DE68928756T2 - Topische Zubereitungen enthaltend aliphatische Amine zur Behandlung von Hautkrankheiten - Google Patents

Topische Zubereitungen enthaltend aliphatische Amine zur Behandlung von Hautkrankheiten

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung für die topische Behandlung von hyperaktiven, hyperplastischen, hyperwuchernden und dysplastischen menschlichen Hautzellen. Die Erfindung basiert auf der Entdeckung, daß geradkettige, aliphatische Amine mit 9 bis 18 Kohlenstoffatomen sowie deren pharmazeutisch akzeptable Salze effektiv zur Behandlung von Akne, Rosazea, Psoriasis, seborrhoischen Ekzemen, Windeldermatitis, numularen Ekzemen, endogenen Ekzemen, Kontaktekzemen, Warzen, Molluscum Contagiosum, kondylomatösen Karzinomen in situ, aktinischen (solaren) Keratosen, Bowen-Syndrom, Lentigo Maligna und Melasmen einsetzbar sind. Diese Verbindungen können sowohl als primäre als auch als zusätzliche Therapeutika funktionieren.
  • US-Patente Nr. 4 292 326 (Nazarro-Porro, 29. September 1981) und 4 386 104 (Nazarro-Porro, 31. Mai 1983) und 4 713 394 (Thornfeldt, 15. Dezember 1987) offenbaren den Einsatz von gewissen Dicarboxylsäuren als therapeutische Mittel für eine Vielzahl von Hautkrankheiten. U.S.-Patent Nr. 4 067 997 (Kabara, 10. Januar 1978) offenbart die Wirksamkeit einer synergistischen Kombination eines 12 Kohlenstoffatome umfassenden Monocarbonsäureglycerinesters und einer als Konservierungsmittel eingesetzten phenolischen Verbindung gegen Hefe, Fungi und Bakterien.
  • FR-A-2 609 393 beschreibt Zusammensetzungen zur Hautbehandlung, welche Isoamylamine in Mengen von 0,01 bis 20% beinhalten.
  • Das Dokument Biosis Abstracts Nr. 78049926 & Khim-Farm ZH Band 17 Nr. 6, 1983, Seiten 675-679, beschreibt bakterizide Wirksamkeit von höheren aliphatischen Aminosalzen einschließlich Cetylaminhydrochlorid und Dodecylaminhydrochlorid.
  • Akne Vulgaris ist eine Erkrankung mit einer Vielzahl mitwirkender Umstände, die bei Teenagern und jungen Erwachsenen mit entzündlichen und nicht entzündlichen Mitessern im Gesicht und am oberen Rumpf auftritt. Voraussetzung für diese Erkrankung sind durch Androgene aktivierte talghaltige Drüsen. Übermäßige Verhornung im Drüsenkanal tritt aufgrund noch unbekannter Ursachen auf, wodurch die normale Mobilität von Haut- und Follikel-Mikroorganismen blockiert wird. Die begrenzte Umgebung stimuliert das Freisetzen von Enzymen (Lipasen) durch Propionobacterium Acnes (ein anaerobes Corynebakterium), epidermoide Staphylokokken und Pitrosporum Ovale (eine Hefe). Verletzung des Drüsenkanals und des umliegenden Gewebes durch die Lipasen resultiert in entzündlichen Papeln, Pusteln und Zysten. Die Mitesser sind frei von diesen Mikroben. An einigen Patienten offenbart sich die Erkrankung nur durch nicht entzündliche Läsionen, jedoch haben alle Patienten mit entzündlichen Läsionen Mitesser. Die wichtigsten Behandlungen sind orale und topische Antibiotika und Retiniode; Salicylsäure, Schwefel und Benzolperoxid (alle topisch) sowie orale antiandrogene Tabletten zur Geburtenregelung.
  • Psoriasis ist eine Erkrankung mit einer Vielzahl mitwirkender Umstände, wobei die Läsionen durch epidermale übermäßige Verhornung sowie epidermale und dermale Entzündungen hervorgerufen werden. Mikroben spielen eine ätiologische Rolle, da mindestens 50% der Patienten Staphylokokkus Aureus in den Läsionen aufweisen. Es ist bekannt, daß betahämolytischer Streptokokkus tropfenförmige Psoriasis hervorruft. Die Psoriasis-Läsionen sind durch ihr Rot mit dicken weißen Schuppen scharf abgegrenzt. Sie treten vorwiegend auf Knien, Ellbogen, dem Skalp, den Genitalien und dem Gesäß auf. Gebräuchliche Behandlungen bestehen aus topischen Kortikosteroiden, Teer, Anthralin, Methotrexat, Azathioprin, Etretinat, Psoralens mit ultraviolettem A-Licht sowie Teer mit ultraviolettem B-Licht.
  • Ekzem ist ein beschreibender Begriff, der sich auf schlecht abgegrenzte pruritöse, erythematöse, schuppige, mit Blasen versehene, nässende, rissige oder verkrustete Läsionen bezieht, die vielfältige Ursachen haben. Atopisch und numular sind die üblichsten Typen und suchen jede Altersgruppe heim. Die Läsionen treten in der Regel im Gesicht, am Nacken und auf beugseitig befindlichen Oberflächen auf. Bei den meisten Patienten tritt aufgrund der Läsionen von atopischen und numularen Ekzemen ein starkes Wachstum von Staphylokokkus Aureus auf. Eine purulente, schnell fortschreitende, infektiöse und Ekzem-ähnliche Variante wird durch eine Mischinfektion von Staphylokokkus Aureus und Streptokokkus Pyogenes oder aber durch nur eines dieser Bakterien hervorgerufen. Gebräuchliche Behandlungen schließen topische und systemische Kortikosteroide, Antipruriginosa und Antibiotika sowie topischen Teer ein.
  • Warzen und Dellwarzen sind hyperwuchernde Tumore, die durch epidermale Zellinvasion durch den menschlichen Papillomvirus respektive einen Pockenvirus hervorgerufen werden. Im Gegensatz zu anderen Virusinfektionen der Haut, die die befallenen Zellen töten, produzieren diese beiden Viren hyperplastische, hyperwuchernde Keratinozyten. Beide Viren infizieren am häufigsten Kinder. Die Warzentumore weisen, abhängig vom viralen Subtypus und der Dicke der befallenen Haut, verschiedene Morphologien auf. Dellwarzen sind immer perlförmige Papeln mit einer zentralen Einsenkung auf einer erythematösen Basis. Es gibt zur Zeit 23 verschiedene chemisch und physisch destruktive Therapien, von denen die meisten schmerzhaft oder wenig wirksam sind oder systemische Toxizität produzieren können. Die geringe Wirksamkeit der Behandlung gegen beide Infektionen resultiert hauptsächlich aus der durch den Virus herbeigeführten Hyperplasie des gezeichneten Gewebes. Der menschliche Papillonvirus ist nachgewiesenermaßen krebserregend.
  • Seborrhoische Ekzeme sind gewebspathologisch ekzemartige Dermatosen, die charakterisiert werden durch schwach abgegrenzte, schuppige, erythematöse Flecken mitgelblichen, fettigen Schuppen. Haarschuppen sind eine milde, auf die Kopfhaut beschränkte Form dieses Leidens. Die Erkrankung kann eine, mehrere oder alle der folgenden Stellen treffen: Kopfhaut, Augenbrauen, Glabella, paranasale und Kinnfalten, Ohren sowie retroaurikuläre Sulci, die prästernale Zwischenschulterblattgegend, die Schamgegend und die Gegend zwischen den Glutealfalten. Pityrosporum ovale, ein Hefe, spielt nachgewiesenermaßen eine signifikante Rolle bei 75% der betroffenen Patienten. Gebräuchliche Therapien schließen Kortikosteroide, Teer, Schwefel und Antihefemittel umfassende Antibiotika ein.
  • Aktinische Keratosen sind nicht tiefgreifende, entzündliche Tumore, welche auf sonnenausgesetzter und bestrahlter Haut auftreten. Diese Tumore sind die üblichsten präkarzinomatösen Hautläsionen. Jeder Tumor ist in verschiedenen Abstufungen erythematös bis braun. Gebräuchliche Therapien schließen Exzisions- und Kryochirurgie sowie 5-Fluoruracil-Creme ein. Die Behandlungen schmerzen und rufen oft kosmetisch unakzeptable Pigmentrückstände hervor.
  • Bowen-Syndrom ist ein nicht tiefgreifender intraepidermaler Keratinozyten-Tumor, der meist durch ultraviolette Bestrahlung hervorgerufen wird. Ungefähr 5% metastasierend. Diese Tumore bedecken oft große Hautflächen. Sie entstehen aus aktinischen Keratosen. Gebräuchliche Therapien bestehen aus Exzisions- und Kryochirurgie sowie 5-Fluoruracil-Creme.
  • Lentigo maligna ist ein Tumor mit präkarzinomatösen Melanozyten in der Epidermis, der in der Regel auf sonnenausgesetzter Gesichtshaut älterer Patienten auftritt. Bis zu 30% Fortschritt zu invasivem Krebs. Diese Tumore bedecken oft große Oberflächen. Üblicherweise ist die Behandlung chirurgisch, obwohl behauptet wird, daß Azelainsäure an einigen Patienten wirksam sei.
  • Melasma ist ein Zustand übermäßiger Pigmentbildung in sonnenausgesetzter Haut, der aus übermäßiger hormonaler Stimulation von Melanozyten resultiert, wodurch Pigmentkörnchen-Hyperplasie hervorgerufen wird. Dieses Leiden wird normalerweise durch Schwangerschaft oder orale Kontrazeptiva aktiviert, kann jedoch nach Beseitigung dieses Stimulus für Jahre fortbestehen. Das einzige derzeitige Heilverfahren benutzt Hydrochinon, welches nicht nur wenig wirksam ist, sondern permanenten Pigmentverlust und selten paradoxe Hyperpigmentierung hervorrufen kann.
  • Die oben beschriebenen Leiden sind die üblichsten Hautkrankheiten und Tumore, welche, wie jetzt herausgefunden worden ist, wirksam mit den beanspruchten aliphatischen Aminen unter topischer Applikation behandelt werden können. Allgemein betrifft diese Erfindung die Behandlung von entzündlichen und hyperwuchernden Hautkrankheiten, in welchen Bakterien eine signifikante unterstützende pathophysiologische Rolle spielen. Sie betrifft auch die Behandlung von virusinduzierten Tumoren. Diese Erfindung betrifft weiterhin die Behandlung von präkarzinomatösen Hauttumoren, einschließlich Bowen-Syndrom, Lentigo Maligna und aktinischer Keratose.
  • Beispiele von Aminosalzen sind Capratylaminhydrochlorid, Laurylaminhydrochlorid, Tridecanylaminhydrochlorid, Myristoleylaminhydrochlorid, Palmitoleylaminhydrochlorid, Linoleylaminhydrochlorid und Linolenylaminhydrochlorid. Bevorzugte Amine sind Dodecylamin, insbesondere Laurylamin und Laurylaminhydrochlorid.
  • Die Verbindungen werden im allgemeinen in dermatologischen Formulierungen angewandt. Diese beinhalten alle der verschiedenen bekannten Mixturen und Kombinationen, welche topisch anwendbar sind und gleichmäßiges Aufstreichen der aktiven Ingredienzen auf die betroffene Fläche erlauben. Beispiele umfassen Cremes, Lotionen, Lösungen, Salben und Unguenta.
  • Die Konzentration der aktiven Ingredienz in der Formulierung, z. B. eines aliphatischen Amins oder dessen Analogons oder Salzes, ist nicht kritisch und kann über einen weiten Bereich variieren. Die Konzentration kann in der Tat in einer gegebenen Formulierung bis zur oberen Grenze der Löslichkeit reichen. Jedoch sollte die Konzentration eine therapeutisch wirksame Konzentration sein, und in den meisten Fällen werden die besten Ergebnisse innerhalb einer Spanne von 1 bis 35 Gewichts-%, vorzugsweise zwischen 2,5 und 17,5 Gewichts-% erreicht.
  • Die Formulierung kann optional zusätzliche Ingredienzen enthalten, einschließlich sowohl biologisch aktiver als auch biologisch inaktiver Ingredienzen. Keratolytische Agenzien sind in einigen Fällen als zusätzliche aktive Ingredienzen besonders sinnvoll. Beispiele sind Salicylsäure, Schwefel und Retinoid-Derivate. Optionale Konzentrationen variieren unter den keratolytischen Agenzien. Salicylsäure, beispielsweise, wird vorzugsweise mit 0,5% bis 5% benutzt, während Schwefel vorzugsweise mit 2,0% bis 10% zum Einsatz gelangt. Entsprechende Konzentrationsspannen für ein bestimmtes keratolytisches Agens sind für den Fachmann offensichtlich.
  • Verbindungen, die die Penetration des Stratum Corneum verbessern, sind in der Regel in dermatologischen Formulierungen eingeschlossen, um die Wirksamkeit zu verstärken. Beispiele umfassen Propylenglycol, Natriumlaurylsulfat, Dimethylamid, N-Methyl-2-Pyrrolidon und Azone ® (Nelson Research, Irvine, California).
  • Beispiele inaktiver Ingredienzen sind Netzmittel, oberflächenentspannende Agenzien, Weichmacher und Lösungsmittel.
  • Der Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" wird hier benutzt bezüglich der in einem bestimmten Fall zu applizierenden Menge der dermatologischen Formulierung, um die Menge zu bestimmen, welche bei wiederholter Applikation auf die betroffene Stelle in einer Zeitspanne zu einer wesentlichen Verbesserung einer Krankheitserscheinung führt (wie z. B. Rückgang einer Läsion). Die Menge wird mit dem zu behandelnden Leiden, dem Stadium des Leidens und der Art und Konzentration der angewandten Formulierung variieren. Entsprechende Mengen für jeden Einzelfall werden für den Fachmann offensichtlich oder aber durch Routineexperimente bestimmbar sein.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch akzeptable Salze" wird hier benutzt, um Aminosalze, welche biologisch kompatibel und auch anderweitig geeignet zur Verabreichung an menschliche Patienten sind und welche am Patienten die therapeutische Wirksamkeit der Amine in im wesentlichen dem gleichen Maß entfalten, wie es der Fall wäre, wenn die Amine selbst verabreicht würden.
  • Die Zusammensetzungen werden gewöhnlich topisch an die betroffene Fläche appliziert, z. B. durch lokale Applikation an die Hautregion, wo sich die Entzündung oder die Hyperwucherungsanomalie oder der Tumor zeigt.
  • Beispiele 1 bis 4 illustrieren die erfindungsgemäße Zubereitung topischer Formulierungen.
    • BEISPIEL 1
  • Eine therapeutische Salbe wurde durch Auflösen von 17,5 Gramm von 1-Monolaurin (bezogen von Lauricidin, Inc., Okemos, Michigan) in 10 ml auf 50ºC erhitzten kommerziellen Isopropylalkohols zubereitet. Kommerzielles Propylenglycol (7 ml) wurde sodann der Lösung beigemischt und die entstehende Mixtur über Nacht auf 24ºC abgekühlt. Die Mixtur wurde dann auf einer Pillenplatte in 100 g Aquaphor (4-Chloro-5-Sulfamoyl-2',6'-Salicyloxylidid, bezogen von Beiersdorf, Inc., Norwalk, Connecticut) eingearbeitet.
  • Die resultierende Salbe wird im folgenden als Formulierung A bezeichnet.
    • BEISPIEL 2
  • Eine therapeutische Salbe wurde auf identische Art und Weise wie in Beispiel 1 hergestellt, jedoch wurden 9 g 1-Monolaurin, 5 ml Isopropylalkohol und 1 ml Propylenglycol benutzt.
  • Die resultierende Salbe wird im folgenden als Formulierung B bezeichnet.
    • BEISPIEL 3
  • Eine therapeutische Formulierung wurde durch Auflösen von 17,5 g von 1-Monolaurin in mit 24 ml Propylenglycol gemischten 52 ml Isopropylalkohol zubereitet und auf 50ºC erwärmt.
  • Die resultierende Formulierung wird im folgenden als Formulierung C bezeichnet.
    • BEISPIEL 4
  • Eine therapeutische Formulierung wurde auf identische Weise wie in Beispiel 3 hergestellt, jedoch wurden 24 g von 1-Monolaurin, 52 ml Isopropylalkohol und 24 ml Propylenglycol benutzt.
  • Die resultierende Formulierung wird im folgenden als Formulierung D bezeichnet.
  • Beispiele 5 bis 10 illustrieren die therapeutische Wirkung dieser Formulierungen.
    • BEISPIEL 5
  • Elf Patienten mit Akne Vulgaris der Grade I bis III wurden sechs Wochen lang zweimal täglich mit Formulierung C behandelt. Allen Patienten mißlang es mittels topischen und therapeutischen Standardagenzien, vollständig rein zu werden. Mehrere hatten auch vergeblich Isotretinoin benutzt. Mit Formulierung C jedoch genasen sieben Patienten vollständig, zwei reinigten mehr als 50% ihrer Läsionen und zwei erfuhren eine leichte Verschlechterung ihres Leidens.
    • BEISPIEL 6
  • Sechs Patienten mit einer Erscheinungsform von Psoriasis Vulgaris mit refraktären Flecken wurden vier Wochen lang zweimal täglich mit Formulierung A behandelt. Diese Patienten hatten auf keine andere topische oder orale Psoriasis- Behandlung angesprochen. Ein Patient war als Ergebnis der Darreichung von Formulierung A vollständig von Hautläsionen frei und die anderen fünf erfuhren jeweils eine mindestens 75%ige Befreiung.
    • BEISPIEL 7
  • Drei Patienten mit refraktären seborrhoischen Gesichtsekzemen wurden zwei Wochen fang zweimal täglich mit Formulierung B behandelt. Diese Patienten hatten vorher nicht auf topische Kortikosteroide, Antipilzmittel und Antibiotika angesprochen. Als Ergebnis der Benutzung von Formulierung B erreichten alle drei Patienten vollständige Auflösung des Hautausschlags während des Behandlungszeitraumes und einer der Patienten war innerhalb von nur drei Tagen vom Hautausschlag befreit.
    • BEISPIEL 8
  • Drei Patienten mit refraktärer atopischer Dermatitis wurden sechs Wochen lang zweimal täglich mit Formulierung A behandelt. Diese Patienten hatten zuvor nicht auf topische Kortikosteroide, Teere, orale und topische Antibiotika, und Antihistaminika angesprochen. Als Ergebnis der Anwendung von Formulierung A wurden alle drei Patienten innerhalb des Behandlungszeitraumes vollständig rein.
    • BEISPIEL 9
  • Zwei Patienten mit refraktärem spitzem Kondylom wurden sechs Wochen lang zweimal täglich mit Formulierung D behandelt. Einer war nach zwei Behandlungswochen vollständig von seinem Leiden befreit; der andere war nach fünf Behandlungswochen von seinem Leiden befreit.
    • BEISPIEL 10
  • Fünf Patienten mit persistentem Melasma, welches durch Hydrochinon nicht behandelbar war, wurden zwei Wochen lang zweimal täglich mit Formulierung C behandelt. Als Ergebnis wurden zwei der fünf vollständig befreit, zwei weitere verbesserten sich um 75% und der verbleibende Patient um 50%.

Claims (3)

1. Pharmazeutische Zusammensetzung zur topischen Behandlung von hyperaktiven, hyperplastischen, hyperwuchernden und dysplastischen Zellen menschlicher Haut, wobei die Zusammensetzung bezogen auf die Gesamtzusammensetzung 1 bis 35 Gew.-% einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigen aliphatischen Aminen mit 9 bis 18 Kohlenstoffatomen und pharmazeutisch akzeptablen Salzen hiervon in Verbindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, der die Zusammensetzung zur topischen Anwendung geeignet macht, enthält.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, umfassend einen Verstärker zum Eindringen in das stratum corneum.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, umfassend ein keratolytisches Mittel.
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