WO2006111296A2 - Darreichungsformen und kombinationsprärate von pyrimidinbiosyntheseinhibitoren zur erzielung zusätzlicher wirkungen auf das immunsystem - Google Patents

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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Definitions

  • the immune system of the organism responds to an antigen having a regulatory immune response in which an antigen-specific suppressive activity outweighs the pro-inflammatory or cytoxic effector activity of the immune system.
  • the resulting balance between suppressor and proinflammatory effector effector activity of the immune system can now be significantly disturbed when an additional inflammatory reaction occurs. This then shifts the balance from the antigen-specific suppressor activity to an antigen-specific proinflammatory and / or cytotoxic effector activity.
  • the regulatory immune response shifts the equilibrium between suppressor activity and effector activity back to an overweight of suppressor activity.
  • the usual treatment of diseases caused by excessive, damaging effector immune reactions is usually symptomatic.
  • the effector immune reactions and their undesirable side effects are relatively unspecifically suppressed.
  • the suppressor immune response necessary for long-term therapy successions is also suppressed or destroyed.
  • immunosuppressive drugs such as cyclosporin A, corticosteroids or cyclophosphamide suppress such diseases very effectively, they are associated with considerable side effects. They also have the disadvantage that after the discontinuation of these drugs, the disease recurs and it often comes in the context of disease thrust irreparable damage.
  • the known treatment methods for diseases that are caused by overshooting, damaging reactions of the immune system against certain antigens are therefore either less effective or associated with significant side effects.
  • Zantl Stemism of the malononitrilamides 279 and 715 with., Leflunomide Cyclosporins A in the induction of long-term cardiac allograft survival, Transpl Int 11 [Suppl 1] 303-309; 1998) for the group of malononitrilamides, and thus for the pyrimidine biosynthesis inhibitors in general, gave rise to the hope that the pyrimidine biosynthesis inhibitors only had one must be administered in a short period of time in order to suppress unwanted immune reactions and then be discontinued without the unwanted immune reaction thereafter occurring again.
  • leflunomide With the commercially available formulation of leflunomide, only the suppression of TH-I-dependent effector immune responses, but not sufficient suppression of TH-2-dependent effector immune responses could be achieved in humans.
  • Leflunomide can mitigate, but not completely suppress, the severity of TH-I dependent immune system effector reactions, such as rheumatoid arthritis or multiple sclerosis, due to its pharmacodynamic profile, the TH-2 cells are relatively unaffected by leflunomide release still be able to maintain an immune response against the affected tissue.
  • results from clinical trials of the effects of leflunomide demonstrate that constant drug levels of at least 30 mg / L of the active metabolite of leflunomide (HMR1726) are required to achieve therapeutic effects in rheumatoid arthritis (a TH-I dependent disease) at 99 % of responders to achieve a therapeutic effect (see CPMP document: CPMP / 1694/99).
  • compositions which contain at least one pyrimidine biosynthesis inhibitor are suitable for the development of regulatory immune responses and for the treatment of TH-2-dependent disorders, the pharmaceutical preparation producing daily blood plasma levels lasting several hours and then decreasing again.
  • the invention therefore relates to the use of pharmaceutical preparations containing Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren with which daily several hours lasting fluctuations in the inhibition of Pyrimidinbiosynthese can be achieved for the treatment of excess damaging immune reactions or degenerative processes.
  • Excessive, damaging immune reactions are immune reactions against the body's own and / or exogenous substances that harm the body more than it benefits.
  • Excessive, damaging immune reactions to exogenous substances may be allergic reactions, transplant rejections or immune reactions against genetically modified cells or their products such as factor VIII or insulin.
  • Examples of excessive, damaging reactions to endogenous substances are autoimmune diseases such as multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, pemphigus vulgaris and thyroiditis Hashimoto.
  • autoimmune diseases such as multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, pemphigus vulgaris and thyroiditis Hashimoto.
  • ulcerative colitis, Crohn's disease, and psoriasis Arteriosclerosis occur both against the body's own as well as against foreign substances overshooting immune reactions that damage the organism more than it benefits him.
  • contact allergies occur immune reactions to foreign body antigens and / or altered by chemical compounds endogenous structures, for example, in the contact allergy to nickel or chro
  • Degenerative processes are diseases that are characterized by an imbalance of tissue structure and tissue degradation. These include, for example, osteoarthritis, osteoporosis, dementia and ulcerative colitis.
  • the invention therefore relates to a pharmaceutical preparation containing at least one Pyrimidinsyntheseinhibitor, characterized in that the Pyrimidinsyntheseinhibitor produced after oral administration in humans within one hour, a change in the blood plasma level of 1.1 mg / liter to 5 mg / liter.
  • oral administration * is understood to mean the ingestion of the pyrimidine synthesis inhibitor by ingestion.
  • blood plasma emitter means the concentration of a pyrimidine synthesis inhibitor which can be measured in a blood sample after removal of the blood cells.
  • the measurement of the increase in blood plasma for example, by sampling from the veins of man.
  • the beginning of the 1-hour interval is the moment in which the initial concentration of the pyrimidine synthesis inhibitor is more than 10% higher than the maximum difference in blood plasma levels of the pyrimidine synthesis inhibitor before and after oral administration of the respective pyrimidine synthesis inhibitor
  • Pyrimidinsyntheseinhibitors For example, if the maximum difference in blood plasma levels of the pyrimidine synthesis inhibitor before and after oral administration is 2.5 mg / liter, then the 1 hour interval will begin as soon as the blood plasma level is 0.25 mg / liter above the blood plasma level before oral administration. It can also happen that the orally administered Pyrimidinsyntheseinhibitor and measured in the blood plasma inhibitor because the orally administered pyrimidine synthesis inhibitor is a prodrug.
  • An example of such a case is N- (4-trifluoromethylphenyl) -5-methylisoxazole-4-carboxamide (also referred to as leflunomide).
  • N- (4-trifluoromethylphenyl) -2-cyano-5-hydroxycrotonic acid amide is carried out, for example, as described in DE 19960443.
  • a selective HPLC-MS / MS method can be used.
  • the quantitative determination from the blood plasma can be carried out as follows: To the withdrawn blood plasma were added: solution of an internal standard, then 0.1 M NaOH solution and 1 ml diethyl ether. The mixture was shaken vigorously and the organic phase discarded. To the aqueous phase was added 0.5 N HCl solution and the analyte and the internal standard were extracted with 1 ml of diethyl ether.
  • the organic phase was evaporated and taken up in a 1: 1 mixture of acetonitrile and water. 10 ⁇ l of this solution was injected on a high pressure liquid chromatography (HPLC) system.
  • HPLC high pressure liquid chromatography
  • This HPLC system contained a Lichrospher C-18HD column.
  • the analyte and the internal standard were eluted with the mobile phase combination of acetonitrile and ammonium acetate solution [10 mmolar] in the ratio of 67 to 33, and then selectively detected by mass spectroscopy (LC-MS / MS analysis).
  • LC-MS / MS analysis mass spectroscopy
  • the invention further relates to a pharmaceutical preparation containing at least one pyrimidine synthesis inhibitor, characterized in that the pyrimidine synthesis inhibitor after oral administration in a mammal within one hour, a blood plasma level change from 1.1 mg / liter to 5 mg / liter, in particular of I 7 5 mg / Liters to 4 mg / liter produced.
  • the invention further relates to a pharmaceutical preparation containing at least one pyrimidine synthesis inhibitor, characterized in that the pyrimidine synthesis inhibitor after oral administration in humans within 24 hours, a blood plasma level change from 2.0 mg / liter to 5 mg / liter, especially 2.1 mg / Liters to 3.0 mg / liter produced.
  • the maximum concentration of teriflunomide will be under a concentration of at least 1.1 ⁇ g / ml for a minimum of 14 hours, optimally for a period of 18 hours and for a maximum of 22 hours.
  • blood plasma level change is the difference of
  • Concentration of Pyrimidinsyntheseinhibitors understood that lie between the maximum and minimum measured blood plasma levels that occur in the period of 24 h after oral administration. The beginning of the 24 hour interval begins with the moment of oral application of the pyrimidine synthesis inhibitor.
  • the blood plasma level change refers to a human with a body weight of 75 kg and a dose of leflunomide of 20 mg.
  • this blood plasma level change should be made in a human having a constant blood plasma level, such as 20 mg for oral administration of leflunomide at 3 months or at about 1 month for an initial dose of 3 x 100 mg per day followed by 20 mg per day.
  • pyrimidine biosynthesis inhibitors * refers to compounds which inhibit pyrimidine biosynthesis. Examples of pyrimidine biosynthesis inhibitors are brequinar or a compound of the formulas (I) or (II)
  • R 1 is a) - (C 1 -C 4) -alkyl
  • R2 is a) -CF3,
  • R 3 is a) - (C 1 -C 4) -alkyl
  • X is a) a -CH-radical or
  • a mixture of said pyrimidine biosynthesis inhibitors and compounds of the formula (I) and (II) or salts of the compounds of the formula (II) can also be used.
  • pyrimidine biosynthesis inhibitors such as N- (4-trifluoromethylphenyl) -5-methylisoxazole-4-carboxamide of the formula (I) (leflunomide) or N- (4-trifluoromethylphenyl) -2-cyano-5-hydroxycrotonic acid amide (teriflunomide) , 2-cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxyacrylic acid (4-cyanophenyl) amide or N- (4-trifluoromethylphenyl) -2-cyano-3-hydroxy-hept-2-ene-6-carboxamide as compounds of the formula (II) II) used.
  • Leflunomide which is currently used as an antirheumatic.
  • Compounds of formulas I or II may be prepared by methods described in EP 484,223, EP 529,500, EP 538,783 and EP 551,230 or US 4,061,767.
  • the following pharmaceutical preparations are suitable, for example, for producing the technical effects according to the invention which are suitable for the treatment of degenerative diseases, excessive damaging immune reactions and the construction of regulatory immune responses:
  • Gelatin capsules such as hard gelatin capsule, which is filled with a finely triturated in a Fantaschale mixture consisting of leflunomide and glucose. Instead of glucose, other fillers such as sucrose may also be used.
  • Other customary in the drug form ull mecanic substances and the use of other processing methods may be advantageous (see below), as long as they do not prevent the rapid absorption of Py ⁇ midinb ⁇ osyntheseinhibitoren.
  • hard gelatin capsules various variants that have generally been available in pharmacies have proven to be usable. It is important that the disintegration of the capsule leads to the flooding according to the invention (blood plasma level elevation within one hour) of the pyrimidine biosynthesis inhibitor in the bloodstream.
  • soft gelatin capsule with liquid or oily formulation of the active compounds, for example 20% ethanolic solutions, solutions in olive oil or microemulsions, to the extent that these administration forms allow the inventive flooding of the pyrimidine biosynthesis inhibitors.
  • intravenous formulations to be considered as a 20% ethanolic solutions.
  • Other formulations for intravenous, intraarterial, subcutaneous and intracutaneous administration are possible as far as they allow rapid onset of the pyrimidine biosynthesis inhibitor.
  • the formulation in the form of orally administered solutions is conceivable.
  • the inhalative formulations of pyrimidine biosynthesis inhibitors represent a possible way to generate daily varying levels of active ingredient.
  • buccal, rectal, intrathecal, nasal, dermal or mucosal administration forms may be suitable.
  • Another formulation of the invention provides the combination of a
  • Pyrimidine biosynthesis inhibitor with its antagonist eg, cholestyramine, tymidine compounds, uridine compounds
  • the antagonist or pyrimidine biosynthesis inhibitor is released and later the pyrimidine biosynthesis inhibitor or antagonist is released.
  • the aim of these combination preparations are to cause fluctuations in the effects of the inhibition of pyrimidine biosynthesis.
  • the outer capsule may contain the pyrimidine biosynthesis inhibitor (eg, 20 mg of Leflunomide or HMR1726), which rapidly floats in the organism upon dissolution of the outer capsule.
  • antagonists of Pyrimidinbiosynthseinhibitorsen can be located (eg, 500 mg cholestyramine, or 500 mg uridine phosphate), which increase the effect of the Pyrimidinbiosyntheseinhibitors and thus lead to daily fluctuations in the action of Pyrimidinbiosynthseinhibitorsen.
  • the combination preparation according to the invention can also comprise compositions or combination packs in which the components are present side by side and are provided for simultaneous, separate or chronologically graduated therapy of excessive, damaging immune reactions and / or degenerative processes on one and the same human or animal body.
  • the preparation according to the invention may be present as a dosage unit in the form of dosage forms such as inhalation systems, capsules (including microcapsules which generally do not contain pharmaceutical carriers), hard gelatin capsules, tablets including dragees and pills, or suppositories, whereby when capsules are used, the capsule material functions as the carrier and the contents may be present, for example, as a powder, gel, solution, emulsion or dispersion.
  • dosage forms such as inhalation systems, capsules (including microcapsules which generally do not contain pharmaceutical carriers), hard gelatin capsules, tablets including dragees and pills, or suppositories, whereby when capsules are used, the capsule material functions as the carrier and the contents may be present, for example, as a powder, gel, solution, emulsion or dispersion.
  • oral (peroral) formulations of the pyrimidine biosynthesis inhibitor which contain the calculated amounts of the active ingredients together with the desired pharmaceutical carrier.
  • compositions for rectal therapy can be applied.
  • transdermal / epicutaneous / bucal / scleral / nasal / pulmonary / intrathecal / ocular / inhalative administration in the form of ointments, creams, solutions, emulsions and powders is possible, which daily Allow variations in the effect of Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren.
  • parenteral, intravenous, intraarterial, subcutaneous, intramuscular, intravesical, intrathecal, ocular, inhalational and intravaginal administration of formulations is possible to achieve a corresponding absorption kinetics or inhibition kinetics of the pyrimidine supply.
  • Ointments, pastes, creams and powders may in addition to the active ingredient contain the usual excipients, such as animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, silicic acid, aluminum hydroxide, talc, zinc oxide, lactose, bentonite, calcium silicate and Polyamide powder or mixtures of these substances.
  • excipients such as animal and vegetable fats, waxes, paraffins, starch, tragacanth, cellulose derivatives, polyethylene glycols, silicones, silicic acid, aluminum hydroxide, talc, zinc oxide, lactose, bentonite, calcium silicate and Polyamide powder or mixtures of these substances.
  • the tablets, pills or granules can be prepared by processes such as press, dip or fluidized bed processes or vessel drossing and contain excipients and other common excipients such as gelatin, agarose, starch (potato, corn or wheat starch), cellulose such as ethylcellulose, silica, magnesium carbonate, various sugars such as lactose and / or calcium phosphates.
  • the coating solution usually consists of sugar and / or starch syrup and usually still contains gelatin, synthetic cellulose esters, gum arabic, polyvinylpyrrolidone, pigments, surface-active substances, plasticizers and similar additives according to the prior art.
  • For the preparation of the preparation forms may be any customary Förregulleiters-, lubricants or
  • Lubricants such as magnesium stearate, and release agents are used.
  • the formulations are in the form of sheath / core tablets or multilayer tablets, with the pyrimidine biosyntherm inhibitor in the sheath or in the core or in a layer while the antagonist of the pyrimidine biosynthesis inhibitor is in the core or in the sheath.
  • Active ingredient components may also be present in delayed-release form or adsorbed on retardation material or included in the retarding material, for example cellulose or polystyrene resin base, such as hydroxyethylcellulose, to the extent that these formulations give the resorption kinetics or inhibition kinetics according to the invention.
  • a delayed release of the active ingredients can also be achieved by providing the relevant layer or compartment with conventional gastric juice-insoluble coatings.
  • Advantageous may be measures such as treatment with polyethylene glycol, which facilitate the absorption in particular and the transport to the site of action in general and enable.
  • An appropriate formulation (suppositories) for rectal therapy can be applied.
  • transdermal / epicutaneous / bucal / scleral / nasal / pulmonary / intrathecal / ocular / inhalative administration in the form of ointments, creams, solutions, emulsions and powders is possible, which enable a resorption kinetics of pyrimidine biosynthesis according to the invention.
  • parenteral, intravenous, intraarterial, subcutaneous, intramuscular, intravesical, intrathecal, ocular, inhalational and intravaginal administration of formulations is possible, which show the absorption kinetics according to the invention.
  • the dosage to be applied will of course depend on various factors such as the patient being treated, age, weight, general health, the severity of the symptoms, the disease being treated, any concomitant diseases, the type of concomitant treatment with other drugs, or the frequency of treatment.
  • the dosages are generally administered several times a day and preferably once a day.
  • the amounts of individual active ingredient used here are based on the recommended daily dose of the respective individual active ingredient and should generally be 10% to 300% of the recommended daily dose both in the formulation according to the invention and in the combination preparation according to the invention, preferably 50% to 150%, in particular at 80%.
  • the suitable therapy with the preparations according to the invention consists, for example, in the administration of one, two or three individual dosages of the preparation consisting of N- (4-trifluoromethylphenyl) -5-methylisoxazole-4-carboxamide or N- (4-trifluoromethylphenyl) -2 cyan-3-hydroxycrotonamide in an amount of preferably 5 mg to 150 mg, especially 10 mg to 20 mg.
  • the antagonist cholestyramine preferably 50 to 3000 mg, but especially a dosage of 500 mg are preferred.
  • Antagonists of the inhibitors of pyrimidine biosynthesis are substances such as cholestyramine, which prevents the gastrointestinal circulation of HMR1726.
  • uridine- and thymidine-containing compounds can be used as antagonists, which eliminate the intracellular deficiency of pyrimidines and their precursors for a limited time via so-called "salvage pathways”.
  • the pharmaceutical preparation can also be used together with other suitable active compounds, for example antiuricopathics, analgesics, steroidal or nonsteroidal antiinflammatory drugs, platelet aggregation inhibitors, cytokines, cytokine agonists, cytokine antagonists or immunosuppressive compounds such as cyclosporin A, FK 506 or rapamycin.
  • a combination with the following active substances may be of advantage: substances with steroid effect (fluocortolone or dexamethasone), non-steroidal anti-inflammatory drugs (diclofenac, indomethacin, ibuprofen), generally inhibitors of cyclooxygenase 1 and / or cyclooxygenase 2, leukotriene antagonists or inhibitors of leukotriene formation, cytokine antagonists or Inhibitors of cytokine production, mast cell stabilizers (cromoglycic acid), antihistamines (terfenadine, fexofenadine), cyclosporin A, FK506, anti-inflammatory cytokines (TGF ⁇ , IL-IO), substances that cause the release of anti-inflammatory mediators (cyclosporin A), anti-inflammatory fatty acids, their precursors or inhibitors of degradation of anti-inflammatory fatty acids.
  • substances with steroid effect fluocortolone or dexamethasone
  • the leflunomide administered in the hard gelatin capsule was highly effective in the treatment of pemphigus vulgaris.
  • the relapses which occurred only in the initial phase of the administration of leflunomide, from several weeks before the administration of leflunomide to a few days.
  • Relapses occurred only in the early stages of leflunomide therapy when the effective daily minimum dose of leflunomide was not reached or when the other immunosuppressive drugs (azathioprim and fluocortolone) were gradually reduced.
  • Leflunomide 25 mg per day was found daily in this patient Dose of 17 mg as the minimum effective dosage. When doses of 15 mg and 20 mg were given daily, no effect was observed, although the mean daily dose was 17.5 mg above the minimum effective dose of 17 mg per day. Therefore, it can be concluded that in order to achieve the desired effect daily fluctuating blood plasma levels of sufficient height are needed. If the minimum effective dose of 17 mg leflunomide was exceeded, symptoms of a new episode of pemphigus vulgaris developed within 2 to 3 days. When the dose was increased to 20 mg, the symptoms disappeared within 24 hours.
  • leflunomide After the patient was treated with leflunomide 20 mg monotherapy per day for more than 1.5 years with no episode of pemphigus, leflunomide was discontinued due to a flu infection. On the 4th day after the last dose of leflunomide, a severe epidemic of pemphigus developed in the skin and mucous membranes.
  • leflunomide administered in the formulation in the hard gelatin capsule is capable of building up a regulatory immune response capable of suppressing excessive damaging immune responses even after cessation of administration of all drugs affecting the immune system, without losing the corresponding basic ability of the immune system to react against the specific antigen. Since such long-term effects have not been reported following the discontinuation of leflunomide in the use of the commercially available formulation of leflunomide, it must be assumed that the commercially available formulation of leflunomide is not able to do so, as leflunomide is too slow and too low Concentration floods.
  • Leflunomide in tablet form is different. ⁇ c is the difference between the concentration at 0 hours to the concentration at the indicated time. The results are shown in Table 1:

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Präparat, enthaltend mindestens einen Pyrimidinsyntheseinhibitor wie Leflunomide, wobei der Pyrimidinsyntheseinhibitor nach oraler Applikation beim Menschen innerhalb von einer Stunde eine Blutplasmaspiegelerhöhung von 1,1 mg/Liter bis 5 mg/Liter erzeugt.

Description

Darreichungsformen und Kombinationspräparate von Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren zur Erzielung zusätzlicher Wirkungen auf das Immunsystem
Normalerweise reagiert das Immunsystem des Organismus auf ein Antigen mit einer regulatorischen Immunantwort, bei der eine antigen-spezifische, suppressorische Aktivität gegenüber der proinflammatorischen oder cytoxischen Effektoraktivität des Immunsystems überwiegt. Das so entstehende Gleichgewicht zwischen suppressorischer und proinflammatorischer Effektoraktivität des Immunsystems kann nun allerdings entscheidend gestört werden, wenn eine zusätzliche entzündliche Reaktion auftritt. Diese verschiebt dann das Gleichgewicht von der antigen-spezϊfϊschen Suppressoraktivität hin zu einer antigen-spezifischen proinflammatorischen und/oder cytotoxischen Effektoraktivität. Sobald die Entzündungsreaktion eliminiert ist, verschiebt sich durch die regulatorische Immunantwort das Gleichgewicht zwischen Suppressoraktivität und Effektoraktivität wieder zu einem Übergewicht der Suppressoraktivität.
Die bisher übliche Therapie von Erkrankungen, die durch überschießende, schädigende Effektorimmunreaktionen verursacht werden, erfolgt in der Regel symptomatisch. Dabei werden die Effektorimmunreaktionen und deren unerwünschte Begleiterscheinungen relativ unspezifisch unterdrückt. Zum Teil wird zusätzlich zur erwünschten Unterdrückung der Effektorimmunantwort auch die für Langzeittherapieerfolge notwendige Suppressorimmunantwort unterdrückt oder zerstört. Immunsuppressive Medikamente wie Ciclosporin A, Kortikoide oder Cyclophosphamid unterdrücken derartige Erkrankungen zwar sehr effektiv, sind jedoch mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Sie haben außerdem den Nachteil, dass nach dem Absetzen dieser Medikamente die Erkrankung wieder auftritt und es dabei im Rahmen des Erkrankungsschubs sehr oft zu irreparablen Schädigungen kommt. Die bekannten Behandlungsmethoden für Erkrankungen, die durch überschießende, schädigende Reaktionen des Immunsystems gegen bestimmte Antigene hervorgerufen werden, sind deshalb entweder wenig wirksam oder mit erheblichen Nebenwirkungen verbunden. Es besteht deshalb ein großer Bedarf an Arzneizubereitungen, die überschießende, schädigende Reaktionen des Immunsystems verhindern und dabei gleichzeitig wenig Nebenwirkungen aufweisen. Die Behandlung mit einem derartigen Arzneipräparat darf allerdings zu keiner Beeinträchtigung des Immunsystems führen, da unter bestimmten pathologischen Bedingungen Autoimmunreaktionen physiologisch sehr sinnvoll sind, zum Beispiel bei einer Autoimmunreaktion gegen körpereigene Tumorzellen oder mit Viren infizierten Zellen. Allerdings muss diese Autoimmunreaktion nach der Zerstörung der Tumorzellen oder der mit Viren Infizierten Zellen selbständig wieder zum Stillstand kommen und darf kein gesundes, körpereigenes Gewebe zerstören. Da von immunsuppressiven Zellen bekannt ist, dass sie u.a. den immunsuppressiven Faktor TGF-ß (Tissue Growth Factor ß) produzieren, können diese Zellen auch die Regeneration von Gewebe stimulieren.
Die bekannten Behandlungsmethoden für Erkrankungen, die durch überschießende, schädigende Reaktionen des Immunsystems gegen bestimmte Antigene hervorgerufen werden betreffen beispielsweise Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren wie Brequinar oder Leflunomide. Bisher sind die klinischen Erfolge von Leflunomide beziehungsweise dessen aktiven Metaboliten (HMR1726 oderTeriflunomide genannt) hinter den Erwartungen zurückgeblieben, die man aufgrund von tierexperimentellen Untersuchungen an diese Substanzen und damit an die gesamte Wirkstoffgruppe der Pyrimidinbϊosyntheseinhibitoren knüpfte. Insbesondere haben die Wirkungen bei der Anwendung am Menschen im Hinblick auf die Beeinflussung von TH-2 abhängigen Immunreaktionen und der Entwicklung von Langzeiteffekten G/Toleranz des Immunsystems") enttäuscht.
In den tierexperimentellen Arbeiten von 3.W. Williams et al. (Immunosuppressive effects of Leflunomide in a cardiac allograft model; Transplantation Proceedings 25: 745-746; 1993) und H. U. Schorlemmer et al. (Prolongation of allogenic skin grafts and induction of tolerance by Leflunomide, a new immunosuppressive isoxazol derivative; Transplantation Proceedings 25: 763 -767; 1993) für Leflunomide sowie 3. K. Lindner and N. Zantl (Synergism of the malononitrilamides 279 and 715 with cyclosporine A in the induction of long-term cardiac allograft survival; Transpl Int. 11 [Suppl 1] 303- 309; 1998) für die Gruppe der Malononitrilamide und damit für die Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren im Allgemeinen, weckten die Hoffnung, dass die Pyrimidinbiosynthseinhibitoren nur über einen kurzen Zeitraum verabreicht werden müssen, um unerwünschte Immunreaktionen zu unterdrücken und danach abgesetzt werden können, ohne dass die unerwünschte Immunreaktion danach wieder auftritt. Mit der kommerziell erhältlichen Formulierung von Leflunomide konnte am Menschen nur die Unterdrückung von TH-I abhängigen Effektorimmunreaktionen, nicht jedoch eine ausreichende Unterdrückung von TH-2 abhängigen Effektorimmunreaktionen erzielt werden. Mit diesem pharmakodynamischen Profil kann Leflunomide zwar die Schwere von Erkrankungen, die hauptsächlich durch TH-I abhängige Effektorreaktionen des Immunsystems verursacht werden wie rheumatoide Arthritis oder Multiple Sklerose, abmildern, nicht jedoch vollständig unterdrücken, da die durch die Leflunomidegabe relativ unbeeϊnflussten TH-2 Zellen immer noch eine Immunantwort gegen das betroffene Gewebe aufrechterhalten können. Aufgrund dieses pharmakodynamischen Profils ist die kommerziell erhältliche Formulierung von Leflunomide ungeeignet zur Behandlung von TH-2 abhängige Erkrankungen, wie Allergien, und führt bei TH-I abhängigen Immunreaktionen lediglich zu einer Milderung der Symptome und Verlangsamung der Progression der Erkrankung nicht jedoch zu einer vollständigen Behebung der Krankheitsbilder.
In der Internationalen Anmeldung PCT/EP99/09380 (Zubereitung mit verbesserter therapeutischer Breite, enthaltend Nukleotidsyntheseinhibitoren) sowie DE 199 60 443 Al (Verfahren zur Auffindung von Nukleotidsyntheseinhibitoren mit weniger Nebenwirkungen) wird aufgrund von tierexperimentellen Untersuchungen im Modell der Adjuvans induzierten Arthritis belegt, dass konstante Blutspiegel von Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren zu stärkeren Nebenwirkungen als tägliche Peakplasmablutspiegel führen. Beide Patentanmeldungen behandeln Methoden mit deren Hilfe die Nebenwirkungen von Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren reduziert werden können. In beiden Patentanmeldungen wurden tierexperimentelle Untersuchungen im Modell der Adjuvans induzierten Arthritis durchgeführt und dabei wurden keine Unterschiede in der pharmakodynamischen Wirkung zwischen Verabreichungsformen, die einen konstanten Blutspiegel zu denen die tägliche Blutplasmaspiegelveränderungen hervorrufen, gefunden. Aus den in den beiden Patentanmeldungen dargelegten Beobachtungen zur pharmakodynamischen Wirkung von Blutplasmaspiegelveränderungen versus konstanten Blutspiegeln von Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren, ließ sich mit dem damals offenbarten Erkenntnisstand der Schluss ziehen, dass sich durch Blutplasmaspiegelveränderungen ein genauso starker Effekt auf das Immunsystem erzielen last wie durch konstante Blutspiegel. Unter Berücksichtigung der in diesen Patentanmeldungen aufgeführten Untersuchungen lässt sich feststellen, dass das Tiermodell der Adjuvans induzierten Arthritis ungeeignet war, die Unterschiede in der pharmakodynamischen Wirkung konstanter gegenüber täglich schwankenden Wirkspiegeln von Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren aufzuzeigen, da dieses Tiermodell hauptsächlich durch TH-I abhängige Immunreaktionen hervorgerufen wird, die sich offensichtlich auch durch konstante Wirkspiegel von Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren ausreichend hemmen lassen. Ergebnisse aus klinischen Studien zur Wirkung von Leflunomide belegen, dass zur Erzielung von therapeutischen Effekten in der rheumatoiden Arthritis (einer TH-I abhängigen Erkrankung) konstante Wirkstoffspiegel von mindestens 30 mg/L des aktiven Metaboliten von Leflunomide (HMR1726) benötigt werden, um bei 99% der Responder einen therapeutischen Effekt zu erzielen (siehe CPMP Dokument: CPMP/1694/99).
Es wurde nun gefunden, dass für den Aufbau von regulatorischen Immunantworten und zur Behandlung von TH-2 abhängigen Erkrankungen pharmazeutische Präparate geeignet sind, enthaltend mindestens einen Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren, wobei das pharmazeutische Präparat täglich mehrstündig andauernde und anschließend wieder abfallende Blutplasmaspiegel erzeugt.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung pharmazeutischer Präparate, enthaltend Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren mit denen täglich mehrstündig anhaltende Schwankungen der Hemmung der Pyrimidinbiosynthese erzielt werden können zur Behandlung von überschiessende schädigende Immunreaktionen oder degenerativen Prozessen.
Überschießende, schädigende Immunreaktionen sind Immunreaktionen gegen körpereigene und/oder körperfremde Stoffe, die den Organismus mehr schädigen als nutzen. Überschießende, schädigende Immunreaktionen gegen körperfremde Substanzen können allergische Reaktionen, Transplantatabstoßungen oder Immunreaktionen gegen gentechnisch veränderte Zellen oder deren Produkte wie Faktor VIII oder Insulin sein. Beispiele für überschießende, schädigende Reaktionen gegen körpereigene Stoffe sind Autoimmunerkrankungen wie Multiple Sklerose, rheumatoide Arthritis, Pemphigus vulgaris und Thyreoiditis Hashimoto. Bei einigen Erkrankungen wie Colitis ulcerosa, Morbus Crohn, Psoriasis und Arteriosklerose treten sowohl gegen körpereigene als auch gegen körperfremde Substanzen überschießende Immunreaktionen auf, die den Organismus mehr schädigen als ihm nutzen. Bei den sogenannten Kontaktallergien treten Immunreaktionen gegen körperfremde Antigene und/oder durch chemische Verbindungen veränderte körpereigene Strukturen auf, zum Beispiel bei den Kontaktallergien gegen Nickel oder Chrom.
Unter degenerativen Prozessen versteht man Erkrankungen, die sich durch ein Ungleichgewicht von Gewebeaufbau und Gewebeabbau auszeichnen. Hierzu gehören beispielsweise Arthrose, Osteoporose, Demenzerkrankungen und Colitis ulcerosa.
Die Erfindung betrifft daher ein pharmazeutisches Präparat, enthaltend mindestens einen Pyrimidinsyntheseinhibitor, dadurch gekennzeichnet, dass der Pyrimidinsyntheseinhibitor nach oraler Applikation beim Menschen innerhalb von einer Stunde eine Veränderung des Blutplasmaspiegels von 1,1 mg/Liter bis 5 mg/Liter erzeugt.
Unter dem Begriff „oraler Applikation* wird die Aufnahme des Pyrimidinsynthese- inhibitors über den Mund durch Verschlucken verstanden. Unter dem Begriff „Blutplasmaspieger wird die Konzentration eines Pyrimidϊnsynthese-inhibitors verstanden, den man in einer Blutprobe nach Abtrennen der Blutzellen messen kann.
Die Messung der Blutplasmaspiegelerhöhung erfolgt beispielsweise durch Probennahme aus den Venen des Menschen. Der Beginn des 1 Stundenintervalls ist der Moment, worin die Anfangskonzentration des Pyrimidinsyntheseinhibitors mehr als 10 % höher ist als die maximale Differenz der Blutplasmaspiegel des Pyrimidinsyntheseinhibitors vor und nach oraler Applikation des jeweiligen
Pyrimidinsyntheseinhibitors. Beträgt beispielsweise die maximale Differenz der Blutplasmaspiegel des Pyrimidin-syntheseinhibitors vor und nach oraler Applikation 2,5 mg/Liter, dann beginnt das 1 Stundenintervall so bald der Blutplasmaspiegel 0,25 mg/Liter über dem Blutplasmaspiegel vor oraler Applikation liegt. Es kann auch vorkommen, dass sich der oral verabreichte Pyrimidinsyntheseinhibitor und der im Blutplasma gemessen Inhibitor unterscheiden, weil der oral verabreichte Pyrimidinsynthese-inhibitor ein Prodrug ist. Ein Beispiel für so einen Fall ist N-(4-Trifluormethyl-phenyl)-5- methylisoxazol-4-carboxamid (das auch als Leflunomide bezeichnet wird). Bei Leflunomide erfolgt nach oraler Applikation bei der Passage vom Magen-Darm- Trakt in die Blutbahn eine Umwandlung in N-(4-Trifluoromethyl-phenyl)-2- cyano-5-hydroxycrotonsäureamid, welches dann zur Bestimmung des Blutplasmaspiegels herangezogen wird.
Die Bestimmung N-(4-Trifluoromethylphenyl)-2-cyano-5-hydroxycrotonsäure- amid erfolgt beispielsweise wie in DE 19960443 beschrieben. Dazu kann eine selektive HPLC -MS/MS Methode verwendet werden. Die quantitative Bestimmung aus dem Blutplasma kann wie folgt durchgeführt werden: Dem entnommenen Blutplasma wurden zugesetzt: Lösung eines internen Standards, dann 0,1 M NaOH-Lösung und 1 ml Diethylether. Die Mischung wurde kräftig geschüttelt und die organische Phase verworfen. Zur wässrigen Phase wurde 0,5 N HCl - Lösung zugesetzt und der Analyt sowie der Interne Standard mit 1 ml Diethylether extrahiert. Die organische Phase wurde eingedampft und in einem 1: 1 Gemisch aus Acetonitril und Wasser aufgenommen. 10 ul dieser Lösung wurden auf eine Hochdruck- Flüssigchromatographie (HPLC) -Anlage injiziert. Diese HPLC- Anlage enthielt eine Lichrospher C-18HD Säule. Mit einer Flussrate von 1 ml/min wurden der Analyt und der interne Standard mit der Laufmittelkombination von Acetonitril und Ammoniumacetatiösung [10 mmolar] im Verhältnis von 67 zu 33, eluiert und anschließend selektiv massenspektroskopisch detektiert (LC-MS / MS - Analytik). Während der Analytik der Blutplasmaproben wurden Kalibrierproben mitgeführt.
Die Erfindung betrifft ferner ein pharmazeutisches Präparat enthaltend mindestens einen Pyrimidinsyntheseinhibitor, dadurch gekennzeichnet, dass der Pyrimidinsyntheseinhibitor nach oraler Applikation bei einem Säugetier innerhalb von einer Stunde eine Blutplasmaspiegelveränderung von 1,1 mg/Liter bis 5 mg/Liter, insbesondere von I7 5 mg/Liter bis 4 mg/Liter erzeugt. Die Erfindung betrifft ferner ein pharmazeutisches Präparat, enthaltend mindestens einen Pyrimidinsyntheseinhibitor, dadurch gekennzeichnet, dass der Pyrimidinsyntheseinhibitor nach oraler Applikation beim Menschen innerhalb von 24 Stunden eine Blutplasmaspiegelveränderung von 2,0 mg/Liter bis 5 mg/Liter, insbesondere von 2,1 mg/Liter bis 3,0 mg/Liter erzeugt.
Die maximale Konzentration an Teriflunomide wird um eine Konzentration von mindestens 1,1 μg/ml für einen Zeitraum von minimal 14 Stunden, optimal für einen Zeitraum von 18 Stunden und maximal für 22 Stunden unterschritten wird.
Unter dem Begriff „Blutplasmaspiegelveränderung" wird die Differenz der
Konzentration eines Pyrimidinsyntheseinhibitors verstanden, die zwischen dem maximal und minimal gemessenen Blutplasmaspiegel liegen, die Im Zeitraum von 24 h nach oraler Applikation auftreten. Der Beginn des 24 Stundenintervalls beginnt mit dem Moment der oralen Applikation des Pyrimidinsyntheseinhibitors.
Die Blutplasmaspiegelveränderung beziehen sich dabei auf einen Menschen mit einem Körpergewicht von 75 kg und einer Dosis von Leflunomide von 20 mg. Ferner sollen diese Blutplasmaspiegelveränderung bei einem Menschen erfolgen der bereite einen konstanten Blutplasmaspiegel aufweist, wie er sich beispielsweise bei der oralen Gabe von Leflunomide nach 3 Monaten mit 20 mg oder nach etwa 1 Monat bei einer Initialdosis von 3 x 100 mg pro Tag gefolgt von 20 mg pro Tag einstellt.
Unter dem Begriff „Pyrimldinbiosyntheseinhibitoren* werden Verbindungen verstanden, die die Pyrimidinbiosynthese inhibieren. Beispiele für Pyrimidinbiosyntheseinhϊbitoren sind Brequinar oder eine Verbindung der Formeln (I) oder (II)
(I)
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oder stereoisomere Formen der Verbindung der Formeln (I) oder (II) oder physiologisch verträgliche Salze der Verbindung der Formel (II), worin die Reste folgende Bedeutung haben
Rl ist a) -(Ci-C4)-Alkyl,
b) -(Cs-Ce)-CyClOaIkYl7
c) -(C2-C6)-Alkenyl oder
d) -(C2-Ce)-AIkYnYl7
R2 ist a) -CF3,
b) -O-CF3,
c) -S-CF3 ,
d) -OH7
e) -NO2,
f) Halogen,
g) Benzyl,
h) Phenyl,
i) -O-phenyl, welches unsubstituiert ist,
k) -CN oder m) -O-Phenyl, worin Phenyl mono- di oder trisubstituiert ist durch eine Gruppe ausgewählt aus
1) -(Ci-C4)-Alkyl,
2) Halogen,
3) -O-CF3, oder
4) -O-CH3,
R3 ist a) -(Ci-C4)-Alkyl,
b) Halogen, oder
c) ein Wasserstoffatom, und
X ist a) ein -CH-Rest oder
b) ein Stickstoffatom.
Auch eine Mischung der genannten Pyrimϊdϊnbiosynthese-Inhibltoren und Verbindungen der Formel (I) und (II) oder Salze der Verbindungen der Formel, (II) können eingesetzt werden.
Ganz besonders bevorzugt werden Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren wie N-(4- Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid der Formel (I) (Leflunomide) oder N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-5-hydroxycrotonsäure- amid (Teriflunomide), 2-Cyano-3~cyclopropyl-3-hydroxyacrylsäure (4- cyanophenyl)-amid oder N-(4-Trifluoromethylphenyl)-2-cyan-3-hydroxy-hept-2- en-6-incarbonsäureamid als Verbindungen der Formel (II) eingesetzt. Ganz besonders geeignet ist Leflunomide, das bisher als Antirheumatikum eingesetzt wird.
Verbindungen der Formeln I oder II können nach Verfahren hergestellt werden, die in EP 484 223, EP 529 500, EP 538 783 und EP 551 230 oder US 4 061 767 beschrieben sind. Folgende pharmazeutische Präparate sind beispielsweise geeignet die erfindungsgemäßen technischen Effekte hervorzurufen, die zur Behandlung von degenerativen Erkrankungen, überschießenden schädigenden Immunreaktionen sowie dem Aufbau von regulatorischen Immunantworten geeignet sind:
Gelatinekapseln wie Hartgelatinekapsel, die mit einer in einer Fantaschale fein verriebenen Mischung bestehend aus Leflunomide und Glucose gefüllt ist. Anstelle von Glucose können auch andere Füllmittel wie Saccharose verwendet werden. Der Zusatz von weiteren in der Arzneistoffform ullerung üblichen Stoffen und die Verwendung weiterer Verarbeitungsmethoden kann von Vorteil sein (siehe unten), solange diese die schnelle Resorption der Pyπmidinbϊosyntheseinhibitoren nicht verhindern. Als Hartgelatinekapseln haben sich verschiedene in den Apotheken im allgemeinen zur Verfügung stehenden Varianten als einsetzbar erwiesen. Wichtig ist, dass der Zerfall der Kapsel zum erfindungsgemäßen Anfluten (Blutplasmaspiegelerhöhung innerhalb von einer Stunde) des Pyrimidinbiosyntheseinhibitors in der Blutbahn führt. Es können aber auch Weichgelatinekapsel mit flüssiger oder öliger Formulierung der Wirkstoffe, beispielsweise 20 % ethanolische Lösungen, Lösungen in Olivenöl oder Mikroemulsionen eingesetzt werden, soweit diese Verabreichungsformen das erfindungsgemäße Anfluten der Pyrimidinbiosynthese-inhibitoren erlauben.
Besonders geeignet sind auch intravenöse anzuwendende Formulierungen wie eine 20 %ige ethanolischen Lösungen anzusehen. Andere Formulierungen zur intravenösen, intraarteriellen, subkutanen und intrakutanen Verabreichung sind möglich soweit diese ein schnelles Anfluten des Pyrimidinbiosyntheseinhibitors erlauben. Auch die Formulierung in Form von oral zu verabreichenden Lösungen ist denkbar. Ebenso stellen die inhalative Formulierungen von Pyrimidinbio- syntheseinhibitoren einen möglichen Weg dar, täglich schwankende Wirkstoffspiegel zu generieren. Weiterhin können bukale, rektale, intrathekale, nasale, dermale oder auf Schleimhäute aufzubringende Verabreichungsformen geeignet sein.
Eine weitere erfindungsgemäße Formulierung stellt die Kombination eines
Pyrimidinbiosyntheseinhibitors mit seinem Antagonisten dar (z. B. Cholestyramin, Tymidinverbindungen, Uridineverbindungen) dar. Wobei zunächst entweder zuerst der Antagonist oder der Pyrimidinbiosyntheseinhibitor freigesetzt wird und später der Pyrimidinbiosyntheseinhibitor oder der Antagonist freigesetzt wird. Ziel dieser Kombinationspräparate sind Schwankungen in den Wirkungen der Hemmung der Pyrimidinbiosynthese hervorzurufen. Zum Beispiel kann sich in einem Kapsel in Kapselsystem in der äußeren Kapsel der Pyrimidinbiosynthseinhibitor (z.B. 20 mg Leflunomide oder HMR1726) befinden, der nach dem Auflösen der äußeren Kapsel schnell im Organismus anflutet. In der inneren Kapsel, die sich später auflöst, können sich Antagonisten der Pyrimidinbiosynthseinhibitoren befinden (z.B. 500 mg Cholestyramin, oder 500 mg Uridinephosphat), die den Wirkungsabfall des Pyrimidinbiosyntheseinhibitors verstärken und damit zu täglichen Schwankungen der Wirkung von Pyrimidinbiosynthseinhibitoren führen.
Das erfindungsgemäße Kombinationspräparat kann auch Kompositionen oder Kombinationspackungen umfassen, in denen die Bestandteile nebeneinander enthalten sind und zur gleichzeitigen, getrennten oder zeitlich abgestuften Therapie von überschießenden, schädigenden Immunreaktionen und/oder degenerativen Prozessen an ein und denselben menschlichen oder tierischen Körper bereitgestellt werden.
Die erfindungsgemäße Zubereitung kann als Dosiereinheit in Form von Arzneiformen wie Inhalationssystemen, Kapseln (einschließlich Mikrokapseln, die im allgemeinen keine pharmazeutischen Träger enthalten), Hartgelatinekapseln, Tabletten einschließlich Dragees und Pillen, oder Zäpfchen vorliegen, wobei bei Verwendung von Kapseln das Kapselmaterial die Funktion des Trägers wahrnimmt und der Inhalt zum Beispiel als Pulver, Gel, Lösung, Emulsion oder Dispersion vorliegen kann.
Besonders vorteilhaft und einfach ist es jedoch, orale (perorale) Formulierungen des Pyrimidinbiosyntheseinhibitors herzustellen, die die berechneten Mengen der Wirkstoffe zusammen mit dem gewünschten pharmazeutischen Träger enthalten.
Auch eine entsprechende Formulierung (Zäpfchen) für die rektale Therapie kann angewandt werden. Ebenso ist die transdermale/ epikutane / bucale / sklerale /nasale / pulmonale / intrathekale / okuläre / inhalative Applikation in Form von Salben, Cremes, Lösungen, Emulsionen und Pulvern möglich, welche die täglichen Schwankungen der Wirkung von Pyrimidinbiosyntheseinhibitoren ermöglichen. Weiterhin ist die parenterale, intravenöse, intraarterielle, subkutane, intramuskuläre, intravesicale, intrathekale, okuläre, inhalative und intravaginale Applikation von Formulierungen möglich, eine entsprechende Resorptionskinetik oder Inhibitionskinetik der Pyrimidinversorgung erzielen.
Salben, Pasten, Cremes und Puder können neben dem Wirkstoff die üblichen Trägerstoffe enthalten, wie tierische und pflanzliche Fette, Wachse, Paraffine, Stärke, Tragant, Cellulosederivate, Polyethylenglykole, Silicone, Kieselsäure, Aluminiumhydroxid, Talkum, Zinkoxid, Milchzucker, Bentonit, Calciumsilikat und Polyamidpulver oder Gemische dieser Stoffe. Die Tabletten, Pillen oder Granulatkörper können nach Verfahren wie Press-, Tauch- oder Wirbelbettverfahren oder Kesseldragierung hergestellt werden und enthalten Trägermittel und andere übliche Hilfsstoffe wie Gelatine, Agarose, Stärke (Kartoffel-, Maisoder Weizenstärke), Cellulose wie Ethylcellulose, Siliziumdioxid, Magnesium- carbonat, verschiedene Zucker wie Milchzucker und/oder Calciumphosphate. Die Dragierlösung besteht gewöhnlich aus Zucker und/oder Stärkesirup und enthält meistens noch Gelatine, synthetische Celluloseester, Gummiarabicum, Polyvinylpyrrolidon, Pigmente, oberflächenaktive Substanzen, Weichmacher und ähnliche Zusätze entsprechend dem Stand der Technik. Zur Herstellung der Zubereitungsformen kann jedes übliche Fließregulierungs-, Schmier- oder
Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, und Trennmittel verwendet werden. Bevorzugt haben die Zubereitungen die Form von Mantel-/Kern-Tabletten oder Mehrschichttabletten, wobei sich der Pyrimidinbiosyntheinhibitor im Mantel oder im Kern oder in einer Schicht befindet, während der Antagonist des Pyrimidinbiosyntheseinhibitors im Kern oder im Mantel befindet. Die
Wirkstoffkomponenten können auch in retardierter Form vorliegen oder an Retardierungsmaterial adsorbiert oder im Retardierungsmaterial, beispielsweise Cellulose- oder Polystyrolharzbasis, wie Hydroxyethylcellulose, eingeschlossen sein soweit diese Formulierungen die erfindungsgemäße Resorptionskinetik oder Inhibitionskinetik ergeben. Eine verzögerte Freisetzung der Wirkstoffe kann auch erreicht werden, indem die betreffende Schicht oder das Kompartiment mit üblichen magensaftunlöslichen Überzügen versehen wird. Vorteilhaft können Maßnahmen, wie die Behandlung mit Polyethylenglykol sein, das die Resorption im Speziellen und den Transport zum Wirkort im Allgemeinen erleichtern und ermöglichen. Auch eine entsprechende Formulierung (Zäpfchen) für die rektale Therapie kann angewandt werden. Ebenso ist die transdermale/ epikutane / bucale / sklerale /nasale / pulmonale / intrathekale / okuläre / inhalative Applikation in Form von Salben, Cremes, Lösungen, Emulsionen und Pulvern möglich, die eine erfindungsgemäße Resorptionskinetik der Pyrimidinbiosynthese ermöglichen. Weiterhin ist die parenterale, intravenöse, intraarterielle, subkutane, intramuskuläre, intravesicale, intrathekale, okuläre, inhalative und intravaginale Applikation von Formulierungen möglich, welche die erfindungsgemäße Resorptionskinetik aufzeigen.
Die anzuwendende Dosierung ist selbstverständlich abhängig von verschiedenen Faktoren wie des zu behandelnden Patienten, Alter, Gewicht, allgemeiner Gesundheitszustand, dem Schweregrad der Symptome, der zu behandelnden Erkrankung, eventuellen Begleiterkrankungen, der Art der begleitenden Behandlung mit anderen Arzneimitteln oder der Häufigkeit der Behandlung. Die Dosierungen werden im allgemeinen mehrfach pro Tag und vorzugsweise einmal pro Tag verabreicht. Die verwendeten Mengen an Einzelwirkstoff orientieren sich hierbei an der empfohlenen Tagesdosis des jeweiligen Einzelwirkstoffs und sollen im allgemeinen sowohl bei der erfindungsgemäßen Formulierung als auch bei dem erfindungsgemäßen Kombinationspräparat bei 10% bis 300% der empfohlenen Tagesdosis liegen, bevorzugt bei 50% bis 150%, insbesondere bei 80%. Die geeignete Therapie mit den erfindungsgemäßen Zubereitungen besteht beispielsweise in der Verabreichung von einer, zwei oder drei Einzeldosierungen der Zubereitung bestehend aus N-(4-Trifluormethyl-phenyl)-5-methylisoxazol-4- carboxamid oder N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-3-hydroxycrotonsäureamid in einer Menge von bevorzugt 5 mg bis 150 mg, insbesondere 10 mg bis 20 mg. Bei der Kombinationstherapie mit dem Antagonisten Cholestyramin werden bevorzugt 50 bis 3000 mg, insbesondere aber eine Dosierung von 500 mg bevorzugt.
Antagonisten der Inhibitoren der Pyrimidinbiosynthese sind Stoffe wie Cholestyramin, welches die gastrointestinale Zirkulation von HMR1726 verhindert. Weiterhin können uridin- und thymidinhaltige Verbindungen als Antagonisten einsetzt werden, welche zeitlich begrenzt über sogenannte „Salvage Pathways" den intrazellulären Mangel an Pyrimidinen und dessen Vorstufen beheben. Ferner kann das pharmazeutische Präparat auch zusammen mit anderen geeigneten Wirkstoffen, beispielsweise Antiuricopathika, Analgetika, steroidalen oder nichtsteroidalen Antiphlogistika, Thrombozytenaggregationshemmern, Cytokinen, Cytokinagonisten, Cytokinantagonisten oder immunsuppressiven Verbindungen wie Cyclosporin A, FK 506 oder Rapamycin eingesetzt werden.
Eine Kombination mit folgenden Wirkstoffen kann von Vorteil sein: Substanzen mit Steroidwirkung (Fluocortolon oder Dexamethason), nicht steroidale Antiphlogistika (Diclofenac, Indometacin, Ibuprofen), allgemein Hemmstoffe der Cyclooxygenase 1 und/oder der Cyclooxygenase 2, Leukotrienantagonisten oder Hemmstoffe der Leukotrienbildung, Cytokinantagonisten oder Hemmstoffe der Cytokinbildung, Mastzellstabilisatoren (Cromoglycinsäure), Antihistaminika (Terfenadin; Fexofenadine), Cyclosporin A, FK506, antinflammatorische Cytokine (TGFß, IL-IO), Substanzen, die die Freisetzung von antiinflammatorischen Mediatoren veranlassen (Cyclosporin A), antiinflammatorische Fettsäuren, deren Vorstufen oder Hemmstoffe des Abbaues der antiinflammatorischen Fettsäuren handeln. Ebenso kann die kombinierte Gabe mit einem oder mehreren Antigenen von Vorteil sein, die direkt oder indirekt an den unerwünschten Immunreaktionen beteiligt sind oder diesen Antigenen ähnlich sind (Glatirameracetat).
Im Rahmen einer klinischen Fallbeobachtungen, bei der eine Formulierung von Leflunomide in Gelatinekapseln wie Hartgelatinekapseln und zum Vergleich die kommerziell erhältliche Tablettenform eingesetzt wurde, wurden Erkenntnisse gewonnen, die zeigen, dass galenische Formulierungen, welche zu tägliche Schwankungen in der Blutplasmakonzentration (Δ c ~ 3 bis 3,5 mg/L) von HMR 1726 (aktiver Metabolit von Leflunomide) führen, Voraussetzung sind, damit Leflunomide auch bei Pemphigus vulgaris, als Beispiel einer TH-I und TH-2 abhängigen Immunreaktion, wirkt und diese notwendigen Schwankungen mit der kommerziellen Tablettenform nicht zu erzielen sind. Weiterhin zeigt der klinische Verlauf des Pemphigus vulgaris Patienten, der mit einer erfindungsgemäßen Formulierung von Leflunomide behandelt wurde, dass das erfindungsgemäße pharmazeutisches Präparat enthaltend Leflunomide in der Lage ist auch beim Menschen Langzeitwirkungen des Immunsystems hervorzurufen, so dass nach einer gewissen Behandlungsperiode sämtliche Behandlungsmaßnahmen abgesetzt werden können, ohne dass die unerwünschte Immunreaktion wieder auftritt. Im einzelnen wurden folgende Beobachtungen gemacht:
Klinisches Beispiel 1:
Im Rahmen eines klinischen Heilversuchs an einem 77 jährigen Patienten vor der Erstanwendung von Leflunomide seit über 10 3ahren an der Autoimmunerkrankung Pemphigus vulgaris mit mindestens 3 bis 4 schweren mehrwöchigen Schüben pro Jahr litt, wurden unter der Anwendung von Hartgelatinekapsel, enthaltend Leflunomide, folgende Beobachtungen gemacht:
1. Das in der Hartgelatinekapsel verabreichte Leflunomide war hocheffektive in der Behandlung des Pemphigus vulgaris. Unter der Gabe von Leflunomide verkürzten sich die Schübe, welche nur in der Anfangsphase der Gabe von Leflunomide auftraten, von mehreren Wochen vor der Gabe von Leflunomide auf wenige Tage. Schübe traten nur in der Anfangsphase der Therapie von Leflunomide auf, als die wirksame tägliche Minimaldosis von Leflunomide unterschritten oder als die anderen immunsuppressiven Medikamente (Azathioprim und Fluocortolon) stufenweise reduziert wurden.
Nach dieser Anfangsphase gab es unter der täglichen Verabreichung von Leflunomide in Hartgelatinekapseln keinen Schub der Erkrankung. Ebenso wurde kein Anstieg der Infektanfälligkeit des Patienten beobachtet, obwohl er seine Tätigkeit als Hausarzt wieder aufnahm und somit einem erhöhten Infektionsrisiko ausgesetzt war. Da der Pemphigus vulgaris sowohl durch
TH-I als auch durch TH-2 Zellen ausgelöst werden kann (C. Veldman et al.; Dichotomy of Autoreactive ThI and Th2 Cell Responses to Desmoglein 3 in Patients with Pemphigus vulgaris (PV) and Healthy Carriers of PV- Associated HLA Class II Alleles, The Journal of Immunology, 2003, 170:635-642), kann aus diesen Beobachtungen geschlossen werden, dass die Formulierung von Leflunomide in der Hartgelatinekapsel sowohl zur Unterdrückung von TH-I als auch von TH-2 abhängigen Effektorreaktionen des Immunsystems geeignet ist, ohne dass die Infektionsanfälligkeit gesteigert wird.
2. Bei der schrittweisen Reduktion der anfänglichen täglichen Dosierung von
25 mg Leflunomide pro Tag stellte sich bei diesem Patienten eine tägliche Dosis von 17 mg als minimal wirksame Dosierung heraus. Wurde eine Dosierung von 15 mg und 20 mg im täglichen Wechsel gegeben, so wurde keine Wirkung beobachtet, obwohl die mittlere tägliche Dosis mit 17,5 mg über der als minimal wirksamen Dosis von 17 mg pro Tag lag. Daher kann geschlossen werden, dass zur Erzielung der gewünschten Wirkung täglich schwankende Blutplasmaspiegel von ausreichender Höhe benötigt werden. Wurde die minimal wirksame Dosis von 17 mg Leflunomide unterschritten, so entwickelten sich innerhalb von 2 bis 3 Tagen Symptome eines neuen Schubes des Pemphigus vulgaris. Wurde die Dosis daraufhin wieder auf 20 mg erhöht so verschwanden die Symptome innerhalb von 24 Stunden.
Weiterhin kann aus diesen Beobachtungen geschlossen werden, dass eine tägliche Gabe von mindestens 17 mg Leflunomide bei diesem Patienten benötigt wurde, um den Pemphigus vulgaris erfolgreich zu behandeln. Aus dieser Beobachtung kann letzt endlich auch der Schluss gezogen werden, dass es sich bei den hier beobachteten pharmakodynamischen Effekten, um andersartige Effekte handeln muss, als diejenigen pharmakodynamischen Effekten, die mit der kommerziellen Tablettenformulierung erzielt werden, da sich die Effekte der kommerziellen Tablettenformulierung in 99% der behandelten Patienten bei konstanten HMR1726 Blutspiegeln von 30 mg/Liter einstellen. Da der hier beschriebene Patient mit Pemphigus vulgaris Blutplasmaspiegel von etwa 75 mg/Liter aufwies und Leflunomide eine Halbwertszeit von etwa 2 Wochen besitzt, hätte die Wirkung von Leflunomide bei vollständigem Absetzen von Leflunomide erst nach etwa 2 Wochen auf einen kritischen Wert von 30 mg/Liter absinken dürfen und damit die Wirksamkeit nachlassen müssen, entsprechendes zeigt die fehlende Wirkung von Leflunomide nach Reduzierungen der täglichen Dosis, hier hätte eigentlich die Wirkung von Leflunomide erst nach mehreren Monaten nachlassen dürfen, falls die konstanten Blutspiegel für die Wirkung beim Pemphigus vulgaris verantwortlich wären. Dies war aber nicht der Fall. Die Folgerung ist, dass es sich bei den bei dem Pemphigus vulgaris beobachteten pharmakodynamischen Effekten um Effekte handeln muss, die andersartig sind als die Effekte, die durch die kommerzielle Leflunomideformulierung erzielt werden. 3. Nachdem der Patient mehr als 1,5 Jahre mit einer Monotherapie von 20 mg Leflunomide pro Tag behandelt wurde, ohne dass ein Schub des Pemphigus auftrat, wurde die Gabe von Leflunomide aufgrund eines grippalen Infektes eingestellt. Am 4. Tag nach der letzten Gabe von Leflunomide entwickelte sich ein schwerer Schub des Pemphigus der Haut und Schleimhäute betraf.
Daraufhin wurde am Abend dieses 4. Tages 20 mg Leflunomide eingenommen. Etwa 12 Stunden später am nächsten Morgen trockneten die Bläschen der Pemphigus Eruptionen ein und das Brennen in der Haut hörte auf. In einer Blutprobe die am Nachmittag des gleichen Tages genommen wurde, konnten keine Antikörper gegen Desmosomen festgestellt werden. Zusammen mit dem Befund, dass an diesem Patienten mehrfach Blutplasmaspiegel von Teriflunomide in Höhe von 75 mg/Liter bei einer Halbwertszeit von etwa 2 Wochen gemessen wurde, ist sowohl der unter Punkt 2 beschriebene Wirkungsverlust innerhalb weniger Tage nach Reduktion der täglichen Dosis von Leflunomide unter 17 mg als auch der hier beschriebene Wirkungsverlust nach dem vollständigen Absetzten von Leflunomide ein Hinweis, dass nicht die konstanten Blutspiegel, sondern die täglichen Schwankungen der Plasmaspitzenkonzentrationen verantwortlich sind für die Wirkung bei Pemphigus vulgaris. Hierfür spricht auch die Beobachtung, dass innerhalb von 24 Stunden, nachdem wieder mit der
Gabe einer ausreichenden Leflunomidedosis begonnen wurde, die Symptome der Erkrankung wieder verschwanden.
4. Erhielt der Patient anstelle von Leflunomide in der Hartgelatinekapsel Leflunomide in Tablettenform, so entwickelte er innerhalb von 3 Tagen Symptome des Pemphigus vulgaris. Daraufhin wurde wieder Leflunomide in der Formulierung in der Hartgelatinekapsel verabreicht und die Symptome verschwanden innerhalb eines Tages.
5. Bei dem Vergleich der Blutspiegel nach Gabe von Leflunomide in der Tablettenform und Leflunomide in der Hartgelatinekapsel zeigte sich, dass bei Verwendung von Leflunomide in der Hartgelatinekapsel es zu einem schnellern Anfluten im Plasma kam und höhere Spitzenkonzentrationen erreicht wurden. Zusammen mit der Beobachtung unter 4. legen diese Befunde den Schluss nahe, dass im Gegensatz zur Formulierung in der Hartgelatinekapsel die kommerziell erhältliche Tablettenform von Leflunomide ungeeignet zur Behandlung des Pemphigus vulgaris ist. Weiterhin kann gefolgert werden, dass dieser Unterschied in der Wirksamkeit sehr wahrscheinlich auf die Unterschiede in den täglichen Schwankungen der Blutplasmaspiegel zurückzuführen ist.
6. 2 Jahre und 10 Monate nach dem Beginn der Behandlung mit Leflunomide in der Formulierung mit Hartgelatinekapsel wurde die Gabe von Leflunomide beendet, ohne dass bei diesem Patienten ein erneuter Schub des Pemphigus vulgaris auftrat. Nach dem Absetzen der Gabe von Leflunomide konnten die den Pemphigus vulgaris verursachenden
Antikörper gegen Desmosomen weiterhin auf sehr niedrigem Niveau verfolgt werden. Aus dieser Beobachtung kann geschlossen werden, dass Leflunomide, welches in der Formulierung in der Hartgelatinekapsel verabreicht wurde, dazu geeignet ist eine regulatorische Immunantwort aufzubauen, die in der Lage ist auch nach der Beendigung der Gabe sämtlicher das Immunsystem beeinflussender Medikamente überschießende schädigende Immunreaktionen zu unterdrücken, ohne dass die entsprechende prinzipielle Fähigkeit des Immunsystems gegen das spezifische Antigen zu reagieren verloren geht. Da derartige Langzeiteffekte nach dem Absetzen von Leflunomide bei der Anwendung der kommerziell erhältlichen Formulierung von Leflunomide nicht berichtet wurden, muss vermutet werden, dass die kommerziell erhältliche Formulierung von Leflunomide hierzu nicht in der Lage ist, da aus ihr Leflunomide zu langsam und in einer zu geringen Konzentration anflutet.
7. Leflunomide in der Hartgelatinekapsel und Leflunomide in der kommerziell erhältlichen Tablettenform wurden dem Patienten verabreicht und die Blutspiegel des aktiven Metaboliten von Leflunomide (HMR1726) zu den Zeitpunkten 0, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 18 und 24 Stunden bestimmt. Ziel der Untersuchungen war herauszufinden in wie weit sich das Resorptionsverhalten von Leflunomide in der Hartgelatinekapsel von
Leflunomide in der Tablettenform unterscheidet. Bei Δc handelt es sich um die Differenz zwischen der Konzentration zum Zeitpunkt 0 Stunden zur Konzentration zum angegebenen Zeitpunkt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt:
Tabelle 1:
Figure imgf000020_0001

Claims

Patentansprüche
1. Ein pharmazeutisches Präparat, enthaltend mindestens einen Pyrimidinsyntheseinhibitor, dadurch gekennzeichnet, dass der Pyrimidinsyntheseinhibitor nach oraler Applikation beim Menschen innerhalb von einer Stunde eine Blutplasmaspiegelerhöhung von 1,1 mg/Liter bis 5 mg/Liter erzeugt.
2. Pharmazeutisches Präparat, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der Pyrimidinsyntheseinhibitor nach oraler Applikation bei einem
Säugetier innerhalb von einer Stunde eine Blutplasmaspiegelerhöhung von 1, 5 mg/Liter bis 4 mg/Uter erzeugt.
3. Ein pharmazeutisches Präparat, enthaltend mindestens einen Pyrimidinsyntheseinhibitor, dadurch gekennzeichnet, dass der
Pyrimidinsyntheseinhibitor nach oraler Applikation beim Menschen innerhalb von 24 Stunden eine Blutplasmaspiegelveränderung von 2 mg/Liter bis 5 mg/Liter, erzeugt.
4. Pharmazeutisches Präparat, gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Pyrimidinsyntheseinhibitor nach oraler Applikation beim Menschen innerhalb von 24 Stunden eine Blutplasmaspiegelveränderung von 2,1 mg/Liter bis 3,0 mg/Liter erzeugt.
5. Pharmazeutisches Präparat, gemäß der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass als Pyrimidinbiosyntheseinhibitor Brequinar oder eine Verbindung der Formeln (I) oder (II)
(I)
Figure imgf000021_0001
Figure imgf000022_0001
oder stereoisomere Formen der Verbindung der Formeln (I) oder (II) oder physiologisch verträgliche Salze der Verbindung der Formel (II), worin die Reste folgende Bedeutung haben
Rl ist a) -(Ci-C4)-Alkyl,
b) -(C3-C6)-Cycloalkyl,
c) -(C2-Cβ)-Alkenyl oder
d) -(C2-C6)-Alkynyl,
R2 ist a) -CF3,
b) -O-CF3,
c) -S-CF3 ,
d) -OH,
e) -NO2,
f) Halogen,
g) Benzyl,
h) Phenyl,
i) -O-phenyl, welches unsubstituiert ist, 006/003291 k) -CN oder
m) -O-Phenyl, worin Phenyl mono- di oder trisubstituiert ist durch eine Gruppe ausgewählt aus
1) -(Ci-C4)-Alkyl,
2) Halogen,
3) -0-CF3, oder
4) -O-CH3,
R3 ist a) -(Ci-C4)-Alkyl,
b) Halogen, oder
c) ein Wasserstoffatom, und
X ist a) ein -CH-Rest oder
b) ein Stickstoffatom,
eingesetzt wird.
6. Pharmazeutisches Präparat, gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass als Pyrimidinsyntheseinhibitor N-(4-Trifluormethylphenyl)-5- methylisoxazol-4-carboxamid, N-(4-Trifluormethylphenyl)-2-cyan-5- hydroxycrotonsäure-amid, 2-Cyano-3-cyclopropyl-3-hydroxyacrylsäure (4- cyanophenyl)-amid oder N-(4-Trifluoromethylphenyl)-2-cyan-3-hydroxy- hept-2-en-6-incarbonsäureamid eingesetzt wird.
7. Pharmazeutisches Präparat, gemäß der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass N-(4-Trifluormethylphenyl)-5-methylisoxazol-4- carboxamid in einer Hartgelatinekapsel verabreicht wird.
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