DE69027057T2

DE69027057T2 - Retinal, dessen Derivate und deren therapeutische Verwendung

Info

Publication number: DE69027057T2
Application number: DE69027057T
Authority: DE
Inventors: J Yu Dr Ruey; Eugene J Van Dr Scott
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1989-04-07
Filing date: 1990-02-07
Publication date: 1997-01-16
Anticipated expiration: 2010-02-08
Also published as: EP0391033B1; US5093360A; EP0391033A3; EP0391033A2; DE69027057D1; AU649605B2; US5492935A; AU4914690A; CA2009835A1

Description

Die topische Behandlung mit Retinal und dessen Derivaten beseitigt und lindert, wie gefunden wurde, pigmentierte Altersflecken, Falten, Warzen, fettige oder ölige Haut, Psoriasis, Ekzeme und andere altersbedingte Hautveränderungen. Die orale Gabe von Retinal hat sich als geeignet erwiesen, Akne, Psoriasis und andere Dyskeratosen und Entzündungen zu beseitigen oder zu bessern.
Diese Erfindung betrifft allgemein die therapeutische Behandlung wie auch präventive Maßnahmen bei kosmetischen, dermatologischen und anderen Zuständen und Störungen bzw. Krankheiten, indem Zusammensetzungen, die Retinal oder dessen Derivate enthalten, entweder topisch oder systemisch verabreicht werden. Wie im folgenden detailliert beschrieben werden wird, stellten wir anfänglich fest, daß Retinal bei der topischen Behandlung von Akne, von aktinischen und von nichtaktinischen Keratosen wirksam ist.
Nun haben wir festgestellt, daß Zusammensetzungen, die Retinal und dessen Derivate enthalten, viel breitere therapeutische Anwendungsbereiche bei topischer oder systemischer Verabreichung gegen verschiedene kosmetische, dermatologische und andere Zustände und Störungen (Krankheiten) bei Menschen und Tieren haben können.
In unserer früheren Patentanmeldung mit dem Titel "Process for the Treatment of Acne Vulgaris Utilizing Retinal", Serial No. 458,095, eingereicht am 5. April 1974, jetzt U.S. Patent No.3,932,665, beschrieben und beanspruchten wir ein Verfahren zur Behandlung von Akne Vulgaris beim Menschen, bei dem topische Präparate, die Retinal enthielten, verwendet wurden.
In unserer Patentanmeldung mit dem Titel "Treatment of Skin Keratoses with Retinal", Serial No. 723,327, eingereicht am 15. September 1976, jetzt U.S. Patent No. 4,034,114, beschrieben und beanspruchten wir ein Verfahren zur Behandlung von aktinischen und nichtaktinischen Keratosen beim Menschen, bei dem topische Präparate mit Retinal verwendet wurden. Die aktinischen Keratosen, auch als Solarkeratosen bekannt, finden sich auf den dem Sonnenlicht ausgesetzten Körperteilen wie auf dem Gesicht, Kopf, Nacken und auf den Händen.
Des weiteren betrifft auch das GB Patent 901659 pharmazeutische Zusammensetzungen zur topischen Behandlung von Akne Vulgaris, wobei die aktive Komponente ein Vitamin A- Derivat wie Retinal ist.
Die japanischen Patent-Abstracts 59-216812(A) (Band 9, Nr.82, S. 122C 275) und 61-152615(A) (Band 10, Nr. 350, S.160 C 387) offenbaren kosmetische Zusammensetzungen, die Retinalbestandteile in Verbindung mit anderen Bestandteilen zur Haarwiederherstellung und für die Hautfeuchtigkeit enthalten. Das japanische Patent-Abstract 1-40412(A) (Band 13, Nr. 227, S.152 C 600) offenbart ein Kosmetikum, erhalten durch das Vermischen von (A) 0.0001 bis 0,05 Gew.-% von z.B. Retinal, Dehydroretinal oder einem Ester davon und (B) 0.0001 bis 0.05 Gew.-% eines Östrogens, das Altersphänomenen der Haut, wie trockenes Anfühlen, wirksam vorbeugt. EP 339905 A2 offenbart pharmazeutische Zusammensetzungen zur Beschleunigung von Wundheilung und für die Behandlung geschädigter Haut, z.B. für die Behandlung von Psoriasis (Schuppenflechte), Sonnenbrand und Hautausschlägen, die einen Polypeptid-Wachstumsfaktor enthalten, der mitogene oder angiogene Aktivität besitzt und daher bei der Wundheilung wirksam ist.

Beschreibung der Erfindung

Es hat sich nun gezeigt, daß Retinal und dessen Derivate bei topischer oder systemischer Verabreichung gegen eine Vielzahl kosmetischer und dermatologischer Hautzustände und -störungen bzw. -krankheiten einschließlich fettiger oder öliger Haut, pigmentierten Altersflecken, Falten, Warzen, Akne, Ekzemen, seborrhoischen Keratosen, Psoriasis, Schuppen, Xerose, entzündeter Haut und Pruritus, Dyskeratosen, altersbedingten Hautveränderungen und viralen Infektionen therapeutisch verwendet werden können.
Gemäß der vorliegenden Erfindung werden Retinal und dessen Derivate, die in therapeutischen Zusammensetzungen für topische, orale oder andere Formen der systemischen Verabreichung zur Vorbeugung oder Linderung der Zustände und Symptome kosmetischer und dermatologischer Störungen eingearbeitet sind, nachfolgend beschrieben. Die Erfindung stellt die Verwendung einer Retinal-Verbindung zur Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 1 und 2 und die Verwendung einer Zusammensetzung als Kosmetikprodukt gemäß den Ansprüchen 11 und 12 bereit.
Retinal, auch als Vitamin A-Aldehyd bezeichnet, unterscheidet sich in seiner Chemie deutlich von Retinol und Retinsäure. Retinol, auch als Vitamin A-Alkohol bezeichnet, ist allgemein als Vitamin A bekannt und tritt in Fischlebertranen als Esterkomponente Retinylpalmitat auf. Retinsäure, auch als Vitamin A-Säure bezeichnet, ist ein Oxidationsprodukt von Retinol oder Retinal. Sowohl Retinol als auch Retinal sind bei den physiologischen Funktionen Sehkraft, Wachstum, Zellneubildung (Reproduktion) und Differenzierung von Bedeutung, aber Retinsäure trägt zur Sehkraft und Zellneubildung (Reproduktion) bei Menschen und Tieren nicht bei.
Retinal kann in stereoisomerischen Formen, nämlich in alltrans, 13-cis, 11-cis, 9-cis, 7-cis, 11,13-cis, 9,13-cis auftreten. Die gewöhnliche Form jedoch ist all-trans-Retinal. Da Retinal chemisch ein Aldehyd ist, kann es in hemiacetalen und acetalen Formen auftreten, indem es mit einem oder zwei Alkoholmolekülen reagiert, wie Methanol, Ethanol oder Propanol. Solche Hemiacetal- und Acetalformen sind gewöhnlich stabiler gegen Alkali und resistenter gegenüber einer Oxidation der Aldehydgruppe. Retinal kann durch die folgende chemische Strukturformel dargestellt werden:
C&sub6;H&sub6;(R&sub1;)&sub3;(CH=CH-CR&sub2;=CH)&sub2;CHR&sub3;
worin
R&sub1;, R&sub2; eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, oder Alkoxy-Gruppe in gesättigter oder ungesättigter, gerad- oder verzweigtkettiger oder cyclischer Form mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, R&sub3; = O oder (OR&sub4;) (OR&sub5;), worin R&sub4;, R&sub5; = H, eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, Diol- oder Polyol-Gruppe in gesättigter oder ungesättigter, gerad- oder verzweigtkettiger oder cyclischer Form mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen; und wobei sowohl das an das Kohlenstoffatom in der Hauptkette als auch das in R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; gebundene Wasserstoffatom durch ein Halogenatom oder ein Radikal, beispielsweise ein niederes Alkyl-, Aralkyl-, Aryl-, oder Alkoxyradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, substituiert sein kann. Die Hemiacetal- und Acetalformen werden anstelle von -CHO durch -CH(OR&sub4;) (OR&sub5;) dargestellt. Die Verbindung kann Retinalhemiacetal genannt werden, wenn entweder R&sub4; oder R&sub5; H ist; und die Verbindung wird Retinalacetal genannt, wenn sowohl R&sub4; als auch R&sub5; beispielsweise Alkyle oder Aralkyle sind. Wenn sowohl R&sub4; als auch R&sub5; H sind, wird die Zusammensetzung Retinalhydrat genannt.
Retinal und dessen Derivate können als Stereoisomere, z.B. in all-trans-, 13-cis-, 11-cis-, 9-cis-, 7-cis-, 11,13-cis-und 9, 13-cis-Form, auftreten.
Die für R&sub1; und R&sub2; typischen Alkyl-, Aralkyl- und Aryl-Gruppen sind beispielsweise Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl-, Octyl-, Lauryl-, Stearyl-, Benzyl- und Phenyl-Gruppen, etc. Die Halogenatome sind F, Cl, Br und 1. Die typischen Alkoxy-Gruppen sind Methoxy- und Ethoxy- Gruppen. Die typischen Diolgruppen sind Glycol, Propylenglycol und 1,3-Butandiol. Die typischen Polyolgruppen umfassen Glycerin, Butantriol, Inositol und Alditole; beispielsweise Erythritol als Tetraol, Ribitol als Pentaol, Mannitol und Sorbitol als Hexaole.
Retinal oder dessen Derivate können mit einem ungesättigten chemischen Agens wie Maleinsäureanhydrid, Acetylendicarbonsäure oder dessen Ester oder Hydrochinon reagieren, wobei ein kristallinener Molekülkomplex gebildet wird, der Adduktverbindung genannt wird.
Typisch für Retinal und seine Derivate, die bei topischer oder systemischer Verabreichung verwendet werden können, um kosmetische Zustände zu bessern oder dermatologische Krankheiten oder Störungen zu lindern, sind die nachstehend aufgelisteten:
1. Retinal;
2. Retinalhydrat;
3. Retinal-methylhemiacetal;
4. Retinal-ethylhemaiacetal;
5. Retinal-propylhemiacetal;
6. Retinal-isopropylhemiacetal;
7. Retinal-butylhemiacetal;
8. Retinal-pentylhemiacetal;
9. Retinal-octylhemiacetal;
10. Retinal-benzylhemiacetal;
11. Retinal -dimethylacetal;
12. Retinal-diethylacetal;
13. Retinal-dipropylacetal;
14. Retinal-diisopropylacetal;
15. Retinal-dibutylacetal;
16. Retinal-dipentylacetal;
17. Retinal-dioctylacetal;
18. Retinal-dibenzylacetal;
19. Retinal-Hydrochinon-Addukt;
20. Retinal-Maleinsäureanhydrid-Addukt;
21. Retinal-Acetylendicarbonsäureester-Addukt;
22. Retinal-propylenglycolhemiacetal und -acetal;
23. Retinal-1,2-0-isopropylidenglycerylhemiacetal und -acetal;
24. Retinal-3-allyloxy-1,2-propandiolhemiacetal und -acetal;
25. Retinal-phytylhemiacetal;
26. Retinal-diphytylacetal;
27. Retinal-dodecylhemiacetal; und
28. Retinal-didodecylacetal.
Retinal und dessen Derivate können auch in Kombination mit oder als Zusatz zu anderen kosmetischen oder pharmazeutischen Agentien verwendet werden, um deren therapeutische Wirkungen bei der Besserung kosmetischer Zustände oder der Linderung der Symptome dermatologischer Störungen oder Krankheiten zu verstärken.
Deshalb stellt die Erfindung eine Zusammensetzung gemäß den Ansprüchen 6 und 7 bereit, die die dort aufgezählten dermatologischen Wirkstoffe enthält.
Durch Versuche am Menschen wurde festgestellt, daß Retinal und dessen Derivate topisch, oral, bei intraläsionaler Injektion oder anderer systemischer Behandlung verschiedener kosmetischer Zustände und dermatologischer Störungen oder Krankheiten therapeutisch wirksam sind.
Deshalb ist es eine Aufgabe dieser Erfindung, sowohl kosmetische als auch medizinische Verbindungen, die Retinal oder dessen Derivate enthalten, bereitzustellen, welche bei topischer oder systemischer Verabreichung die Symptome verschiedener kosmetischer Zustände oder dermatologischer Störungen oder Krankheiten deutlich bessern und lindern.
30 Es ist eine weitere Aufgabe dieser Erfindung, Verfahren zur Behandlung verschiedener kosmetischer Zustände oder dermatologischer Störungen mit topischen Präparationen oder systemischen Zusammensetzungen, die Retinal oder dessen Derivate enthalten, bereitzustellen.

HERSTELLUNG DER THERAPEUTISCHEN ZUSAMMENSETZUNGEN

Retinal und dessen Derivate der vorliegenden Erfindung können entweder für die topische Applikation oder zur systemischen Verabreichung formuliert werden. In den topischen Präparationen können Retinal und dessen Derivate in wäßriger oder nichtwäßriger Lösung, Gel, Lotion, Creme oder Salbe mit 0.01 bis 5 Gew.-% und vorzugsweise zwischen 0.01 und 0.5 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung formuliert werden. Wenn Retinal und dessen Derivate in wäßriger Form formuliert werden, können Natriumsulfit, Natriumhydrogensulfit, Natriumdisulfit oder andere Antioxidantien zugefügt werden, um Retinal und dessen Derivate in wäßrigen Zusammensetzungen zu stabilisieren. Auf der anderen Seite können butyliertes Hydroxytoluol (BHT) oder butyliertes Hydroxyanisol (BHA) zugefügt werden, um Retinal und dessen Derivate in nichtwäßriger Zusammensetzung zu stabilisieren. Um den therapeutischen Verbindungen maximale Stabilität zu verleihen, können gleichzeitig auch Antioxidantien sowohl wäßriger als auch nichtwäßriger Art in die Zusammensetzung eingearbeitet werden. Zum Beispiel können einer wäßrigen, alkoholischen Lösung, die Retinal enthält, sowohl Natriumdisulfit als auch BHT zugefügt werden. Die Konzentration an Antioxidans kann von 0.01 bis 1 % reichen.
Um eine typische wäßrige Lösung herzustellen, wird Retinal oder dessen Derivat in einer Mischung aus Wasser, Ethanol und Propylenglykol in einem Volumenverhältnis von 30:50:20 aufgelöst. Dann wird Natriumdisulfit zu dieser Lösung zugefügt. Um eine typische nichtwäßrige Lösung herzustellen, wird Retinal oder dessen Derivat in einer Mischung aus Ethanol, Isopropylmyristat und Squalan in einem Volumenverhältnis von 70:20:10 aufgelöst. Dann wird dieser Lösung BHT zugefügt. Sollte eine Kombinations-Zusammensetzung gewünscht werden, wird beispielsweise Retinylpalmitat und/oder Hydrochinon zu der obigen nichtwäßrigen Lösung zugegeben. Die bevorzugte Konzentration an Retinylpalmitat reicht von 1 bis 5 %. Die Konzentration an Hydrochinon kann von 1 bis 5 % reichen, aber die bevorzugte Konzentration liegt bei 2 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung.
Eine typische Retinal oder dessen Derivat enthaltende Creme oder Lotion wird hergestellt, indem zuerst Retinal oder dessen Derivat in Ethanol, Aceton, Propylenglykol oder einem anderen Solvens gelöst wird. Die so hergestellte Lösung wird daraufhin zu einer allgemein erhältlichen Öl-in-Wasser- Emulsion zugemischt. BHT oder Natriumdisulfit können solchen Emulsionen zugefügt werden, um Retinal oder dessen Derivat zu stabilisieren.
Eine typische Gel-Zusammensetzung wird formuliert, indem zuerst Retinal oder dessen Derivat in einer Mischung aus Ethanol, Wasser und Propylenglykol in einem Volumenverhältnis von 50:30:20 aufgelöst wird. Ein gelbildendes Mittel wie Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose oder Hydroxypropylmethylcellulose wird dann unter Mischen der Mischung zugesetzt. Die bevorzugte Konzentration an gelbildendem Mittel kann von 0.2 bis 2 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung reichen.
Zur oralen Verabreichung wird Retinal-Pulver mit Gelatine- Pulver derart gemischt, daß jede Gelatinekapsel 5 bis 100 mg Retinal enthalten kann. Für eine intraläsionale Injektion wird Retinal oder dessen Derivat in einem Träger wie Isopropylmyristat oder Safloröl gelöst, und die Lösung wird in einer Injektionsflasche unter Standardbedingungen sterilisiert.
Nachstehend sind erläuternde Beispiele von Formulierungen und Zusammensetzungen gemäß dieser Erfindung aufgeführt. Obwohl in den Beispielen nur ausgewählte Formulierungen verwendet werden, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, sollte klar sein, daß die folgenden Beispiele zur Erläuterung dienen und nicht einschränkend verstanden werden sollen.

BEISPIEL 1

In einer 100 ml-Mischung aus Ethanol, Wasser und Propylenglykol im Volumenverhältnis 50:30:20 werden 0.2 g all-trans-Retinal aufgelöst. 0.5 g Natriumdisulfit werden der Mischung unter Rühren zugefügt. Die so gebildete hellgelbliche Lösung enthält 0.2 % Retinal als aktiven Bestandteil in wäßriger Lösung. Um eine Gel-Zusammensetzung herzustellen, werden dieser Lösung 2 g Hydroxypropylcellulose zugefügt und eingemischt, bis eine gleichmäßige Konsistenz erreicht ist.

BEISPIEL 2

In einer 100 ml-Mischung aus Ethanol, Isopropylmyristat und Squalan im Volumenverhältnis 70:20:10 werden 0.1 g all-trans- Retinal aufgelöst. 0.1 g BHT wird unter Rühren der Mischung beigemengt. Die so hergestellte nichtwäßrige Lösung enthält 0.1 % Retinal als aktiven Bestandteil. Um eine Kombination mit Vitamin A-Palmitat und Hydrochinon herzustellen, werden dieser nichtwäßrigen Lösung unter Rühren 3 g Retinylpalmitat und 2 g Hydroxychinon zugesetzt, bis eine gleichmäßige gelbliche Lösung erhalten wird.

BEISPIEL 3

Eine mit Wasser abwaschbare ("water-washable") Creme, die 0.1 % Retinal als aktiven Bestandteil enthält, kann wie folgt formuliert werden. 0.1 g 13-cis Retinal werden in 10 ml Ethanol aufgelöst, und die so erhaltene Lösung wird mit 90 g einer Öl-in-Wasser-Emulsion vermischt, welche aus Petrolat, Glycerylmonostearat, Stearylalkohol, PEG-40-stearat, Propylenglykol und Wasser in einem Gewichtsverhältnis von 25:5:10:5:10:45 hergestellt ist. Um eine Kombination mit Vitamin A-Palmitat und Vitamin E herzustellen, werden dieser Creme unter Mischen 2 g Retinylpalmitat und 1 g Alphatocopherylacetat zugefügt, bis eine gleichmäßige, hellgelbliche Zusammensetzung erreicht ist.

BEISPIEL 4

Eine mit Wasser nicht abwaschbare ("water-nonwashable") Lotion, die 0.05 % Retinal als aktiven Bestandteil enthält, kann wie folgt formuliert werden. 0.05 g all-trans-Retinal werden in 100 g einer Lotion aufgelöst, die aus Sorbitantrioleat, Petrolat, Mineralöl, Diisopropyladipat und Isopropylmyristat in einem Gewichtsverhältnis von 10:20:10:30:30 hergestellt wurde. 0.05 g BHA werden der Mischung unter Rühren zugefügt. Um eine Kombination mit Vitamin A-palmitat und Hydrochinon herzustellen, werden dieser Lotion 2 g Retinalpalmitat und 2 g Hydrochinon unter Rühren zugefügt, bis eine gleichmäßige hellgelbliche Lotion erhalten wird.

BEISPIEL 5

Eine Kombinations-Zusammensetzung, die Retinal, Hydrochinon und Hydrocortison-17-valerat enthält, wird wie folgt formuliert. 0.1 g all-trans-Retinal, 2 g Hydrochinon und 0.2 g Hydrocortison-17-valerat werden in 10 ml Ethanol und 5 ml Propylenglykol gelöst, und die so erhaltene Lösung wird mit 83 g einer allgemein erhältlichen Öl-in-Wasser-Creme, die 0.8 % Natriumdisulfit enthält, vermischt. Die so hergestellte hellgelbliche Creme enthält 0.1 % Retinal, 2 % Hydrochinon und 0.2 % Hydrocortison-17-valerat als aktive Bestandteile.

BEISPIEL 6

Eine Kombinations-Zusammensetzung, die Retinal, Vitamin A- Palmitat und Benzilsäure enthält, kann wie folgt formuliert werden. 0.1 g all-trans-Retinal, 3 g Retinylpalmitat, 3 g Benzilsäure und 0.05 g BHT werden in 94 ml einer aus Ethanol, Isopropylmyristat und Squalan in einem Volumenverhältnis von 60:30:10 hergestellten Mischung aufgelöst. Die so formulierte Zusammensetzung enthält 0.1 % Retinal, 3 % Vitamin A-palmitat und 3 % Benzilsäure. Zudem können in diese Zusammensetzung ein Sonnenschutzmittel wie Octyl-p-methoxycinnamat und ein Corticosteroid, z.B. Betamethason-dipropionat, eingearbeitet werden.

BEISPIEL 7

Eine Kombinations-Zusammensetzung, die Retinal, Gluconolacton, Hydrochinon und Elastin enthält, kann wie folgt formuliert werden. 0.05 g all-trans-Retinal, 8 g Gluconolacton, 2 g Hydrochinon und 0.2 g lösliches Elastin werden in 90 ml einer aus Ethanol, Wasser und Propylenglykol in einem Volumenverhältnis von 40:40:20 hergestellten Mischung aufgelöst. Unter Rühren werden diesem Gemisch 0.5 g Natriumdisulfit und 0.02 g BHT zugefügt. Die so formulierte Zusammensetzung enthält 0.05 % Retinal, 8 % Gluconolacton, 2 % Hydrochinon und 0.2 % Elastin als aktive Bestandteile.

BEISPIEL 8

Eine Kombinations-Zusammensetzung, die Retinal, Gluconolacton, Hydrochinon, Elastin und ein Sonnenschutzmittel enthält, kann wie folgt formuliert werden. 0.04 g all-trans-Retinal, 5 g Gluconolacton, 2 g Hydrochinon, 0.1 g lösliches Elastin und 3 g Octyl-p-methoxycinnamat werden in 90 ml einer aus Ethanol, Wasser und Propylenglykol im Volumenverhältnis 50:30:20 hergestellten Mischung aufgelöst. Unter Rühren werden dieser Mischung 0.4 g Natriumdisulfit und 0.02 g BHA beigemengt. Konzentriertes Ammoniumhydroxid kann zugegeben werden, um den pH-Wert auf ungefähr 4.5 einzustellen. Die so formulierte Zusammensetzung enthält 0.04 % Retinal, 5 % Gluconolacton, 2 % Hydrochinon, 0.1 % Elastin und 3 % Octyl-p-methoxycinnamat.

BEISPIEL 9

Um eine Zusammensetzung zur intraläsionalen Injektion herzustellen, werden 20 mg Retinal in 10 ml Safloröl oder Isopropylmyristat aufgelöst, und die so erhaltene Lösung wird in einer Injektionsflasche unter Standardbedingungen sterilisiert. Die so hergestellte Zusammensetzung enthält 0.2% oder 2 mg/ml Retinal als aktiven Bestandteil.

BEISPIEL 10

Für die orale Gabe können Gelatinekapseln, die Retinal oder dessen Derivat in verschiedenen Dosen enthalten, wie folgt hergestellt werden. 1 g Retinalpulver wird gründlich mit 35 g Gelatinepulver USP vermischt. Jede Gelatinekapsel der Größe 0, die mit dieser Mischung gefüllt ist, enthält 10 mg Retinal als aktiven Bestandteil. Gelatinekapseln, die 25 mg Retinal pro Kapseln enthalten, können statt dessen aus 1 g Retinal und aus 14 g Gelatinepulver auf die gleiche Weise hergestellt werden.

BEISPIEL 11

Retinal-dimethylacetal kann wie folgt synthetisiert und in einer therapeutischen Zusammensetzung formuliert werden.
100 mg all-trans-Retinal werden in 10 ml Methanol aufgelöst, und unter Rühren werden dieser Mischung 0.04 ml konzentrierte Salzsäure beigegeben. Sofort wandelt sich die Farbe des Reaktionsgemischs vom Gelblichen ins Grünliche. Nach 10 Minuten bei Raumtemperatur wird die Mischung mit 0.1 ml Triethanolamin alkalisch eingestellt, wobei die Farbe der Lösung sich zurück ins Gelbliche wandelt. Das Gemisch wird bei 40ºC im Vakuum auf ca. 2 ml Volumen eingeengt. 10 ml Ether und 30 ml Wasser werden hinzugefügt, und die Etherschicht wird abgetrennt und mit 20 ml Wasser gewaschen. Die Etherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Ethers erhält man 95 mg eines gelblichen Produkts. Das so synthetisierte Retinaldimethylacetal wird durch Infrarotspektroskopie, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) und Dünnschichtchromatographie mit einer Mobilität von 0.71 in einem Lösungsmittelsystem aus Benzol:Methanol 1:1 identifiziert.
50 mg des nach obigem Verfahren synthetisierten Retinaldimethylacetals werden in 3 ml Aceton gelöst, und die so erhaltene Lösung wird mit 47 g einer Öl-in-Wasser-Emulsion gemischt. Die so formulierte Zusammensetzung enthält 0.1 % Retinal-dimethylacetal als aktiven Bestandteil.

BEISPIEL 12

Retinal-diethylacetal kann wie folgt synthetisiert und in einer therapeutischen Zusammensetzung formuliert werden.
95 mg all-trans-Retinal werden in 12 ml Ethanol aufgelöst, und 0.04 ml konzentrierte Salzsäure werden dem Gemisch unter Rühren zugefügt. Die Farbe des Reaktionsgemischs wandelt sich sofort vom Gelblichen ins Bräunliche. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 0.1 ml Triethanolamin alkalisch eingestellt, wobei sich die Farbe der Lösung zurück ins Orange wandelt. Das Gemisch wird bei 40ºC im Vacuum auf ein Volumen von ca. 2 ml eingeengt. 10 ml Ether und 30 ml Wasser werden hinzugefügt, und die Etherschicht wird abgetrennt und mit 20 ml Wasser gewaschen. Die Etherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Ethers erhält man 90 mg eines orangefarbenen Produkts. Das so synthetisierte Retinal-diethylacetal wird durch Infrarotspektroskopie, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) und Dünnschichtchromatographie mit einer Mobilität von 0.81 in einem Lösungsmittelsystem aus Benzol:Methanol 1:1 identifiziert.
50 mg des nach obigem Verfahren synthetisierten Retinaldiethylacetals werden in 3 ml Aceton aufgelöst, und die so erhaltene Lösung wird mit 30 g Petrolat und 17 g Mineralöl gemischt. Die so formulierte Zusammensetzung enthält 0.1 % Retinal-diethylacetal als aktiven Bestandteil.

BEISPIEL 13

Retinal-propylenglykolacetal kann wie folgt synthetisiert und in einer therapeutischen Zusammensetzung formuliert werden.
100 mg all-trans-Retinal werden in 10 ml Proylenglykol und 10 ml Ether aufgelöst) und unter Rühren werden dem Gemisch 0.05 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Die Farbe des Reaktionsgemischs wandelt sich sofort vom Gelblichen ins Bräunliche. Nach 20 Minuten bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 0.1 ml Triethanolamin alkalisch eingestellt. 10 ml Ether und 30 ml Wasser werden hinzugefügt, und die Etherschicht wird abgetrennt und mit 30 ml Wasser gewaschen. Die Etherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Ethers erhält man 105 mg eines orangefarbenen Produkts. Das so synthetisierte Retinalpropylenglykolacetal wird durch Infrarotspektroskopie, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) und Dünnschichtchromatographie mit einer Mobilität von 0.80 in einem Lösungsmittelsystem aus Benzol:Methanol 1:1 identifiziert.
50 mg des nach obigem Verfahren synthetisierten Retinalpropylenglykolacetals werden in 3 ml Aceton aufgelöst, und die so erhaltene Lösung wird mit 47 g einer Öl-in-Wasser- Emulsion gemischt. Die so formulierte Zusammensetzung enthält 0.1 % Retinal-propylenglykolacetal als aktiven Bestandteil.

BEISPIEL 14

Retinal-1,2-0-isopropyliden-rac-glycerylacetal kann wie folgt synthetisiert und in einer therapeutischen Zusammensetzung formuliert werden.
100 mg all-trans-Retinal werden in 10 ml 1,2-0-Isopropyliden- rac-glycerin und 5 ml Ether aufgelöst, und 0.02 ml konzentrierte Salzsäure werden dem Gemisch unter Rühren zugefügt. Die Farbe des Reaktionsgemischs wandelt sich sofort vom Gelblichen ins Orange. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 0.1 ml Triethanolamin alkalisch gemacht. 10 ml Ether und 30 ml Wasser werden hinzugefügt, und die Etherschicht wird abgetrennt und mit 30 ml Wasser gewaschen. Die Etherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Ethers erhält man 90 mg eines orangefarbenen Produkts. Das so synthetisierte Retinal-1,2-0-isopropyliden-rac-glycerylacetal wird durch Infrarotspektroskopie, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) und Dünnschichtchromatographie mit einer Mobilität von 0.87 in einem Lösungsmittelsystem aus Benzol:Methanol 1:1 identifiziert.
50 mg des nach obigem Verfahren synthetisierten Retinal-1,2- 0-isopropyliden-rac-glycerylacetals werden in 3 ml Aceton aufgelöst, und die so erhaltene Lösung wird mit 47 g einer Öl-in-Wasser-Emulsion gemischt. Die so formulierte Zusammensetzung enthält 0.1 % Retinal-1,2-0-isopropyliden- rac-glycerylacetal als aktiven Bestandteil.

BEISPIEL 15

Retinal-3-allyloxy-1,2-propandiolacetal kann wie folgt synthetisiert und in einer therapeutischen Zusammensetzung formuliert werden.
100 mg all-trans-Retinal werden in 10 ml 3-Allyloxy-1,2- propandiol und 5 ml Ether aufgelöst, und unter Rühren werden dem Gemisch 0.04 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Die Farbe des Reaktionsgemischs wandelt sich sofort vom Gelblichen nach Orange. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird die Mischung mit 0.1 ml Triethanolamin alkalisch eingestellt. 10 ml Ether und 30 ml Wasser werden hinzugefügt, und die Etherschicht wird abgetrennt und mit 30 ml Wasser gewaschen. Die Etherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Ethers erhält man 82 mg eines orangefarbenen Produkts. Das so synthetisierte Retinal-3-allyloxy-1,2-propandiolacetal wird durch Infrarotspektroskopie, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) und Dünnschichtchromatographie mit einer Mobilität von 0.79 in einem Lösungsmittelsystem aus Benzol:Methanol 1:1 identifiziert.
50 mg des nach diesem Verfahren synthetisierten Retinal-3- allyloxy-1,2-propandiolacetals werden in 3 ml Aceton aufgelöst, und die so erhaltene Lösung wird mit 30 g Petrolat und 17 g Mineralöl gemischt. Die so formulierte zusammensetzung enthält 0.1 % Retinal-3-allyloxy-1,2- propandiolacetal als aktiven Bestandteil.

BEISPIEL 16

Retinal-phytylacetal kann wie folgt synthetisiert und in einer therapeutischen Zusammensetzung formuliert werden.
284 mg all-trans-Retinal werden in 1 g Phytol und 20 ml Ether aufgelöst, und unter Rühren werden dem Gemisch 0.05 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Die Farbe des Reaktionsgemischs wandelt sich sofort vom Gelblichen nach Orange. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 0.1 ml Triethanolamin alkalisch eingestellt. 40 ml Wasser werden hinzugefügt, und die Etherschicht wird abgetrennt und mit 40 ml Wasser gewaschen. Die Etherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Ethers erhält man 350 mg eines orangefarbenen Produkts. Das so synthetisierte Retinal-phytylacetal wird durch Infrarotspektroskopie, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) und Dünnschichtchromatographie mit einer Mobilität von 0.72 in einem Lösungsmittelsystem aus Benzol:Methanol 1:1 identifiziert.
50 mg des nach obigem Verfahren synthetisierten Retinal phytylacetals werden in 3 ml Aceton aufgelöst, und die so erhaltene Lösung wird mit 47 g einer Öl-in-Wasser-Emulsion vermischt. Die so formulierte Zusammensetzung enthält 0.1 % Retinal-phytylacetal als aktiven Bestandteil.

BEISPIEL 17

Retinal-dibenzylacetal kann wie folgt synthetisiert und in einer therapeutischen Zusammensetzung formuliert werden.
284 mg all-trans-Retinal werden in 1 g Benzylalkohol und 20 ml Ether aufgelöst, und unter Rühren werden dem Gemisch 0.04 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Sofort wandelt sich die Farbe des Reaktionsgemischs vom Gelblichen nach Orange. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 0.1 ml Triethanolamin alkalisch eingestellt. 40 ml Wasser werden hinzugefügt, und die Etherschicht wird abgetrennt und mit 40 ml Wasser gewaschen. Die Etherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Ethers erhält man 390 mg eines orangefarbenen Produkts. Das so synthetisierte Retinal-dibenzylacetal wird durch Infrarotspektroskopie, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) und Dünnschichtchromatographie mit einer Mobilität von 0.84 in einem Lösungsmittelsystem aus Benzol :Methanol 1:1 identifiziert.
50 mg des nach obigem Verfahren synthetisierten Retinaldibenzylacetals werden in 3 ml Aceton aufgelöst und die so erhaltene Lösung wird mit 47 g einer Öl-in-Wasser-Emulsion vermischt. Die so formulierte Zusammensetzung enthält 0.1 % Retinal-dibenzylacetal als aktiven Bestandteil.

BEISPIEL 18

Retinal-dipentylacetal kann wie folgt synthetisiert und in einer therapeutischen Zusammensetzung formuliert werden.
284 mg all-trans-Retinal werden in 0.5 g 1-Pentanol und 20 ml Ether aufgelöst, und unter Rühren werden dem Gemisch 0.04 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Sofort wandelt sich die Farbe des Reaktionsgemischs vom Gelblichen nach Orange. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 0.1 ml Triethanolamin alkalisch gemacht. 30 ml Wasser werden zugegeben, und die Etherschicht wird abgetrennt und mit 40 ml Wasser gewaschen. Die Etherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Ethers erhält man 325 mg eines orangefarbenen Produkts. Das so synthetisierte Retinal-dipentylacetal wird durch Infrarotspektroskopie, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) und Dünnschichtchromatographie mit einer Mobilität von 0.83 in einem Lösungsmittelsystem aus Benzol:Methanol 1:1 identifiziert.
50 mg des nach obigem Verfahren synthetisierten Retinaldipentylacetals werden in 3 ml Aceton aufgelöst, und die so erhaltene Lösung wird mit 30 g Petrolat und 17 g Mineralöl vermischt. Die so formulierte Zusammensetzung enthält 0.1 % Retinal-dipentylacetal als aktiven Bestandteil.

BEISPIEL 19

Retinal-didodecylacetal kann wie folgt synthetisiert und in einer therapeutischen Zusammensetzung formuliert werden.
284 mg all-trans-Retinal werden in 500 mg Laurylalkohol und 20 ml Ether aufgelöst, und unter Rühren werden dem Gemisch 0.05 ml konzentrierte Salzsäure zugefügt. Sofort wandelt sich die Farbe des Reaktionsgemischs vom Gelblichen nach Orange. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 0.1 ml Triethanolamin alkalisch eingestellt. 40 ml Wasser werden hinzugefügt, und die Etherschicht wird abgetrennt und mit 40 ml Wasser gewaschen. Die Etherschicht wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Verdampfen des Ethers erhält man 305 mg eines orangefarbenen Produkts. Das so synthetisierte Retinal-didodecylacetal wird durch Infrarotspektroskopie, Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) und Dünnschichtchromatographie mit einer Mobilität von 0.78 in einem Lösungsmittelsystem aus Benzol Methanol 1:1 identifiziert.
50 mg des nach obigem Verfahren synthetisierten Retinaldidodecylacetals werden in 3 ml Aceton aufgelöst, und die so erhaltene Lösung wird mit 47 g einer Öl-in-Wasser-Emulsion vermischt. Die so formulierte Zusammensetzung enthält 0.1 % Retinal-didodecylacetal als aktiven Bestandteil.

TESTERGEBNISSE

1. Tierstudien

An nackten (haarlosen) Mäusen und Rhinomäusen wurden Vorversuche vorgenommen. Eine Testzusammensetzung, die verschiedene Konzentrationen an Retinal oder dessen Derivat enthielt, wurde auf die linke dorsale Haut einer Maus topisch aufgetragen, und auf der rechten dorsalen Haut derselben Maus wurde eine Kontrollträgersubstanz topisch aufgetragen. Für jede Testzusammensetzung wurden zwei Mäuse eingesetzt, und die topische Anwendung wurde über einen Zeitraum von zwei Wochen hinweg einmal täglich, 5 mal in der Woche vorgenommen.
Nach Ablauf der zwei Wochen wurden an den behandelten Stellen sowie an den unbehandelten Stellen Gewebeproben entnommen, angefärbt und histologisch untersucht. Die mikroskopische Untersuchung der entnommenen Haut zeigte, daß Retinal und dessen Derivate bei topischer Verabreichung die Anzahl der Grenularschichten vermehrte, die Dicke des stratum corneum in der Haut der nackten Mäuse und Rhinomäuse jedoch verringerte. Bei den Rhinomäusen hatten Retinal und dessen Derivate das Verschwinden von Comedonpfropfen der follikulären Utriculi bewirkt und schienen die Keratinisierung (Verhornung) in der Haut der Rhinomäuse zu vermindern. Die Haut der unbehandelten Stellen und ebenso der nur mit Trägern behandelten Stellen bei den nackten Mäusen und den Rhinomäusen zeigte unter denselben Bedingungen keine erkennbaren Veränderungen.

2. Falten und altersbedingte Hautveränderungen

Therapeutische Zusammensetzungen, die, wie in den Beispielen beschrieben, Retinal und dessen Derivat mit oder ohne Hydrochinon enthielten, wurden an 23 Freiwillige und Patienten mit Altersflecken, Falten, Melasma, Linsenflecken (Lentigines) oder anderen pigmentierten Hautflecken gegeben. Jede der teilnehmenden Versuchspersonen erhielt zwei Produkte, d.h. mit oder ohne Zusatz von Hydrochinon zu der Retinal oder dessen Derivat enthaltenden Zusammensetzung. Die Freiwilligen und Patienten waren angewiesen, die eine Medikation auf eine Seite des Körpers, z.B. auf den linken Handrücken, und die andere Medikation auf die andere Seite des Körpers, z.B. auf den rechten Handrücken, aufzutragen. Die teilnehmenden Versuchspersonen wurden ausdrücklich angewiesen, die Medikationen zweimal täglich auf die Hautbereiche oder die durch Altersflecke betroffenen Bereiche aufzutragen. Vor Beginn der topischen Behandlung und ebenso am Ende jeden Monats nach Beginn der Behandlung wurden klinische Photos von den teilnehmenden Versuchspersonen gemacht.
Nach einem Monat war die Besserung von Altersflecken klinisch feststellbar. Nach zwei bis drei Monaten topischer Behandlung trat bei 19 von 23 Versuchspersonen eine wesentliche Besserung der Altersflecken und Fältchen auf. Völlige Beseitigung der Altersflecken und Fältchen trat nach zwei bis sechs Monaten der topischen Behandlung mit Zusammensetzungen, die Retinal oder dessen Derivat enthielten, ein. Tiefere Falten schienen längere Zeit an topischer Behandlung zu benötigen, um eine wesentliche Besserung zu zeigen. Therapeutische Zusammensetzungen, die sowohl Retinal oder dessen Derivat als auch Hydrochinon enthielten, wurden bei der Beseitigung von pigmentierten Altersflecken, Melasma, Linsenflecken und anderen pigmentierten Hautflecken als wirksamer beurteilt. Bei Zusatz einer alpha-Hydroxysäure wie Glycolsäure, Milchsäure und Gluconolacton erwiesen sich therapeutische Zusammensetzungen, die Retinal oder dessen Derivat und Hydrochinon enthielten, als sehr wirksam bei der topischen Behandlung von Falten, pigmentierten oder unpigmentierten Altersflecken, Melasma, Linsenflecken oder anderen altersbedingten Hautveränderungen.
Bei der Betrachtung verschiedener Kombinations- Zusammensetzungen, die Retinal und andere kosmetische und pharmazeutische Mittel enthielten, erwies sich die therapeutische Zusammensetzung mit Retinal, Hydrochinon und einer alpha-Hydroxysäure als eine der wirksamsten Formulierungen zur Besserung von Falten und altersbedingten Hautveränderungen.

3. Hautreinigung, fettige oder ölige Haut

Neun menschliche Versuchspersonen mit öliger (fettiger) oder unreiner Haut und 12 Aknepatienten mit extrem fettiger bzw. öliger Haut nahmen an diesem Versuch teil. Zusammensetzungen, die Retinal oder dessen Derivate enthalten, können als Lösung, Gel, Lotion oder Creme formuliert sein, aber die meisten Teilnehmer zogen eine Lösung oder ein Gel einem Lotions- oder Cremepräparat vor.
Jede der teilnehmenden Versuchspersonen erhielt ein Lösungs oder ein Gelpräparat, das 0.02 bis 0.2 % Retinal oder dessen Derivat enthielt. Die teilnehmenden Versuchspersonen waren angewiesen, die Lösungs- oder Gelmedikation topisch auf die betroffenen Bereiche auf Stirn, Gesicht, Rücken und Brust aufzutragen. Die 2mal täglich erfolgende Verabreichung wurde 2 bis 8 Wochen lang fortgesetzt.
Der Grad der Besserung öliger bzw. fettiger Haut und die Besserungsrate der von Akne betroffenen Bereiche wurden klinisch beurteilt. Die meisten Teilnehmer berichteten, daß die Öligkeit (Fettigkeit) der Haut innerhalb von einer bis zwei Wochen topischer Behandlung verschwand, und daß die so behandelte Haut glatt und weich wurde. Zwei Aknepatienten berichteten, daß die Lösungszusammensetzung, die 0.2 % Retinal in Wasser, Ethanol und Propylenglykol enthielt, bei ihrer Haut übermäßige Trockenheit bewirkt hatte. Nachdem sie jedoch zur topischen Behandlung mit 0.05 % Retinal in einem Gelpräparat gewechselt hatten, verschwand die übermäßige Trockenheit der Haut, und die von Akne betroffenen Bereiche besserten sich wesentlich. Es zeigte sich, daß 18 von 21 Teilnehmern nach acht Wochen topischer Behandlung mit therapeutischen Zusammensetzungen, die Retinal oder dessen Derivat enthielten, wesentliche Besserungen ihrer öligen oder fettigen Haut und von Akne betroffenen Bereiche erkennen ließen.
Als Hautreiniger für ölige oder fettige Haut oder für zu Akne neigende Haut können die therapeutischen Zusammensetzungen, die Retinal oder dessen Derivat enthalten, auch alpha- Hydroxysäuren oder andere kosmetische und pharmazeutische Mittel enthalten. Zum Beispiel erwies sich eine therapeutische Lösung oder Gelzusammensetzung, die sowohl Retinal als auch Benzilsäure enthielt, als eine der wirksamsten Zusammensetzungen für ölige und zu Akne neigende Haut.

4. Akne: Systemische Verabreichung

Therapeutische Zusammensetzungen, die all-trans-Retinal zur oralen Verabreichung enthielten, wurden als Gelatinekapseln mit 10 bis 25 mg Retinal als aktivem Bestandteil formuliert. Vier Aknepatienten mit papulopustulöser oder zystischer Akne nahmen an dieser Studie teil. Jeder Patient war angewiesen, dreimal täglich über eine Zeitraum von 2 bis 4 Wochen hinweg oral jeweils eine Kapsel einzunehmen.
Zwei Patienten mit von papulopustulöser Akne betroffenen Hautbereichen nahmen eine tägliche orale Dosis von 30 bis 50 mg all-trans-Retinal ein. Nach 14 Tagen oraler Verabreichung von Zusammensetzungen, die all-trans-Retinal enthielten, besserten sich die die von Akne betroffenen Hautbereiche wesentlich. Zwei Patienten mit von zystischer Akne betroffenen Hautbereichen nahmen tägliche orale Dosen von 75 bis 100 mg all-trans-Retinal. Nach 2 bis 4 Wochen oraler Verabreichung von Zusammensetzungen, die all-trans-Retinal enthielten, besserten sich die von Akne betroffenen Bereiche wesentlich.

5. Psoriasis

Von Psoriasis betroffene Haut ist hyperplastisch (verdickt) erythematös (rot oder entzündet) und hat dicke adherente Schuppen. Der Grad der Verdickung ist solchermaßen, daß die betroffenen Bereiche bis zu 1 mm über die Oberfläche angrenzender, normaler Haut erhoben sind; das Erythem ist gewöhnlich intensiv rot; die verdickten adherenten Schuppen bewirken, daß die Oberfläche der betroffenen Haut merklich rauh und uneben ist. Diese drei Eigenschaften bezüglich Dicke, Farbe und Textur können quantitativ bestimmt werden, um eine objektive Messung des Grades der Besserung aufgrund topisch aufgetragener Testmaterialien oder systemisch verabreichter Medikationen wie folgt zu ermöglichen. Grad der Besserung
Unter Zuhilfenahme solcher Parameter kann der Grad der Besserung in von Psoriasis betroffenen Bereichen numerisch aufgezeichnet werden, und zwischen verschiedenen behandelten Stellen lassen sich Vergleiche anstellen&sub4;

A. Topische Verabreichung

Therapeutische Zusammensetzungen, die 0.05 bis 0.2 % Retinal oder dessen Derivat enthielten, wurden in Lotions-, Gel-, Creme- oder Salbenform formuliert. Sieben Patienten mit Psoriasis nahmen an dieser Studie teil. Jeder Patient war angewiesen, die Medikation in einer ausreichenden Menge topisch aufzutragen, so daß Kreise mit ca. 4 cm Durchmesser der betroffenen Hautbereiche bedeckt wurden. Es wurde zwei bis dreimal täglich und ohne Okklusivverband aufgetragen. Im allgemeinen wurde die betroffene Haut nach einer Woche topischer Behandlung weniger schuppig und weniger erythematös. Man fand, daß bei fünf von sieben Patienten die Haut an den behandelten Stellen nach zwei Wochen der topischen Applikation von Zusammensetzungen, die Retinal oder dessen Derivat enthielten, wesentliche Besserung zeigte.

B. Systemische Verabreichung

Zusammensetzungen, die all-trans-Retinal zur oralen Verabreichung enthielten, wurden als Gelatinekapseln formuliert, die 25 mg Retinal als aktiven Bestandteil enthielten. Zwei Patienten mit Psoriasis nahmen an dieser Studie teil. Jeder Patient war angewiesen, täglich viermal über einen Zeitraum von einer bis zwei Wochen hinweg jeweils eine Kapsel oral einzunehmen. Bei beiden Patienten zeigte sich nach einer Woche der oralen Verabreichung eine wesentliche Besserung der von Psoriasis betroffenen Haut. Bei einem der Patienten zeigte sich nach zwei Wochen der oralen Verabreichung einer Zusammensetzung, die all-trans-Retinal enthielt, bei täglichen Dosen von 2 mg/kg Körpergewicht ein völliges Freisein von Psoriasis-Läsionen.

6. Warzen: Intraläsionale Injektionen

Zusammensetzungen zur intraläsionalen Injektion, die 2 mg/ml all-trans-Retinal in Safloröl oder Isopropylmyristat enthielten, wurden nach einem Standardverfahren sterilisiert. In von Warzen betroffene Bereiche an der Hand und in Sohlenwarzen am Fuß wurde eine Lösung mit all-trans-Retinal intraläsional injiziert. In jeden von Warzen betroffenen Bereich wurden 0.02 ml Lösung, d.h. 0.04 mg all-trans- Retinal, injiziert. Dasselbe Behandlungsverfahren wurde bei jedem der von Warzen betroffenen Bereiche nach einer Woche wiederholt. Nach Ablauf von zwei Wochen, gerechnet ab der ersten Behandlung mit intraläsionalen Injektionen, flachten die meisten von Warzen betroffenen Bereiche ab und wiesen Zeichen des Vernichtetseins auf. Einige großflächige Warzen- Läsionen oder solche, die widerstandsfähiger waren, zeigten nach zwei intraläsionalen Injektionen einige Zeichen der Besserung. Jedoch war es nötig, dasselbe Behandlungsverfahren noch einige Male zu wiederholen, um eine völlige Vernichtung der von Warzen betroffenen Bereiche zu erreichen.

Claims

1. Verwendung einer Retinal-Verbindung mit der Formel

C&sub6;H&sub6;(R&sub1;)&sub3;(CH=CH-CR&sub2;=CH)&sub2;CHR&sub3;

worin

R&sub1;, R&sub2; = eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkoxy-Gruppe in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, gerad- oder verzweigtkettiger oder cyclischer Form mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, R&sub3;=O oder (OR&sub4;) (OR&sub5;), worin R&sub4;, R&sub5; = H, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-Gruppe in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, gerad- oder verzweigtketti&sub9;er oder cyclischer Form mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen; und wobei sowohl das an das Kohlenstoffatom in der Hauptkette als auch das in R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; gebundene Wasserstoffatom durch ein Halogenatom oder ein niederes Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; oder Stereoisomere hiervon

für die Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung, im wesentlichen bestehend aus:

- der genannten Retinal-Verbindung und

- einem pharmazeutisch annehmbaren Träger für die äußerliche Applikation auf betroffene Bereiche für die Behandlung von dermatologischen Hautkrankheiten oder -störungen mit Ausnahme von Dyskeratose-Krankheiten; ausgewählt unter fettiger oder öliger Haut, pigmentierten Altersflecken, Warzen, Ekzemen, Psoriasis, Falten, Pruritus, viralen Infektionen und mit dem Altern einhergehenden Hautveränderungen, oder für die innerliche Verabreichung für die Behandlung von dermatologischen Hautkrankheiten oder -störungen, ausgewählt unter Akne, Psoriasis, Ekzemen, Xerose, Schuppen, entzündlichen Dermatosen, Pruritus, viralen Infektionen, Falten, Warzen, mit dem Alter einhergehenden Hautveränderungen und Dyskeratose, unter der Bedingung, daß die therapeutische Zusammensetzung, sofern sie Retinal und eine in Bezug auf die Wundheilung wirksame Menge eines Polypeptid-Wachstums- Faktors oder von Polypeptid-Wachstums-Faktoren mit beim Menschen wirksamer mitogener oder angiogener Aktivität enthält, ausgeschlossen ist.

2. Verwendung einer Retinal-Verbindung mit der Formel

C&sub6;H&sub6;(R&sub1;)&sub3;(CH=CH-CR&sub2;=CH)&sub2;CHR&sub3;

worin

R&sub1;, R&sub2; = eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkoxy-Gruppe in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, gerad- oder verzweigtkettiger oder cyclischer Form mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, R&sub3;=O oder (OR&sub4;) (OR&sub5;) , worin R&sub4;, R&sub5; = H, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-Gruppe in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, gerad- oder verzweigtkettiger oder cyclischer Form mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen; und wobei sowohl das an das Kohlenstoffatom in der Hauptkette als auch das in R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; gebundene Wasserstoffatom durch ein Halogenatom oder ein niederes Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; oder Stereoisomere hiervon

für die Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung, bestehend aus:

- der genannten Retinal-Verbindung und

- einem pharmazeutisch annehmbaren Träger für die äußerliche Applikation auf betroffene Bereiche oder für die innerliche Verabreichung für die Behandlung von dermatologischen Hautkrankheiten oder -störungen mit Ausnahme von Dyskeratose-Krankheiten, ausgewählt unter fettiger oder öliger Haut, pigmentierten Altersflecken, Warzen, Ekzemen, Psoriasis, Falten, Pruritus, entzündlichen Dermatosen, viralen Infektionen und mit dem Alter einhergehenden Hautveränderungen.

3. Verwendung einer Retinal-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin die Stereoisomere all-trans-, 13-cis-, 11- cis-, 9-cis-, 7-cis-, 11,13-cis- und 9,13-cis-Formen umfassen.

4. Verwendung einer Retinal-Verbindung nach Anspruch 1 bis 3, worin die Verbindung eine solche ist, die aus der aus

(1). Retinal;

(2). Retinalhydrat;

(3). Retinal-methylhemiacetal;

(4). Retinal-ethylhemiacetal;

(5). Retinal-propylhemiacetal;

(6). Retinal-isopropylhemiacetal;

(7). Retinal-butylhemiacetal;

(8). Retinal-pentylhemiacetal;

(9). Retinal-octylhemiacetal;

(10). Retinal-benzylhemiacetal;

(11). Retinal-dimethylacetal;

(12). Retinal-diethylacetal;

(13). Retinal-dipropylacetal;

(14). Retinal-diisopropylacetal;

(15). Retinal-dibutylacetal;

(16). Retinal-dipentylacetal;

(17). Retinal-dioctylacetal;

(18). Retinal-dibenzylacetal;

(19). Retinal-Hydrochinon-Addukt;

(20). Retinal-Male insäureanhydrid-Addukt;

(21). Retinal-Acetylendicarbonsäureester-Addukt;

(22). Retinal-propylenglycolhemiacetal und -acetal;

(23). Retinal-1,2-0-isopropylidenglycerylhemiacetal und -acetal;

(24). Retinal-3-allyloxy-1,2-propandiolhemiacetal und -acetal;

(25). Retinal-phytylhemiacetal;

(26). Retinal-diphythylacetal;

(27). Retinal-dodecylhemiacetal; und

(28). Retinal-didodecylacetal bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

5. Verwendung einer Retinal-Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Verbindung eine solche ist, die aus der aus

all-trans-Retinal;

13-cis-Retinal;

11-cis-Retinal;

9-cis-Retinal;

7-cis-Retinal;

11,13-cis-Retinal; und

9,13-cis-Retinal

bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

6. Zusammensetzung für die äußerliche Behandlung von dermatologischen Hautkrankheiten oder -störungen mit Ausnahme von Dyskeratose-Krankheiten, ausgewählt unter fettiger oder öliger Haut, pigmentierten Altersflecken, Warzen, Ekzemen, Psoriasis, Falten, Pruritus, viralen Infektionen und mit dem Alter einhergehenden Hautveränderungen, oder für die systemische Behandlung von dermatologischen Hautkrankheiten oder -störungen, ausgewählt unter Akne, Psoriasis, Ekzemen, Xerose, Schuppen, entzündlichen Dermatosen, Pruritus, viralen Infektionen, Falten, Warzen, mit dem Alter einhergehenden Hautveränderungen und Dyskeratosen, umfassend

- eine Retinal-Verbindung mit der folgenden Formel:

C&sub6;H&sub6;(R&sub1;)&sub3;(CH=CH-CR&sub2;=CH)&sub2;CHR&sub3;

worin

R&sub1;, R&sub2; = eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkoxy-Gruppe in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, gerad- oder verzweigtkettiger oder cyclischer Form mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, R&sub3;=O oder (OR&sub4;) (OR&sub5;), worin R&sub4;, R&sub5; = H, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-Gruppe in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, gerad- oder verzweigtkettiger oder cyclischer Form mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen; und wobei sowohl das an das Kohlenstoffatom in der Hauptkette als auch das in R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; gebundene Wasserstoffatom durch ein Halogenatom oder ein niederes Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; oder Stereoisomere hiervon,

- einen oder mehrere dermatologische Wirkstoffe, ausgewählt unter 5-Fluoruracil, Monobenzon, Hydrochinon, Clotrimazol, Miconazol, Ketoconazol, Pramoxin, Salicylsäure, Menthol, Hydrocortison, Hydrocortisonvalerat, Betamethasonvalerat, Betamethasondipropionat, Triamcinolonacetonid, Fluocinonid, Clobetasolpropionat, Benzoylperoxid, Crotamiton, Vitamin C, Sonnenschutzmitteln und α- Tocopherylacetat

und fakultativ

- einen pharmazeutisch annehmbaren Träger für die äußerliche Applikation auf betroffene Bereiche oder für die innerliche Verabreichung.

7. Zusammensetzung für die äußerliche Behandlung von dermatologischen Hautkrankheiten oder -störungen, ausgewählt unter öliger oder fettiger Haut, Schuppen, pigmentierten Altersflecken, Warzen, Ekzemen, Psoriasis, Falten, Xerose, Pruritus, virale Infektionen und mit dem Alter einhergehenden Hautveränderungen, oder für die systemische Behandlung von dermatologischen Hautkrankheiten, ausgewählt unter Akne, Psoriasis, Ekzemen, Xerose, Schuppen, entzündlichen Dermatosen, Pruritus, viralen Infektionen, Falten, Warzen, mit dem Alter einhergehenden Hautveränderungen und Dyskeratose, umfassend

- eine Retinal-Verbindung mit der folgenden Formel:

C&sub6;H&sub6;(R&sub1;)&sub3;(CH=CH-CR&sub2;=CH)&sub2;CHR&sub3;

worin

R&sub1;, R&sub2; = eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkoxy-Gruppe in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, gerad- oder verzweigtkettiger oder cyclischer Form mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, R&sub3; (OR&sub4;) (OR&sub5;), worin R&sub4;, R&sub5; = H, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-Gruppe in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nicht-isomerer, geradoder verzweigtkettiger oder cyclischer Form mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen; und wobei sowohl das an das Kohlenstoffatom in der Hauptkette als auch das in R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; gebundene Wasserstoffatom durch ein Halogenatom oder ein niederes Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; oder Stereoisomere hiervon,

und fakultativ

8. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, worin die genannten Stereoisomere der Retinal-Verbindung all- trans, 13-cis, 11-cis, 9-cis, 7-cis, 11,13-cis und 9,13-cis umfassen.

9. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 bis 8, worin die Retinal-Verbindung eine solche ist, die aus der aus

(1). Retinal;

(2). Retinalhydrat;

(3). Retinal-methylhemiacetal;

(4). Retinal-ethylhemiacetal;

(5). Retinal-propylhemiacetal;

(6). Retinal-isopropylhemiacetal;

(7). Retinal-butylhemiacetal;

(8). Retinal-pentylhemiacetal;

(9). Retinal-octylhemiacetal;

(10). Retinal-benzylhemiacetal;

(11). Retinal-dimethylacetal;

(12). Retinal-diethylacetal;

(13). Retinal-dipropylacetal;

(14). Retinal-diisopropylacetal;

(15). Retinal-dibutylacetal;

(16). Retinal-dipentylacetal;

(17). Retinal-dioctylacetal;

(18). Retinal-dibenzylacetal;

(19). Retinal-Hydrochinon-Addukt;

(20). Retinal-Male insäureanhydrid-Addukt;

(21). Retinal-Acetylendicarbonsäureester-Addukt;

(22). Retinal-propylenglycolhemiacetal und -acetal;

(23). Retinal-1,2-0-isopropylidenglycerylhemiacetal und -acetal;

(24). Retinal-3-allyloxy-1,2-propandiolhemiacetal und -acetal;

(25). Retinal-phytylhemiacetal;

(26). Retinal-diphythylacetal;

(27). Retinal-dodecylhemiacetal; und

(28). Retinal-didodecylacetal bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

10. Therapeutische Zusammensetzung nach Anspruch 6 oder 7, worin die Retinal-Verbindung eine solche ist, die aus der aus

all-trans-Retinal;

13 -cis-Retinal;

11-cis-Retinal;

9-cis-Retinal;

7-cis-Retinal;

11,13-cis-Retinal; und

9,13-cis-Retinal

bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

11. Verwendung einer Zusammensetzung, bestehend im wesentlichen aus

- einer Retinal-Verbindung mit der folgenden Formel

C&sub6;H&sub6;(R&sub1;)&sub3;(CH=CH-CR&sub2;=CH)&sub2;CHR&sub3;

worin

R&sub1;, R&sub2; = eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkoxy-Gruppe in gesättigter oder ungesattigter, isomerer oder nichtisomerer, gerad- oder verzweigtkettiger oder cyclischer Form mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, R&sub3;=O oder (OR&sub4;) (OR&sub5;), worin R&sub4;, R&sub5; = H, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-Gruppe in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, gerad- oder verzweigtkettiger oder cyclischer Form mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen; und wobei sowohl das an das Kohlenstoffatom in der Hauptkette als auch das in R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; gebundene Wasserstoffatom durch ein Halogenatom oder ein niederes Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; oder Stereoisomere hiervon

und fakultativ

- einem pharmazeutisch annehmbaren Träger für die äußerliche Applikation auf betroffene Bereiche oder für die innerliche Anwendung als kosmetisches Produkt für kosmetische Indikationen, mit Ausnahme von Dyskeratose, die mit fettiger oder öliger Haut, pigmentierten Altersflecken, Warzen, Falten, Pruritus, entzündlichen Dermatosen, viralen Infektionen und mit dem Alter einhergehenden Hautveränderung in Zusammenhang stehen, unter der Bedingung, daß das kosmetische Produkt nicht 0,0001 bis 0,05 Gew.-% Retinal, Dehydroretinal oder einen Ester davon enthält, sofern es 0,0001 bis 0,05 Gew.-% eines Östrogens enthält und für die Verwendung bei kosmetischen Indikationen vorgesehen ist, die die Hautalterung betreffen.

12. Verwendung einer Zusammensetzung, bestehend im wesentlichen aus

- einer Retinal-Verbindung mit der folgenden Formel

C&sub6;H&sub6;(R&sub1;)&sub3;(CH=CH-CR&sub2;=CH)&sub2;CHR&sub3;

worin

- einer wirksamen Menge eines kosmetischen Mittels, das nicht mit den genannten Retinal-Verbindungen identisch ist,

und gegebenenfalls

13. Verwendung einer Zusammensetzung nach Anspruch 12, worin das kosmetische Mittel ausgewählt ist unter Salicylsäure, Menthol, Vitamin A-Palmitat, Vitamin E-Acetat und Vitamin C.

14. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, worin die genannten Stereoisomere der Retinal-Verbindung all-trans, 13-cis, 11-cis, 9-cis, 7-cis, 11,13-cis und 9,13- cis umfassen können.

15. Verwendung einer zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, worin die Retinal-Verbindung eine solche ist, die aus der aus

(1). Retinal;

(2). Retinalhydrat;

(3). Retinal-methylhemiacetal;

(4). Retinal-ethylhemiacetal;

(5). Retinal-propylhemiacetal;

(6). Retinal-isopropylhemiacetal;

(7). Retinal-butylhemiacetal;

(8). Retinal-pentylhemiacetal;

(9). Retinal-octylhemiacetal;

(10). Retinal-benzylhemiacetal;

(11). Retinal-dimethylacetal;

(12). Retinal-diethylacetal;

(13). Retinal-dipropylacetal;

(14). Retinal-diisopropylacetal;

(15). Retinal-dibutylacetal;

(16). Retinal-dipentylacetal;

(17). Retinal-dioctylacetal;

(18). Retinal-dibenzylacetal;

(19). Retinal-Hydrochinon-Addukt;

(20). Retinal-Maleinsäureanhydrid-Addukt;

(21). Retinal-Acetylendicarbonsäureester-Addukt;

(22). Retinal-propylenglycolhemiacetal und -acetal;

(23). Retinal-1,2-0-isopropylidenglycerylhemiacetal und -acetal;

(24). Retinal-3-allyloxy-1,2-propandiolhemiacetal und -acetal;

(25). Retinal-phytylhemiacetal;

(26). Retinal-diphythylacetal;

(27). Retinal-dodecylhemiacetal; und

(28). Retinal-didodecylacetal

bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

16. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 11 bis 13, worin die Retinal-Verbindung eine solche ist, die aus der aus

all-trans-Retinal;

13-cis-Retinal;

11-cis-Retinal;

9-cis-Retinal;

7-cis-Retinal;

11,13-cis-Retinal; und

9,13-cis-Retinal

bestehenden Gruppe ausgewählt ist.

17. Verwendung einer Retinal-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die Retinal-Verbindung all-trans-Retinal ist.

18. Verwendung einer Retinal-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die dermatologische Hautkrankheit oder -störung Falten ist.

19. Verwendung einer Retinal-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die dermatologische Hautkrankheit oder -störung pigmentierte Altersflecken ist.

20. Verwendung einer Retinal-Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, worin die dermatologische Hautkrankheit oder -störung ein Hautzustand ist, der mit dem Altern zusammenhängt.

21. Therapeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, worin die Retinal-Verbindung all-trans-Retinal ist.

22. Therapeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, worin das dermatologische Mittel Vitamin C ist.

23. Therapeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 10, worin das dermatologische Mittel Hydrochinon ist.

24. Therapeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 6 bis 10 und 21 bis 23 für die Behandlung von Falten.

25. Verwendung einer Retinal-Verbindung mit der Formel

C&sub6;H&sub6;(R&sub1;)&sub3;(CH=CH-CR&sub2;=CH)&sub2;CHR&sub3;

worin

R&sub1;, R&sub2; = eine Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder Alkoxy-Gruppe in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, gerad- oder verzweigtkettiger oder cyclischer Form mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen, R3=O oder (OR&sub4;) (OR&sub5;), worin R&sub4;, R&sub5; = H, eine Alkyl-, Aralkyl- oder Aryl-Gruppe in gesättigter oder ungesättigter, isomerer oder nichtisomerer, gerad- oder verzweigtkettiger oder cyclischer Form mit 1 bis 25 Kohlenstoffatomen; und wobei sowohl das an das Kohlenstoffatom in der Hauptkette als auch das in R&sub1;, R&sub2;, R&sub4; und R&sub5; gebundene Wasserstoffatom durch ein Halogenatom oder ein niederes Alkyl- oder Alkoxyradikal mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann; oder Stereoisomere hiervon

für die Herstellung einer therapeutischen Zusammensetzung, bestehend im wesentlichen aus:

- der genannten Retinal-Verbindung,

- einer wirksamen Menge einer alpha-Hydroxysäure und

- einem pharmazeutisch annehmbaren Träger für die äußerliche Applikation auf betroffene Bereiche oder die systemische Behandlung für die Behandlung von dermatologischen Hautkrankheiten oder -störungen, worin die dermatologische Hautkrankheit oder -störung pigmentierte Altersflecken, Falten oder mit dem Altern einhergehende Hautveränderungen ist.

26. Verwendung einer Retinal-Verbindung nach Anspruch 25, dadurch gekennzeichnet, daß die alpha-Hydroxysäure ausgewählt ist unter Glycolsäure, Milchsäure und Gluconolacton.