JPH0529014B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

１−（５−オキソヘキシル）−３，７−ジメチル
キサンチン（ペントキシフイリン）は血液の流れ
性質を改善するための薬剤として使用されること
が知られている。このことの推定される理由は
〔「ドイツエ メデイツ ブオヘンシユリフト」
（Deutsche Mediz.Wochenschrift）第107巻第
1674頁（1982年）〕ペントキシフイリンで処置す
ることにより赤血球の変形可能性が改善されるの
で、血液の粘度抵抗が減少するということにあ
る。さらに試験管内で血小板の凝集をペントキシ
フイリンにより抑制することはできるが、ただし
そのことは医学的治療で使用されるよりも高い濃
度でのみ可能である。｛アイアールシーエス（メ
ツド サイ）〔IRCS（Med.Sci.）〕第８巻第293頁
（1980年）、「トロンボスヘモスタス」
（「Thrombos.Haemostas.」）第46巻第272頁
（1981年）｝。 さらにペントキシフイリンに関しては、生体外
でのラツト大動脈からの抗凝集活性を有する物質
の放出はその動物をペントキシフイリンで処理す
ることにより増大できることが報告されている。
同様にまた抗凝集活性を有する物質の放出、おそ
らくこれは刺激されることによるプロスタサイク
リンの放出であるが、ラツトをアセチルサリチル
酸で処理することにより抑制できることも知られ
ている〔バサ（「Vasa」）第10巻第249頁（1981
年）〕。 Ｏ−アセチルサリチル酸は人の血小板凝集阻害
剤であることが知られており〔たとえば「ブル
ジエイ クリン フアーマツク」（「Br.J.Clin.
Pharmac.」）第７巻第283頁（1979年）〕、そして
それは血栓症および発作を阻止することにより重
要な治療効果を発揮できることが報告されている
〔「ブラツド」（「Blood」）第52巻第1073頁（1978
年）、「エヌ イングル ジエイ メツド」（「N.
Engl.J.Med.」）第299巻第53頁（1978年）〕。その
作用機構はアセチルサリチル酸が血小板中に局在
する酵素シクロオキシゲナーゼを阻害し〔「ジエ
イ クリン インベスト」（「J.Clin.Invest.」）第
56巻第624頁（1975年）〕、そして凝集を促進する
トロンボキサンA₂の生合成を抑制することであ
ると報告されている。しかしながらアセチルサリ
チル酸はまた血管壁に局在するシクロオキシゲナ
ーゼを阻害することができ、従つて凝集を阻害す
るプロスタサイクリンの合成を阻害することがで
きる。しかしながら血管のシクロオキシゲナーゼ
の阻害は高投与量のアセチルサリチル酸において
のみ認められる〔「フアーマコロ リサーチ コ
ンミユーン」（「Pharmacol.Research
Commun.」）第10巻第759頁（1978年）〕ので、従
つて抗血栓形成作用が低投与量のアセチルサリチ
ル酸を用いて達成されるということが推奨される
〔「ランセツト」（「Lancet」）第巻第1213頁
（1979年）、「プロスタグランジンズ アンド メ
デイスン」（「Prostaglandins and Medicine」）
第４巻第439頁（1980年）〕。しかしながらまたア
セチルサリチル酸の抗血栓形成作用は投与量の増
大とともに増大し、プロスタサイクリンおよびト
ロンボキサンの両方の生合成を実質的に阻害する
ような条件下で最大の効果が達成できるという報
告もある〔「プロスタグランジンズ ロイコトリ
エンズ アンド メデイスン」（「Prostaglandins
Leukotrienes and Medicine」）第12巻第235頁
（1983年）〕。 一方ではアセチルサリチル酸の、そして他方で
はキサンチン誘導体である７−（２−ジエチルア
ミノエチル）テオフイリンの有利な作用を、これ
ら２種の個々の物質の酸−塩基付加体を製造する
ことにより一緒に合わせ、そして医学において使
用することもすでに開示されている（英国公開特
許出願第2096138号明細書）。さらにペントキシフ
イリンおよびアセチルサリチル酸を組み合わせて
同時に投与した場合の、人工心臓弁を有する患者
の血小板生存時間に及ぼす作用も開示されている
〔「シンガポール メツド ジヤーナル」
（「Singapore Med.Journal」第20巻補遺１第30頁
（1979年）〕。 今や、(A)一方でキサンチン誘導体またはそれら
の活性代謝物を、そして(B)他方でアセチルサリチ
ル酸またはその薬理学的に許容しうる塩を一定の
時間的間隔で特定の順序で順次に投与することに
より、障害のある血液成分特に血小板または赤血
球における、そしてまた白血球における障害によ
り引き起こされる障害またはそれを特徴とする障
害の治療を極めて大きく改善できることが見い出
された。順次的投与すなわちキサンチン誘導体特
にペントキシフイリンを投与し、ついで10分間な
いし４時間経過したのちにアセチルサリチル酸ま
たはその塩を投与することにより、これら２種の
それぞれの物質を組合わせて同時に投与した場合
よりもはるかに大きい作用が得られ、実際に後者
の場合にはこの作用が低減する。キサンチン誘導
体たとえばペントキシフイリンおよびアセチルサ
リチル酸を同時に投与した場合にはアセチルサリ
チル酸を単独で投与した場合に得られたのと同程
度の抗血栓形成作用および抗凝集作用が得られる
だけであるので、このことは全く驚くべきことで
ある（以下の表１および２を参照）。 従つて本発明は(A)式（）または（）（特許
請求の範囲１を参照）のキサンチン誘導体または
オキソアルキル−またはヒドロキシアルキルキサ
ンチンのプロドラツグまたはそれらの活性代謝
物、および(B)Ｏ−アセチルサリチル酸またはその
薬理学的に許容しうる塩を(C)薬学的賦形剤ととも
にかまたはそれを伴わずに含有し、血液成分特に
血小板または赤血球だけでなく、また白血球の損
傷により引き起こされる障害またはそれを特徴と
する障害を治療する際に、成分(A)が最初に放出さ
れるような方法で順次に投与するための組合わせ
生成物に関する。換言すれば、本発明による薬剤
はそれらの超過加成的作用（superadditive
effect）のために抗血栓形成、血流促進、抗炎
症、鎮痛、抗凝集および細胞増殖抑制のための治
療または予防に適当である。従つて本発明はまた
血液成分の損傷により引き起こされる障害のため
に、(A)式またはのキサンチン誘導体または式
およびのオキソアルキルキサンチンまたは式
のヒドロキシアルキルキサンチンのプロドラツ
グの形態、またはそれらの代謝物、および(B)Ｏ−
アセチルサリチル酸またはその薬理学的に許容し
うる塩を、(C)順次的に放出するような薬剤を製造
するための薬学的賦形剤とともにかまたはそれを
伴わずに、成分Ａが最初に放出するような方法で
使用することに関する。さらに本発明は特許請求
の範囲第２項に記載されたような薬学的処方物の
製造および人医学および獣医学におけるその薬剤
の使用に関する。本発明による組合わせ生成物は
アセチルサリチル酸が放出する前でさえも、キサ
ンチン誘導体が放出せしめられることを、すなわ
ち生物学的に利用できるようにすることを可能に
する。 特に有利であることは順次的に投与することに
より超過加成的効果が得られるので、投与すべき
キサンチン誘導体およびアセチルサリチル酸の量
を、単独で投与した場合には最小の薬理学的作用
しか示さないような量まで減らすことができ、従
つて高投与量のこれらの薬物により引き起こされ
る副作用を低減できることである。アセチルサリ
チル酸は通常の投与量で望ましくない副作用〔た
とえば「ブリテイツシユ ジヤーナル オブ ク
リニカル フアーマコロジー（「British Journal
of Clinical Pharmacology」）第10巻補遺２
（1980年）、および抗炎症剤、鎮痛剤の副作用に関
する国際学会（International Meeting on side
Effects of Antiinflammatory、Analgesic
Drugs）ヴエロナ、1982年９月13〜15日、要旨集
に参照されたい〕たとえば喘息、アレルギー性蕁
麻疹、鎮痛剤性腎臓病症および消化性潰瘍を引き
起こす可能性があることが知られているのでこの
ことは極めて重要である。さらにキサンチン誘導
体は望ましくない副作用を示す可能性がある。今
や驚くべきことは本発明による組合わせ生成物を
用いることにより、キサンチン誘導体の量ばかり
でなく人に対して必要なアセチルサリチル酸の投
与量も徹底的に減らすことが可能であるので、一
般的な毒物学的許容性においてより一層大きな改
善がなされる。これについては更に下記を参照さ
れたい。 適当なキサンチン誘導体の例は式〔ただし式
中、基R¹およびR³の一方は３〜８個の炭素原子
を有する直鎖アルキル、（ω−１）−オキソアルキ
ルまたは（ω−１）−ヒドロキシアルキル基であ
り、そして他の２個の基R²およびR³またはR¹お
よびR²はそれぞれR¹およびR³の位置に１〜８個
の炭素原子を、そしてR²の位置に１〜４個の炭
素原子を有し、そしてこれらの２つのアルキル置
換基に含まれる炭素原子の合計が最高で10個であ
るような直鎖または分枝鎖アルキル基である〕の
１，３，７−トリ置換化合物である。 ここにおいては好ましい式のキサンチン化合
物はR¹またはR³が５個または６個お炭素原子を
有するアルキル、（ω−１）−オキソアルキルまた
は（ω−１）−ヒドロキシアルキル基を表わし、
そして２個のアルキル置換基R²およびR³、また
はR¹およびR²は一緒になつて２〜６個の炭素原
子を含むような化合物である。 これらの化合物のうちで特に好ましいものは
R¹またはR³の位置にヘキシル、５−オキソヘキ
シルまたは５−ヒドロキシヘキシル基を有する化
合物である。これらには特に１−ヘキシル−３，
７−ジメチルキサンチン、１−（５−ヒドロキシ
ヘキシル）−３，７−ジメチルキサンチン、１−
（５−オキソヘキシル）−３，７−ジメチルキサン
チン、１，３−ジメチル−７−（５−ヒドロキシ
ヘキシル）キサンチン、１，３−ジメチル−７−
（５−オキソヘキシル）キサンチン、１−（５−ヒ
ドロキシヘキシル）−３−メチル−７−プロピル
キサンチンおよび１−（５−オキソヘキシル）−３
−メチル−７−プロピルキサンチンが含まれる。 もう１つの適当なキサンチン群は式（ただし
式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有するアルキル
基を表わす）の化合物から成る。 式およびのオキソアルキルキサンチンおよ
び式のヒドロキシアルキルキサンチンに関して
はそれ自体を使用する必要はなく、式および
において定義された置換基を有する治療上活性な
キサンチン化合物が体内で単に生体内変換によつ
て放出できるようなプロドラツグの形態でそれら
を使用することも可能である。このために適当で
あるそれらの例はカルボニル基が式（）（ただ
し式中、R⁴およびR⁵はそれぞれ４個までの炭素
原子を有するアルキル基を表わすか、または一緒
になつてエチレン、トリメチレンまたはテトラメ
チレン基を表わす）（特許請求の範囲第６項参照）
の構造要素により置換されているようなアセター
ル化されたオキソアルキルキサンチン、およびヒ
ドロキシル基の代わりに式R⁶−CO−Ｏ−（ただ
し式中、R⁴は４個までの炭素原子を有するアル
キル基、フエニル、置換されたフエニル、ピリジ
ルまたは置換されたピリジルを表わす）の構造要
素を有するＯ−アシル化されたヒドロキシルアル
キルキサンチンである。 アセチルサリチル酸の適当な薬理学的に許容し
うる塩は薬理学的に許容しうる金属陽イオン、ア
ンモニウム、アミン陽イオンまたは第４級アンモ
ニウム陽イオンとの塩である。アルカリ金属たと
えばリチウム、ナトリウムおよびカリウムおよび
アルカリ土類金属たとえばマグネシウムおよびカ
ルシウムの塩が好ましいが、他の金属たとえばア
ルミニウム、亜鉛および鉄の陽イオンの形態を使
用することもできる。 薬理学的に許容しうるアミンの陽イオンは第１
級、第２級または第３級アミンたとえばアルキル
アミンたとえばメチル−、ジメチル−、トリメチ
ル−、エチル−、ジブチル−、トリイソプロピル
−、Ｎ−メチルヘキシル−、ベンジル−、β−フ
エニルエチルアミン、エチレンジアミン、ジエチ
レントリアミン、ピペリジン、モルホリン、ピペ
ラジン、モノ−、ジ−およびトリエタノールアミ
ン、エチルジエタノールアミン、Ｎ−ブチルエタ
ノールアミンなどの陽イオンである。他の適当な
アミンの塩はリジンおよびアルギニンの塩基性ア
ミン塩である。適当な薬理学的に許容しうる第４
級アンモニウム陽イオンの例はテトラメチルアン
モニウム、テトラエチルアンモニウムおよびベン
ジルトリメチルアンモニウムである。 一方のキサンチン誘導体、およびもう一方のア
セチルサリチル酸成分はまた超過加成的効果を達
成するために同時に投与することもできる。しか
したとえそれらの成分が都合のよい時間に順次的
に投与できるような、適当な形態の混合物である
ことができたとしても、別々の形態の薬量単位と
して投与するのが好ましい。薬量単位は固体状の
薬剤形態たとえばカプセル剤（一般的には薬学的
賦形剤を含有しないマイクロカプセルを含む）、
錠剤（被覆錠剤および丸剤を含む）または坐剤の
形態であることができ、そこにおいてカプセル剤
が使用される場合にはカプセル物質は賦形剤の機
能を示すと考えられ、そして内容物はたとえば粉
末、ゲル、乳濁液、分散物または溶液の形態であ
つてもよい。しかしながらそれぞれの所望の薬学
的賦形剤とともに計算量の活性化合物を含有し、
そして活性化合物の放出が順次的に生起するよう
な性質を有する、２種の活性化合物の経口的処方
物の製造することが特に有利であり、また簡単で
ある。また直腸処置のための適当な処方物（坐
剤）を使用することもできる。同様に経皮的およ
び非経口的（腹腔内、静脈内、皮下または筋肉
内）注射液も可能であり、その場合にはたとえば
適当な多室注射装置を使用することもできる。 この型の組合わせ生成物は通常の方法により製
造することができる。本発明による活性化合物の
順次的放出（生体内利用率）は通常の方法で、た
とえばサツカー、フツクスおよびスペイサー著フ
アーマツオイテイツシエ テクノロギエ
〔Sucker、FuchsおよびSpeiser著
「Pharmazeutische Technologie」（薬学技術）〕
第424頁（1978年発行、シユタツトガルト）に従
つて、医薬としてアセチルサリチル酸またはその
医学的に許容しうる塩たとえばＤ，Ｌ−リジンモ
ノアセチルサリシレートを含有する錠剤、丸剤ま
たは顆粒剤を、有利には粘液分泌性物質、樹脂た
とえばポリスチレンまたは許容性を促進する他の
通常使用される薬剤と組合わせて活性化合物とし
てたとえばペントキシフイリンを含有するコーテ
イング（剤皮）で被覆することにより達成でき
る。芯部分として使用される錠剤、丸剤または顆
粒剤は通常の方法により製造することができ、そ
して賦形剤および他の通常使用される補助剤たと
えば澱粉たとえばじやがいも、とうもろこしまた
は小麦の澱粉、セルロースまたはその誘導体特に
微晶性セルロース、シリカ、種々の糖たとえば乳
糖、炭酸マグネシウムおよび／または燐酸カルシ
ウムを含有することができる。たとえばペントキ
シフイリンを含有する剤皮はたとえば薬学的技術
において通常使用される方法たとえば圧縮、液浸
または流動床法によるかまたはドラムコーテイン
グにより芯部分に適用することができる。剤皮の
溶液は通常ゼラチン、アラビアゴム、ポリビニル
ピロリドン、合成セルロースエステル、表面活性
物質、可塑剤、色素および当業において使用され
る同様の付加物を添加した糖および／または澱粉
シロツプから成る。 活性化合物の順次的放出はまたサツカー氏ら
（上記文献参照）により同様に記載されているよ
うな重層錠（この用語には偏心性芯錠剤も含まれ
る）を使用することにより達成でき、その場合よ
り早く吸収される層は有利には同様に粘液分泌性
物質または他の許容性を促進する通常の薬剤とと
もにキサンチンを含有する。この薬剤の形態にお
いては、活性化合物の放出は通常使用される適当
な補助剤たとえば上記に詳述されたものを使用し
て錠剤の層からの放出速度に差を生じさせること
により達成できる。２種の活性化合物たとえばペ
ントキシフイリンおよびアセチルサリチル酸の段
階的な放出は、またアセチルサリチル酸を含有す
る成分が遅延剤を含有することによつても達成さ
れ、その遅延剤は適当な場合にはたとえばセルロ
ースまたはポリスチレン樹脂またはイオン交換体
に基づいた浸透膜の形態で使用してもよく、また
胃液に抵抗するかまたは放出を遅くするようなマ
イクロカプセルの形態で使用してもよい。しかし
ながらアセチルサリチル酸を含有する芯部分はま
た放出を遅くすることができるような、たとえば
ポリメタクリルエステル（ユードラギツト、
Eudragit^(R)を含むコーテイングを施すこともでき
る。 通常使用されるすべての流れ調節剤、なめらか
にする薬剤すなわち潤滑剤たとえばステアリン酸
マグネシウム、および離型剤をその薬剤形態製造
のために使用することができる。 アセチルサリチル酸のキサンチン誘導体たとえ
ばペントキシフイリンに対する重量比は広い範囲
内で変えることができる。特定の組合わせに対し
て使用される正確な割合は下記の実験操作を使用
して容易に決定することができる。一般的にはア
セチルサリチル酸１重量部に対するキサンチン誘
導体たとえばペントキシフイリンの重量比は最低
約0.1好ましくは最低約0.3〜0.5、特に最低約２か
ら最高約50好ましくは最高約10までである。また
キサンチン誘導体の投与およびアセチルサリチル
酸の投与との最適の時間間隔、または薬学的処方
物からの最適の放出速度を決定することがこれら
の実験操作を使用することにより可能である。キ
サンチン誘導体たとえばペントキシフイリンが最
初に放出せしめられ、つぎに15分ないし４時間後
にアセチルサリチル酸成分が放出せしめられる。
約20〜90分、そして特に30〜60分の間隔が特に好
ましい。もちろん投与される薬量は種々の因子た
とえば処理される生物体（すなわち人または動
物、年令、体重および一般的な健康状態）、症状
の重篤さ、治療すべき疾患、（存在する場合には）
他の薬剤を用いての同時治療の性質、治療回数な
どによる上記の薬量は一般的に１日に５回まで、
そして好ましくは１日に１回〜３回投与される。
それぞれの活性化合物の重量比は上記に示された
範囲内に入るべきであり、成分の量は上記に示さ
れた範囲内に入るべきであり、そして成分の量は
治療される生体が許容しうるような有効投与量の
範囲内にあるべきである。 たとえばアセチルサリチル酸の好ましい投与量
は、人に単独で投与する場合、500〜2000mg特に
1000mgであり、１日に２〜３回投与される。ペン
トキシフイリンの好ましい投与量は、人に単独で
投与する場合、200〜800mg特に300〜600mgであ
り、１日に２〜３回投与される。 。アセチルサリチル酸のペントキシフイリンに対
するこれらの重量比から適切な量を正確に計算す
ることができる。従つて適当な治療は本発明によ
る組合わせ生成物の単独投与たとえば１回、２回
または数回好ましくは３〜８回投与することから
成り、その単独投与量はそれぞれキサンチン誘導
体特にペントキシフイリンを100〜600mg、好まし
くは最低200mg、そして特に400mgまでを含有し、
そしてアセチルサリチル酸を10〜2000mgたとえば
400mgまでを含有するかまたはそれに相当する量
の塩を含有する。その場合にその量はもちろん単
独投与の回数ならびに治療されるべき疾患によつ
て異なり、そして単独投与はたとえば同時に投与
される数個の錠剤を含むことができる。しかしな
がら本発明によりまた特に少量のアセチルサリチ
ル酸（たとえば１日あたり10〜50mgまたはそれ以
下）の投与が所望される場合に良好な結果を得る
ことができるようになり、その結果は同量のアセ
チルサリチル酸を単独で投与した場合よりかなり
良好である。 本発明による薬剤は既知の抗血栓形成剤および
血小板凝集阻害剤と同様の方法で使用することが
できる。生体内での使用は動脈および静脈での血
餅形成を阻止するために、たとえば一時的な虚血
性発作を阻止するために、そして心筋梗塞および
発作後の、そして動脈硬化症の長期的予防のため
に、そしてまた外科手術後の血栓症を防止するた
めの処置として、また転移を阻止または低減する
ための癌の後処置として人および動物に投与する
ことから成る。 人工心肺装置を有する患者および腎臓透析と関
係のある患者への投与も可能であり、同様に人工
心臓弁、人工血管などを有する患者への投与も可
能である。もちろん上記のそれぞれの成分はたと
えば血流促進（間欠性跛行）および鎮痛および抗
炎症作用（慢性的炎症を含む）のための実際上の
指示に従つて投与することができる。抗炎症性の
製剤の場合にはキサンチン誘導体の成分Ｂに対す
る比は一般的に0.1〜１であるが、他方他の製剤
の場合には一般的にそれは0.5〜50である。 生体内における研究 ペントキシフイリンおよびアセチルサリチル酸
の組合わせはレーザーを用いてラツト腸間膜の小
動脈において血管内血栓症を引き起こすような実
験計画を使用して生体内で評価された。この方法
は本発明による組合わせ生成物に対する適当な実
験モデルである。生体顕微鏡検査法を用いる分析
により評価が行われた〔「ネイチヤー」）
（「Nature」）第218巻第887頁（1968年）および
「ヘモスタシス」（「Haemostasis」）第13巻第61頁
（1983年）および「アイアールシーエス メツド
サイ」（「IRCS Med.Sci.」）第12巻第91頁
（1984年）〕。 試験物質は0.9％塩化ナトリウム溶液〔それは
１％カルボキシメチルセルロース〔サーバ社製
（Serva）、ハイデルベルグ〕を含有している〕と
して経口的にか、腹腔内にかまたは静脈内に投与
した。対照動物は試験物質を用いずに対応する方
法で処理した。使用した実験動物は雄性または雌
性のスプレイグ−ダウレイ系またはウイスター系
ラツトであつた。 レーザーで引き起こされた血栓症モデルにおい
てペントキシフイリン、他のキサンチン誘導体お
よびアセチルサリチル酸を用いる研究は体重約
200ｇの雌性スプレイグ−ダウレイ系ラツトにお
いて行われた。研究される動物に0.1mgのアトロ
ピン硫酸塩を溶液として皮下的に前投薬し、そし
て体重Kgあたりケタミン塩酸塩100mgおよびキシ
ラジン４mgを腹腔内投与して麻酔した。この研究
では直径約13μｍの腸間膜の小動脈および小静脈
を脱気した流動パラフインで被覆して使用した。
4Wアルゴンレーザー〔スペクトラ フイジツク
ス社（Spectra Physics、ダルムシユタツト）
製〕の光束を光速適応調節装置〔ビーテイージー
社（BTG社、ミユニツヒ）製〕を用いて顕微鏡
〔ICM405、LD−エピプランド（LD−Epipland）
40／0.60；ツアイス（Zeiss）社製オーベルコツ
ヘン〕の逆転光路に同軸的に導入した。使用した
波長は514.5nｍであり、30.5ｍＷの対物レンズよ
りも高いエネルギーを有する。１回の照射あたり
の露光時間は1/15秒であつた。すべての測定操作
はビデオカメラ（トリニコンチユーブ、ソニー社
製ケルン）に記録され、記録計〔ソニー社製ユー
マテイツク（Ｕ−matic）3/4″〕に保存されてい
る。試験物質は経口投与の場合実験開始の１時間
まえに、そして静脈内投与の場合その10分まえに
種々の投与量で実験動物に投与し、対照動物には
同量のプラセボーを投与した。つぎのようにして
上記の物質を投与した。すなわち(1)単独投与とし
て(2)組合わせとして一緒に、(3)最初にアセチルサ
リチル酸を、そして１時間後にペントキシフイリ
ンまたは他のキサンチン誘導体を、そして(4)最初
にペントキシフイリンまたは他のキサンチン誘導
体を、そして１時間後にアセチルサリチル酸を投
与した（表1a）。表1bには種々の時間間隔の効果
が示される。表1cには他のキサンチン誘導体の作
用が要約されている。 評 価 一定の血栓を誘発するために必要な照射回数が
数えられる。照射頻度は２分毎に１個の病変を生
じるように調節し、観察期間中に生成した、最低
血管直径の1/4の大きさを有するすべての血栓を
計数し測定した。 実験結果はχ²テストを使用する統計分析に付し
た｛エル カバリースルザ氏著「バイオメトリ
ー」〔L.Cavalli−sforza氏著「Biometrie（生物統
計学）」シユタツトガルト1969年発行〕第49頁お
よびそれ以降｝。 結 果 結果は表1a〜ｃに記録される。アセチルサリ
チル酸またはペントキシフイリン５mg／Kgの単独
経口投与による作用は有意ではないが、ペントキ
シフイリンは血栓形成に対して20％の抑制を示
す。両方の物質は10mg／Kgの経口投与量で有意な
作用を有する。ペントキシフイリンおよびアセチ
ルサリチル酸の同時投与は上記のレーザーモデル
において作用を示さなかつた。このことは最初に
アセチルサリチル酸を投与し、１時間後にペント
キシフイリンを投与した場合も同様であつた。こ
れとは対照的に最初にペントキシフイリンを、そ
して１時間後にアセチルサリチル酸を投与した場
合には、ラツト腸間膜の小動脈および小静脈にお
いてレーザーで誘発された血栓症モデルにおいて
投与量依存性の有意な作用が示される。単独投与
と比較してこの順次的投与の超過加成的効果は対
照と比較して変化のパーセントから極めて明白で
ある（表1a）。 表1bに記載された結果は２つの単独投与の間
で選ぶことができる時間的間隔には広い範囲があ
ることが示され、15分ないし180分が最適である。
本発明による効果は他のキサンチン誘導体（特許
請求の範囲参照）を用いても達成することがで
き、その場合にはそれらはアセチルサリチル酸と
ともに投与されるが、ただし都合のよい時間に時
を変えて投与される。これらのキサンチン誘導体
の選択に関する抗血栓形成作用は表1cに記録され
ている。 その順次的投与は２つの別々に制御できる部屋
を有する商業上入手可能な灌流装置〔たとえばブ
ラウン社（Braun、メルスンゲン）により供給さ
れたもの、タイムスイツチにより分離するように
考案されたモーター駆動供給器を装備している〕
を使用して行うことができる。その灌流装置の２
つの部屋はそれぞれペントキシフイリン溶液（ラ
ツトKgあたりペントキシフイリン10mgに相当す
る）およびアセチルサリチル酸溶液（Kgあたり１
mgに相当する）（溶媒に対しては上記参照）で満
たされた。尾静脈にペントキシフイリン溶液を注
射して20分後にアセチルサチリル酸溶液を注射す
るようにタイムスイツチにより制御した。比較実
験においては両方の部屋の液を同時に注射した。
結果は経口投与後に得られた測定値に相応してい
た。すなわち順次的投与において得られた作用は
同時投与において得られた作用よりもはるかに大
きかつた。 生体外での研究 本来既知の方法により血小板凝集を測定した。
雄性家兎（自家飼育、BASK、SPFウイガ系、約
2.5〜3.5Kg）を生理食塩水に溶解したペントキシ
フイリンおよび／またはDL−リジンモノアセチ
ルサリシレートで静脈内（耳の静脈）的の処理し
た。つぎに耳静脈から採血し、3.8％くえん酸三
ナトリムウ塩の溶液を９：１の割合で加え、そし
てその混合物を室温で45分間インキユベートし
た。つぎにそれを１分間あたり1000回転で10分間
遠心分離した。血小板に富む血漿を含む上層を分
離し、そして下層を１分間あたり28000回転で10
分間遠心分離した。同様に分離した上層は今度は
血小板に乏しい血漿を含有していた。血小板に富
む血漿を１mlあたり血小板約６〜７×10⁸個を含
むように血小板に乏しい血漿で希釈した〔コール
ターカウンター、コールターエレクトロニクス社
製クレフエルド（Coulter counter、Coulter
Electronics、Krefeld）〕。血小板の凝集はボーン
（Born）凝集検出計〔レーバー（Labor）GmbH
製、ハンブルグ〕を用いて光の透過を測定するこ
とにより光学的に追跡した。試験混合物の容量は
0.25mlであり、そして温度は37℃であつた。保護
気体（アルゴン）下でのプレパラテイブ高速液体
クロマトグラフイー（HPLC逆相Ｃ−18カラム）
により精製したアラキドン酸〔サーバ社
（Serva、ハイデルベルグ）〕２×10^-4Mを用いて
凝集を引き起こした。血小板凝集の増大は光の透
過に基づいて追跡した。この系で測定された変数
は最大凝集振幅Ｅである。結果は表２に記録され
る。 雌性ラツト〔ホエウイスクフ系（Hoe
Wiskf）、約180ｇ〕をつぎの薬物〔ポリエチレン
グリコール（PEG、分子量400）中、Kgあたり１
mlに相当〕の経口投与により処理した。 実験(1) ペントキシフイリン30mg／Kg、30分後に
アセチルサリチル酸３mg／Kg。 実験(2) ペントキシフイリン30mg／Kg、30分後に
アセチルサリチル酸10mg／Kg。 実験(3) アセチルサリチル酸30mg／Kg、30分後に
ペントキシフイリン30mg／Kg。 実験(4) アセチルサリチル酸10mg／Kg、30分後に
ペントキシフイリン30mg／Kg。 実験(5) ペントキシフイリン30mg／Kg、30分後に
溶媒のみ。 対照実験(6) 薬物を用いずにPEG400 １mg／Kg。 これらの操作を18時間後にくり返し、最後に投
与して１時間後にエーテル麻酔下でラツトを犠牲
にし、そして胸大動脈を除去した。大動脈のセグ
メント（分節）をただちに緩衝化された0.09M塩
化ナトリウム溶液（PH7.5）３ml中24℃で30分間
インキユベートした。つぎに大動脈からの上澄み
液の一定量をつぎのようにしてアデノシン二燐酸
で誘発された人血小板の凝集に対する阻害剤とし
て使用した。すなわち10日間薬物をとらなかつ
た、外見上健康な男性および女性の志願者から前
腕前部の静脈に注意深くカニユーレを挿入して採
血し、そしてただちにくえん酸ナトリウム（0.38
％加える）で滅菌した。血小板に富む血漿
（PRP）は140×ｇで15分間遠心分離したのちに
上澄み液として得られ、これの血小板含量は2.5
〜3.5×10⁸／mlの範囲内であつた（クールターカ
ウンター）。血小板の凝集はボーン凝集検出計
（レーバーGmbH製、ハンブルグ）を用いて光の
透過を測定することにより光学的に追跡した。試
験混合物の総量は0.25mlであつた。血漿を上記の
大動脈上澄み液とともに37℃で５分間プレインキ
ユベートし、ついで２×10^-6Mアデノシン二燐酸
を用いて凝集を誘発した。それぞれの場合に最大
凝集振幅から大動脈の重量を関数とする投与量−
作用曲線を作成し、これらのグラフから大動脈
0.1mgから得られた上澄み液における抗凝集活性
を決定した。大動脈の重量は60℃で20時間乾燥し
た大動脈を秤量することにより測定した。採血後
１〜２時間以内に凝集測定を行つた。 毒性試験方法： 上記と同様にしてラツトを経口的に処理した
が、ただし投与量を増加しながら行つた。一群に
はペントキシフイリンを投与し、そして第二の群
にはペントキシリンプラスアセチルサリチル酸を
10：１の重量比で投与した。通常の標準的方法
〔リツチフイールドおよびウイルコキソン両氏
（LitchfieldおよびWilcoxon）、1949年）により
LD₅₀として致死量を計算した。 LD₅₀（ペントキシフイリン）＝1400mg／Kg LD₅₀（ペントキシフイリン／アセチルサリチル
酸） ＝1400mg／Kg 結 果 毒物学的許容性は両群とも同様であつた。この
ことは本発明によるペントキシフイリンおよびア
セチルサリチル酸との組合わせに対して薬学的投
与量および致死量との比がはるかに小さいことを
意味しており、従つてペントキシフイリンまたは
アセチルサリチル酸を単独で投与した場合よりも
かなり好都合である。 胃の許容性試験 方 法 体重200〜300ｇの絶食した雄性スプレイグダウ
レイ系ラツトを上記と同様にしてペントキシフイ
リンで、その１時間後にアセチルサリチル酸で経
口的に処理するか、またはアセチルサリチル酸だ
けで経口的に処理した。最後に薬物を投与して24
時間後に小彎に沿つて胃を切開し、流水で清浄に
し、そして粘膜の病変を検査した。肉眼的検査で
検出される腺姓胃粘膜のすべての病変は潰瘍とみ
なした。 結 果 アセチルサリチル酸の胃潰瘍誘発性はペントキ
シフイリンで前処理することにより影響を受けな
い（表４）。このことは本発明による組合わせ
（アセチルサリチル酸のまえにペントキシフイリ
ンを投与する）の場合、胃が許容できないような
投与量に対する薬学的投与量の比が、アセチルサ
リチル酸の単独で投与した場合よりもかなり小さ
く、より有利であることを意味する。なぜならば
表１によれば後者の場合同一の抗血栓形成作用を
得るためにはかなり大量のアセチルサリチル酸を
必要とするからである。 慢性的炎症のモデルを使用する研究 本発明による組合わせの血流学的作用、抗血栓
形成作用、抗凝集作用および抗炎症作用は「クリ
ニカル ヘモルヘオロジー」（「Clinical
Hemorheology」）第３巻第469〜480頁（1983年）
の方法により、ラツトアジユバンド関節炎の病理
学的モデル〔ミコバクテリウムブチリクム
（Mycobacterium butyricum）を用いて引き起
こす〕において21日間経口投与したのち検査し、
そして適当な個々の物質のそのような作用と比較
した。物質の最後に投与して１時間後に胸大動脈
から採血した。血流学的作用に関する測定の詳細
はすべて「クリニカル ヘモルヘオロジー」
（「Clinical Hemorheology」）第４巻第263〜273
頁（1984年）に記載されたようにして行つた。赤
血球変形可能性は流れ曲線の初期勾配を評価する
ことによりフイルトロメータ〔ミレンMF4
（Myrenne MF4、レートゲン社ドイツ）を用い
て定量的に評価した。健康な対照ラツトと比較し
て関節炎ラツトにおいて低下している赤血球の
過性はアセチルサリチル酸およびペントキシフイ
リンにより再び増大できることが表5aに示され
る。上記２種の物質を組合わせて同時に投与した
場合でさえ超過加成的効果を示すが、順次的投与
（アセチルサリチル酸の１時間まえにペントキシ
フイリンを投与）の場合それらの効果は特に顕著
である。 上記と同様のレーザーモデルを使用して抗血栓
形成作用を測定した。表5bには結果が示される。
健康な対照動物において血栓を形成するためには
平均2.173（＝100％）のレーザー照射を使用しな
ければならないが、関節炎に患つた動物の場合は
0.99（＝46％）の照射で充分である。すなわち血
栓症の傾向は病気にかかつた動物において増大し
ている。血栓症の経口は薬物で治療することによ
り、特に本発明による組合わせ剤を投与すること
により減少し、健康な動物に対して見い出される
図と近似していることが表5bに示される。 血小板凝集に関する測定は上記に詳述されたよ
うにして行われた。しかしながら血小板に富む血
漿１ml中で血小板の凝集を引き起こすためにアラ
キドン酸の代わりにコラーゲン0.04mgを使用した
〔ミレン社製PA型凝集検出計（Myrenne、レ
ートゲン）〕。凝集振幅（凝集傾向）は無処理の関
節炎ラツトの場合に最も高いが（＝100％）、健康
なラツトにおいて0.04mgのコラーゲンを用いても
凝集は生起しない（表5c）。記載した結果は関節
炎ラツトにおいて病理学的に増大した凝集傾向は
上記の薬物により低減できることを示している。
順次的投与（ペントキシフイリン、そして１時間
後にアセチルサリチル酸）はこの場合も超過加成
的効果を示す。 抗炎症作用は上記に引用したようにして浮腫を
有する肢の体積および標準的な壊死指数を使用し
て定量的に測定した。壊死および浮腫の生成は上
記の薬物治療により顕著に減少する。処理されて
いない関節炎ラツトと比較して処理された動物の
症状における相対的な改善が表６に示される。こ
の場合も本発明による順次的投与（ペントキシフ
イリン、そして１時間後にアセチルサリチル酸）
は超過加成的効果を示す。 薬学的処方物 上記の灌流装置による静脈内注射の代わりに、
超過加成的効果を達成するために経口および直腸
投与に適当である懸濁物および固体状処方物を使
用することもできる。 人に投与するためのこの種の処方物の例はアセ
チルサリチル酸ｙmgと組合わせて純粋な物質とし
てペントキシフイリンまたは他のキサンチン誘導
体（実施例１〜17参照）ｘmgおよび／または商業
上入手可能な最終処方物〔アルバート ルーセル
フアーマGmbHより供給されるトレンタル^(R)
（Trental^(R)、Albert Roussel Pharma GmbH
（ウイーズバーデン）より供給）またはDr.レンチ
エラーアルツナイミツテルGmbHより供給され
るレンチリン^(R)（Rentylin^(R)、Dr、Rentschler
Arzneimittel GmbH＆Co.（ラウフエイム）より
供給）〕（それぞれＴおよびＲと略す）、またはこ
れらの最終処方物の一部を含有する。この場合ア
セチルサリチル酸または塩基性イオン交換体：ド
ウエツクス^(R)１×８、およびQAE−セフアデツ
クス^(R)（Dowex^(R)およびQAE−Sephadex^(R)、サ
ーバ社（Serva）ハイデルベルグ）〕または吸着
樹脂〔アンバーライト^(R) XAD2（Amberlite^(R)）〕
と結合させることができ、また商業的に入手可能
なマイクロカプセル〔コルフアリツト^(R)、バイヤ
ーAG社（Colfarit^(R)、Bayer AG（レバークセ
ン）〕（Ｃと略す）または結晶〔ロームフアーマ
GmbHより供給されるR95DおよびM80D（Rohm
Pharma GmbH、バイターシユタツト、ドイ
ツ）〕の形態であつてもよい。これらの組合わせ
剤中の薬学的賦形剤は加熱により固化したゲルで
ある（すなわち(a)水中ゼラチン20重量％／グリセ
リン１重量％、(b)水中アガロース１重量％、およ
び(c)アセトン／水（80：20重量％）中エチルセル
ロースT50（ヘルクレスGmbH、ハンブルグ）10
重量％であり、それぞれの場合に８重量％のペン
トキシフイリンまたは他のキサンチン誘導体が撹
拌下で加えられているか、または加えられていな
い）か、または商業上入手可能なゼラチンカプセ
ル（人および大きい動物に投与するため、サイズ
０）カプスゲル社（Kapsugel、バーゼル）によ
り供給）である。 犬の胃液10mlまたは0.1N塩酸10mlに上記の薬
学的処方物（実施例１〜17参照）を加え、そして
試験管内で穏和に撹拌しながら37℃で保持する。
上澄み液の一定量を特定の時間間隔で抜き取り、
高速液体クロマトグラフイー〔カラム：ラツド
パツクC18ウオーターズGmbHエシユポーン、ド
イツ（Rad Pak C18、Waters GmbH）100×８
mm、10μｍ、移動相：メタノール300ml／酢酸１
ml、水700ml、流量1.5ml／分〕により分別し、そ
れらの成分を280nｍにおけるUV検出により定量
的に測定する。その薬学的処方物は十二指腸液
（犬）にかまたは炭酸水素ナトリウム液（PH7.4）
に同様の方法で加えられる。 小動物に投与するためには（表１のラツトを参
照）、実施例１〜17に記載された処方物の成分を
それぞれ1/200の重量に減らすか、またはサイズ
４および５のカプセルを使用する。

【表】

【表】

【表】

【表】 にアセチルサリチル酸

＋1

【表】 性のマイクロカプセル化したア

＋30

セチルサリチル酸(M80D)

【表】

【表】 −キサンチン

【表】 ン

【表】 ン
120 20

Claims (1)

1. 個の炭素原子を有する直鎖アルキル、（ω−１）
   −オキソアルキルまたは（ω−１）−ヒドロキ
   シアルキル基であり、そして他の２個の基R²
   およびR³、またはR¹およびR²はそれぞれR¹お
   よびR³の位置に１〜８個の炭素原子を、そし
   てR²の位置に１〜４個の炭素原子を有する直
   鎖または分枝鎖アルキル基であるが、ただしこ
   れら２つのアルキル置換基に含まれる炭素原子
   の合計は最高10であるものとする）のキサンチ
   ン誘導体、または式 （ただし式中、Ｒは１〜４個の炭素原子を有す
   るアルキル基である）のキサンチン誘導体、ま
   たは式またはのオキソアルキルキサンチン
   または式のヒドロキシアルキルキサンチンの
   プロドラツグまたは式またはのキサンチン
   誘導体の代謝物、および (B) Ｏ−アセチルサリチル酸またはその薬理学的
   に許容しうる塩を含有し、 (C) 薬学的担体を一緒に含有するか、または含有
   しない血液成分障害起因疾患治療剤。 ２ (A) 前記の式またはを有するキサンチン
   誘導体または式またはのオキソアルキルキ
   サンチンまたは式のヒドロキシアルキルキサ
   ンチンのプロドラツグ、または式またはの
   キサンチン誘導体の代謝物、および (B) Ｏ−アセチルサリチル酸またはその薬理学的
   に許容しうる塩をそれら自体か、または (C) 薬学的担体と一緒に通常の方法で、キサンチ
   ン誘導体(A)が外側の層に、そして成分(B)が芯部
   分にまたは他の層に含まれるような層状錠剤ま
   たは多層錠剤または坐剤に組合わされるか、ま
   たは上記の成分がカプセル中で組合わされてい
   るような特許請求の範囲第１項記載の治療剤。 ３ キサンチン誘導体が式（ただし式中、R¹
   またはR³は５個または６個の炭素原子を有する
   アルキル、（ω−１）−オキソアルキルまたは（ω
   −１）−ヒドロキシアルキル基であり、そして他
   の２個のアルキル置換基R²およびR³またはR¹お
   よびR²は一緒になつて２〜６個の炭素原子を有
   するものとする）を有する特許請求の範囲第１ま
   たは第２項記載の治療剤。 ４ キサンチン誘導体のR¹またはR³がヘキシル、
   ５−オキソヘキシルまたは５−ヒドロキシヘキシ
   ル基を表わす、特許請求の範囲第３項記載の治療
   剤。 ５ 前記キサンチン誘導体が１−ヘキシル−３，
   ７−ジメチルキサンチン、１−（５−ヒドロキシ
   ヘキシル）−３，７−ジメチル−キサンチン、１
   −（５−オキソヘキシル）−３，７−ジメチル−キ
   サンチン、１，３−ジメチル−７−（５−ヒドロ
   キシヘキシル）−キサンチン、１，３−ジメチル
   −７−（５−オキソ−ヘキシル）−キサンチン、１
   −（５−ヒドロキシヘキシル）−３−メチル−７−
   プロピル−キサンチンまたは１−（５−オキソヘ
   キシル）−３−メチル−７−プロピルキサンチン
   である、特許請求の範囲第４項記載の治療剤。 ６ 上記のキサンチン誘導体は、少なくとも１個
   のカルボニル基が式 （ただし式中、R⁴およびR⁵はそれぞれ４個まで
   の炭素原子を有するアルキル基を表わすか、また
   はR⁴およびR⁵は一緒になつてエチレン、トリメ
   チレンまたはテトラメチレン基を表わす）の構造
   要素により置換されているようなアセタール化さ
   れたオキソアルキルキサンチンとしてプロドラツ
   グの形態で存在するか、または式R⁶−CO−Ｃ−
   （）（ただし式中、R⁶は４個までの炭素原子を
   有するアルキル基またはフエニル、置換されたフ
   エニル、ピリジルまたは置換されたピリジルを表
   わす）の構造要素を有するＯ−アシル化されたヒ
   ドロキシアルキルキサンチンである、特許請求の
   範囲第１〜５項のいずれかに記載の治療剤。 ７ 製剤が好ましくはペントキシフイリン100〜
   600mg、特に200〜400mgおよびアセチルサリチル
   酸10〜2000mgまたは当量のその塩を含有する、経
   口的にか、非経口的にかまたは直腸に投与するた
   めの薬量単位形態で存在する、特許請求の範囲第
   １〜６項のいずれかに記載の治療剤。 ８ アセチルサリチル酸１重量比に対するキサン
   チン誘導体の重量比が0.1〜50、好ましくは0.5〜
   50、そして特に２〜10の範囲内である、特許請求
   の範囲第１〜７項のいずれかに記載の治療剤。 ９ 成分(B)であるアセチルサリチル酸に対する担
   体が遅延作用を与える薬剤を含有する、特許請求
   の範囲第１〜８項のいずれかに記載の治療剤。 １０ アセチルサリチル酸成分を含有するカプセ
   ルの物質が胃液に対して抵抗性のあるものである
   か、放出を遅くするようなマイクロカプセルの形
   態でその製剤が存在する、特許請求の範囲第１〜
   ９項のいずれかに記載の治療剤。 １１ キサンチン誘導体が最初に溶解すべき層に
   含まれているような層状錠剤または多層錠剤の形
   態でその製剤が存在する、特許請求の範囲第１〜
   ９項のいずれかに記載の治療剤。