DE2401450A1 - Pharmazeutische zusammensetzung zur linderung von hautproliferationserkrankungen - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE F7MZ

DR. JUR. DlPLlfeHEM. WALTER 3EIt

ALFRED HOEPPifNE!? ^Hl , «, _H 4 4 J_{gn tQ?},

OR. JUR. DIPL-CHiV\. H.-J. WOLF? ^ *

OR. JUR, HANS CiK. BiEiL' -i,f'

FRANKFURT AM MAlU-HOCHS!

Unsere Nr. 19 o9o

John James Voorhees Ann Arbor, Michigan, V.St.A,

Pharmazeutische Zusammensetzung zur Linderung von Hautproliferationserkrankungen

Vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen zur Linderung von Hautproliferationserkrankungen, wie z.B. Psoriasis, atopische Dermatitis und dergleichen, bei Menschen oder Haustieren. Erfindungsgemäße Zusammensetzungen, welche topisch und/oder parenteral und/oder systemisch verabreicht werden können, enthalten einen pharmazeutischen Träger und zumindest eine Verbindung aus den Gruppen α-_s ß- und ß» adrenergische Mittel oder orale, hypoglykämische Mittel als Wirkstoff.

Hautproliferationserkrankungen sind durch die ganze VJeIt verbreitet und sie befallen Millionen von Menschen und ihre Haustiere. Vorliegende Erfindung stellt pharmazeutische Zusammensetzungen bereit, welche zur Linderung dieser Erkrankungen brauchbar sind. Unter dem Begriff "Hautproliferationserkrankungen¹¹ werden

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im vorliegenden benigne und maligne Hautproliferationserkrankungen verstanden, welche sich durch eine beschleunigte Zellteilung in der Epidermis, Lederhaut oder deren Hautanhängen auszeichnen, zu der eine unvollständige Gewebedifferenzierung gehört. Derartige Krankheiten umfassen : Psoriasis, atopische Dermatitis, nicht-spezifische Dermatitis, primäre Reizkontaktder-matitis, allergische Kontaktdermatitis, basale und schuppige Zellkarainome der Kaut, lamellare Ichthyosis, epidermoIytische Hyperkeratose, premaligne, durch Sonne induzierte Keratose, nicht-maligne Keratose, Akne, und seborrhoische Dermatitis beim Menschen sowie atopische Dermatitis und Räude bei Haustieren.

Bis heute wurden gewöhnlich Erkrankungen der Hautproliferation von der Menschheit als ein fortdauerndes Übel akzeptiert, das in verschiedenen Stärkegraden, welche mit der Zeit, mit den vererbten Hauteigenschaften und äußeren Faktoren schwanken, auftritt, wobei diese Erkrankungen jedoch immer als verunstaltend, schmerzhaft und pathologisch angesehen wurden. In der Menschheitsgeschichte wurde mit schwankenden Erfolgsgraden unzählige Arzneimittel und Behandlungen vorgeschlagen, versucht und angewandt. Jedoch vrar keine bisher ersonnene Behandlung oder angewandte pharmazeutische Zusammensetzung in dem breiten Spektrum spezieller Erkrankungen, welche durch den Ausdruck "Hautproliferationserkrankungen" umfasst werden, völlig erfolgreich.

Die derzeitigen Behandlungen kommerzieller Art, welche zur Behandlung von Hautproliferationserkrankungen vorgeschrieben und angewandt werden,, umfassen drei Wege: (i) topischen Anwendungen: Steinkohlenteerderivate, 5-Pluoruracil, Vitamin Α-Säure, Glucocorticoide in hohen Dosierungen (welche eine unzulässige Konsentration bilden), Badeöle und nicht-spezifische Emollientien als Cremes und Salben;

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(2)' die systemische Verabreichung: Glucocorticoide und klassische Antikrebsmittel, wie z.B. Methothrexat, Hydroxyharnstoff, Azaribin und Cyclophosphamid; (3) physikalische Behandlungsarten: Ultraviolettlicht, Röntgenbestrahlung und, in ernsten Fällen, chirurgische Eingriffe.

Während diese Behandlungen in bestimmten Fällen zu einem gewissen Nachlassen der ursprünglichen Symptome führen, leidet jedoch jede Behandlung' unter einem gewissen Mangel, z.B. einer nur vorübergehenden und unvollständigen Milderung von Symptomen, einem schnellen Wiederauftreten der Erkrankung, wenn die Milderung beendet ist, einer schweren und bisweilen irreversiblen Schädigung (Atrophie), welche sich aus der topischen Anwendung während ausgedehnten Zeiträumen von Glucocorticoiden ergibt, einer akuten Hemmung der Knochenmarkbildung sowie Leberzirrhose, welche aus der protrahierten Anwendung von Methothrexat resultiert, die zum Tode des Patienten führen kann, und der Krebsbildung infolge Anwendung von Antikrebsmittel, Röntgenbestrahlung oder Ultraviolettstrahlen.

Es wurde nun gefunden, daß Hautproliferationserkrankungen gelindert werden, d.h., daß die Symptome der Erkrankung merklich abgeschwächt oder gar unentdeckbar werden, wenn man den vom Leiden befallenen Patienten oder das kranke Tier mit einer oder mehreren der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen behandelt, welche im folgenden näher beschrieben werden.

Im Sinne vorliegender Erfindung wird eine HautproIiferationserkrankung als gelindert bezeichnet, wenn beim Betasten eine merkliche Abnahme der Dicke einer krankhaften Veränderung, mit oder ohne einer restlichen Rötung, restlichen leicht erweiterten Blutgefäßen oder einer restlichen

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Hyper- oder riypopigmentierung festgestellt wird. In diesem Sinne wird eine Psoriasis als gelindert bezeichnet, wenn eine krankhafte Veränderung durch eine schuppen-.freie Psoriasis in ihrer Dicke merklich herabgesetzt oder merklich aber unvollständig gesäubert (cleared) oder vollständig gesäubert wird.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können topisch oder durch Injektion verabreicht werden, so daß die Zusammensetzung in den Blutstrom eindringt, oder sie könnenintradermal, intra- oder periläsional oder subkutan verabreicht werden.

Der Begriff "topisch", wie er im vorliegenden benutzt wird, bezieht sich auf die Anwendung des Wirkstoffs, welcher in einen geeigneten pharmazeutischen Träger einverleibt ist, der zur Ausübung einer lokalen Wirkung auf die Stelle der Erkrankung aufgebracht wird. Demgemäß umfassen derartige topische Zusammensetzungen jene pharmazeutischen Formen, bei denen die Verbindung äußerlich durch direkten Kontakt mit der zu behandelnden Hautoberfläche aufgebracht wird. Herkömmliche pharmazeutische Formen für diesen Zweck umfassen Salben,-Lotionen, Pasten, Gelees, Sprays, Aerosole, Badeöle und dergleichen.

Der Begriff "Salbe" umfaßt Formulierungen (einschließlich Cremes) mit öligen, absorptiven, wasserlöslichen und emulsionsartigen Grundstoffen, wie z.B. Vaseline, Lanolin, Polyäthylenglycole sowie deren Gemische. Es wurde gefunden, daß eine topische Verabreichung unter Okklusion einer Fläche, die größer ist als die zu behandelnde Fläche, gegenüber eine nicht-okkludierten topischen Applikation bessere Ergebnisse bringt, und erstere ist infolgedessen die bevorzugte Methode einer

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topischen Behandlung mit den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen.

Bestimmte erfindungsgemäße Zusammensetzungen umfassen vorteilhafterweise Hilfsmittel, welche die Haut durchdringen, wie z.B. Dimethylsulfoxid oder Dimethylacet-•amid»

Unter eine "intradermalen" Injektion wird das Einbringen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in die Lederhaut (high dermis) durch Injektion mit der Nadel oder durch Injektion mit Luft unter hohem Druck verstanden.

Unter "intra- oder periläsiqnaler" Injektion wird das Einbringen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in die krankhafte Veränderung oder in das der krankhaften Veränderung benachbarte Gewebe verstanden.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können so injiziert werden, daß sie den Blutkreislauf intramuskulär, subkutan, durch Suppositorien rektal, sublingual, intravenös, orali durch Inhalation oder durch Aufbringen auf die nichterkrankte Haut erreichen.

Die beste Verabreichungsart der erfindungsgemäßen Verbindungen ist eine derartige Behandlung des erkrankten Tieres oder Menschen, daß eine fortgesetzte Freigabe des Wirkstoffes an der erkrankten Stelle oder den erkrankten Stellen mit einer ausgewählten, gesteuerten Geschwindigkeit erfolgt, welche während eines ausgedehnten Zeitraums aufrechterhalten wird. Beispielsweise wird Epinephrin kontinuierlich freigesetzt und liefert eine Epinephrin-Aktivität, welche während 9 bis 10 Stunden aufrechterhalten wird, wenn man eine wässrige Suspension kristallinen Epinephrins im Verhältnis von

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1:200 in einer sterilen Lösung anwendet, welche 0,5 ^ Phenol, 0,5 % Natriumthioglycolat, 1 % Natriumaseorbat und 25 % Glycerin in Wasser enthält. Diese Suspension kann subkutan in einer Dosierung von 0,1 bis 0,3 cra-^ der Suspension verabreicht werden. Die Epinephrin-Aktivität wird im wesentlichen unmittelbar von dem in Lösung befindlichen Epinephrin erhalten, und die fortgesetzte Freigabe ergibt sich aus dem in Suspension befindlichen kristallinen Epinephrin. Es können verschiedene Modifikationen der Bestandteile dex* Suspension, welche mit dem besonderen, für.die Injektion ausgewählten Wirkstoff verträglich sind, vorgenommen v/erden, um die gewünschte, fortgesetzte und aufrechterhaltene Aktivität des Wirkstoffs an der zu behandelnden Stelle zu erhalten. Ferner können die zuvor genannten Bestandteile der Suspension zweckmäßigerweise ersetzt werden, um den ausgewählten •Wirkstoff für die topische oder systemische Verabreichung an den erkrankten Patienten anzupassen, und ähnlich verbesserte Ergebnisse werden von solchen Anwendungen erhalten, bei denen der Wirkstoff über einen ausgedehnten Zeitraum freigesetzt wird.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten einen pharmazeutischen Träger und etwa 0,1 bis etwa 15 Gew.-%/ VaI. von zumindest einer den nachfolgenden Verbindungs- -gruppen angehörenden Verbindung:
1.) Verbindungen der allgemeinen Formel

R-O.

R-O

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worin R ein Wasserstoff atom oder eine Acylgruppe. eine?» aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, einschließlich der pharmazeutisch .brauchbaren Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen; 2.) Verbindungen der allgemeinen Formel

CH-CH₂-N-A

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und A einen der nachfolgenden Reste bedeuten

0-CH₃

oder

CH₃

•C-CHä
I
CH₃

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einschließlich der pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen;
3.) Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit

p
1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R ein Wasserstoffatom oder eine Benzylgruppe, R ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-Cruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder deren hydroxy- oder aminosubstituierte Formen, einen heterocyclischen Rest, eine Cycloalkyl-, Aralkyl- oder Aryloxyalkylgruppe oder deren hydroxy- oder alkoxysubstituierten Formen,
und X eine Hydroxyalky!gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine hydroxysubstituierte Aralkylgruppe, -GO--Alkyl-, Hydroxyaminocarbonyl-, Hydrazinocarbonyl- oder eine Amidgruppe der allgemeinen Formel CONR R bedeuten, worin R und R Wasserstoffatome, Alkylgruppen mit 1
bis 6 Kohlenstoffatomen sein können, die wahlweise durch Hydroxy- oder Aminogruppen substituiert sein können,
oder worin NR R einen heterocyclischen Ring bildet,
einschließlieh der pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze ;
4.) Verbindungen der allgemeinen Formel

H CH-CH₂-N-R

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worin R eine Isopropyl- oder tert.-Butylgruppe oder eine der Gruppen

CH₃ -C-H

CHa-V y—OH

oder

-CH₂

ist, worin η ο bis 3 ist, und in der R. ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, einschließlich der pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen;
5.) Verbindungen der allgemeinen Formel

(QR₂ )p

(HO)_n,

Λ /

in der m 0 bis 2, η 1 bis 8 bedeuten kann und wobei die Ketten gerade oder verzweigt sowie gegebenenfalls mit Hydroxy- oder Carboxygruppen substituiert sein können, · R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe.mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, in welcher der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen kann, bedeutet, und in der R. ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aralky!gruppe

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- Io -

in welcherder Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweist, eine der Gruppen ' >Ή

-NH₂, -N

R_x

in welcher R eine amidgebundene Aminosäure ist, und R_p ein

Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeuten, wobei ρ 0 oder 1 ist;

6.) Adenosin und seine Analoga. 2'-Deoxy-adenosin; 2',3'-Isopropyliden-adenosin; Toyocamycin; 1-Methyladenosin; N-6-Methyl-adenosin; Adenosin-N-oxid; 6-Methylmercaptopurinribosid; 6-Chlorpurinribosid oder 5'-Adenosin-monophosphat; sowie

7.) Amantadin, Tolbutamid, Chlorpropamid, Tolazamid, Acetohexamid oder Phenformin mit einem pharmazeut. Träger, wobei die Zusammensetzung etwa o,l bis etwa 1,5 Gew.-% an Wirkstoff (en) enthält. Die erfindungsgemäßen Zusammen-

Setzungen können zusammen mit Glucocorticoiden verwendet werden. Unter dem Ausdruck "Glucocorticoide" wird ein natürlich vorkommendes Produkt der Nebennierenrinde oder ein synthetisches Analoges desselben verstanden, welches eine entzündungshemmende Wirksamkeit und eine minimale oder garkeine mineralcorticoide oder sexualsteroide Wirksamkeit aufweist. Von den natürlichen Glucocorticoiden kann man beispielsweise Hydrocortison verwenden, von den synthetischen Glucocorticoiden solche wie Methylprednisolonacetat (Prednison) zur oralen Verabreichung oder Triamcinolon zur topischen Therapie. Die Glucocorticoide sollten in geringen Mengen oder einer "zulässigen Dosierung" angewandt werden. Unter dem Ausdruck "zulässige Dosierung" für Glucocordicoide wird eine Menge verstanden, welche den natürlichen Ausstoß von Nebennierenrinden-Glucocorticoiden bei einer normalen Person minimal ergänzt und welche bei alleiniger Verabreichung keine wahrnehmbare Wirkung auf Erkrankungen der Hautproliferation ausübt. Vorteilhafterweise nach der

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in den nachfolgenden Beispielen 1 bis Io beschriebenen Therapie, können zusätzliche Vorteile erhalten werden, wenn man 2o mg Prednison zweimal täglich zusammen mit den oder folgend auf die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verabreicht.

.Die Menge des bei den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zur topischen, parenteralen oder systemischen Verabreichung zu benutzenden Wirkstoffs liegt im Falle topischer Verabreichung bei etwa 0,1 % bis etwa 15 Gew.-55/Vol., im Falle einer parenteralen Verabreichung bei etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-^/VoI. und bei oralen Dosierungsformen wird die prozentuale Menge Wirkstoff durch die physikalischen Eigenschaften des Trägerstoffs hinsichtlich der Erfordernisse bei der Herstellung und der Eleganz bestimmt.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen werden für eine systemische Verabreichung an. Menschen und Tiere in Dosierungseinheitsformen, wie z.B. Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulver, Granalien, sterilenparenteralenXösungen oder Suspensionen und oralen Lösungen oder Suspensionen sowie Öl-Wasser-Emulsionen _mit einem Gehalt einer geeigneten Menge an einem oder mehreren de.r zuvor genannten Wirkstoffe zur Verfugung gestellt.

Zur oralen Verabreichung können sowohl feste als auch flüssige Dosxerungsexnheitsformen zubereitet werden. Zur · Zubereitung von fästen Zusammensetzungen wie Tabletten, wird der Hauptwirkstoff mit herkömmlichen Bestandteilen wie Talk , Magnesiumstearat, Dicalciumphosphat, Magnesiumaluminiums ilikat, Calciumsulfat, Stärke, Lactose, Akaziengummi, Methylcellulose oder funktionell ähnlichen Stoffen als pharmazeutische Streckmittel oder Trägerstoffe vermischt. Die Tabletten können überzogen oder

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auf andere Weise zusammengesetzt werden, um eine Dosierungsform zu ergeben, vielcha den Vorteil einer verlängerten oder verzögerten Wirkung oder einer zuvor bestimmten successiven Wirkung der eingeschlossenen Medikation zu bieten. Beispielsweise kann eine Tablette eine innere Dosierungskomponente und eine äußere Dosierungskomponente umfassen, wobei letztere in Form einer Umhüllung ersterer vorliegt.

Es kann aber auch ein 2-Komponentensystem zur Herstellung von Tabletten verwendet werden, welche 2 oder mehrere nicht-verträgliche Wirkstoffe enthalten. Oblaten werden auf gleiche Weise wie Tabletten hergestellt; sie unterscheiden sich lediglich in der Form und durch die Einbeziehung von Saccharose oder anderen Süß- und/oder Geschmacksstoffen.. In der einfachsten Aus f ührungs form v/erden Kapseln., wie Tabletten, hergestellt, indem innn den Wirkstoff oder die Wirkstoffe mit einem inerten pharmazeutischen Streckmittel vermischt und das Gemisch in eine Hartgelatinekapsel geeigneter Größe abfüllt. Bei einer anderen Ausführungsform werden Kapseln hergestellt, indem man Hartgelatinekapseln mit den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe enthaltenden Kügelchen, welche mit polymeren Säuren beschichtet sind, füllt. Weichgelatinekapseln werden durch maschinelle Einkapselung' einer Aufschlämmung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffe in einem verträglichen Pflanzenöl, flüssigem Paräffinöl oder einem anderen inerten öl hergestellt.

Flüssige Dosierungseinheitsformen zur oralen Verabreichung, wie z.B. Sirups, Elixiere und Suspensionen können ebenfalls hergestellt werden. Die wasserlöslichen Formen können in einem wässrigen Vehikel ,zusammen mit Zucker, aromatischen Geschmacksstoffen und Konservierungsmittel

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zur Bildung eines Sirups gelöst werden. Ein Elixier wird dadurch hergestellt, daß man ein wässrig-alkoholisches (Äthanol) Vehikel mit geeigneten Süßstoffen, wie Zucker und Saccharin, zusammen mit einem aromatischen Geschmacksstoff verwendet.

Suspensionen können aus den unlöslichen Formen mit einem sirupösen Vehikel mit Hilfe eines Suspensionsmittels, wie z.B. Akaziengummi, Tragant, Methylcellulose und dergl. hergestellt-werden.

Durch Dispersion des Wirkstoffs bzw. der Wirkstoffe in einer geeigneten Salbengrundlage, wie beispielsweise Vaseline, Lanolin, Polyathylenglycol oder- deren Gemischen, können topische Salben .hergestellt werden. Vorteilhafterweise wird der Wirkstoff bzw.·werden die Wirkstoffe mit Hilfe einer Kolloidmühle unter Verwendung von Paraffinöl als Zerreibungsmittel vor der Dispersion in der Salbengrundlage fein verteilt. Topische Cremes und Lotionen werden hergestellt, indem man den Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe irt der ölphase vor Emulgierung derselben in Wasser dispergiert.

Zur pärenteralen Verabreichung werden die Dosierungs-. '. formen hergestellt, indem man den Wirkstoff oder die Wirkstoffe und ein steriles Vehikel, wobei Wasser bevorzugt wird, verwendet. Die Verbindung kann, je nach Form und der angewandten Konzentration, entweder im Vehikel suspendiert oder gelöst v/erden. Bei der Herstellung von Lösungen kann eine wasserlösliche Form der Verbindung in Injektionswasser gelöst und durch einen Filter sterilisiert v/erden, bevor eine Abfüllung in eine geeignete Phiole oder Ampulle und deren Verschluß erfolgt. In dem Vehikel können vorteilhafterweise die Hilfsmittel,

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wie z.B. Lokalanästhetika, Konservierungsstoffe und Puffer gelöst werden. Zur Erhöhung der Stabilität kann die Zusammensetzung nach Abfüllung in die Phiole gefroren werden, und das. Wasser kann unter Vakuum entfernt v/erden. Das gefriergetrocknete Pulver wird sodann in die Phiole eingeschlossen, und zur Wiederherstellung der Flüssigkeit vor Gebrauch kann eine zugehörige Phiole mit Injektionswasser geliefert werden. Parenterale Suspensionen werden im wesentlichen auf die gleiche Weise hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung im Vehitel , anstatt aufgelöst, suspendiert wird, und daß keine Sterilisierung durch Filtration erreicht werden kann. Die Verbindung kann dadurch sterilisiert werden, daß man sie vor Suspension im sterilen Vehikel Äthylenoxid aussetzt. Vorteilhäfterweise wird ein oberflächenaktives Mittel oder ein Benetzungsmittel in die Zusammensetzung einbezogen, um eine gleichmäßige Verteilung zu erleichtern.

Zur parenteralen oder systemischen Verabreichung der Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sollten die üblichen Dosierungen des ausgewählten Wirkstoffs bzw. der ausgewählten Wirkstoffe angewandt werden. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können einen oder mehrere der zuvor genannten Wirkstoffe in einer einzigen Zusammensetzung enthalten; es kann eine Vielzahl von Zusammensetzungen, von denen jede einen einzigen oder mehrere Wirkstoffe enthalten, verabreicht werden. In manchen Fällen kann die Verabreichung von Zusammensetzungen, Vielehe einen einzigen Wirkstoff oder ein Gemisch von Wirkstoffen enthalten, in einer Vielzahl von diesen Verabreichungsformen in Betracht kommen, wie z.B. eine Kombination einer oralen Verabreichung und/oder einer Injektion und/oder einer topischen Verabreichung und dergl..

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In anderen Fällen ist es vorteilhaft, wenn man die Ver— abreichungsformen in einer zeitlich auseinanderliegenden Folge kombiniert, indem man z.B. eine systemische Verabreichung von einer oder mehreren der Zusammensetzungen während eines Zeitraums anwendet, und danach eine oder mehrere Zusammensetzungen topisch oder durch Injektion verabreicht, während die systemische Verabreichung fortgesetzt wird, und dergl«.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher j sie sind Beispiele für Zusammensetzungen, Vielehe typisch für die Kombination von ausgewählten Wirkstoffen mit einem pharmazeutischen Träger, welche zur Behandlung von Erkrankungen der Hautproliferation in zuvor genannter Weise verwendet werden können.

Beispiel 1

Kapseln

l.'ooo zweiteilige Hartgelatinekapseln zur oralen Verwendung, von denen jede 2oo mg Adenosin enthielt, wurden aus folgenden Stoffen hergestellt:

Adenosin. -^: - 200 g

Maisstärke 150 g

Talkum 75 g

Magnesiumstearat 2,5 g

Die Stoffe wurden sorgfältig vermischt und sodann auf übliche Weise verkapselt.

Vorgenannte Kapseln sind zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen brauchbar, indem man eine Kapsel alle M Stunden verabreicht.

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Nach obigem Verjähren wurden auf ähnliche Weise Kapseln hergestellt, welche 5₃ 5o bzw. löo mg Wirkstoff enthielten, indem man anstelle von 200 g Adenosin entsprechende Mengen dieses Wirkstoffes einsetzte.

Beispiel 2

Kapseln

1.000 zweiteilige Hartgelatinekapseln zur oralen Anwendung , von denen jede 500 mg Adenosin enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Adenosin- -. 5_OO g

Maisstärke 250 g

Talkum 75 g

Magnesiumstearat " ■ 2,5 g

'Die Bestandteile wurden sorgfältig vermischt und sodann auf üb.liche Weise eingekapselt.

Die so hergestellten Kapseln sind zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen brauchbar; es wird pro Tag 2 mal eine Kapsel oral verabreicht.

Beispiel 3

Tabletten

1.000 Tabletten zur oralen Anwendung, von denen jede 50 mg Adenosin enthielt, wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:·

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Adenosin - - cj_{o g}

Lactose 125 g

Maisstärke . 65 " g

Magnesiumstearat 7,5 g

Paraffinöl 3 g

Die Bestandteile wurden sorgfältig vermischt und stranggepreßt. Die Rohlinge wurden zerkleinert, indem man sie durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 0,99 (No. 16 screen) trieb. Die erhaltenen Granalien wurden sodann in Tabletten verpreßt, wobei jede Tablette 50 mg Adenosin-enthielt.

Die derart hergestellten Tabletten sind brauchbar zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen; es wird eine Tablette alle k Stunden oral verabreicht.

Beispiel 4 Oraler Sirup

1.000 cm einer wässrigen Suspension zur oralen Verwendung, wobei jeweils eine Dosis von 5 cra^ 200 mg ;· -Adenosin enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Adenosin Z i t rο ne ns äure Benzoesäure Saccharose Tragant Limonenöl Entxonisxertes Wasser

HO	g
2	g
• ι	g
700	g
5	g
2	cm^
ad 1.000	cm

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Die Zitronensäure, Benzoesäure, Saccharose, das Tragant und Limonenöl wurden in soviel Wasser dispergiert, daß eine Lösung von 850 cnr erhalten wurde. In den Sirup wurde das Adenosin eingerührt, bis es gleichmäßig verteilt war. Es wurde soviel Wasser zugegeben, daß l.ooo cm erhalten wurden.

Die so hergestellte Zusammensetzung ist zur systemischen Behandlung von Psoriasis bei Erwachsenen, bei einer Dosis von einem Teelöffel voll 4 mal täglich, brauchbar.

Beispiel 5

Parenterale Lösung

Eine sterile wässrige Lösung zur intramuskulären Verwendung, welche in einem cm 5omg Adenasin enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt

Adenosin 5o g

Lidocainhydrochlorid 4. g

Methylparaben 2,5 g

Propylparaben 0,17 g

V/asser zur Injektion ad 1000 .

Die Bestandteile wurden in dem V/asser aufgelöst, und die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert. Die sterile Lösung wurde in Phiolen abgefüllt, und die Phiolen wurden verschlossen.

Die Zusammensetzung ist brauchbar zur systemischen Behandlung von Psoriasis, wobei sie in einer Dosis von 1 crn^ vier mal täglich intramuskulär verabreicht wird.

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Beispiel 6 ' -

Parenterale Lösung

Eine sterile wässrige Lösung zur intradermalen Anwendung, welche in einem crrr 5mg Adenosin enthielt, wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Adenosin " 5 g

Io %-ige Natriumchloridlösung q.s. Injektionswasser ad looo ein

Das Adenosin wurde zu dem Wasser gegeben, und es wurde genügend Natriumchlorid zugesetzt, daß eine isotonische Lösung sich bildete, und die Lösung wurde durch Filtration sterilisiert.

Die sterile Lösung wird durch Hochdruckinjektion zur Behandlung von Psoriasis intradermal verabreicht.

Beispiel 7 Topische Salbe

l.ooo g einer o,25 JS-igen Salbe wurde aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Adenosin 2,5 g

schweres ParaffinÖl 25o g

Wollfett 2oo g

Vaseline ad l.ooo g

Die Vaseline und das Wollfett wurden geschmolzen, und es wurden loo g des Paraffinöls zugesetzt. Zum restlichen ParaffinÖl wurde das Adenosin zugegeben, und das

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-2ο-

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Gsmisch wurde solange gemahlen, bis das Pulver feinteilig und gleichmäßig verteilt vorlag.

Das Pulvergemisch wurde in das Vaselinegemisch eingerührt, und das Rühren wurde so lange fortgesetzt, bis die Salbe erstarrte.

Die so hergestellte Salbe ist zur Behandlung von Räude geeignet, wenn man sie topisch auf die Tierhaut aufbringt.

Beispiel 8

1.000 g einer topischen Creme wurden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Adenosin 50 g selbst-emulgierendes GIyeerylmonostearat

("Tegacid Regular", Handelsprodukt der Goldschmidt Chemical Corporation,

New York, N.Y.) I50 g

Cetin 100 g

Propylenglycol 50 g

Polysorbat 80 5 g

Methylparaben 1 g

Entionisiertes Wasser . ad 1.000 g

Das Glycerylmonostearat und Cetin wurden bei einer Temperatur von 70 bis 80 C zusammengeschmolzen. Das Methylparaben wurde in etwa 500 g Wasser aufgelöst, und Propylenglycol, Polysorbat 80 und Adenosin wurden ihrerseits zugegeben, wobei eine Temperatur von 75 bis 80 C aufrechterhalten wurde. Das Methylparabengemisch wurde langsam zu der Schmelze des Glycerylmonostearats und des Cetins unter konstantem Rühren zugegeben. Die

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Zugabe wurde während mindestens 30 Minuten unter anhaltendem Rühren fortgesetzt,bis die Temperatur auf ^O bis 45 C fiel. Durch Zugabe von 2,5 g Zitronensäure und 0,2 g in etwa 50 g Wasser gelöstem dibasischen.' Natriumphosphat wurde der pH-Wert der endgültigen Creme auf 3,5 eingestellt. Schließlich wurde soviel Wasser zugegeben, daß das Endgewicht auf 1.000 g gebracht wurde, und die Zubereitung wurde zur Aufrechterhaltung des? Homogenität gerührt, bis sie abgekühlt und erstarrt war.

Die so erhaltene Zusammensetzung ist zur Behandlung von Psoriasis brauchbar, indem man sie auf die krankhaften Veränderungen mit einem Okklusionsverband aufbringt.

Beispiel 9 ■ '

Atfenosin '-·_·. 1.000 g

Cetylalkohol 600 g

Stearylalkohol 600 g

Aerosol OT - ■ 150 g

Vaseline . 3.000 g

Propylenglycol 1.000 ml destilliertes V/asser ad 10.000 g

Da,f Adenosin; wurde mit der Vaseline vermischt und in eine Schmelze der Alkohole und des Propylenglycols eingerührt. Das Aerosol OT wurde in 5.000 cm Wasser gelöst, und es wurde mit dem Vaselinegemisch eine Emulsion gebildet, indem soviel Wasser zugegeben wurde, daß 10.000 g erhalten wurden.

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Die Creme wird auf die durch Psoriasis krankhaft verän-•derten Stellen 2 mal täglich mit einem Okklusionsverband aufgebracht♦

Eine Zusammensetzung, welche ein besseres Eindringen des Wirkstoffs in die Haut gewährleistete, wurde wahlweise nach dem Verfahren des vorhergehenden Beispiels erhalten, indem man 2.ooo g Wasser durch 2.ooo g Dimethylacetamid ersetzte.

Beispiel Io '

Nach dem Verfahren der vorherigen Beispiele 1 bis 9 wurden bei Ersatz des Adenosins durch therapeutische Dosierungsmengen von jeweils l-(3,5-Dihydroxyphenyl)-2-cyclopentylaminobutanol; 1-(3,5-Dihydroxypheny1)-2-[1-(p-methoxyphenyl)-isopropylamino]-äthanol; Isoätharin, Orciprenalin, Methoxyphenamin, Chlopropamid sowie Tolbutamid Zusammensetzungen hergestellt, die sich als brauchbar für die Behandlung von Psoriasis erwiesen.

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Claims (1)

Patentanspruch:

1.) Pharmazeutische Zusammensetzung zur Linderung von Hautproliferationserkrankurigen, bestehend aus einem pharmazeutischen Trägerstoff und o,l bis 15 Gew.-% pro Volumen

einer der Verbindungen
1. Verbindungen der allgemeinen Formel

R-O.

R-O

worin R ein V/asserstoffatorn oder eine Acylgruppe eine> aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, einschließlich der pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen, 2.; Verbindungen der allgemeinen Formel

H I

CH-CH₂-M-A

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe einer aliphatischen Carbonsäure mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen und A einen der nachfolgenden Reste bedeuten

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OMGtHAL INSPECTED

CH₃

0-CH₃

oder

CH_S

-CH

CH₃

Vo

:ch₂

einschließlich der pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen,
3... Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit

ρ
1 bis 6 Kohlenstoffatomen., R ein Wasserstoffatom oder eine Bensylgruppe, R ein Wasserstoffatom, "eine Alkylqruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder deren hydroxy7 oder arninosubstituierte Formen, einen heterocyclischen Rest, eine Cycloalkyl- ₃ Aralkyl- oder Aryloxyalky!gruppe oder deren hydroxy- oder alkoxysubstituierten Formen, und X eine Hydroxyalky !gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoff-

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- if —

atomen, eine hydroxysubstituierte Aralky!gruppe,, -CO-Alkyl-, Hydroxyarninocarbonyl-, Hydrazinocarbonyl- oder eine Amldgruppe der allgemainen Formel CONPv R bedeuten, V7orin R und R Wasse.rstoffatome·, Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen sein können, die wahlweise durch Hydroxy- oder Aminogruppen substituiert sein können, oder worin. MR⁵R einen heterocyclischen Ring bildet, einschließlich der pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze, . 4.' Verbindungen der allgemeinen Formel . .

worin R eine Isopropyl- oder tert.-Buty!gruppe oder eine der Gruppen

CH₃

ode}

ist, worin η ο bis 3 ist, und in der R ein Wasserstoffatoru, eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet, einschließlich der pharmazeutisch brauchbaren Säureanlagerungssalze dieser Verbindungen,

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-Jt"

Ή 240U50

5- Verbindungen der allgemeinen Formel

(CHa)_n-N

in der m 0 bis 2, η 1 bis 8 bedeuten kann und wobei die' Ketten gerade oder verzweigt sowie gegebenenfalls mit Hydroxy- oder Carboxy gruppen substituiert sein können., R ein Wasserstoffatom, eine Alky!gruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalky!gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe, in welcher der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoffatome aufweisen, kann, bedeutet, und in der R ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalky 1-gruppe mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, eine Aralkylgruppe in welcher der Alkylrest 1 bis 6 Kohlenstoff atome aufweist, eine der Gruppen y\\

, -ΪΤ

in welcher R^ eine amidgebundene Aminosäure ist, und R- ein Viasserstoff atom oder eine Hethylgruppe bedeuten, wobei

ρ 0 oder 1 ist, ' '

6.) Adenosin und seine Analoga 2'-Deoxy-adenosin, 2¹,3'-Isopropyliden-adenosin, Toyocamycin; 1-Methyladenosin, M-6-Methyl-adenosin; Adenosin-N-oxid, 6-Methyliuercaptopurinribosid, 6-Chlorpurinribosid oder* 5^t-Adenosin-monophosphat, oder

7. Amantadin, Tolbutamid, Chlorpropamid, Tolazamid, Acetohexamid oder Phenformin

oder Gemische dieser Verbindungen als Wirkstoff.

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