DE2713105A1

DE2713105A1 - Dermatologisches arzneimittel

Info

Publication number: DE2713105A1
Application number: DE19772713105
Authority: DE
Inventors: Leopoldo Feliciano Montes
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1976-04-07
Filing date: 1977-03-24
Publication date: 1977-10-27
Also published as: FR2366841B1; JPS52122631A; FR2366841A1

Description

Dermatologisches Arzneimittel

Die Erfindung betrifft zur Behandlung proliferativer Hauterkrankungen verwendbare Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen. Die Arzneimittel bzw. pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können entweder topisch oder durch Injektion, z.B. in die Wunde, intradermal oder subkutan, zur therapeutischen oder prophylaktischen Behandlung der Hauterkrankungen appliziert werden.

Proliferative Hauterkrankungen sind in der Welt weit verbreitet und befallen Millionen von Menscher und ihre Haustiere. Mit Hilfe der erfindungsgemäßen Arzneimittel bzw. pharmazeutischen Zubereitungen lassen sich derartige Erkrankungen wirksam bekämpfen bzw. lindern. Unter dem Ausdruck "proliferative Hauterkrankungen" sind gut- oder bösartige proliferative Hauterkrankungen zu verstehen, die

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Dr.F/rm

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durch eine beschleunigte Zellteilung in der Epidermis, Dermis oder deren Anhängseln und eine damit einhergehende unvollständige Gewebedifferenzierung gekennzeichnet sind. Derartige Erkrankungen sind beispielsweise Psoriasis, atopische Dermatitis, nicht-spezifische Dermatitis, primäre Reizkontaktdermatitis, allergische Kentaktdermatitis, basale und squamöse Zellkarzinome der Haut, Warzen, Iamellare Ichthyosis, epidermolytische Hyperkeratosis, prämaligne, durch Sonneneinstrahlung induzierte Keratosis, nicht-bösartige Keratosis, Akne sowie seborrhoische Dermatitis bei Menschen und atopische Dermatitis, Warzen und Räude bei domestizierten Tieren.

Bisher wurden proliferative Hauterkrankungen von der Menschheit im allgemeinen als fortschreitendes Übel mit von Zeit zu Zeit unterschiedlichen Beschwerden angesehen, wobei diese Erkrankungen teilweise auf ererbte Hautmerkmale und teils auf äußere Faktoren zurückzuführen sind. In jedem Falle stellen sie aber häßliche, schmerzhafte und pathologische KrarJcheitszustände dar. Zur Behandlung derartiger Erkrankungen wurden bereits zahllose Arzneimittel und Behandlungsmaßnahmen mit wechselndem Erfolg vorgeschlagen, ausprobiert und angewandt. Es gibt jedoch bis heute noch kein Arzneimittel bzw. keine pharmazeutische Zubereitung, das bzw. die auf dem breiten Spektrum der durch den Ausdruck "proliferative Hauterkrankungen" umfaßten speziellen Hauterkrankungen wirksam zum Einsatz gebracht werden kann.

Zur Behandlung proliferativer Hauterkrankungen bedient man sich derzeit hauptsächlich dreier verschiedener Maßnahmen, nämlich (1) einer topischen Applikation von Kohle-

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teerderivaten, Anthralin, 5-Fluoruracil, Vitamin-A-Säure, Glucocorticoiden in hoher Dosierung (d.h. in einer höheren als zulässigen Dosierung), Badeölen und nicht-spezifischen, erweichenden Cremes und Salben, (2) der systemischen Verabreichung von Glucocorticoiden und klassischen Antikrebsmitteln, beispielsweise Methothrexat, Hydroxyharnstoff, Azaribin und Cyclophosphamid, und (3) physikalischer Maßnahmen, z.B. Bestrahlung mit UV-Licht oder Röntgenstrahlen, sowie in schwerwiegenden Fällen chirurgischer Maßnahmen.

Diese Maßnahmen lassen in einigen Fällen die ursprünglichen Symptome mehr oder weniger stark verschwinden. Jede Behandlungsart ist jedoch mit dem einen oder dem anderen Nachteil behaftet, z.B. nur temporäre und unvollständige Linderung der Symptome, rasches Wiederauftreten der Erkrankung nach Beendigung der Linderung, ernsthafte und oftmals irreversible Schädigung (Atrophie) aufgrund einer längerdauernden topischen Applikation von Glucocorticoiden, akute Knochenmarksperre und Leberzirrhose aufgrund der längerdauernden Verabreichung von Methothrexat, was zum Tod des Patienten führen kann, und Hervorrufung von Krebs durch Applikation von Antikrebsmitteln und Bestrahlung mit Röntgenstrahlen oder UV-Licht.

Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß sich proliferative Hauterkrankungen lindern lassen, d.h. daß die Symptome der betreffenden Erkrankung merklich besser oder sogar nicht mehr nachweisbar werden, wenn man dem befallenen Patienten oder Tier eine oder mehrere der im folgenden näher erläuterten Arzneimittel oder pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung verabreicht.

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Definitionsgemäß soll Im vorliegenden Falle eine Linderung proliferativer Hauterkrankungen dann gegeben sein, wenn eine merkliche Abnahme der Dicke einer Wunde bei der Palpation mit oder ohne Reströte oder restliche, schwach erweiterte Blutgefäße oder restliche über- oder Unterpigmentierung feststellbar ist. Definitionsgemäß ist im vorliegenden Falle Psoriasis dann als gelindert oder gemildert anzusehen, wenn eine schuppenfreie Psoriasis-Wunde oder - schadstelle in ihrer Dicke oder Stärke merklich geringer geworden oder merklich, Jedoch noch unvollständig sauber geworden, oder aber vollständig verschwunden ist.

Erfindungsgemfifi hat es sich gezeigt, daß man durch Kombinieren einer Verbindung der Formeln:

R₆ R₇

worin bedeuten:.

ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen;

ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffato-

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If

men im Alkylteil, einen Rest der Formel -0-C-Rg, worin R₈ für einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, oder einen Rest der Formeln

0 0 0 0 -CH₂C-CH₃, -CH₂-C-C₆H₅, -CH₂-C-CH₂-C-O-CH₃ und CH₂CH₂CO₂H, -CH-CH-C₆H₅;

R, ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R₂ ein Sauerstoffatom;

R^ und R₇ Jeweils Wasserstoffatome oder Methylreste;

R₅ und R₆ Jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxy- oder Acetoxyreste;

X₁ und X₂ einzeln jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxyl-, Acetoxy- oder Piperidinoreste oder zusammen ein Sauerstoffatom oder einen Rest der Formeln -NOH,

0 /^CH3 ^s

-N-NH-C-NH₂, -N-NHCH₃, -N-NC^ , -N-NH-C-NH₂,

CH₃

0 0

-N-NH-C-C₆H₅, ^N-NH₂ und -N-NH-C-CH₂-CgH₅, wobei gilt, daß, im Falle, daß R₁ und R₃ für Wasserstoffatome stehen, R₂ einen Hydroxylrest darstellt, R^ und R» fUr Methylreste stehen, einer der Reste R₅ und R₆ kein Wasserstoffatorn darstellen darf, und

ein Wasserstoffatom oder einen Hydroxylrest,

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-CH₂-/ N-H

worim R₁₀ für einen Methylrest oder einen Rest der Formel

-C-OH steht, CH₃

mit einem entzündungshemmenden Glucocorticoid eine unerwartete Verbesserung des therapeutischen Index, d.h. ein rasches Ansprechen auf die Behandlung, eine größere Wirksamkeit, weniger Nebeneffekte und ein langsameres Wiederauftreten von Hautschädigungen erreichen kann.

Die Verbindungen der Formeln I bzw. II sind bekannte Analoge von Cycloheximid. Beispiele hierfür sind:

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyl]glutar imidacetat;

3-(2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyl]glutar imidoxid;

3-(2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyl]glutar imidsemicarbazon;

3-[2-Hydroxy-2-(2-hydroxy-3» 5-dimethylcyclohexyl)äthyl]- glutarimid;

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3- [2- (3, S-Dimethyl^-oxo-cyclohexyliden) äthyl Jglutarimid; 3-[2-Hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5-dimethylcyclohexyl)äthyl]· glutarimiddiacetat;

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyljglutarimidmethylhydrazon;

3- [2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthylJglutarimid-1,1-dimethylhydrazon;

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)äthyljglutarimid; 3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl>2-hydroxyäthyljglutarimidacetat;

3-[2-(3»5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyljglutarimidthiosemicarbazon;

2-[ (2,4-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyl jglutarimidhydrogensuccinat;

3_ [2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthylJglutarimidacetoacetat;

3- [ ( 3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexylcarbonyl )methyl jglutarimid; 3_[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyl jglutarimidbenzoylacetat;

3-(2-Hydroxy-3,5-dimethylphenäthyl)glutarimid; 3_[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyliden)äthyljglutarimid-

3- [ (1 -Brom-3,5-dimethyl-2-oxocyclohexylcarbonyl )methyl jglutarimid;

3- [2- ( 3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl) -2-hydroxyäthyl jglutarimid-3-oxoglutarat, Methylester;

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyliden)äthyljglutarimidsemicarbazon;

3-[2-(3_w5-Dimethyl-2-oxocyclohexyliden)äthyljglutarimidthiosemicarbazon;

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3-[2-Hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5-dimethylcyclohexyl)äthyl]- glutarimld-bis(methansulfonat);

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthylJglutar imidbenzoylhydrazon;

3-[2-(3,5-Dlmethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyl]glutar imidsalicyloylhydrazon;

3-C 2-(3»5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyl]glutar lmidazin;

3-C 2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthylJglutar imidphenylacetylhydrazon;

3-[2-(315-Diaethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthylJglutar imidcinnamoylhydrazon;

3-[2-Hydroxy-2-(5-hydroxy-3 >5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)- äthyl]glutarimid;

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexy1)-2-hydroxyäthyljglutar imldoxlB, Natrium;

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-fluoräthylJglutar-

N-[Bis(2-chloräthyl)aminomethyl]-3-[2-hydroxy-2-(3,5-dime-

thyl-2-oxocyclohexyl)äthyljglutarimidacetat; 3-[2-(3,5-Dlmethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthylJglutar imidmethylcarbamat;

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-piperidinocyclohexyl)-2-hydroxyäthyl]- glutarimid; und

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-(trimethylsiloxy)- äthyljglutariaid.

Die durch Kombinieren der genannten Bestandteile erhaltenen Arzneimittel oder pharmazeutischen Zubereitungen gemäß der Erfindung können, wie bereits erwähnt, topisch oder durch Injizieren, z.B. intradermal, intra- oder periläsional

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- or -

oder subkutan, verabreicht werden.

Unter dem Ausdruck "topisch¹¹ ist hier und im folgenden die Applikation der Wirkstoffkombination in einem geeigneten pharmazeutischen Träger auf die erkrankte Stelle zur Ausübung einer lokalen Wirkung zu verstehen. Folglich handelt es sich bei solchen topisch zu applizierenden Zubereitungen um Arzneimittel oder pharmazeutische Zubereitungen, mit deren Hilfe die jeweilige Wirkstoffkombination äußerlich durch direkten Kontakt mit der zu behandelnden Hautoberfläche appliziert wird. Zu diesem Zweck geeignete übliche pharmazeutische Zubereitungen oder Arzneimittel sind Lösungen, Suspensionen, Salben, Lotions, Pasten, Gelees, Sprays, Aerosole, Badeöle und dergleichen. Unter dem Ausdruck "Salben" sind Zubereitungen (einschließlich Cremes) auf öliger, adsorptionsfähiger, wasserlöslicher oder emulsionsartiger Grundlage, z.B. mit Vaseline, Lanolin, Polyäthylenglykolen oder Mischungen hiervon, zu verstehen.

Unter "intradermaler Injektion" ist zu verstehen, daß das Arzneimittel durch Injizieren mittels einer Nadel oder durch Injektion mit komprimierter Luft in der oberen (high) Dennis untergebracht wird.

Unter "intra- oder periläsionaler Injektion" ist zu verstehen, daß das Arzneimittel in der Wunde selbst oder in dem der Wunde benachbarten Gewebe untergebracht wird.

Topisch zu applizierende Salben lassen sich durch Dispergieren der aktiven Bestandteile in einer geeigneten Salben-

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grundlage, z.B. Vaseline, Lanolin, Polyäthylenglykolen oder Mischungen hiervon und dergleichen, zubereiten. Zweckmäßigerweise werden die Wirkstoffe unter Verwendung von heller flüssiger Vaseline als Glättungsmittel vor dem Dispergieren in der Salbengrundlage mittels einer Kolloidmühle fein verteilt. Topisch zu applizierende Cremes und Lotions erhält man durch Dispergieren der aktiven Bestandteile in der Ölphase vor dem Emulgieren derselben in Wasser.

Zu Injektionszwecken geeignete fließfähige Dosiseinheiten erhält man aus den aktiven Verbindungen und einem sterilen Träger, vorzugsweise Wasser. Die aktiven Bestandteile können je nach ihrer Art und der verwendeten Konzentration in dem Träger entweder suspendiert oder gelöst werden. Bei der Zubereitung von Lösungen läßt sich eine wasserlösliche Form der aktiven Bestandteile in zu Injektionszwecken geeignetem Wasser lösen und die erhaltene Lösung vor dem Abfüllen in geeignete Phiolen oder Ampullen und Verschließen derselben durch Filtration sterilisieren. Zweckmäßigerweise werden in den Träger Hilfsmittel, z.B. Lokalanästhetika, Konservierungsmittel und Puffer, mit gelöst. Zur Verbesserung der Stabilität läßt sich das Arzneimittel nach dem Abfüllen in die Phiole gefrieren, wobei das Wasser im Vakuum entfernt wird. Das trockene, lyophilisierte Pulver wird dann in der Phiole versiegelt, wobei zur Wiederaufbereitung des Arzneimittels vor Gebrauch eine zu Injektionszwecken geeignetes Wasser enthaltende Phiole mitgeliefert wird. Parenteral zu verabreichende Suspensionen erhält man im wesentlichen in entsprechender Weise, nur daß man die aktiven Bestandteile anstatt in dem Träger zu lösen in dem Träger suspendiert. Ferner ist in letzterem Falle auch

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keine Filtrationssterilisierung möglich. Die Sterilisation der aktiven Bestandteile kann in letzterem falle durch Einwirkenlassen von Äthylenoxid vor dem Suspendieren in dem sterilen Träger erfolgen. Zweckmäßigerweise wird einem solchen Arzneimittel bzw. einer solchen pharmazeutischen Zubereitung zur besseren gleichmäßigen Verteilung ein Netzmittel oder oberflächenaktives Mittel zugesetzt.

Unter den Ausdrucken ^MEinheitsdosisⁿ oder "Dosierungseinheit" sind im vorliegenden Falle physikalisch abgegrenzte und als Einheitsdosis an Mensch und Tier zu verabreichende Einheiten zu verstehen. Jede derartige Einheit enthält eine vorgegebene Menge an aktivem Material, wobei die Menge unter Berücksichtigung des gewünschten therapeutischen Effekts in Kombination mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Streckmittel ermittelt wurde. Die Vorschriften bzw. Angaben für die neuen "Einheitsdosen" bzw. "Dosierungseinheiten" gemäß der Erfindung werden diktiert und sind direkt abhängig von (a) den außergewöhnlichen Eigenschaften des aktiven Materials und dem angestrebten speziellen therapeutischen Effekt und (b) den Einschränkungen, wie sie der Kunst der Zubereitung eines derartigen aktiven Materials zum therapeutischen Gebrauch bei Mensch und Tier eigen sind.

Eine Verbindung der Formeln 1 und/oder II wird mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger zu einer zur bequemen und wirksamen Verabreichung geeigneten Dosierungseinheit verschnitten. Vorzugsweise enthalten derartige Dosierungseinheiten bzw. Einheitsdosen die Verbindung der Formeln I

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und/oder II für topische oder lokale Anwendung in einer Menge von 0,1, 0,5 , 1 bzw. 5%. Zur parenteralen Behandlung enthalten die Dosierungseinheiten bzw. Einheitsdosen die Verbindung der Formeln I und/oder II in einer Menge von 0,1 bis 1596 (w/v). Die Dosierung der entzündungshemmenden bzw. -widrigen Corticos-teroidverbindung läßt sich unter Berücksichtigung der üblichen Dosierung derartiger Bestandteile ermitteln.

Unter "entzündungshemmenden oder -widrigen Glucocorticoiden" sind ein natürlich vorkommendes Produkt der Nebennierenrinde oder ein synthetisches Analoges mit entzündungshemmender oder -widriger Aktivität und minimaler oder keiner Mlneralocorticoidaktivität oder Sexualsteroidaktivität zu verstehen. Als natürliches Glucocorticoid kann man beispielsweise Hydrocortison verwenden. Geeignete synthetische Glucocorticoide sind beispielsweise 6a-Methylprednisolonacetat, Prednison, Triamcinolon. Andere Beispiele sind Prednival, Aupreval, Fluprednisolon-17-valerat, Difluprednat, Cloprednol, Betamethasonvalerat, Betamethasondiproprionat, Beclomethar^ndiproprionat, Beclomethason-17-benzoat, Difluorosondiacetat, Clobetasolproprionat, Flumethasonpivalat, Dexamethason, Cormethasonacetat, 16a-Hydroxyhydrocortison, I6a-Hydroxyprednisolon, Flucinolonacetomid, Triamcinolonacetomid, Flunisolid, Halcinomid, Desonid, Fluandrenolon, Flucinonid, Flunisolidacetat, Amcinafel, Amunafid, Tralonid, Triclonid, Fluclorolonacetomid, Flucortolon, Clocortolonpivalat, Difluocortolonpivalat, Formocortal, Fluanzocort und Certinazol.

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Vorzugsweise sollte zusätzlich zu der Verabreichung der erfindungsgemäßen Arzneimittel bzw. pharmazeutischen Zubereitungen mit UV-Licht bestrahlt werden.

So sollte beispielsweise ein an Psoriasis üdender Patient an den lokalisierten oder generalisierten Schadstellen eine Bestrahlung mit einer oder mehreren MED (Mindesterythemdosis) UV-Licht erhalten. Die Bestrahlung sollte mehrmals wöchentlich bei abnehmender wöchentlicher Bestrahlungshäufigkeit erfolgen, bis die Wunden oder Schadstellen besser geworden oder verschwunden sind. Die Dauer der Bestrahlungszeit und die Intensität der Bestrahlung, d.h. der Anzahl MED, kann während der Behandlung bei großer Toleranz des Patienten auch erhöht werden.

Das Bestrahlungsspektrum der Bestrahlung mit UV-Licht kann zwischen 295 und 400 nm, vorzugsweise zwischen 320 und 400 nm, liegen.

Die. folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen.

Beispiel 1 (parenterale Lösung)
Aus folgenden Bestandteilen:

3-[2-Hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)äthylJglutarimid 75 g Hydrocortisonsuccinat 50 g Methylparaben 2,5 g Propylparaben 0,17 g mit zu Injektionszwecken geeignetem Wasser aufgefüllt auf 1000 ml

709843/0634 ~^iZf-

wird eine sterile wäßrige Lösung zum intraläsionalen Gebrauch mit 75 mg 3-C2-Hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)äthylJglutarimid und 50 mg Hydrocortisonsuccinat in 1 ml zubereitet.

Bei der Zubereitung des Arzneimittels werden die einzelnen Bestandteile in dem Wasser gelöst, worauf die erhaltene lösung sterilisiert wird. Dann wird die sterile Lösung in Phiolen abgefüllt, worauf diese versiegelt werden.

Die Zubereitung bzw. das Arzneimittel eignet sich zur intraläsionalen Behandlung von Psoriasis in einer Dosis von 0,1 ml viermal pro Tag.

Beispiel 2 (parenterale Lösung)
Aus folgenden Bestandteilen:

3-[2-Hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)äthyljglutarimid 5 g

Hydrocortisonsuccinat 5 g

10#ige wäßrige Natriumchloridlösung q.s. mit zu Insektionszwecken geeignetem Wasser aufgefüllt auf 1000 ml

wird eine sterile wäßrige Suspension zur intradermalen Verabreichung mit 5 mg 3-[2-Hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)äthylJglutarimid und 5 mg Hydrocortisonsuccinat in 1 ml zubereitet.

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Bei der Zubereitung des Arzneimittels werden das 3-[2-Hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)äthyl ]-glutarimid und das Hydrocortisonsuccinat in das Wasser eingetragen, worauf so viel Natriumchlorid zugesetzt wird, daß eine isotonische Lösung erhalten wird. Dann wird die erhaltene Lösung sterilisiert. Die sterile Lösung läßt sich durch Hochdruckinjektion zur Behandlung von Psoriasis intradermal verabreichen.

Beispiel 3 (topisch zu applizierende Salbe) Aus folgenden Bestandteilen:

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-

hydroxyäthyljglutarimidacetat 2,5 g

Hydrocortison 2,5 g

flüssige Vaseline (schwer) 250 g

Wollfett 200 g

mit weißer Vaseline aufgefüllt auf 1000 g

werden insgesamt 1000 g einer 0,25%igen Salbe zubereitet.

Bei der Zubereitung der Salbe werden zunächst die weiße Vaseline und das Wollfett aufgeschmolzen, worauf die erhaltene Schmelze mit 100 g der flüssigen Vaseline versetzt wird. Dann werden das 3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthylJglutarimidacetat und das Hydrocortison in die restliche flüssige Vaseline eingetragen, worauf das Gemisch zu einem feinverteilten und gleichmäßig dispergierten Pulver vermählen wird. Dann wird das erhaltene Pulvergemisch in das weiße Vaselinegemisch eingerührt,

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worauf so lange weitergerührt wird, bis die Salbe erstarrt.

Die erhaltene Salbe eignet sich zur topischen Applikation auf die Haut von Menschen und zur Behandlung von Räude.

Beispiel k (Creme)

Aus folgenden Bestandteilen:

3-[2-(3,S-Dimethyl^-oxocyclohexyl)-2-

hydroxyäthyljglutarimidacetat Hydrocortison

handelsübliches, selbstemulgierendes

GIyc erylmono s te arat Spermaceti

Propylenglykol Polysorbat 80 Methylparaben

mit entionisiertem Wasser aufgefüllt auf 1000 g

werden 1000 g einer topisch zu applizierenden Creme zubereitet.

Bei der Zubereitung der Creme werden das selbstemulgierende Glycerylmonostearat und das Spermaceti zusammen bei einer Temperatur von 70° bis 80° C aufgeschmolzen. Weiterhin wird das Methylparaben in etwa 500 g Wasser gelöst, worauf die erhaltene Lösung bei einer Temperatur von 75° bis 80⁰C mit dem Propylenglykol, dem Polysorbat 80, dem 3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthylJglutarimidacetat und dem Hydrocortison (in der ange-

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50	g
50	g
150	g
100	g
50	g
5	g
1	g

gebenen Reihenfolge) versetzt wird. Hierauf wird das Methylparabengemisch langsam unter konstantem Rühren in die Schmelze aus dem Glycerylmonostearat und Spermaceti eingerührt. Das Einrühren (unter kontinuierlichem Rühren) dauert mindestens 30 min, bis die Temperatur auf 40° bis 45⁰C gesunken ist. Der pH-Wert der fertigen Creme wird durch Einarbeiten von 2,5 g Zitronensäure und 0,2 g dibasischen Natriumphosphats in etwa 50 g Wasser auf 3,5 einge stellt. Schließlich wird so viel Wasser zugesetzt, daß das Endgewicht 1000 g beträgt. Endlich wird das Ganze unter Aufrechterhaltung eines homogenen Gefüges bis zum Abkühlen und Erstarren gerührt. Das in der geschilderten Weise zubereitete Arzneimittel in Cremeform eignet sich zur Behandlung von Psoriasis durch die Applikation auf die Schadstelle mittels einer Okklusivbinde.

Beispiel 5

Die Beispiele 3 und 4 werden wiederholt, wobei jedoch anstelle des 3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyljglutarimidacetat jeweils eine äquivalente Menge der folgenden Wirkstoffe verwendet wird:

3_ [2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyljglutarimidoxid;

3_[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyljglutarimidsemicarbazon;

3-[2-Hydroxy-2-(2-hydroxy-3»5-dimethylcyclohexyl)äthyl ]-glutarimid;

3_[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyliden)äthylJglutarimid; 3-[2-Hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5-dimethylcyclohexyl)äthyl ]-glutarimiddiacetat;

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3-[2-(3,S-Dimethyl^-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyljglutarimidmethylhydrazon;

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyl]glutarimid-1,1-dimethylhydrazon;

3-[2-(3,S-Dimethyl-Z-oxocyclohexyl)äthyl]glutarimid; 3-[2-(3»5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthylJglutarimidacetat;

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyljglutarimidthiosemicarbazon;

3- [<£»5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl) -2-hydroxyäthyl jglutarimidhydrogensuccinat;

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyljglutarimidacetoacetat;

3-[(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexylcarbonyl)methyljglutar-

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthylJglutarimidbenzoylacetat;

3-(2-Hydroxy-3,5-dimethylphenäthyl)glutarimid; 3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyliden)äthyl]glutarimid-

3-[(1-Brom-3»5-dimethyl-2-oxocyclohexylcarbonyl)methyl]-glutarimid;

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthylJglutarimid-3-oxoglutarat, Methylester;

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyliden)äthyl]glutarimidsemicarbazon;

3-[2-(3,S-Dimethyl-Z-oxocyclohexyliden)äthyljglutarimidthiosemicarbazon;

3-[2-Hydroxy-2-(2-hydroxy-3,5-dimethylcyclohexyl)äthyl]-glutarimid-bis(methansulfonat);

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3-f2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthylJglutarimidbenzoylhydrazon;

3-[2-(3 f5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthylJglutarimidsalicyloylhydrazon;

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyljglutarimidazin;

3-C 2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthylJglutarimidphenylacetylhydrazon;

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthylJglutarimidcinnamoylhydrazon;

3-[2-Hydroxy-2-(5-hydroxy-3,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)-äthyljglutarimid;

3- [ 2- (3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyljglutarimidoxim-Natrium;

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-fluoräthylJglutarimid;

N-[Bis(2-chloräthyl)aminomethyl]-3-[2-hydroxy-2-(3,5-dimethyl-2-oxocyclohexyl)äthyljglutarimidacetat; 3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexyl)-2-hydroxyäthyljglutarimidmethylcarbamat;

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-piperidinocyclohexyl)-2-hydroxyäthyl ]-glutarimid und

3-[2-(3,5-Dimethyl-2-oxocyclohexy1)-2-(trimethylsiloxy)-äthyl]glutarimid.

Das jeweilige Arzneimittel bzw. die jeweilige Zubereitung eignet sich zur Behandlung von Psoriasis.

Beispiel 6

Die Beispiele 3 bis einschließlich 5 werden wiederholt, wobei jedoch anstelle des Hydrocortisonbestandteils je-

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wells eine äquivalente Menge der folgenden Wirkstoffe verwendet wird:

oa-Methylprednisolonacetat, Prednison, Triamcinolon, Pr ednival, Aupreval, Fluprednisolon-17-valerat, Difluprednat, Cloprednol, Betamethasonvalerat, Betamethasondiproprionat, Beclomethasondiproprionat, Beclomethason-17-benzoat, Difluorosondiacetat, Clobetasolproprionat, Flumethasonpivalat, Dexamethason, Cormethasonacetat, lea-Hydroxyhydrocortison, lea-Hydroxyprednisolon, Fluodnolonacetomid, Triamcinolonacetomid, Flunisolid, Halcinomid, Desonid, Fluandrenolon, Fluocinonid, Flunisolidacetat, Amcinafel, Amunafid, Tralonid, Triclonid, Fluclorolonacetomid, Fluocortolon, Clocortolonpivalat, Difluocortolonpivalat, Formocortal, Fluanzocort oder Cortinazol.

Das jeweilige Arzneimittel bzw. die jeweilige Zubereitung eignet sich zur Behandlung von Psoriasis.

Beispiel 7

Die Arzneimittel bzw. Zubereitungen des Beispiels 6 werden ohne Okklusivbinde dreimal täglich auf psoriatische Wunden, Schadstellen oder Herde appliziert. Dann werden die Wunden, Schadstellen oder Herde mittels einer heißen Quarzlampe (Hochdruckquecksilberbogenlampe), beginnend mit 30 see und schrittweise Erhöhung auf eine tägliche Bestrahlungsdauer von 13 min, bestrahlt.

Unter Einhaltung eines ähnlichen Bestrahlungszyklus kann man auch eine aus fluoreszierenden Röhren (Niedrigdruck-

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quecksilberbogenlampe) gefertigte "Höhensonne" verwenden.

Beispiel 8

Die Arzneimittel bzw. pharmazeutischen Zubereitungen der Beispiele 1 bis einschließlich 6 lassen sich in entsprechender Weise zur Behandlung von atopischer Dermatitis, nicht-spezifischer Dermatitis, primärer Reizkontaktdermatitis, allergischer Kontaktdermatitis, basaler und squamöser Zellkarzinome der Haut, Warzen.» lamellarer Ichthyosis, epidermolytischer Hyperkeratosis, prämaligner, durch Sonnenbestrahlung induzierter Keratosis, nicht-maligner Keratosis, Akne und seborrheischer Dermatitis beim Menschen sowie atopischer Dermatitis, Warzen und Räude bei domestizierten Tieren applizieren.

709843/0634

Claims

Henkel, Kern, Feiler St Hänzel Patentanwälte

Möhlstraße 37 Leopoldo Feliciano Montes D-8000 München 80

Birmingham, Alabama, V.St.A. Tel:089/982085-87

Telex. O5298O2 hnklcJ Telegramme: ellipsoid

TUC 3312

Patentanspruch

Dermatologisches Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es in Kombination mit einem topischen Träger und einem entzündungshemmenden Glucocorticoid in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger mindestens eine Verbindung der Formel:

worin bedeuten:

ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis einschließlich 3 Kohlenstoffatomen;

-II-709843/0634

«■««AL

2 7 1 3 1 O S

Rp ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Hydroxylrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, einen Rest der Formel

-O-C-Rg, worin Rg für einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen steht, oder einen Rest der For-

0 0 0 0

mein -CH₂C-CH,, -CH₂-C-C₆H₅, -CH₂-C-CH₂-C-O-CH₃ und CH₂CH₂CO₂H, -CH=CH-C₆H₅;

R-, ein Wasserstoffatom oder zusammen mit R₂ ein Sauerstoffatom;

R- und Ry jeweils Wasserstoffatome oder Methylreste;

Rc und R₆ jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxy- oder Acet oxyreste;

X₁ und X₂ einzeln jeweils Wasserstoffatome oder Hydroxyl-, Acetoxy-, oder Piperidinoreste oder zusammen ein

Sauerstoffatom oder einen Rest der Formeln =N0H,

0 CH, S

C=N-NH-C-NH₂, -N- NHCH₃, =N-N<^ , =N-NH-C-NH₂,

CH,

0 0

=N-NH-C-C₆H₅, -N-NH₂ und «N-NH-C-CH^C^, wobei gilt, daß, im Falle, daß R₁ und R, für Wasserstoffatome stehen, R₂ einen Hydroxylrest darstellt, Ri und R₇ für Methylreste stehen, einer der Reste R₅ und R₆ kein Wasserstoffatom darstellen darf, und

Rq ein Wasserstoffatorn oder einen Hydroxylrest, oder der Formel:

-III-

7 0 ^;! M 4 'j I 0 R :U

N-H

worin R₁₀ für einen Methylrest oder einen Rest der Formel CH₃

-C-OH steht, CH₃

enthält.

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