で存在すること
   からなる前記特許請求の範囲第１または２項記載の態様
   。 ４）組成物が経口または直腸から投与される予定の投薬
   単位の形態で存在することからなる前記特許請求の範囲
   第１〜３項の１項またはそれ以上の項に記載の態様。 ５）投薬単位が１０〜１５０ｍｇのジピリダモールおよ
   び１０〜３００ｍｇ以下のアセチルサリチル酸またはそ
   の塩の等価量を含有することからなる前記特許請求の範
   囲第４項記載の態様。 ６）投薬単位が２５〜７５ｍｇのジピリダモールを含有
   することからなる前記特許請求の範囲第５項記載の態様
   。 ７）投薬単位が１０〜６００ｍｇのモピダモールおよび
   １０〜１２００ｍｇ以下のアセチルサリチル酸またはそ
   の塩の等価量を含有することからなる前記特許請求の範
   囲第４項記載の態様。 ８）投薬単位が２００〜２５０ｍｇのモピダモールおよ
   び１００〜５００ｍｇのアセチルサリチル酸またはその
   塩の等価量を含有するという少くとも１つの特徴により
   特徴づけられる前記特許請求の範囲第７項記載の態様。 ９）成分（Ａ）対成分（Ｂ）の重量比の上限が３０であ
   ることからなる前記特許請求の範囲第１〜８項の１項ま
   たはそれ以上の項に記載の態様。 １０）成分（Ａ）対成分（Ｂ）の重量比の上限が１０で
   ありそして下限が０．６である少くとも１つの特徴によ
   り特徴づけられる前記特許請求の範囲第９項記載の態様
   。 １１）上限が３であることからなる前記特許請求の範囲
   第１０項記載の態様。 １２）アセチルサリチル酸成分（Ｂ）に対する担体が遅
   延作用を提供する少くとも１種類の薬剤を含有すること
   からなる前記特許請求の範囲第１〜１１項の１項または
   それ以上の項に記載の態様。 １３）組成物がミクロカプセルの形態で存在し、アセチ
   ルサリチル酸成分を含有するカプセルの材料が胃液に対
   して抵抗性であるかまたは放出遅延を与えることからな
   る前記特許請求の範囲第１〜１２項の１項またはそれ以
   上の項に記載の態様。 １４）ピリミド−ピリミジン成分（Ａ）が最初に吸収さ
   れるべき層中に含有される積層錠または多層錠の形態で
   組成物が存在することからなる前記特許請求の範囲第１
   〜１３項の１項またはそれ以上の項に記載の態様。