DE3515874A1 - Kombinationspraeparat aus pyrimido-pyrimidinen und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren pharmakologisch vertraeglichen salzen und dessen verwendung - Google Patents
Kombinationspraeparat aus pyrimido-pyrimidinen und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren pharmakologisch vertraeglichen salzen und dessen verwendungInfo
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Description
HOECHST AKTIENGESELLSCHAFT HOE 85/F 086 J Dr.KIr
Kombinationspräparat aus Pyrimido-pyrimidinen und O-Acetylsalicylsäure
bzw. deren pharraakologisch verträglichen Salzen und dessen Verwendung
O-Acetylsalicylsäure ist als Hemmstoff der Aggregation
menschlicher Blutplättchen bekannt (z.B. Br.J.elin. Pharmac.
1_ (1979) 283), und es wurde berichtet, daß sie hinsichtlich
der Vermeidung von Thrombosen und Schlaganfällen "5 wertvolle therapeutische Effekte zeigen kann (Blood VL_
(1978) 1073, N. Engl.J.Med. 299 (1978) 53). Als Wirkungsmechanismus
ist beschrieben, daß Acetylsalicylsäure das in den Blutplättchen lokalisierte Enzym Cyclooxygenase hemmt
(J. Clin. Invest.5£ (1975) 624) und somit die Biosynthese
des die Aggregation fördernden Thromboxan A2 inhibiert
wird. Allerdings kann Acetylsalicylsäure auch die in der Gefäßwand befindliche Cyclooxygenase hemmen und damit die
Synthese des die Aggregation hemmenden Prostazyklins. Da die Hemmung der vaskulären Cyclooxygenase aber erst bei höheren
Dosen Acetylsalicylsäure zu beobachten ist (Pharmacol. Research Commun JjO (1978) 759), wird konsequenterweise
empfohlen, mit niedrigen Acetylsalicylsäure-Dosierungen eine antithrombotische Wirkung zu erreichen (Lancet, iii
(1979) 1213, Prostaglandins and Medicine 4_ (1980) 439). Es
ist aber auch beschrieben worden, daß die antithrombotische Wirkung von Acetylsalicylsäure mit steigender Dosierung zunimmt
und eine optimale Wirkung unter Bedingungen erreicht wird, bei denen sowohl die Prostazyklin- als auch die
Thromboxan-Biosynthese weitgehend gehemmt wird (Prostaglandins,
Leukotrienes and Medicine \1_ (1983) 235).
Pyrimido-pyrimidine (Formel I, siehe Formelblatt), worunter im folgenden insbesondere Dipyridamol (2,6-Bis-(diäthanolamino)4,8-dipiperidino-(5,4-d)-pyrimidin)
und Mopidamol (2,6-Bis-(diäthanolamino)-8-piperidino-(5,4-d)-pyrimidin)
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zu verstehen sind (siehe Formelblatt) werden in der Klinik
ebenfalls als antithrombotische und antiaggregatorische Medikamente
(Platelets and Thrombosis, S. 175, Mills and Poreti (Hrsg.) Academic Press, New York (1977)) bzw. zur Inhibierung
von Metastasen eingesetzt. Klinisch besonders wertvoll ist offenbar auch die Förderung der SauerstoffVersorgung
ischämischer Bezirke in den Herzkranzgefäßen beim Infarkt (Herz-Kreislauf 5_ (1973) 519-524). Dipyridamol ist
als Stimulator von Prostazyklin beschrieben worden (Arch.
int. Pharmacodyn. 256 (1982) 327). Für Kombinationen aus Dipyridamol und Acetylsalicylsäure sind überadditive Wirkungen
auf die induzierte Thrombocytenaggregation beschrieben (FR-PS 2 368 272) und entsprechende therapeutische Zubereitungen
vorgeschlagen worden. Da aus den beiden Komponenten keine stabilen einheitlichen Mischungen erhalten
werden können, wurde in der genannten FR-PS vorgeschlagen, die Komponenten in Schichttabletten bzw. Mantel-Kern-Tabletten
räumlich voneinander zu trennen.
Ein Kombinationspräparat, das 330 mg Acetylsalicylsäure und 75 mg Dipyridamol enthält, wird bereits medizinisch angewendet
(Asasantin(^), Fa. Dr. Karl Thomae GmbH, Biberach).
Auch 1 g Acetylsalicylsäure kombiniert mit 75 mg Dipyridamol ist bereits angewendet worden (Europ. J. Clin. Pharmacol.
21_ (1982) 309-314). Die Kombination anderer Pyrimidopyrimidine
mit. Acetylsalicylsäure ist ebenfalls bekannt, aber nur im Verhältnis 0,5 bis 0,33 oder noch kleiner
(F.R-PS-2 390 959).
Wie in Tab. 1 gezeigt wird, können mit der Kombination aus 5 mg/kg KG Dipyridamol und 22 mg/kg KG (Körpergewicht) Acetylsalicylsäure
höhere antithrombotische Wirkungen erzielt werden als durch Addition der Wirkung der Einzelsubstanzen
berechnet werden kann, d.h. diese Kombination zeigt nicht nur die bereits oben erwähnten überadditiven antiaggregatorischen
Effekte, sondern auch einen überadditiven anti-
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thrombotischen Effekt. Wie unten ausführlicher beschrieben wird, kann die medizinische Anwendung von Acetylsalicylsäure
auch unerwünschte Nebenwirkungen, z.B gastrointestinale
Irritationen, hervorrufen. Man müßte daher bestrebt sein, den Acetylsalicylsäure-Anteil in der Kombination zu
erniedrigen, d.h. das Verhältnis Pyrimido-pyrimidin zu Acetylsalicylsäure größer als 0,5 zu wählen. Wird nun der
Acetylsalicylsäure-Anteil in der genannten Kombination der Tabelle 1 bei gleichzeitiger Verabreichung von 22 mg/kg auf
5 mg reduziert, dann läßt sich kein signifikanter antithrombotischer
Effekt mehr nachweisen, d.h. die aus Gründen der medizinischen Verträglichkeit erwünschte Verminderung
des Acetylsalicylsäure-Anteils führt zu einem Präparat ohne medizinischen Effekt.
Es wurde nun überraschend gefunden, daß eine mit zeitlichem Abstand aufeinanderfolgende Anwendung von A) Pyrimidopyrimidinen
der Formel I (siehe Formelblatt und Patentanspruch 1) bzw. deren wirksamen Metaboliten und/oder Salzen
der Verbindungen bzw. Metabolite einerseits und B) O-Acetylsalicylsäure
bzw. deren pharmazeutisch verträglichen Salzen andererseits in einer bestimmten Reihenfolge eine überaus
starke Verbesserung der Therapie von Krankheiten ermöglicht, die durch gestörte Blutfunktionen bzw. gestörte Blutbestandteile
verursacht bzw. gekennzeichnet sind. Die zeitlich abgestufte Anwendung der Komponente A, die erst nach
20 bis 90 Minuten von der Anwendung der Acetylsalicylsäure bzw. ihres Salzes gefolgt wird, führt zu viel stärkeren
Effekten als der berechneten Summe der Wirkungen der Einzelkomponenten entspricht, aber auch zu stärkeren Effekten
als wenn die beiden Einzelsubstanzen gleichzeitig oder in umgekehrter Reihenfolge verabfolgt werden. Dies ist umso
überraschender, als die gleichzeitige Verabreichung von Pyrimido-pyrimidinen, wie Dipyridamol, und Acetylsalicylsäure
nur zu einer unwesentlich stärkeren Wirkung führt
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als man sie bei der Einzelgabe der Acetylsalicylsäure
erhält (vgl. unten Tabelle 1).
Als Pyrimido-pyrimidine kommen insbesondere Dipyridamol ^ (s. Formelblatt Formel I a) und/oder Mopidamol (Formel I b)
in Betracht, ferner aber auch z.B. die Verbindungen I c und I d sowie Analoga, in denen ein oder beide -C^-CI^-OH-Reste
durch -CH2-CH(CH3)-OH ersetzt sind oder der Piperidinrest
durch den Morpholinrest ersetzt ist. 10
Gegenstand der Erfindung sind nun Kombinationspräparate, enthaltend A) Pyrimido-pyrimidine der Formel I (s. Patentanspruch
1), insbesondere Dipyridamol und/oder Mopidamol bzw. deren wirksame Metabolite und/oder Salze der Ver-
IS bindungen bzw. Metabolite und B) O-Acetylsalicylsäure bzw.
deren pharmazeutsich verträgliche Salze, wobei das Gewichts-Verhältnis
der Komponente A) zur Komponente B) größer als 0,5 ist, mit oder ohne C) einen pharmazeutischen Träger zur
zeitlich abgestuften Anwendung in der Therapie von Krankheiten, die durch gestörte Blutfunktionen bzw. Blutbestandteile,
insbesondere Thrombocyten bzw. Erythrocyten verursacht bzw. gekennzeichnet sind, derart, daß die Komponente
A) zuerst freigesetzt (bioverfügbar) wird.
Es ist überraschend, daß sich der erfindungsgemäß erhaltene
medizinische Effekt nur erzielen läßt, wenn der relative Acetylsalicylsäure-Anteil bei der zeitlich aufeinanderfolgenden
(sequentiellen bzw. konsekutiven) Gabe so klein ist, daß ein Gewichtsverhältnis von Pyrimido-pyrimidin zu
Acetylsalicylsäure von 0,5 nicht unterschritten wird. Wird das Verhältnis der Komponente A) zur Acetylsalicylsäure-Komponente
B) kleiner als 0,5, d.h. steigt der Acetylsalicylsäure-Anteil an, dann läßt sich hinsichtlich der
antithrombotischen Wirkung kein signifikanter Unterschied zwischen gleichzeitiger und erfindungsgemäßer aufeinanderfolgender
Gabe nachweisen. Es ist auch überraschend, daß
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I1IlIIl
mit steigendem Acetylsalicylsäure-Anteil keine bessere
antithrombotisch Wirkung erreicht werden kann, als bei der erfindungsgemäßen Anwendung der Pyrimido-pyrimidin Komponenten
in Kombination mit wesentlich geringeren Mengen an Acetylsalicylsäure, nämlich im Verhältnis von 0,5 oder
mehr, z.B. 0,8 oder 1.
Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich aufgrund ihrer überadditiven Effekte also zur antithrombotischen, schmerzstillenden,
antiaggregatorischen und cystostatischen, insbesondere Metastasen inhibierenden, Therapie bzw. Prophyllaxe.
Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Herstellung des Kombinationspräparates und seine Verwendung in der
Human- bzw. Veterinärmedizin. Durch die erfindungsgemäßen Kombinationspräparate wird es möglich, daß die Pyrimidopyrimidin-Komponente
zuerst, d.h. vor der Acetylsalicylsäure freigesetzt (bioverfügbar) wird.
Es ist ein überraschender Vorteil, daß wegen des überadditiven Effektes bei der aufeinanderfolgenden Anwendung die
anzuwendenden Mengen an Pyrimido-pyrimidin und Acetylsalicylsäure-Komponente
auf solche Mengen reduziert werden können, die bei ihrer alleinigen Verabreichung eine nur minimale
pharmakologische Wirkung zeigen, so daß gleichzeitig Nebenwirkungen, die von hohen Dosen dieser Arzneimittel hervorgerufen
werden, verringert werden. Dies ist deswegen von großer Bedeutung, weil bekanntlich Acetylsalicylsäure in den
üblichen Dosierungen unerwünschte Nebenwirkungen (z.B. British Journal of Clinical Pharmacology 1980, l_0_, Suppl. 2
und International Meeting on Side Effects of Antiinflammatory, Analgesic Drugs, Verona, 13.-15.9.82, Abstracts) wie
Asthma, allergische Urtikaria, analgetische Nephropathie, Reye Syndrom, sowie Magen- und Darmulcera hervorrufen kann.
Auch die Pyrimido-pyrimidine, wie Dipyridamol, können unerwünschte Nebenwirkungen zeigen (siehe z. B. Goodman and GiI-
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man's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. Auflage, New York, 1980). Durch das erfindungsgemäße Kombinationspräparat
kann nun überraschenderweise die erforderliche Dosierung
an Acetylsalicylsäure an Mensch und Tier drastisch reduziert werden und auch die Menge an Dipyridamol bzw. Pyrimido-pyrimidinen,
so daß die allgemeine toxikologische Verträglichkeit noch weiter verbessert wird.
Geeignete pharmakologisch verträgliche Salze der Acetylsalicylsäure
sind solche mit pharmakologisch verträglichen Metallkationen, Ammonium, Aminkationen oder quaternären Ammoniumkationen.
Bevorzugt sind solche Alkalimetalle, wie Lithium, Natrium und Kalium, und der Erdalkalimetalle, wie
Magnesium und Calcium, obgleich auch kationische Formen anderer Metalle, wie Aluminium, Zink und Eisen verwendet
werden können.
Pharmakologisch verträgliche Aminkationen sind z.B. solche von primären, sekundären oder tertiären Aminen wie der
Alkylaraine, z.B. Methyl-, Dimethyl-, Trimethyl-, Äthyl-,
Dibutyl-, Triisopropyl-, N-Methylhexyl-, Benzyl-, ß-Phenyläthylamin,
Xthylendiamin, Diäthylentriamin, Piperidin, Morpholin, Piperazin, Mono-, Di- und Triäthanolamin, Xthyldiäthanolamin,
N-Butyläthanolamin und dergleichen. Geeignete Aminsalze sind auch die basischen Aminsalze des Lysins
und des Arginins. Geeignete pharmakologisch verträgliche quaternäre Ammoniumkationen sind z.B. das Tetramethylammonium,
Tetraäthylammonium und das Benzyltrimethylammonium.
Auch Dipyridamol bzw. Pyrimido-pyrimidine können in Form von Salzen vorliegen, z.B. als Chlorid oder Fluorid.
Die Pyrimido-pyrimidin-Komponente einerseits und die Acetylsalicylsäure-Komponente andererseits können zur Erzielung
der überadditiven Wirkung auch gleichzeitig verabreicht werden, wobei aber eine Verabreichung in Dosisein-
- 7
AO -sr -
heiten in getrennter Form notwendig ist, wenngleich die Komponenten auch in Gemischen in einer geeigneten Form, die
eine zeitlich aufeinanderfolgende Anwendung ermöglichen, verabreicht werden können, z.B. in der Weise, daß die Acetylsalicylsäure
in einer nur sehr langsam resorbierbaren Form, z.B. als Aluminiumsalz angewendet wird.
ist flieh ds? Verfahren d*?s Anspruchs ll/
Die Dosiseinheiten können in Form von festen Arzneiform wie Kapseln (einschließlich Mikrokapseln, die pharmazeutische
Träger enthalten oder nicht), Tabletten (einschließlich Dragees und Pillen) oder Zäpfchen vorliegen,
wobei bei Verwendung von Kapseln das Kapselmaterial die Funktion des Trägers wahrnehmen und der Inhalt z. B. als
Pulver, Gel, Emulsion, Dispersion oder Lösung vorliegen kann. Dabei ist darauf zu achten, daß dafür Sorge getragen
wird, daß die Freisetzung der Wirkstoffe zeitlich abgestuft (sequentiell) erfolgt. Besonders vorteilhaft und einfach
ist es, orale ywicf^peroraleJFormulierungen mit den beiden
Wirkstoffen herzustellen, die die berechneten Mengen de
Wirkstoffe zusammen mit jedem gewünschten pharmazeutischen Träger enthalten. Auch eine entsprechende Formulierung
(Zäpfchen) für die rektale Therapie kann hergestellt und angewandt werden. Ebenso ist die transdermale und parenterale
(intraperitoneale, intravenöse, subkutane, intramuskuläre) Injektion von Lösungen z. B. mittels geeigneter Mehrkammer-Injektionseinheiten
möglich.
Die sequentielle Freigabe (Bioverfügbarkeit) der Wirkstoffe wird generell erreicht, wenn man in üblicher Weise, z. B.
in Tabletten, Pillen oder Granulatkörpern, Acetylsalicylsäure oder deren pharmazeutisch verträgliche Salze in retardierter
Form mit dem gewünschten Pyrimido-pyrimidin, wie Dipyridamol, kombiniert.
So können beispielsweise Mantel/Kern-Tabletten entsprechend dem Stand der Technik hergestellt werden. Zwar wird in der
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3515 8 7A
FR-PS 2 368 272 neben anderen Möglichkeiten schon erwähnt (Anspruch 7), daß das Dipyridamol in der äußeren Schicht
und die Acetylsalicylsäure in der inneren Schicht der Tablette enthalten sein könne. In der Beschreibung und den
Ansprüchen 6, 8 und 9 wird auch eine Anzahl von Kombinationsraöglichkeiten
aufgeführt, nach denen das Dipyridamol entweder in der inneren Schicht enthalten und von einer
darmsaftlöslichen Schicht und die Acetylsalicylsäure von einer magensaftlöslichen Schicht umgeben sein soll,
oder wonach sowohl das Dipyridamol als auch die Acetylsalicylsäure von einer magensaftlöslichen Schicht umgeben sind.
Mit derartigen pharmazeutischen Zubereitungen läßt sich die erfindungsgemäße sequentielle Freisetzung der Wirkstoffe
aber keinesfalls erreichen.
Ein Hinweis auf eine Kombination, in der das Dipyridamol in einer äußeren löslicheren, insbesondere magensaftlöslichen
Schicht enthalten ist, und der Kern von einer Acetylsali cylsäure-Tablette gebildet wird, die von einer unlöslicheren,
insbesondere magensaftunlös liehen, Schicht umgeben
ist, findet sich in der FR-PS 2 368 272 nicht. Gerade mit einer solchen Kombination können aber die vorteilhaften erfindungsgemäßen
medizinischen Effekte erhalten werden. Ebenso bezieht sich die Erfindung auch auf Mehrschichttabletten,
bei denen die Acetylsalicylsäure enthaltende Schicht eine verzögerte Freisetzung der Acetylsalicylsäure
gewährleistet. Ganz besonders vorteilhaft ist es allerdings, wenn die Acetylsalicylsäure nicht in der magensäureresistenten
Tablettenform vorliegt, sondern in Form von magensäureresistenten
Mikrokapseln (Granulate oder Kristalle).
Es ist nämlich bekannt, daß die Anwendung von magensäureunlöslichen
Acetylsalicylsäuretabletten problematisch ist (siehe Biopharmaceutics and relevant pharmacokinetics.
Enteric coatings, Drug Intelligence Publications. 1. Auf-
- 9
lage, 1971, Seite 158-165 sowie Aust. N.Z.J. Med. ? 11976)
45 - 50 sowie Arthritis and Rheumatism 2_2_ (9): 1034-1037,
September, 1979). Neben erhöhten fäkalen Blutausscheidungen der damit behandelten Patienten ist die zeitlich stark
streuende Bioverfügbarkeit der Acetylsalicylsäure zu nennen. Erfindungsgemäß muß ein Zeitabstand von 15 Minuten bis
zu 2 Stunden, vorzugsweise 30 bis zu 90 Minuten und insbesondere 40 bis 70 Minuten zwischen der Freisetzung der
Pyrimido-pyrimidin-Komponenten und der Acetylsalicylsäure-Komponente
liegen. Die Resorption von Acetylsalicylsäure aus magensäureresistenten Tabletten im Darm erfolgt aber
mit einer großen interindividuellen zeitlichen Streubreite zwischen den behandelten Patienten. Im manchen Fällen erfolgt
die Resorption erst nach 12 Stunden. (Current Therapeutic Research 3Jj. (1984) 811-818, JAMA 1_9_3 (1965) 93-98
sowie Pharmacology "b0_ (1985) 40 - 44). Darüberhinaus können
sich derartige Tabletten im Magen-Darm-Trakt akkumulieren und dadurch erhebliche gastrointestinale Nebenwirkungen
hervorrufen (J. of Rheum. J1I (1984) 250-251).
Im Gegensatz dazu haben kleinkörnige magensäureunlösliche Granulate bekanntlich verschiedene Vorteile (siehe z. B.
Current Therapeutic Research 16_ (1984) 811-818, European
J. Clin. Pharmacol. _14_ (1978) 351-355 und Eur. J. Clin.
Pharmacol. 1Ί_ (1984), 74). Bei Granulaten beträgt die Absorptionsverzögerung
0,5-1 Stunde, bei gleichzeitig wesentlich kleineren interindividuellen Schwankungen zwischen den
Patienten. Ein Zeitabstand von 0,5-1 Stunde ist hervorragend für die Erzielung der erfindungsgemäß erhältlichen
therapeutischen Effekte geeignet. Ein weiterer Vorteil ist es, daß mit raagensäureresistenten Granulaten der Zeitabstand
zwischen den erfindungsgemäßen Wirkstofffreigaben
sehr zuverlässig eingehalten wird. Da gerade die erfindungsgemäß erhältlichen überadditiven antithrombotischen Effekte
vom Zeitintervall zwischen den beiden Wirkstoffgaben bzw.
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der Freisetzung abhängig sind, eignen sich insbesondere magensäureresistente
Granulate für die Herstellung der erfindungsgemäßen
Kombinationspräparate. Derartige Acetylsalicylsäure-Granulate können sowohl als Gemisch mit der
Pyrimido-pyrimidin-Komponente in einem inerten pharmazeutischen Träger, wie in einer Kapsel, als auch in zwei verschiedenen
Kompartimenten der Dosiseinheit vorliegen. Es können aber auch Zubereitungen Anwendung finden, die Acetylsalicylsäure
in einer Form enthalten, die eine langsame Freisetzung in Magensäure zuläßt. Zum Beispiel kann Acetylsalicylsäure
an Ionenaustauscher oder geeignete Metallionen, wie Aluminium, gebunden, oder an Retardierungsmaterial adsorbiert
bzw. in Retardierungsmaterial (z.B. auf Zelluloseoder Polystyrolharzbasis) eingeschlossen sein, welches sich
beispielweise im Innern einer Manteltablette befindet, deren Mantel Pyrimido-pyrimidin enthält.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können
nach üblichen Verfahren wie Preß-, Tauch- oder Wirbelbettverfahren
oder Kesseldragierung, hergestellt werden und enthalten Trägermittel und andere übliche Hilfsstoffe, wie
Stärke, z. B. Kartoffel-, Mais- oder Weizenstärke, Zellulose bzw. deren Derivate, insbesondere mikrokristalline Zellulose,
Siliziumdioxid, verschiedene Zucker, wie Milchzukker, Magnesiumcarbonat und/oder Kalziumphosphate. Die Dragierlösung
besteht gewöhnlich aus Zucker und/oder Stärkesirup, und enthält Gelatine, Gummi arabicum, Polyvinylpyrrolidon,
synthetische Zelluloseester, oberflächenaktive Substanzen, Weichmacher, und/oder Pigmente und ähnlichen
Zusätzen entsprechend dem Stand der Technik. Zur Herstellung der Arzneiformen kann jedes der üblichen Fließregulierungs-,
Schmier- bzw. Gleitmittel wie Magnesiumstearat und Trennmittel verwendet werden.
Das Gewichtsverhältnis der Pyrimido-pyrimidin-Komponente zu Acetylsalicylsäure kann in gewissen Grenzen schwanken, wie
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weiter unten aufgeführt wird. Das optimale Verhältnis kann
beispielsweise mit Hilfe der unten beschriebenen experimentellen Verfahren ermittelt werden. Durch die erfindungsgemäße
Anwendung wird es wegen des überadditiven Effektes möglich, die Dosierung der Einzelkomponenten entscheidend
zu erniedrigen, und zwar weit unter die Dosierungen, die man zur Erzielung des gleichen Effektes mit Einzelgaben
Acetylsalicylsäure oder Pyrimido-pyrimidin oder mit der kombinierten gleichzeitigen Verabreichung von Acetylsalicylsäure
und Pyrimido-pyrimidin benötigen würde. Durch die erfindungsgemäße Erniedrigung der Dosierungen werden die
bekannten Unverträglichkeitsreaktionen der Pyrimido-pyrimidine sowie von Acetylsalicylsäure ausgeschaltet oder
wenigstens deutlich reduziert. Insbesondere wird es durch die Erfindung möglich, das Gewichtsverhältnis von Dipyridamol
zu Acetylsalicylsäure größer als 0,5 einzustellen. Wie unten gezeigt wird, kann nämlich durch die Erhöhung des relativen
Acetylsalicylsäuregewichtsanteils in der erfindungsgemäßen Kombination auf Werte über 2 (entsprechend einem
Verhältnis der Komponente A) zu B) von unter 0,5) der therapeutische Effekt nicht mehr gesteigert werden. Zur Erzielung
des erfindungsgemäß erhältlichen überadditiven Effektes ist es also völlig unnötig, und im Hinblick auf
die Nebenwirkungen der Acetylsalicylsäure sogar schädlich, den relativen Acetylsalicylsäure-Anteil auf das 2- bis
3-fache und mehr zu erhöhen, wie das in der FR-PS 2 390 vorgeschlagen wird. Demgegenüber beträgt nach der vorliegenden
Erfindung das Gewichtsverhältnis Pyrimido-pyrimidin zu Acetylsalicylsäure mehr als 0,5 und bis 30, vorzugsweise
von 0,6 bis 10, und insbesondere von 0,6 bis 3 liegt.
Auch der optimale Zeitabstand zwischen der Anwendung der Pyrimido-pyrimidin-Komponente und der Acetylsalicylsäure-Komponente
bzw. die optimale Freisetzungsrate aus den gale-
- 12
ΛΒ - η -.
nischen Zubereitungen können durch Anwendung der beschriebenen
experimentellen Verfahren ermittelt werden.
Die anzuwendende Dosierung ist selbstverständlich abhängig von verschiedenen Faktoren, wie dem zu behandelnden Lebewesen
(d.h. Mensch oder Tier, Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand), der Schwere der Symptome, der zu behandelnden
Erkrankung, (falls vorhanden) der Art der begleitenden Behandlung mit anderen Arzneimitteln, der Häufigkeit
der Behandlung usw. Die Dosierungen werden im allgemeinen bis zu fünfmal pro Tag und vorzugsweise einmal bis
dreimal pro Tag verabreicht. Die Menge der Bestandteile soll innerhalb des für das zu behandelnde Lebewesen verträglichen,
wirksamen Dosierungsbereichs liegen.
Z.B. beträgt die bevorzugte Dosis Acetylsalicylsäure beim
Menschen bei alleiniger Verabreichung zwei- bis dreimal täglich 500 bis 2000, insbesondere 1000 mg. Die bevorzugte
Dosis Dipyridamol beträgt beim Menschen bei alleiniger Verabreichung zwei- bis dreimal täglich 10 bis 150, insbesondere
25 mg bis 80 mg. Eine geeignete Therapie besteht somit z.B. in der Verabreichung von einer, zwei oder mehr, vorzugsweise
3 bis 8 Einzeldosierungen der erfindungsgemäßen Kombinationspräparate von je 10 bis 150, vorzugsweise mindestens
25 und insbesondere bis 75mg Dipyridamol und 10 bis 280 oder 300, z.B. bis 80 mg Acetylsalicylsäure, wobei
die Menge naturgemäß von der Zahl der Einzeldosierungen und auch der zu behandelnden Krankheit abhängig ist und eine
Einzeldosierung z.B. auch aus mehreren, gleichzeitig verabreichten Tabletten bestehen kann. Dies gilt auch für die
erfindungsgemäße Kombination von Mopidamol von dem im allgemeinen
100-600, vorzugsweise 200-250 mg zusammen mit 10 bis 1200, vorzugsweise 100 bis 300 mg oder 500 mg Acetylsalicylsäure
verabreicht werden. Aus diesen Angaben können auch leicht die Mengen in den Dreier-Kombinationen aus Acetylsalicylsäure
und zwei Pyrimido-pyrimidinen errechnet werden.
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Wo - ys -
Die erfindungsgemäßen Mittel können in gleicher Weise wie
bekannte antithrombotische und die Blutplättchenaggregation sowie die Metastasenwirkung inhibierende Mittel angewandt
werden. In vivo-Anwendungen umfassen die Verabreichung an Menschen und Tieren, um die Bildung von venösen und arteriellen
Blutgerinnseln zu verhindern, wie zur Verhinderung von vorübergehenden ischämischen Anfällen und bei der Langzeitprophylaxe
nach Herzinfarkten und Schlaganfällen, sowie bei Arteriosklerose, aber auch bei der Operationsnacb.behandlung
zur Verhinderung postoperativer Thrombosen sowie bei der Nachbehandlung von Krebs zur Verhinderung bzw. Verminderung
der Metastasenwirkung. Auch die Anwendung bei Patienten, die an Herz-Lungen-Maschinen oder an die Nierendialyse
angeschlossen sind, ist möglich, ebenso bei Patienten mit künstlichen Herzklappen, Gefäßprothesen, usw. Auch
die Anwendung für die eigentlichen Indikationen der Einzelbestandteile, z.B. Verbesserung der SauerstoffVersorgung
des Herzmuskels bei Angina pectoris sowie zur Schmerzlinderung und zur Entzündungshemmung ist möglich.
Es wurde die Kombination von Dipyridamol oder Mopidamol und Acetylsalicylsäure in vivo mit Hilfe einer Versuchsanordnung
bewertet, bei der eine intravaskuläre Thrombose mit einem Laser in den Arteriolen oder Venolen des Mesenteriums
einer Ratte erzeugt wurde. Die Auswertung erfolgte mittels vitalmikroskopischer Analyse (Nature, 218, (1968) 887 und
Haemostasis 13. (1983) 61 und IRCS Med. Sei. 1_2 (1984) 91).
Die Testsubstanzen wurden in 0,9% Natriumchlorid-Lösung (enthielt 1% Carboxymethylzellulose (Serva, Heidelberg))
appliziert, und zwar entweder per os, intraperitoneal oder intravenös. Kontrolltiere wurden in entsprechender Weise,
aber ohne Testsubstanzen behandelt. Als Versuchstiere wur-
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den männliche oder weibliche Sprague Dawley- oder Wistar-Ratten verwendet (Körpergewicht von ca. 200 g). Die zu
untersuchenden Tiere wurden mit 0,1 mg Atropinum sulf. sol. s.c. prämediziert und mit 100 mg Ketaminhydrochlorid und
4 mg Xylazin pro kg KG i.p. anaesthetisiert. Zur Untersuchung dienten Arteriolen des mit entgastem Paraffinöl überschichteten
Mesenteriums mit einem Durchmesser von ca. 13 pm. Der Strahl des 4 W Argon-Lasers (Fa. Spectra Physics,
Darmstadt) wurde mittels einer Strahladaptions- und -Justieranlage (Fa. BTG, München) koaxial in den invertierten
Strahlengang eines Mikroskopes (ICM 405, LD-Epipland 40/0.60; Fa. Zeiss, Oberkochen, Deutschland) eingebracht.
Die benutzte Wellenlänge beträgt 514,5 nm mit einer Energie oberhalb des Objektives von 30,5 mW. Die Expositionszeit
pro Einzelschuß dauert 1/15 see. Alle Meßvorgänge wurden per Videokamera (Trinicon-Röhre, Sony, Köln) aufgenommen
und auf einem Rekorder (Sony, U-matic 3/4") gespeichert.
Die Testsubstanzen wurden den Versuchstieren in verschiedenen Dosierungen oral eine Stunde, bei i.v. Gabe 10 min vor
Versuchsbeginn verabreicht. Kontrolltiere erhielten die gleiche Menge des Placebos. Die Applikation der Substanzen
erfolgte 1) als Einzelgabe, 2) zusammen als Kombination oder 3) zuerst Acetylsalicylsäure und nach 1 h Dipyridamol
oder Mopidamol sowie 4) zuerst Dipyridamol oder Mopidamol und nach 1 h Acetylsalicylsäure (Tab. 1). Tab. 2 zeigt den
Einfluß verschiedener Zeitintervalle.
Es wird die Zahl der Schüsse gezählt, um einen definierten
Thrombus zu induzieren. Die Schußfrequenz beträgt eine Läsion im Abstand von 2 min, wobei alle während des Beobachtungszeitraumes
gebildeten Thromben von einer Mindestgröße von 1/4 Gefäßradius ausgezählt und vermessen wurden.
- 15
Die statistische Auswertung der Versuchsergebnisse erfolgte mit Hilfe des ->i.2-Testes (L. Cavalli-Sforza, Biometrie,
Stuttgart, 1969, S.49 ff).
5 Ergebnisse:
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dokumentiert. Die Einzelgaben von 5 mg/kg per os von Acetylsalicylsäure oder Dipyridamol
bzw. Mopidamol waren nicht signifikant wirksam.
Auch die gleichzeitige Verabreichung von je 5 mg/kg Dipyridamol
und Acetylsalicylsäure ergab keine antithrombotische Wirkung im Lasermodell. Dies war auch der Fall, wenn zuerst
Acetylsalicylsäure und nach 1 h Dipyridamol verabreicht wurde. Hingegen besaß die Anwendung von zuerst Dipyridamol
und nach 1 h Acetylsalicylsäure (je 5 mg/kg) eine dosisbezogene, signifikante Wirkung an Arteriolen und Venolen.
Der überadditive Effekt dieser zeitlich abgestuften Applikation im Vergleich zur Einzelgabe dokumentiert sich deutlich
in der prozentualen Veränderung im Hinblick auf die Kontrolle (Tab. 1) und konnte durch chronische Langzeitgabe
(1 Woche) noch gesteigert werden. Verglichen damit konnte durch Anwendung einer Kombination, bestehend aus Dipyridamol
und einem hohen Acetylsalicylsäure-Anteil keine Steigerung der antithrombotischen Wirkung mehr erzielt werden,
und zwar unabhängig davon, ob gleichzeitig oder in erfindungsgemäßer
Reihenfolge appliziert wurde.
Die in Tab. 2 aufgelisteten Ergebnisse zeigen die optimale Zeitspanne zwischen den beiden Einzelgaben.
Die zeitlich abgestufte Anwendung kann mit Hilfe einer handelsüblichen
Perfusoreinheit mit zwei getrennt steuerbaren Kammern (z.B. der Fa. Braun, Melsungen, Deutschland mit
über Zeitschaltuhr getrennt geschaltetem Motorvorschub) durchgeführt werden. Die beiden Kammern der Perfusoreinheit
wurden jeweils mit Dipyridamol-Lösung (entsprechend 5 mg
- 16
-κ- ■■ .:■■ ·. .■:■
Dipyridaraol/kg Ratte) bzw. mit Acetylsalicylsäure-Lösung
(entsprechend 5 mg/kg) gefüllt (NaCl-Lösung wie oben). 20 min nach der Injektion der Dipyridamol-Lösung in die
Schwanzvene erfolgte die durch Schaltuhr gesteuerte Injektion der Acetylsalicylsäure-Lösung. Im Vergleichsexperiment
wurden die beiden Kammern gleichzeitig injiziert. Die Ergebnisse entsprachen den nach oraler Gabe erhaltenen Meßwerten,
d.h. durch die zeitlich abgestufte Anwendung wurden Wirkungen erhalten, die weit über den bei gleichzeitiger
Verabreichung erhaltenen lagen.
Zur Erzielung der überadditiven Effekte können auch Suspensionen und feste Zubereitungen, die für die orale, perorale
und rektale Applikation geeignet sind, verwendet werden. Beispiele solcher Zubereitungen für die Anwendung am Menschen
enthalten χ mg Dipyridamol und/oder Mopidamol als Reinsubstanz oder als handelsübliche Fertigzubereitungen
(Persantin(R) Dragees oder Ampullenlösung der Fa. Dr. Karl
Thomae GmbH, Biberach, Deutschland) oder Anteile dieser Fertigzubereitungen, kombiniert mit y mg Acetylsalicylsäure
in Form von im Handel erhältlichen Mikrokapseln (-granulaten) (Typ M80D der Fa. Röhm Pharma GmbH, Weiterstadt,
Deutschland, Encaprin'^), Procter ζ Gamble, Connecticut,
USA). Die pharmazeutischen Träger dieser Kombinationen sind durch Erhitzen verfestigte Gele aus (a) 20 Gewichtsprozent
Gelatine/ 1 Gewichtsprozent Glycerin in Wasser sowie b) 1 Gewichtsprozent Agarose in Wasser sowie c) 10 Gewichtsprozent
A'thylcellulose T50 (Hercules GmbH, Hamburg) in Aceton/Wasser (Gewichtsverhältnis 80 : 20), jeweils mit 8
Gewichtsprozent eingerührtem Dipyridamol oder Mopidamol oder aber handelsübliche Gelatinekapseln (für die Anwendung
am Menschen und Großtieren vorzugsweise Größe 0 (Fa. Kapsu-
35 gel, Basel).
- 17
- yi -
351 587A
Die pharmazeutischen Zubereitungen (siehe Tabelle 3, Beispiele 1-6) werden in 10 ml Magensaft des Hundes bzw. 10 ml
0,1 N HCl eingegeben und unter schonendem Rühren bei 370C
gehalten. Aliquote des Uberstandes werden zu gewissen Zeit-Intervallen
entnommen und mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie analog der Vorschrift in Journal of Chromatography
231 (1982) 216-221) aufgetrennt und quantifiziert. In analoger Weise werden die pharmazeutischen Zubereitungen
in Duodenalflüssigkeit (Hund) bzw. Natriumhydrogencarbonatlösung
(pH = 7,4) eingesetzt.
Für die Anwendung werden die Bestandteile der in den Beispielen
1-6 genannten Zubereitungen jeweils auf die in Tabelle 1 beschriebenen Wirkstoffmengen reduziert bzw. Kapseln
der Größe 4 und 5 verwendet. Tabelle 1 zeigt, daß mit den erfindungsgemäßen Präparaten X, XI und XIII ein überadditiver
stärkerer antithrombotischer Effekt erzielt wurde der weit höher war als bei gleichzeitiger Verabreichung der
gleichen Mengen beider Komponenten. Damit wird bei sogar verbesserter Wirkung eine erhebliche Verminderung der verabreichten
Acetylsalicylsalicylsäure und auch des verabreichten Pyrimido-pyrimidins und damit eine erheblich
niedrigere Belastung des Körpers möglich.
Wirkung von Pyrimido-pyriinidin und/oder Acetylsalicylsäiire bei verschiedener Applikationsfolge
auf dip Laser-induzierte Thrombose an der Ratte
VII Dipvridaraol + gleichzeitig Acetylsalicylsäure
VIII Dipyridamol + gleichzeitig Acetylsalicylsäure
IX Dipyridamol + gleichzeitig Acetylsalicylsäure
nach 1 h Acetylsalicylsäure
nach 1 h Acetylsalicylsäure
nach 1 h Acetylsalicylsäure
nach 1 h Acetylsalicylsäure
Dosis
mg /kg KG p.ο. |
Anzahl Tiere η |
- | 12 |
S | 6 |
5 | 6 |
5 | 6 |
10 | 6 |
22 | 6 |
5 +5 |
6 |
S +10 |
6 |
5 +22 |
6 |
5 +5 |
6 |
5 +9,8 |
6 |
5 +22 |
6 |
5 +5 |
6 |
Anzahl der
LIs ionen/ Tier |
Anzahl der
SchOsse χ SEM |
0,01 |
VerSm
gegen absoh |
48 | 2,17 | 0,14 | — |
24 | 2,35 | 0,19 | 0,18 |
24 | 2,50 | 0,20 | 0,33 |
24 | 1,79 | 0,20 | -0,38 |
24 | 2,92 | 0,17 | 0,75 |
24 | 2,99 | 0,19 | 0,82 |
24 | 2,25 | 0,21 | 0,08 |
24 | 2,82 | 0,22 | 0,65 |
24 | 3,27 | 0,20 | 1,10 |
24 | 3,27 | 0,18 | 1,10 |
24 | 3,10 | 0,16 | 0,93 |
24 | 3,26 | 0,17 | 1,09 |
24 | 2,82 | 0,65 |
trolle
8 | P< | 0.01 |
15 | P< | 0.01 |
18 | ||
35 | ||
38 | P< | 0.01 |
4 | P< | 0.01 |
30 | P< | 0.01 |
51 | P< | 0.01 |
51 | p<0.01 | |
43 | ||
50 | ||
30 | ||
-νί-
Tab. 2 Wiritung von PyTinido-pyrimidin und Acetylsalicylsäure auf die
Laser-induzierte Thrombose an der Ratte. Einfluß des Zeitintervalls zwischen der Verabreichung der
Substanzen.
Dosierung jeweils 5 DgAg Dipyridamol p.o., dann nach
der angegebenen Zeit S ng/lcg Acetylsalicylsäure p.o.
Substanz | Anzahl der Tiere |
Anzahl der LSs ionen |
5c | SEM |
\ Veränderung
gegen Kontrolle |
4 | P | '-Test |
Kontrolle (Placebo) | 12 | 48 | 2,17 | 0,01 | - | 5 | P | |
0 Bin | 6 | 24 | 2,25 | 0,19 | 18 | P | ||
10 min | 6 | 24 | 2,27 | 0,22 | 49 | |||
20 min | 6 | 24 | 2,56 | 0,18 | 51 | |||
30 min | 6 | 24 | 3,23 | 0,21 | 41 | < 0,01 | ||
60 min | 6 | 24 | 3,27 | 0,20 | 6 | < 0,01 | ||
90 Bin | 4 | 16 | 3,05 | 0,22 | < 0,01 | |||
120 min | 4 | 16 | 2,30 | 0,25 | ||||
Beispiel |
Pharmazeutischer
Träger |
Acetylsalicylsäure-
Gehalt |
Pyrimidopyrimidin- 1
Gehalt |
Acetylsalicylsäure
freigesetzt nach ( |
( 5)
(10) (30) |
x) |
X Pyrimidopyrimidin
...min) bei pH - 1,8 |
( 5)
(10) (30) |
1 | Kapsel | 103 mg (M80D) | 75 mg Dipyridamol |
0
0 0 |
( 5)
(10) (30) |
x) |
49
89 100 |
( 5)
(10) (30) |
2 | Kapsel | 97 mg (M80D) | 150 mg Mopidamol |
0
0 0 |
( 5)
(10) (30) |
X) |
45
87 100 |
( 5)
(10) (30) |
3 | Gelatine | 80 mg (M80D) | 50 mg Dipyridamol |
0
0 0 |
( 5)
(10) (30) |
X) |
88
100 100 |
( 5)
(10) (30) |
4 | wie 3 | 45 mg (M80D) | 69 mg Dipyridamol |
0
0 0 |
( 5)
(10) (30) |
X) |
85
100 100 |
( 5)
(10) (30) |
5 | Agarose | 138 mg (M80D) | 150 mg Dipyridamol |
0
0 0 |
( S)
(10) (30) |
x) |
36
76 100 |
( 5)
(10) (30) |
6 |
Suspension
aus 4 ml Di- pyridamol-Hydro- chlorid-Lsg. und M80D |
20 mg (M80D) | 20 mg Dipyridamol |
0
0 0 |
100
100 100 |
|||
x) Die magensäureunlftslichen Acetylsalicylsäure-Kristalle M80D werden
bei pll « 7,4 quantitativ gelöst.
CO cn
cn oo :
- 2ί -
Formelblatt
Dipyridamol (I a)
Rl = r3 = - N (CH2-CH2-OH)2
R2 = r4 = - N
Mopidamol (I b)
Rl = r3 = _ N (CH2-CH2-OH)2
I c: R1 und R2 = H - N (CH2-CH2-OH)?
- N
I d: R1 und R4 = H R2
•O
- N (CH2-CH2-OH)2
Claims (10)
1. Komblnationspräparat, enthaltend A) einerseits ein Pyrimldo-pyrimidin der Formel I,
(I)
worin wenigstens einer der Reste R und R den Rest
-N(CHo-CHR5-0H)o mit R5 - Wasserstoff oder Methyl und
2 k wenigstens einer der Reste R und R den Rest
-O
darstellt, der in p-Stellung zum Stickstoffatom auch
durch Sauerstoff unterbrochen sein kann, bzw. dessen wirksame Metabolite und/oder Salze und
B) andererseits O-Acetylsallcylsäure bzw. deren pharmazeutisch
verträgliche Salze,
wobei das Gewichtsverhältnis der Komponente A) zur Komponente B) größer als 0,5 ist, mit oder ohne
C) einen pharmazeutischen Träger zur zeitlich abgestuften Anwendung in der Therapie von Krankheiten, die durch gestörte
Blutfunktionen bzw. Blutbestandteile, insbesondere Thrombocyten bzw. Erythrocyten verursacht bzw. gekennzeichnet
sind, derart, daß die Komponente A) zuerst freigesetzt wird.
2. Verwendung von A) Pyrimido-pyrlmidinen der Formel I
gemäß Anspruch 1 bzw. deren wirksamen Metaboliten und/ oder Salzen, und
B) O-Acetylsalicylsäure bzw. deren pharmazeutisch verträglichen
Salzen, wobei das Gewichtsverhältnis der Komponente A) zur Komponente B) größer als 0,5 ist, C) mit
oder ohne pharmazeutische Träger zur Herstellung von Mitteln, die eine zeitlich ab-
gestufte Freisetzung in der Weise bewirken, daß die Komponente
A) zuerst freigesetzt wird, gegen Krankheiten, die durch gestörte Blut funkt ionen bzw. Blutbestandteile, insbesondere
Thrombocyten bzw. Erythrocyten verursacht bzw. gekennzeichnet sind.
3· Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man A) ein Pyrimido-pyrimidin der Formel I gemäß Anspruch 1 bzw. dessen wirksame
Metabolite und/oder Salze und B) O-Acetylsalicylsäure bzw.
deren pharmazeutisch verträgliche Salze, C) mit oder ohne pharmazeutische träger in üblicher Weise zu Mantel- oder
Schichttabletten oder Zäpfchen mit dem Pyrimido-pyrimidin
A) in der äußeren, insbesondere magensaftlöslichen Schicht und der Komponente B) im Kern bzw. der anderen Schicht in
einer weniger magensaftlöslichen, jedoch darmsaftlöslichen Form, verarbeitet oder in Kapseln in der Weise kombiniert,
daß das Gewichtsverhältnis der Komponente A) zur Komponente B) größer als 0,5 ist.
20
20
4. Ausführungsform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente A) in
Form des Mpyridamols vorliegt.
5. Ausführungsform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat bzw.
Mittel in einer oral, peroral oder rektal zu verabreichenden Dosiereinheit vorliegt, vorzugsweise einer solchen, die
10 bis 150, vorzugsweise 25 bis 75 mg Dipyridamol und
10 bis unter 3OO mg Acetylsalicylsäure-Komponente bzw.
100 bis 600, vorzugsweise 200 bis 250 mg Mopidamol und 10 bis unter 1200, vorzugsweise 100 bis 500 mg Acetylsalicylsäure-Komponente
enthält.
6. Ausführungsform nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß der obere Grenzwert
des Gewichtsverhältnisses der Komponente A) zur Komponente
B) bei 30, vorzugsweise bei 10 und insbesondere bei 3
liegt und der untere Grenzwert vorzugsweise 0,6 ist.
7· Ausführungsform nach einem oder mehreren der Ansprüche
1 "bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Trägermaterial für die Acetylsalicylsäure-Komponente wenigstens ein Retardierungsmittel
enthält.
8. Ausführungsform nach einem oder mehreren der Ansprüche
1 "bis 7f dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat "bzw.
Tlittel in Form von Mikrokapseln vorliegt, wobei das
Kapselmaterial für die Acetylsalicylsäure-Komponente magensäureresistent
ist oder eine verzögerte Freisetzung ermöglicht.
9· Ausführungsform nach einem oder mehreren der Ansprüche
1 Ms 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Präparat bzw. Mittel in Form einer Mantel- oder Schichttablette
vorliegt, in der das Pyrimido-pyrimidin in der schneller zu resorbierenden Schicht enthalten ist.
10. Verwendung des Präparats bzw. Mittels nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9 in der Human- bzw. Veterinärmedizin.
- eee—störten Blutfunktionen bzw. Blutbestandteilen leiden./dadurch
gekennzeichnet, daß man A) ein Pyrimido-pyr>ffliäin nachträg-
der Formel I, wie im Anspruch 1 definiert, bzw< dessen lieh ge-
yS^ ixcTin
wirksame Metabolite und/oder Salze und B)/€(-Acetylsalicylsäure
bzw. deren pharmakologisch verträgliche Salze in getrennter Form gleichzeitig oder/fm zeitlichen Abstand
von 15 Minuten bis 2 Stundenverabreicht in der Weise,
daß die Pyrimido-pyrimidi^Komponente vor der Acetylsalicylsäure-Komponente
fp-eige setzt wird oder daß man die
Pyrimido-pyrimidj^K^Komponente zuerst und daraufhin die
Acetylsalicyjpsaure-Komponente verabreicht in der Weise,
daß die Atfetylsalicylsäure-Komponente 15 Minuten bis 2
Stunden später freigesetzt wird als die Pyrimido-pyrimi-t·;
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DE8585108761T DE3576119D1 (de) | 1984-07-21 | 1985-07-12 | Kombinationspraeparat aus pyrimido-pyrimidinen und o-acetylsalicylsaeure bzw. deren pharmakologisch vertraeglichen salzen und dessen verwendung. |
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HU852724A HU193793B (en) | 1984-07-21 | 1985-07-16 | Process for producing pharmaceutical compositions containing pyrimido-pyrimidines and o-acetyl-salicylic acid or pharmaceutically acceptable salts thereof |
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US06/756,674 US4694024A (en) | 1984-07-21 | 1985-07-19 | Combination product composed of pyrimido-pyrimidines and O-acetylsalicylic acid or its pharmacologically tolerated salts, and its use |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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DE3623331A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-21 | Hoechst Ag | Konfektionspackungen, enthaltend arzneimittelkombinationen fuer zeitlich abgestufte anwendung |
US4983514A (en) * | 1987-05-22 | 1991-01-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for detecting the antiaggregatory effect of vasoactive substances, specifically of inhibitors of phosphodiesterase and/or cyclooxygenase |
-
1985
- 1985-05-03 DE DE19853515874 patent/DE3515874A1/de not_active Withdrawn
- 1985-07-19 ZA ZA855458A patent/ZA855458B/xx unknown
- 1985-07-19 JP JP15848185A patent/JPS6137785A/ja active Granted
- 1985-07-19 ZA ZA855457A patent/ZA855457B/xx unknown
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DE3623331A1 (de) * | 1986-07-11 | 1988-01-21 | Hoechst Ag | Konfektionspackungen, enthaltend arzneimittelkombinationen fuer zeitlich abgestufte anwendung |
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US4983514A (en) * | 1987-05-22 | 1991-01-08 | Hoechst Aktiengesellschaft | Method for detecting the antiaggregatory effect of vasoactive substances, specifically of inhibitors of phosphodiesterase and/or cyclooxygenase |
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Publication number | Publication date |
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ZA855458B (en) | 1986-03-26 |
JPS6137785A (ja) | 1986-02-22 |
JPH0529014B2 (de) | 1993-04-28 |
ZA855457B (en) | 1986-03-26 |
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